Thursday, 4 November 2021

Nefrita lupica. Tratament

- limitarea expunerii la soare

- evitarea nefrotoxice

- evitare procainamida, chinidina, interferon-α, agenți anti-tNf-α

Măsuri generale:

- nefroprotecția ( proteinurie < 500mg/zi (sau la 60%)

- TA la 130/80mmHg ( IECA, ARB) +- diuretice și antiHTA alte clase

- tratamentul anticoagulant nu este indicat decât atunci când există manifestări

clinice sau histologice, deoarece majoritatea celor cu ac antiFL nu dezvoltă
manifestări trombo-embolice

- hidroxiclorochina - act. imunomodulatoare (molecula slab bazo le, dar lipo le,
poate traversa cu ușurință membranele veziculelor intracelulare acido le ale
lizozomilor, modi că stabilitatea lizozomilor, suprimă prezentarea antigenului, inhibă
sinteza prostaglandinelor și a citokinelor și atenuează semnalizarea pe calea
receptorilor Toll și fagocitoza

Tratamentul imunomodulator

hidroxiclorochină a ameliorat manifestările leS, a prevenit instalarea Nl și a redus

frecvența episoadelor de acutizare, necesarul de dializă, evenimentele trombotice, a
avut un impact favorabil asupra lipidelor serice și a ameliorat supraviețuirea

- in lipsa contraindicații (hepatopatii, alcoolism, hipersensibilitate, sarcină , de cit

de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază)

- doză de atac de 400mg x 2/zi timp de câteva luni,

- apoi 200-400mg/zi sub control oftalmologic trimestrial (examen al fundului de

ochi, câmp vizual)

Tratamentul imunosupresiv

Nu necesită tratament imunosupresor dacă manifestările sistemice nu o impun, ci

tratament imunomodulator

Nefrita lupică clasa I

-imunosupresor + imunomodulator numai dacă manifestările sistemice o impun

1
fi
fi
fi
fi
fi
 - asocierea „podocitopatiei lupice” (proteinurie nefrotică fără depozite subepiteliale)
—> corticoizi= GPLM dacă nu răspunde numai la ieca

Nefrita lupică clasa a II-a

- cel mai sever prognostic, renal și general.

-
- Nefrita lupică clasele a III-a și a IV-a
— atac- oprirea rapidă a in amației și a distrugerii parenchimului renal

- faza de menținere -prevenirea acutizărilor

- trat. început cât mai repede și continuat 3-12 luni, în medie 6 luni, până la
obținerea remisiunii—> dispariția semnelor de activitate (dispariția hematuriei si a
proteinuriei și normalizarea sau stabilizarea funcției renale)- răspunsul favorabil
60-70%

Tratamentul de atac

corticoizi doză mare + ciclofosfamidă Schemele mai noi, cu doze mai mici de
ciclofosfamidă (Euro-lupus) sau corticoizi plus micofenolat

-Schemele conținând inhibitori ai calcineurinei tacrolimus și ciclosporină – protecție

a podocitelor, prin stabilizarea citoschele- tului și prevenirea apoptozei

- +- asocierile: tacrolimus (4mg/zi)+ micofenolat mofetil (1g/zi)\ ciclosporină (5mg/

kg-zi) + corticoizi. cu rezultate bune, dar în studii cu număr mic de participanți sau
proveniți din grupuri etnice particulare.! atunci când schemele „clasice” nu sunt
tolerate sau ca o a doua opțiune.

-e ciența tratamentului trebuie apreciată prin răspuns (complet, parțial sau lipsa
răspunsului)

De niția răspunsului la tratament în nefrita lupică

aprofundarea mecanismelor patogenice și apariția unor agenți terapeutici biologici,

aduc în discuție strategii secvențiale de tratament, țintind celulele B.

Bortezomib, un inhibitor al proteazomilor, poate distruge relativ selectiv

plasmocitele producătoare de auto-anticorpi și în asociere cu corticoizii ar util în
faza de atac.!!!nefrotoxicitate.

În următoarea secvență, rituximab alt agent biologic cu acțiune anti-celule B, dar

care acționează mai e cient după depleția plasmocitelor, ar util pentru menținerea
remisiunii. Deoarece ambii agenți biologici determină creșterea reactivă a BlyS,

2
fi
fi
fi
fl
fi
fi
ceea ce lear limita e ciența, belimumab, anticorp monoclonal anti-BlyS, ar
contribui la menținerea remisiunii

În lipsa răspunsului după 12 luni de tratament de atac—> repetarea biopsiei renale

pentru a evalua gradul de activitate, respectiv eventuala trecere într-o altă clasă -
sugerată de apariția proteinuriei nefrotice sau de apariția sedimen- tului urinar activ
- înainte de schimbarea schemei terapeutice cu una alternativă.

este indicat deoarece nefrita lupică proliferativă este recidivantă.

ciclofosfamida nu este o opțiune pentru terapia de menținere- efecte adverse,

rosc deces

Terapia de menținere -la 2-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze de

ciclofosfamidă, numai dacă leucocitele >4000/mmc și neutro le> 1500/mmc.

3
fi
fi
1. azatioprină (1-2mg/kg-zi),

2. micofenolat mofetil (1g x 2/zi)

3. ciclosporină (inițial 4mg/kg-zi, cu reducere la 2 săptămâni cu 0,5mg/kg-zi până

la 2,5-3mg/kg-zi) în asociere cu corticoizii

4. reducerea dozelor de corticoizi poate începută la pacienții asimptomatici, până

la doze de 0,05-0,2mg/kg-zi, în general 5mg/zi.

- timp de 18-24 luni, dar unii experți sugerează o perioadă de trei sau mai mulți ani

Dacă în perioada de întrerupere a tratamentului de menținere creatinina serică sau

proteinuria cresc, este recomandată revenirea la nivelul de imunosupresie care

controla anterior boala

aproximativ 50% dintre pacienți recad. rata recăderilor variază între 5-15 la 100
pacienți/an, cu o medie de 8 la 100 pacienți/an în primii 5 ani de urmărire și este mai
mare în cazul remisiunilor parțiale

recidivele sunt de nite de reaparția activității sedimentului urinar (>5/câmp hematii,

leucociturie și cilindri hematici sau leucocitari), acompaniată de obicei de creșterea

4
fi
fi
 proteinuriei și a creatininei serice – apărute după o perioadă de remisiune. relația
recăderilor nefritei lupice cu activitatea imunologică este relativă. Variațiile titrului ac
anti-aDNdc și ale nivelului complementului seric au speci citate și sensibilitate
reduse (51–74%, respectiv 49–79%) pentru reactivarea nefritei lupice (KDIGO,
2012).

factorii asociați cu riscul de recidivă sunt: severitatea nefritei la momentul

diagnosticului (creatinină serică mare, proteinuriei și hematurie accentuate),
întârzierea obținerii răspunsului terapeutic și răspunsul incomplet (

atunci când recidiva pare a se datora schimbării clasei histologice sau atunci când
nu poate pusă pe seama activității nefritei, este indicată biopsia renală pentru
orientarea tratamentului

tratamentul recidivelor depinde de schema imunosupresoare folosită inițial, de

severitatea și de momentul recăderii. este recomandată repetarea schemei de atac
care a indus inițial remisiunea, cu excepția situațiilor în care doza cumulativă de
ciclofosfamidă depășește 30g, când este indicată trecerea la scheme fără
ciclofosfamidă. Dacă recidiva se produce la retragerea medicației de menținere și
este ușoară sau moderată, o opțiune este revenirea la dozele inițiale ale medicației
de menținere

5
fi
fi
 Belimumab - anticorp monoclonal anti BlyS -. În câteva studii în care a fost
administrat adițional tratamentului convențional, be- limumab, în doze 10mg/kg la 2
săptămâni primele 3 doze, apoi la 4 săptămâni, a crescut procentul pacienților cu
ameliorarea bolii lupice (cu 18%), dar mai ales a redus riscul recidivelor (cu 34%)

Belimumab ar util și în tratamentul de atac al nefritei lupice în asociere cu rituxi-

mab, pentru a preveni reconstituirea limfocitelor B auto-reactive - determinată de
creșterea reactivă a nivelului seric al BlyS - și a reduce astfel riscul de recidivă.
experiența clinică este însă încă limitată, iar belimumab este indicat numai pentru
formele ușoare-medii de nefrită lupică

O de niție posibilă a formei refractare este lipsa de răspuns la schemele cu ciclo-

fosfamidă și la cele alternative după cel puțin un an de tratament (KDIGO, 2012).
intervalul este ales arbitrar, deoarece ameliorarea histologică continuă după 6-12
luni de la răspunsul clinic, iar 50-60% dintre pacienți răspund după mai mult de un
an și 5-25%, după 2 ani. Mai mult, jumătate dintre remisiunile complete apar între
12 și 24 luni

Tratamentul formelor refractare

În formele refractare este utilă biopsia renală pentru a evalua activitatea. Dacă sunt
con rmate leziuni active, opțiunile sunt ciclofosfamida pe cale orală (dacă doza
cumulativă o permite), rituximab și imunoglobuline iV.

Rituximab - un anticorp monoclonal anti-cD20 care induce depleția limfocitelor B -

a fost testat ca tratament de inducție la pacienți cu Nl proliferativă în combinație cu
corticoizi și micofenolat mofetil .

incidența remisiunilor complete sau parțiale a fost mai mare, dar nesemni cativ, în
lotul de pacienți care a primit rituximab comparativ cu cel placebo (57 versus 46%),
în condițiile unor efecte adverse similare. Deși acest rezultat nu susține indicația de
rituximab ca terapie de atac, rămâne deschisă utilizarea sa la pacienții cu Nl
refractară sau la cei cu recăderi frecvente, chiar dacă experiența este limitată
Imunoglobulinele IV (2-5g/kg în 5 zile, repetat la o lună de câteva ori) pot o
soluție, dar și aici experiența este limitată.

Mai pot încercate ciclosporina în doze mici sau tacrolimus.

Nefrita lupică clasa a V-a

Deoarece proporția pacienților cu nefrită lupică clasa a V-a este mică, experiența
prognostică și terapeutică este limitată. remisiunile spontane nu apar, progresia spre
uremie după 10 ani a fost raportată la 10%, iar decesul la peste un sfert.
complicațiile cardiovasculare sunt frecvente, ca și evenimentele trombo-embolice

6
fi
fi
fi
fi
fi
fi
favorizate de asocierea cu anticorpii anti-fosfolipide. proteinuria peste 5g/zi a fost
principalul factor de risc. De aceea, tratamentul imunosupresiv este indicat.

la pacienții cu nefrită lupică clasa a V-a și proteinurie non-nefrotică, indicația de

tratament imunosupresiv este dată de manifestările sistemice, în absența cărora
este recomandată nefroprotecția (KDIGO, 2012).

Dacă proteinuria este nefrotică, este indicată asocierea corticoizilor cu

ciclofosfamidă, cu azatioprină, cu micofenolat mofetil sau cu ciclosporină, ind de
așteptat remisiuni complete după 1 an, la aproximativ jumătate dintre bolnavi.

Într-un număr de cazuri Nl clasa a V-a poate asociată clasele a iii-a și iV, iar
trecerea spre clasele a iV-a și a iii-a este relativ frecventă. De aceea, monitorizarea
atentă a pacientului (sediment urinar „activ”) și repetarea biopsiei sunt necesare. În
cazul asocierilor clasei a V-a cu clasele a iii-a/a iV-a, deoarece prognosticul este
dictat de leziunile proliferative, tratamentul imunosupresor va adresat acestora.

tratamentul imunosupresiv este indicat numai de intensitatea manifestărilor sis-

temice. Dacă proteinuria crește și devine de domeniu nefrotic, distincția leziunilor
active de cele cronice poate necesita biopsie renală. În absența leziunilor active,
sunt indicate numai măsurile generale de tratament (KDIGO, 2012).

Nefrita lupică clasa a VI-a

Microangiopatia trombotică apare ca: (i) parte a sindromul anti-fosfolipide, deter-

minată de (ii) hipertensiunea arterială malignă sau de (iii) purpura trombotică
trombocitopenică. Se poate manifesta nu numai ca hipertensiune malignă asociată

Tratamentul microangiopatiei trombotice

cu declin acut sau rapid progresiv al funcției renale, ci și ca degradare lent

progresivă a funcției renale, independent sau nu de prezența și activitatea leziunilor
glomerulare. anticorpii anti-fosfolipide și semnele de anemie microangiopatică apar
în majoritatea cazurilor, dar nu în toate. Biopsia renală este însă edi catoare.
tratamentul anticoagulant oral având ca obiectiv un iNr de 2-3 este indicat în
asemenea cazuri, asociat după caz cu cel imunosupresor. purpura
trombocitopenică trombotică necesită plasmafereză.

riscul de pierdere a sarcinii este mare la pacientele cu leS și crește la cele cu boală
activă (peste 50% față de 13%). De aceea, sarcina trebuie plani cată după
remisiune. aspirina în doze mici pare să reducă riscul fetal

Sarcina și LES

7
fi
fi
fi
fi
fi
Și riscul de reactivare a leS și a nefritei lupice este mai mare în sarcină. ieca, ci-
clofosfamida și micofenolat mofetil sunt contraindicate în cursul sarcinii, dar
azatioprina și corticoizii - posibil și hidroxiclorochina - pot administrate. De aceea,
toate celelalte imunosupresoare vor înlocuite cu azatioprină, care este singura
indicată și în cazul recidivelor din cursul sarcinii.

clasic se considera că simptomatologia sistemică a leS diminuă progresiv cu du-

rata tratamentului prin dializă („burn-out” - Fries JP et al, 1971), dar date mai re-
cente sugerează că recidive sistemice apar la 30-40% dintre bolnavii dializați, cele
mai multe hematologice, mai ales la pacienții tineri cu istoric de activitate hemato-
logică intensă, anticorpi anti-fosfolipide și hipocomplementemie (Barrera-Vargas A
et al, 2015). Șansele de supraviețuire a bolnavilor de leS dializați sunt similare cu
cele ale celor cu alte boli renale primare, dacă supraviețuiesc primelor trei luni,
perioadă în care riscul de deces este mare, cauzele principale de deces ind în
această perioadă infecțiile și activitatea leS (Cheng JS et al, 1993; Moroni G et al,
2003). la cei dializați peritoneal, riscul peritonitelor și al infecțiilor nelegate de cateter
este mai mare (Huang JW et al, 2001; Siu YP et al, 2005).

Tratamentul substitutiv renal în LES

transplantul renal este o opțiune și pentru pacienții cu nefrită lupică. transplantul

trebuie practicat la pacienți a ați în remisiune. este indicat după o perioadă de
dializă de 3-6 luni, în care să e veri cată stabilitatea leS, sub tratament cu doze
mici de prednison. trebuie veri cată pre-transplant și existența anticorpilor anti-
fosfolipide (Nossent HC et al, 1991; Ponticelli C et al, 2005).

Șansele de supraviețuire ale pacienților cu leS transplantați sunt similare cu cele ale
celor cu alte nefropatii, dar mai bune decât ale bolnavilor cu ne

8
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi