Boli cu afectarea motilității –II

Planul cursului
• Afecțiuni ale ganglionilor bazali -patologie
• Simptome și semne în afecțiunile ganglionilor bazali
• Boala Huntington
• Coreea de alte tipuri
• Boala Wilson

Afecțiunile ganglionilor bazali –patologie- alterarea reglarii miscarii, si nu scaderea fortei

musculare, nu exista deficit motor.
•‘Sindromul extrapiramidal’ –noțiune definită deS.A.K. Wilson, 1912 –degenerescența
hepatolenticulară –degenerare bilaterală simetrică a ganglionilor bazali
•Tretiakoff 1919 –pierdere celulară în SN în paraliziaagitantă (boala Parkinson)
In functie de zone in care este leziunea
- Sdr hipoton hiperchinetice- coree atetoza balism- afectarea structurilor care inhiba
miscarea- globul palid nucleul subtalamic; acestea nu sunt continue de-a lungul zilei,
pot avea perioade in care sunt mai intense si perioade de acalmie.
o In coreea H- intial sunt afectati neuronii de pe calea indirecta, ceea ce
determina prea multa miscare (coree), dar boala fiind neurodegenerativa, in
final ajung sa fie afectati si neuronii de pe calea directa, modificand tabloul
clinic de la miscari necontrolate la imobilitate.
- Sdr hiperton hipochinetice- parkinson- afectarea structurilor care stimuleaza
miscarea- nucleu caudat putamen
Pe langa aceste afectiuni motorii, deseori asociaza si tulburari de comportament. Striatul
dorsal se ocupa cu functiile motorii, insa striatul ventral comunica cu amigdala, care are rolul
de a regla functiile cognitive. Aceste patologi, chiar daca afecteaza preponderent striatul
dorsal, presupun si leziuni la nivelul celui ventral.
-
Corelații anatomoclinice în afecțiunile extrapiramidale
SEMNE/SIMPTOME LOCALIZAREA LEZIUNILOR
Rigiditatea de decerebrare (extensia Mezencefalul superior (nucleul roșu)
membrelor superioare și inferioare,
opistotonus)
Rigiditate cu tremor de repaus (PD) Substantia nigra plus alți centri din trunchiul
cerebral
Coreea cronică (HD) Nucleul caudat și putamen (corpul striat)–
calea indirectă
Atetoză și distonia Nucleul caudat și putamen (corpulstriat)–
calea indirectă
Hemibalism și hemicoree STN sau conexiunile luyso-palidale
Tulburare de coordonare, tremor Emisfera cerebeloasă (ipsi), pedunculii
intențional cerebeloși mijlocii sau inferiori
Mioclonii difuze Neurodegenerare, de obicei difuză sau
predominantă in cortexul
cerebral sau cerebelos
Semne/simptomeale afectării ganglionilor bazali
• Hipokinezia / bradikinezia
• Tulburări de postură și echilibru
• Rigiditate și modificarea tonusului muscular

• Mișcări involuntare
–Coree
–Atetoză
–Balism- in leziunile de nucleu subtalamic apare hemibalismul contralateral
–Distonie
–Diskinezie(le cuprinde pe toate)- apar cel putin 2 tipuri de miscari involuntare

Co reea
• Greaca veche = dans
• Mișcări involuntare aritmice, relativ rapide, “smucite”, forțate, exagerate, care apar la nivelul mai
multor segmente ale corpului (dd miscari ritmice- tremor, mioclonia – contractia repetitiva data de
cotnractii ale aceleiasi grupe musculare care deplaseaza un segment al corpului)
• Mișcarile pot fi simple sau elaborate, au distribuție variabilă
• Mișcările sunt evident lipsite de scop, însă pot fi încorporate intr-un act voluntar (caracter
exagerat, bizar)
• Hipotonie la nivelul membrelor, ROT pendulare
• Coreea diferă de miclonii:
– Rapiditatea mișcărilor (în mioclonii –viteză mai mare)
– Aritmica
– Coreea este de obicei generalizată/ miocloniile afectează anumite grupe musculare

Boli în care întâlnim coree

1. Boli genetice/moștenite
– Boala Huntington (cromozomul4)
– Coreea ereditară beingnă(cromozomul14)
– Neuroacantocitoza
– Atrofia dentatorubropalidoluysiană
– Boala Wilson
2. Coreea din reumatismul articular acut (Sydenham, corea gravidarium)
3. Coreea indusă medicamentos:
– Neuroleptice
– Contraceptive orale
– Fenitoină
– Levo-dopa în exces
– Cocaină
4. Coreea din bolile sistemice:
– Lupusul eritematos cu anticorpi antifosfolipidici
– Tireotoxicoza
– Policitemia vera
– Hiperglicemiahyperosmolară, non-ketozică
– SIDA- in infectia cu HIV putem avea orice semne neurologice, ca urmare a neurotropism,
precum si infectii oportuniste
– Sindroame paraneoplazice
5. Hemicoreea (rară):
– AVC
– Tumoră
– Malformație vasculară

Atetoza
• Greaca veche = schimbător, care nu poate sta fix
• Inabilitate de a susține degetele de la mb sup/inf, limba, orice segment al corpului in aceeasi
pozitie- afecteaza preponderent extremitatile
• Postura este întreruptă de mișcări lente, sinuoase, fără scop
• Mai pronunțate la nivelul degetelor, mâinilor, feței, limbii
• Flexia/extensia degetelor, eversia/inversia picioarelor, retracția/protruzia buzelor si limbii
răsucirea gâtului
• Mișcările sunt tot neregulate, însă mai lente decât în coree –uneori cele două tipuri de mișcări apar
împreună –coreo-atetoză
• Explicație: eșecul gg. Bazali de a suprima tonic talamusul pentru a impiedica activitatea motorie a
anumitor grupe musculare-> generarea unor impulsuri excitatorii ale talamusului la nivel cortical,
fara a exista insa o comanda data de la nivelul cortexului prefrontal.
• Combinația coreei cu atetoza la nivelul tuturor celor patru membre = manifestare clinică
fundamentală a bolii Huntington

Balismul- cea mai violenta si cea mai ampla miscare involuntara, ca o aruncare a unui
membru
• Mișcare involuntară foarte rapidă și violentă de aruncare, smucire, a unui membru
• Coexistă adesea cu coreea și atetoza
• De obicei unilateral (hemibalism) = cel mai frecvent efectul unei leziuni acute la nivelul STN
contralateral (AVC ischemic, mai rar AVC hemoragic sau boală demielinizantă)

Distonia- contractia la un anumit segment al corpului a grupelor musculare agoniste si

antagoniste, care nu este echivalenta, pozitionand membrul intr-o pozitie anormala
• O postură persistentă anormală produsă de contracția simultană a grupelor musculare agoniste și
anatgoniste, generând la nivelul corpului/unui segment al corpului o poziție nenaturală
• Exemple: hiperextensia/ hiperflexiaunei mâini, inversia unui picior, flexia laterală sau retroflexia
capului, torsiunea la nivelul coloanei vertebrale, închiderea necontrolată a pleoapelor

Boli în care întâlnim distonie

1. Distonii ereditare neurodegenerative
– Boala Huntington
– Boala Wilson
– Distonia musculorum deformans- boala genetica prin mutatia genei dyt-1, cea mai severa
forma aparand la copilul mic, care se torsioneaza nefiresc, avand nevoie de asistenta
permanenta. Singura interventie eficace este stimularea cerebrala profunda.
– Sindromul distonie-Parkinson juvenil(levo-dopa responsiv)
– Boala Parkinson
– Paralizia supranucleară progresivă
2. Distonii induse de medicamente
– Neuroleptice
– Exces de levo-dopa în boala Parkinson
3. Distonii secundare (simptomatice)
– Icterul nuclear
– SIDA
– Sceroza multiplă
 – Calcificări de gg bazali–boala Fahr
– Necroza toxică a nucleilor lenticulari (metanol)
4. Distonii focale idiopatice- tratament cu toxina botulinica, care blocheaza proteine care ancoreaza
veziculele sinaptice la nivelul terminatiei axonale, nemaifiind eliberata aceticolina in fanta sinaptica
in sinapsa neuromusculara, fiind astfel limitata contratia musculara. Efectul tine aprox 3 luni, fiind
un tratament patogenic, simptomatic, care nu se adreseaza etiologiei. Acestea sunt boli
neurochimice, fara leziuni cerebrale, ci exista un dezechilibru neurochimic la nivelul ganglionilor
bazali, cu prea multa excitatie, generand miscari involuntare. Se mai folosesc anticolinergice
(trihexifenidil) sau benzodiazepine (clonazepamul). Distoniile pot fi generalizate- cel putin 3
segmente afectate, segmentare- muschi care sunt implicati in cel putin 2 tipuri de miscari sau
focale- cele care afecteaza muschii implicati intr-o singura miscare. In distonia generalizata cea mai
eficienta metoda terapeutica este stimularea cerebrala profunda.

– Torticolisul spasmodic- rasucirea capului la dreapta- scm opus, splenus carpitis si trapez de
pe partea in care intoarcem capul- contractia involuntara a acestor 3 muschi.
– Blefarospasmul
– Hemispasmul facial
– Distonia oro-mandibulară
– Disfonia spasmodică
– Crampa scriitorului și alte crampe ocupaționale

Boala Huntington
• De obicei –primele simptome ale b. Huntington clasice (cu coree) –debut la 35 –45 de ani
• Foarte rar –înainte de 20 de ani: varianta Westphal (cu akinezie, bradikinezia, tremor de acțiune,
mioclonii, crize epileptice)
• Afecțiunea genetica, progresează inexorabil, este neurodegenerativă, fatală(15-20 ani de la debutul
clinic)

Boala Huntington-patogeneză
• Neuropatologie: atrofie cerebrală generalizată, mai accentuată la nivelul striatului dorsal
• Neurochimie: deficit marcat de GABA și de glutamat-decarboxilază(enzimă implicată în
sintezaGABA), predominand actiunea excitatorie a glutamatului, excitatie mare si prea multa
miscare.
•Transmitere: autozomal dominantă cu penetranță completă
• Gena: IT15 (huntingtină) –capătul brațului scurt al cromozomului 4 (4p16.3) –conține repetiții de
triplet CAG –codifică glutamina
•I ndivizii sănătoși: 11-35 repetiții CAG, pacienții cu Huntington: > 40 repetiții CAG
• Moștenirea de pe linie paternă: se asociază cu fenomenul de anticipație- copilul care face
baoala, o face mai devreme ca varsta decat tatal, avand un numar mai mare de mutatii CAG
(nu apare pe linia de moștenire maternă)
• Mecanismele patogenice–incomplet elucidate: creșterea transmisiei glutamatergice/ receptori
NMDA –neuroexcitotoxicitate
• Există un test genetic direct care se poate efectua din probă de sânge periferic înainte de apariția
simptomelor- daca in gena hungtingtina exista mai mult de 35-40 de repetitii de triplet CAG
 Classification of the trinucleotide repeat, and resulting disease status, depends on the
number of CAG repeats[14]
Repeat count Classification Disease status Risk to offspring
<26 Normal Will not be affected None
27–35 Intermediate Will not be affected Elevated but <<50%
36–39 Reduced May or may not be 50%
Penetrance affected
40+ Full Penetrance Will be affected 50%

Neurodegenerescenta prezinta un caracter progresiv, ca urmare a faptului ca pe masura ce neuronul

imbatraneste, capacitatea sa de a se apara de factori de stres scade (scade sinteza de substanta
neurotrofice de ex). Astfel, odata cu avansarea in varsta, procesul de neurodegenerescenta ia mai
usor amploare, asta fiind motivul pentru care boala H apare la varste inaintate, si nu in copilarie,
considerand etiologia sa genetica.

Fiziopatogenie

Boala Huntington –semne și simptome (I)

• Stadiul precoce
– Debut tardiv (forma clasică): predomină mișcările coreice
– Tulburări de comportament(depresie, tendințe suicidare, paranoia, iritabilitate,
impulsivitate, comportament agresiv, igienă precară, pierderea inițiativei, comportament
sexual nepotrivit)
– Bradipsihie, tulburare cognitivă
– Toleranță la sters diminuată
 – Tulburare mnestică, dificultate la concentrare
– Incapabili de a realiza activitățile zilnice uzuale acasă și la serviciu
– Coree (adesea maldiagnosticată ca “agitație nervoasă”) –dispare în timpul somnului,
debuteaza de obicei la membrele inferioare, motiv pe care este afectat mersul si echilibrul,
pierderea controlului motor postural si au caderi frecvente.
– Distonie,
– scăderea controlului motor voluntar
– Afectarea oculomotricității
– Exista 3 cauze de deces principale in BH:
o Caderi si traumatisme craniocerebrale frecvente-> hematom subdural, compresie
importanta la nivel central, cu HT intracraniana, compresie pe trunchiu- daca nu st
operati la timp de neurochirurg
o Suicidul
o Imobilizare la pat- in stadii avansate- complicatii trombotice sau infectioase

Boala Huntington –semne și simptome (II)

• Stadiul clinic intermediar:
– Demență progresivă
– Pierderea motivației
– Coree generalizată, însoțită de distonii și bradikinezie- intial sunt afectati neuronii de pe
calea indirecta, ceea ce determina prea multa miscare (coree), dar boala fiind
neurodegenerativa, in final ajung sa fie afectati si neuronii de pe calea directa,
modificand tabloul clinic de la miscari necontrolate la imobilitate.
– Căderi frecvente

Boala Huntington –semne și simptome (III)

• Stadiul tardiv/terminal
– Pacienții ajung cașectici, cu atrofie musculară (în ciuda aportului caloric adecvat)
– Coreea este înlocuită treptat de akinezie
– Controlul motor imposibil
– Incontinență urinară
– Demență severă
– Necesitate de asistență/îngirjire permanentă

Boala Huntington

Boala Huntington -tratament

• Haloperidol(antagonist dopaminergic) 2-10 mg/zi–suprimă eficient mișcarile involuntare și
ameliorează tulburarea de comportament, dar azi se preferă neuroleptice noi, atipice (clozapină–
eficientă pentru psihoză dar nu pentru coree, olanzapină–eficientă și pentru mișcările involuntare și
pentru manifestprile psihiatrice)
• Anticonvulsivante (valproat) –poate reduce mișcările coreice și pentru tulburarea de
comportament (aggresivitate, iritabilitate)
• Coreea trebuie tratată numai când devine invalidantă, fiind un tratament simptomatic care nu
opreste prografie bolii(tratamentul cu haloperidol poate duce atât la dikinezie tardivă cât și la
akinezie)
• Varianta juvenilă (rară, forma Westphal)-tratată cu antiparkinsoniene(formă fără coree ci cu
akinezie)
• Curs evolutiv progresiv –deces la 15-20 de ani de la debut

Coreea Sydenham
• Asociată cu reumatismul articular acut (infecție streptococică) –unul dintre semnele clinice majore
• Uneori MRI cerebral arată imagini patologice la nivelul corpului striat (de obicei tranzitor)
• Anticorpi anti-neuronali –reacție autoimună (antigene neuronale de la nivelul gg bazali)

Coreea Sydenham
• Debut clinic insidios al mișcărilor involuntare
• Mișcari involuntare, fără scop, aritmice, forțate, exagerate, sporadice, la nivelul diferitelor
segmente
• Dificultate a controlului mișcărilor fine, modificări ale scrisului
• Frecventă la sexul feminin, în perioada copilăriei/pubertății(posibilădar rară la sexul masculin)–
debut între 3-17 ani
• Istoric de faringo-amigdalită în săptămânile precedente (4-8 săptămâni)
• Labilitate emoțională –plâns, râs facil, fără motiv, iritabilitate, agitație, simptome obsesiv-
compulsive, depresie, anxietate
• Teste diagnostice: VSH, PCR, ASLO, testul streptozimei, etc.

Coreea Sydenham
• Durata coreei: 1 săptămână –2 ani (în medie 8-9 luni)
• Coreea poate reapărea mai târziu (20-30% cazuri)
• Pacientele pot dezvolta coree mai târziu în timpul sarcinii sau dacă iau tratament contraceptiv oral

Tratamentul coreei Sydenham

• Antibiotice(penicilină)
• Sedative(benzodiazepine, haloperidol, risperidonă)
• Corticosteroizi
• Anticonvulsivante(valproatde sodiu)
• Plasmafereză/ IgGIV
• Profilaxi secundară cu benzatin-penicilinăG)
• Prognostic: rezoluție spontană
Boala Wilson (degenerare hepatolenticulară)

• Oboală ereditară cu transmitere autozomal recesivă, caracterizată printr-o tulburare biochimică în

metabolismul cuprului–prevalență 20-30 cazuri/milion locuitori
• Cu se acumulează în cantităţi însemnate la nivelul ficatului şi sistemului nervos central, ducând la
ciroză şi neurodegenerare la nivelul corpului striat, la nivelul nucleului lenticular.
• Gena mutantă este localizată pe cromozomul 13 şi codifică o proteină transportoare a cuprului la
nivel hepatic (ATP7B), cu funcţie de eliminare a cuprului în căile biliare.

Metabolismul cuprului
• Cu - multiple roluri în organism
– transferul de electroni în căile respiraţiei celulare
– apărarea antioxidativă
– sinteza pigmenţilor
– homeostazia fierului
– sinteza de proteine
• Nivelurile de Cudin organism se menţin prin absorţia intestinală şi excreţia biliară
• Odată absorbit, Cu ajunge la nivelul circulaţiei hepatice şi este transferat în hepatocite–acestea
reglează homeostazia cuprului, prin:
– excrețiaexcesuluiîn bilă, prin molecule transportoare specializate
– transferul în circulaţia sistemică Cu necesar pentru funcţiile sale la nivel tisular.
• În plasmă, Cu circulă legat de ceruloplasmină, sintetizată tot la nivel hepatic
• Gena care codifică ceruloplasmina este situată pe cromozomul 3 şi nu are legătură cu gena bolii
Wilson
• Defectul proteinei transportoare (ATP7B) influenţează însă şi secreţia plasmatică de
ceruloplasmină, care se reduce. În plus, ceruloplamina care nu leagă cupru este rapid degradată în
sângele periferic, astfel explicându-se nivelurile plasmatice scăzute ale acestei proteine în boala
Wilson.

Fiziopatologia bolii Wilson

• Ca o consecinţă a pierderii capacităţii hepatice de a fi excretat biliar, Cu se acumulează la nivelul
ficatului, creierului, cordului, rinichiului şi corneei
• Această acumulare la nivelul citoplasmei hepatocitelor duce la necroză celulară şi eliminarea
cuprului în plasmă, care fiind în exces continuă să se depoziteze în ţesuturile extrahepatice, inclusiv
în ganglionii bazali, cortex, trunchi cerebral şi cerebel, unde determină moarte neuronală progresivă
• Pe lângă manifestările neurologice, boala produce ciroză hepatică şi nefropatie interstiţială în final
cu insuficienţă renală la persoane tinere.
• Ocular, Cu se depune la nivelul cristalinului (aspect „în floarea soarelui”) şi în membrana bazală a
corneei (inelul Kayser-Fleischer). Inelul Kayser-Fleischer nu este patognomonic, însă regula este că
dacă există semne neurologice de boală, prezenţa inelului este obligatorie. Debutul bolii hepatice se
produce de obicei între 8-16 ani.

Manifestările clinice neurologice

• Le preced pe cele generale în aproximativ jumătate din cazuri, mai ales când debutul este tardiv,
în decadele a treia sau a patra de viaţă.
• Simptomele neurologice apar rar înainte de vârsta de 12 ani
• Apar mişcări involuntare cu o componentă distonică importantă
• Tremorul este predominant intenţional, de tip cerebelos, cu agravare la finalul mişcării voluntare
şi recul, caracter particular.
• Adesea primele semne neurologice constau în dizartrie şi disfagie. Vorbitul variază de la cel cu
viteză mare, exploziv, la cel tărăganat şi uneori se însoţeşte de hipofonie, caracter particular
- dd parkisonismul genetic, in care dizartria si disfagia apar tardiv, precum si cu distonia genetica,
in care nu apare dizartria si disfagia.
• Dizartria este foarte frecventă ca simptom, astfel încât toţi pacienţii tineri cu o tulburare de
pronunţie inexplicabilă ar trebui evaluaţi pentru boala Wilson
• Hipertonia extrapiramidală este prezentă atât la nivel axial cât şi cefalic şi în segmentul proximal
al membrelor–această rigiditate invalidează progresiv bolnavii
• Tulburările psihice apar invariabil, uneori de la debut, alteori pe parcursul evoluţiei–apare o
modificare progresivă a personalităţii, depresie, iritabilitate, labilitate emoţională

De reținut
•La orice distonie focală sau segmentară cu debut la tânăr de 10-15 ani trebuie făcut diagnostic
diferenţial cu Boala Wilson

Diagnosticul bolii Wilson

• Este esenţial să fie cât mai precoce având în vedere că tratamentul este eficace
• În copilărie primele manifestări sunt date de obicei de afecţiunea hepatică, vărsta obişnuită de
prezentare fiind 10-12 ani.
• Dimpotrivă, cei la care boala debutează cu semne neurologice se prezintă cu cel puţin o decadă
mai târziu.

• Nivelurile de ceruloplasmină serică sunt scăzute la peste 90% dintre pacienţi

• Nivelul Cu seric (cupremie) este scăzut iar Cu urinar (cuprurie) este crescut
• Examenul oftalmologic decelează inel Kayser-Fleischer la toţi pacienţii care prezintă
simptomatologie neurologică- ex oftalmologic cu lampa cu fantă (slit-lamp)
• Nivelurile transaminazelor serice sunt crescute la cei cu boală activă hepatică
• Prin biopsie hepatică se poate detecta acumularea hepatică a cuprului dar aceasta este rareori
necesară pentru tranşarea diagnosticului
• Sumarul de urină poate decela glicozurie şi aminoacidurie în stadiile incipiente de afectare renală.
• Imageria cerebrală poate aduce informaţii folositoare diagnosticului
– uneori la CT cerebrală se poate pune în evidenţă o discretă hipodensitate sau atrofie la
nivelul putamenului bilateral sau ştergerea desenului caracteristic al ganglionilor bazali
– Examenul IRM cerebral este mult mai sensibil, demonstrând hiperintensităţi în secvenţa T2
la nivelul ganglionilor bazali, cerebelulului, talamusului şi substanţei albe, atrofie corticală
şi dilatarea sistemului ventricular cerebral
• Ecocardiografia trebuie efectuată, diagnosticând uneori cardiomiopatie.

Prognosticul bolii Wilson

• Este rezervat pentru cei care prezintă insuficienţă hepatică fulminantă (decedează în procent de
70%) şi pentru cei care ajung la o afectare hepatică severă înainte de a începe tratamentul, cu ciroză
complicată cu varice esofagiene
• Dacă nu este tratată, boala Wilson este letală
• După începerea tratamentului, ameliorarea simptomatologiei începe după 5-6 luni şi continuă până
la 2 ani, când situaţia clinică devine staţionară.
•Se consideră în general că simptomele care nu s-au remis după 2 ani de tratament nu se mai remit.

Tratamentul bolii Wilson

• Se face cu chelatori de cupru
• Cel mai folosit preparat este D-penicilamina (Cuprenil, comprimate de 250 mg), care se titrează
progresiv până la dozele eficace de 1 g/zi.
• Alte medicamente folosite sunt tetramolibdatul de amoniusi trientina, care blochează absorbţia
cuprului din intestin şi se leagă de cuprul tisular, inactivându-l, şi acetatul de zinc care interferă, de
asemenea,cu absorbţia intesinală.
• În plus se recomandă excluderea din alimentaţie a alimentelor bogate în cupru (ciuperci, ficat,
fructe de mare, ciocolată, nuci). Aportul de cupru nu trebuie să depăşească 1 mg/zi.
• Cazurile de boală Wilson complicate cu ciroză au indicaţie pentru transplant hepatic.