Celulele și organele sistemului

imunitar
Hematopoieza
 Hematopoieza
• Toate celulele sângelui(albe și roșii) provin dintr-un singur tip de
celulă stem numită celula stem hematopoietică pluripotentă.
• Celulele stem se pot diferenția în alte tipuri de celule și au
capacitatea de reînnoire (își mețin nivelul populațional prin
diviziune celulară).
• La om hematopoieza începe în sacul embrionar în primele
săptămâni de viață.
• În luna a 3-a a sarcinii, celulele hematopoietice migrează spre ficat
și apoi spre splină unde se va desfășura hematopoieza până în luna
a șaptea.
• După luna a șaptea de sarcină hematopieza are loc preponderent la
nivelul măduvei hematogene (măduva roșie osoasă)
• După naștere hematopoieza are loc aproape exclusiv la nivelul
măduvei osoase hematogene
 Celulele Sistemului Imunitar
(Hematopoieza)

• Celula stem hematopoietică pluripotentă

– Progenitor limfoid comun
• Limfocite B şi T, celule natural killer, celule dendritice
– Progenitor mieloid comun
• Granulocite, monocite, mastocite, megacariocite,
eritroblaste
 Hematopoieza

• La nivelul măduvei hematogene, celulele hematopoietice

cresc și se maturizează într-o rețea de celule stromale
nehematopoietice dar care susțin procesul de hematopoieză
prin intermediul matricei extracelulare pe care o formează și a
factorilor de creștere secretați.

• În timpul procesului inflamator hematopoieza este stimulată

de factorii de creștere hematopoietici eliberați de
macrofagele activate și de limfocitele T.

• Ex. de factori hematopoieici: eritropoietina, factorii de

stimulare a coloniei(M-CSF, GM-CSF)
 Homeostazia hematopoiezei
• Hematopoieza este un proces continuu unde producția de
celule sangvine mature egalizează pierderea acestora (în
special datorită îmbătrânirii)

• Durata de viață a celulelor sangvine variază în funcție de tipul

celular, de la câteva zile(ex. neutrofilele) la 20-30 de ani (unele
limfocite T)

• Pentru a menține un echilibru se estimează că în organismul

uman se produc zilnic în jur de 3.7x1011 celule albe.

• Hematopoieza este reglată de o serie de procese care permit

atât menținera stării de echilibru dar și suficientă flexibilitate
astfel încât numărul celulelor sangvine poate crește de 10 ori
în timpul unei hemoragii sau al unei infecții
 Homeostazia hematopoiezei
Starea de echilibru a hematopiezei este menținută prin diferite
procese:

• controlul cantității și tipului de citokine produse de celulele

stromale ale măduvei hematogene

• producerea de citokine hematopoietice de către alte celule cum

sunt macrofagele și limfocitele T activate

• reglarea exprimării receptorilor pentru citokinele care stimulează

hematopoieza la suprafața celulelor stem și progenitoare

• eliminarea unor celule prin inducerea controlată a morții celulare

 Apoptoza: proces esențial în menținerea homeostaziei
hematopoietice
Celule apoptotice:
- Condensarea cromatinei
- Fragmentarea ADN-ului
- Formarea corpilor apoptotici care
conțin organite intacte

Celule necrotice:
- agregarea cromatinei
- celule se umflă și se sparg
- se declanșează inflamația
 Reglarea numărului limfocitelor activate prin
apoptoză

• Bcl-2 este o proteină care inhibă apoptoza

Nivelul ei scade în limfocitele active făcându-le
susceptibile la apoptoză;

• Producerea anormală de Bcl-2 duce la

proliferare excesivă=>leucemii
 Celulele mieloide
• Celulele mononucleare
• Granulocitele(polimorfonucleare)
• Mastocitele
• Trombocitele
• Eritrocitele
 Celulele mieloide

• Monocitele= fagocite cu nucleu de formă

regulată, printre cele mai mari celule din sânge
- o caracteristică principală o reprezintă lizozomii citosolici
bogați în enzime hidrolitice și abundența organitelor implicate în
sinteza proteinelor membranare și solubile
- ele circulă în sânge aproximativ 1 zi, după care vor migra la
nivelul țesuturilor și cavităților seroase unde se vor maturiza mai
departe spre macrofage.
 Celulele mieloide: macrofagele
Macrofagele= fagocite de dimensiuni mari, active în principal la nivelul țesuturilor
unde “înghit” și digeră nu doar entități străine gazdei ci și celule îmbătrânite ale
gazdei și resturi celulare.
- în plus față de rolul lor de fagocite cheie în imunitatea înnăscută, macrofagele
sunt celule prezentatoare de antigen pentru limfocitele T în răspunsul imun
adaptativ.
• În răspunsul imun înnăscut macrofagele, pe lângă funcția fagocitară, secretă
citokine care atrag la locul inflamației neutrofile și alte celule ale sistemului
imunitar și produc factori de creștere care stimulează celulele implicate în
vindecarea leziunilor

• Macrofagele sunt de câteva ori mai mari decât monocitele din care derivă

• Influența unui micromediu asupra monocitelor a dus la dezvoltarea câtorva

tipuri de macrofage cu particularități morfologice și funcționale:
- celulele Kupffer- la nivelul ficatului
- celule mesangiale - la nivelul rinichiului
- celule gliale - în țesutul nervos
- histiocite- în țesutul conjunctiv
- osteoclaste- în țesutul osos
 Celulele mieloide: macrofagele
• Macrofagele sunt activate după contactul direct cu patogenii
sau prin legarea de suprafața receptorilor lor de membrană a
diferiți liganzi

• Pot fi activate de: endotoxine bacteriene, componente ale

sistemului complement, factori de coagulare, resturi celulare

• Macrofagele activate suferă unele modificări metabolice care

le permit deplasarea rapidă, capacitate de fagocitare crescută
și uciderea eficientă a patogenilor

• După activare macrofagele secretă numeroase citokine,

enzime hidrolitice, chemoatractanți, componenete ale
sistemului complement, factori de coagulare și specii reactive
ale oxigenului.
Activarea macrofagelor

Russell et al., 2009

 Funcțiile macrofagelor activate
Activarea limfocitelor Reorganizarea tisulară
Inflamație și febră
IL-1, TNF-α Elastază, colagenază,
IL-1, TNF-α, IL-6
hialuronidază,
prostaglandine și leucotriene
Factori de coagulare Factori angiogenici
Proteine ale complementului Factori de stimulare a
Chemoatractanți fibroblastelor

Activitate tumoricidală
Diferențierea Activitate citotoxică
limfocitelor T helper Factori toxici
macrofage activate
IL-10 Th2 Proteaze, arginază
IL-12 Th1 NO, TNF-α, H2O2, C3a

Activitate microbicidală
Dependentă de oxigen: specii
reactive de oxigen și azot
Independentă de oxigen: lizozim,
hidrolaze acide, proteine cationice
 Granulocitele

• = leucocite mieloide care conțin granule intracelulare de

dimensuni mari bogate în enzime hidrolitice care distrug
microbii.

• 3 tipuri de granulocite: neutrofile

bazofile
eozinofile
 Neutrofilele
• Cele mai numeroase dintre leucocite
• Au nucleu multilobat iar granulele citosolice se colorează atât
cu coloranți acizi cât și cu cei bazici
• Circulă în sânge 7-10 ore înainte de a migra în țesuturi
• Reprezintă 50-70% din celulele albe din circulație
• Folosesc atât căi dependente cât și independene de oxigen
pentru a genera substanțe antimicrobiene
• Capacitate mare de fagocitoză
• Au o explozie respiratorie mult mai intensă decât macrofagele
fiind mult mai potente în ceea ce privește capacitatea de a
produce specii reactive ale oxigenului și azotului
• Sintetizează cantități mai mari de defensine comparativ cu
macrofagele
 Neutrofilele
• Se maturizează în măduva hematogenă, migrează în sânge și
apoi în țesuturile lezate sau infectate sub acțiunea factorilor
chemotactici proveniți de la gazdă sau de la patogen

• Ele ajung primele la locul leziunii sau infecției(cca 30min) unde

încep să fagociteze celulele străine sau macromolecule
sechestrându-le în fagosomi

• Granulele citosolice fuzionează apoi cu fagosomul producând

un mediu acid care favorizează activitatea enzimelor
hidrolitice(lizozim) defensinelor, lactoferinei, serin
proteazelor(elastaza, catepsina G, proteinaza-3)
 Activarea neutrofilelor
Neutrofilele elimină patogenii prin:
a. Fagocitoză- patogenii sunt distruși
în interiorul fagosomilor
b. Extracelular- prin eliminarea
conținutului granulelor: ROS, proteaze, defensine
c. Cu ajutorul rețelei formate din ADN și proteaze
eliminate extracelular care acționează ca și o capcană pentru patogeni (neutrophil extracellular

Kolaczkowska & Kubes, NatRevImmunol., 2013

Mecanismele utilizate de neutrofile împotriva patogenilor includ: fagocitoza, eliberarea conținutului granulelor în spațiul
extracelular sau în interiorul fagosomului(proteaze, oxidanți, peptide antimicrobiene) și formarea de capcane extracelulare d
ADN. Kruger et al., Plos Pathogens, 2015
 NETs(neutrophil extracellular traps)

• NET-osis=concept descris pentru prima dată în anul 2004 și

reprezintă mecanismul prin care neutrofilele eliberează capcane
extracelulare formate din cromatină decondensată, histone și
proteine granulare.
• Reprezintă o formă de moarte celulară prin translocarea elastazei
din granulele primare la nivelul nucleului unde cliva anumite
histone ceea ce va duce la decondensarea cromatinei.
• Alte studii susțin faptul că și neutrofilele vii pot forma NETs-uri din
ADN-ul mitocondrial sau nuclear fără liză celulară.
• Anumiți patogeni pot scăpa de acțiunea acestei rețele de ADN
prin secreția de DN-ază (ex Streptococus) care clivează ADN-ul
 Eozinofilele
• Nucleu bilobat și granule citosolice mari care se colorează în roșu cu
coloranți acizi (ex.eozină)

• Granulele sunt pline cu proteine bazice și enzime care elimină

eficient paraziții mari

• Deși funcția lor de bază este de a elimina paraziții extracelulari, ele

au și capacitate de fagocitoză

• Majoritatea se găseşte în țesutul conjunctiv, doar o mică parte(4%)

se găsesc în sânge

• Au un rol important în alergii

• Pot forma NETs-uri din ADN-ul mitocondrial

 Bazofilele
• Nucleu cu formă neregulată
• Granulele citosolice se colorează în albastru cu coloranți
bazici(ex. hematoxilină)

• Au un rol important în inflamație datorită conținutului

granulocitic bogat în heparină și amine vasoactive precum și
în numeroase enzime
• Intervin în apărarea față de Sarcoptes scabiei, viermilor
paraziți, etc

• Numărul lor este redus, găsindu-se în principal în sânge de

unde vor migra spre țesuturi în timpul inflamației
 Mastocitele
• Au fost descrise de Paul Erlich (germană mast=mâncare) care
a observat că aceste celule se găsesc în număr mare la
animalele îngrășate

• Granulele lor citosolice se colorează la fel cu cele bazofile și de

asemenea conțin heparină și histamine

• Spre deosebire de bazofile, mastocitele nu au nucleu lobat, și

se găsesc foarte rar în sânge

• Degranularea mastocitelor este declanșată de lezarea tisulară

și este însoțită de eliberarea de histamine, citokine și factori
de creștere care inițiază răspunsul inflamator și uneori alergii
 Trombocitele (plachetele sangvine)

• Celule de dimensiuni mici ce se diferențiază

din megacariocit
• Rolul lor principal este de a media coagularea
sângelui dar în timpul răspunsului inflamator
pot fi activate iar citokinele eliberate
influențează funcțiile și migrația altor
leucocite
 Celulele limfoide
• Limfocitele B și T
• Celulele natural killer(NK)
• Celulele NKT(natural killer T cells)
 Limfocitele B și T

• Limfocitele care nu au întâlnit încă antigenul specific se

numesc limfocite naive, neactivate

• Limfocitele naive sunt de dimensiuni mici, rotunde, cu un

nucleu mare înconjurat de o cantitate mică de citoplasmă în
care se găsește un număr mic de organite

• În lipsa antigenului specific, acestea trăiesc câteva săptămâni

după care intră în apoptoză

• Legarea antigenului specific va activa limfocitele care încep să

prolifereze=limfoblaști
 Limfocitele B și T

Limfoblaștii se diferențiază în:

• limfocite efectoare
- plasmocite secretoare de anticorpi în cazul
limfocitelor B
- limfocite T - helper care secretă diverse citokine
- citotoxice –capabile de liza directă
a celulelor țintă

• limfocite cu memorie
 Limfocitele B și T

• Provenind din același precursor limfoid, cele 2 tipuri de

limfocite precum și subtipurile lor sunt foarte asemănătoare
morfologic
• CD= cluster of differentiation, o proteină de suprafață
recunoscută de anumiți anticorpi monoclonali și a cărei
prezență identifică o celulă sau un anumit stadiu al
diferențierii. Astfel, limfocitele T sunt clasificate în:
• limfocite T CD4(helper)
• limfocite T CD8(citotoxice)
Specificitatea și memoria limfocitelor

• Limfocitele recunosc și leagă antigenele cu ajutorul

receptorilor pentru antigene de la suprafța lor
• Un limfocit T matur exprimă la suprafața sa aprox. 30000 de copii ale
aceluiași receptor (TCR) iar un limfocit B aproximativ 150000 de copii ale
aceluiași receptor (BCR)
• Pentru a induce activarea unui limfocit și a iniția un răspuns imun,
antigenul trebie să se lege cu o afinitate mare și de un număr suficient de
receptori de la suprafața acestuia(aprox. 20)
• Spre deosebire de oricare altă proteină, receptorii limfocitelor B și T sunt
codificați de gene generate prin rearanjarea la întâmplare a unor
segmente genice pre-existente= recombinare somatică=> un repertoriu de
10 12 receptori cu specificități diferite.
• Acest repertoriu este completat și de alte mecanisme
 Celulele natural killer (NK)
• NK sunt limfocite mari, granulare care nu exprimă markerii
care definesc limfocitele B și T
• Recunosc celule țintă cu ajutorul unor receptori cu
specificitate redusă, activarea lor aparținând din acest motiv
imunității înnăscute

• Recunosc celulele tumorale sau infectate cu anumite virusuri

întrucât acestea prezintă pe suprafața lor un număr mic de
molecule MHCI.

• De asemenea, recunosc celulele țintă dacă acestea au fost

recunoscute de un anticorp= moarte celulară dependentă de
anticorpi

• Funcția efectoare este similară cu cea a limfocitelor T

CD8(citotoxice)
 Celulele NKT
• Celule limfoide care combină caracteristici comune
limfocitelor T și celulelor NK

• Similar cu limfocitele T, celulele NKT au receptor pentru

antigene dar care are o specificitate și diversitate redusă și nu
necesită interacțiunea cu moleculele MHC

• Citokinele secretate activează limfocitele B și T= legătura

dintre imunitatea înnăscută și cea adaptativă
 Celulele dendritice

• Formă neregulată, cu prelungiri care se aseamănă cu dentritele unui

neuron.

• Ele pot fi generate atât din precursori mieloizi cât și din cei limfoizi

• Micromediul din diferite locații determină modificări subtile în

morfologia lor și pot fi denumite diferit: celulele dentritice de a
nivelul pielii= celule Langerhans, de la nivelul organelor limfoide=
DC interdigitate, din organele non-limfoide=DC interstițiale

• Exprimă MHCII pe suprafața lor fiind celule prezentatoare de

antigene către limfocitele T

• Capacitate foarte mare de fagocitoză

 Organele Sistemului Imunitar
• Centrale (primare) – aici se desfăşoară procesele de
maturizare și selecție ale limfocitelor.
– Măduva osoasă/bursa lui Fabricius la păsări
– Timusul

• Periferice(secundare)– aici are loc întâlnirea antigenelor cu limfocitele

mature. Ele funcționează ca niște filtre care preiau antigenele de la diferite
țesuturi și spațiul vascular.
– Nodulii limfatici
– Splina
– Ţesutul limfoid asociat mucoaselor(MALT)
 GALT(gut assoc. lymph. tissue): Plăcile Peyer , apendicele şi celulele din
mucoasa intestinală;
 BALT (bronchi associated lymphoid tissue): plăcile limfoide și celulele de la
nivelul mucoasei sistemului respirator inferior
 NALT (nasopharynx-associaciated lymphoid tissue): amigdalele şi
amigdalele nasofaringiene

– SALT (skin associated lymphoid tissue) – limfocitele de la nivelul pielii

 Organele Sistemului Imunitar
• Țesut limfoid= țesut în care se găsesc limfocite
• Foliculi limfatici=clustere cilindrice de limfocite
care atunci când se grupează formează plăci limfoide
• Organele limfoide sunt grupuri de foliculi limfatici
care sunt înconjurați sau încapsulați de țesuturi
sau membrane specializate
 Măduva osoasă hematogenă
• Aici se dezvoltă și se maturizează limfocitele B
• La fel ca și limfocitele T în timus, limfocitele B
vor fi selecate la nivelul măduvei osoase, și
cele care vor recunoaște molecule self vor fi
eliminate
 Timusul
• Organ bilobat, situat deasupra inimii; aici se maturizează limfocitele T
• Fiecare lob este înconjurat de o capsulă și împărțit în lobuli separați între
ei de trabecule.
• Fiecare lobul are o zonă corticală, spre exterior populată de limfocite T
imature=timocite și o zonă medulară la interior, cu puține timocite
• Aici vor fi selectate limfocitele T care nu recunosc molecule self și care
sunt capabile să recunoască antigenele prezentate pe suprafața
moleculelor MHC

• Corpusculii Hassal-
grupuri de celule epiteliale
cu rol in eliminarea timocitelor
apoptotice. De asemena,
pot educa celulele
dendritice sa induca diferentierea
limfocitelor T reglatoare
 Organe limfoide secundare
• Splina și nodulii limfatici sunt cele mai
organizate organe limfoide secundare
conținând pe lângă foliculii limfatici și zone de
activitate ale limfocitelor B și T
Nodulii limfatici

= locul unde răspunsul imun este inițiat față de antigenele

aduse de către limfă
• Au structură de rețea reticulară bogată în limfocite, macrofage
și celule dendritice
• Funcționează ca o capcană pentru antigenele aduse de limfa
pe care o drenează
• Cortexul= bogat în limfocite B, conține și macrofage și celule
dendritice
• Paracortexul= bogat în limfocite T dar conține și celule
dendritice
• Medulara= conține puține limfocite, în special plasmocite=
celule B secretoare de anticorpi
 Noduli limfatici
Limfocite, macrofage, celule dendrtice
=foliculi limfatici primari

După activarea limfocitelor foliculii primari

se măresc= foliculi secundari care conțin un
centru germinal

Centru germinal=aglomerare de
limfocite B care proliferează, plasmocite
și celule cu memorie în curs de
diferențiere
 Sistemul limfatic

Lichidul interstițial este drenat de

capilarele limfatice și apoi prin vasele
limfatice ajunge la nivelul nodulilor
limfatici
 Sumar
• Hematopoieza- are loc în măduva hematogenă
din oase
• Limfocitele B se maturizează în măduva
hematogenă iar limfocitele T în timus
• Organele limfoide:
- primare: timusul şi măduva osoasă hematogenă
- secundare: splina, nodulii limfatici, ţesutul
limfoid asociat pielii şi mocoaselor
 …Innate immunity
• Front line of defense – epithelial surfaces
• The complement system
• The induced immune response; innate
immunity receptors