Universidad Nacional de Cuyo – Gobierno de Mendoza

Facultad de Ciencias Médicas - Escuela de Técnicos Asistenciales en Salud

Capítulo 10: Hemopoyesis

Dr. Fernando D. Saraví

La hemopoyesis es el proceso mediante el cual se producen las células de la sangre. En el

adulto normal, todas las células sanguíneas provienen de la médula ósea del esqueleto axial
(cráneo, vértebras, costillas, cinturas escapular y pelviana) y en las porciones proximales de
las diáfisis de los fémures y húmeros. 1
La hemopoyesis es un proceso que continuamente reemplaza las células sanguíneas
que han cumplido su ciclo vital. En condiciones normales, diversas asas de realimentación
negativa mantienen eficientemente la formación de cada tipo de célula en equilibrio con el
número que se destruye en la periferia. Además, la médula ósea tiene la capacidad de
aumentar selectivamente la producción de un tipo de célula en caso de aumento de la
demanda. Por ejemplo, la producción de eritrocitos aumenta en caso de hemorragia o hipoxia
ambiental, la producción de leucocitos frente a una infección, y la producción de plaquetas en
caso de hemorragia o inflamación.
La proporción de precursores de eritrocitos y leucocitos en la médula ósea (Tabla 10-
1) guarda una relación inversa con la sobrevida media de cada progenie. La vida promedio de
un eritrocito es de 120 días, mientras que los neutrófilos perduran en la circulación por sólo 6
a 8 horas (casi 500 veces menos). Por esta razón, aunque la concentración de eritrocitos en la
sangre es 1000 veces mayor que la de neutrófilos, en la médula la serie granulocítica es
normalmente más abundante que la serie eritroide.
Las plaquetas o trombocitos se forman a partir
Tabla 10-1: Proporción de células de grandes células multinucleadas llamadas
nuclea-das en la médula ósea (valores megacariocitos. Las plaquetas tienen una vida
redon-deados). en circulación de 7 a 10 días, intermedia entre
la de los eritrocitos y la de los neutrófilos. No
Línea celular Porcentaje obstante, la proporción de megacariocitos es
Serie eritroide 26 % muy baja, lo cual se debe a que cada
Megacariocitos <1% megacariocito genera varios miles de
Serie granulocítica 56 %
trombocitos.
Células linforreticulares 18 %

La población celular de la médula ósea es mantenida gracias a unos pocos miles de

células troncales pluripotentes (CTP) que originan los diversos linajes (Fig. 10-1). Además
de originar las células de la sangre, las CTP constituyen una población que se automantiene.
Esto significa que al menos algunas de sus divisiones (mitosis) son asimétricas: Al dividirse,
la CTP origina una célula hija que conserva la pluripotencialidad de la madre, y otra célula
hija que está comprometida para la multiplicación de una o más progenies sanguíneas.
En ratones cuyas células troncales han sido eliminadas por radiación ionizante, puede
bastar una sola CTP para regenerar todas las líneas de células sanguíneas. Las CTP se

1
En el embrión, las células sanguíneas surgen en el mesénquima aorto-gonadal-mesonéfrico y en el
saco vitelino. Luego la hemopoyesis fetal se traslada al hígado y bazo, hasta el segundo trimestre del
embarazo, cuando la médula ósea deviene el principal órgano hemopoyético. En el adulto, el hígado y
el bazo conservan capacidad de albergar células hemopoyéticas en casos de mayor demanda (Ej.,
anemias hemolíticas) o de ocupación de la médula ósea por fibrosis o células neoplásicas.
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Capítulo 10

asemejan a linfocitos pequeños y carecen de una morfología que las distinga. Pueden
identificarse por la ausencia de antígenos marcadores de estirpe y la presencia del antígeno
Sca1 y c-Kit (CD 117) en alta concentración, por lo cual se las llama células LSK (Lineage -,
Scal1+, KitHigh). Las células madres comprometidas no pueden originar todas las poblaciones
sino una o más de éstas. Estas células expresan, entre otros, el CD34 (que antes se creía
propio de las CTP). Las menos diferenciadas de estas células comprometidas son unas que
dan origen a los linfocitos (células madres linfoides) y otras que originan las líneas celulares
precursoras de los eritrocitos, trombocitos, monocitos y polimorfonucleares, llamadas células
madres mixtas o GEMM (de Granulocito, Eritrocito, Monocito y Megacariocito); Fig. 10-1.

Fig. 10-1: Origen de las células sanguíneas a partir de células troncales pluripotentes
(CTP). Ver el texto.

Microambiente hemopoyético

Algunas CTP abandonan la médula ósea regularmente por breves períodos, de modo que unos
pocos cientos de ellas pueden hallarse en sangre circulante. No obstante, la hemopoyesis tiene
lugar entre las trabéculas de la médula ósea, que proporcionan un microambiente adecuado
para la proliferación controlada de las CTP. Dicho microambiente permite interacciones
específicas entre las CTP y otras clases de células, y también un medio enriquecido en
factores solubles, endocrinos, paracrinos y autocrinos, necesarios para la hemopoyesis.
Normalmente, 75 % de las CTP se encuentran fuera del ciclo celular, en fase G0. La
mayor parte del resto (20 %) se encuentra en G1 en un momento dado (Fig. 10-2). Solamente
5 % de las CTP están en mitosis (M) , síntesis de ADN (S) o fase G2. No obstante, las CTP
que están ciclando no son siempre las mismas. Cada día, 8 % de las CTP ingresan al ciclo y
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Capítulo 10

otro tanto sale de él. Al cabo de 2 meses, 99 % de las CTP han ingresado al ciclo y se han
reproducido al menos una vez.
Dentro del microambiente medular, se reconocen dos entornos o nichos que regulan la
actividad de las CTP, a saber: un nicho osteoblástico y un nicho perivascular. En cada nicho,
el número y la función de las CTP son precisamente regulados mediante interacciones físicas
con otras células, y señales químicas estimulantes e inhibitorias (Fig. 10-3).
En el nicho osteoblástico, las CTP tienden a
permanecer en un estado de quiescencia, caracterizado por
escaso metabolismo (predominantemente anaeróbico),
inmovilidad y falta de actividad mitotica. El nicho
osteoblástico comprende regiones del endostio, donde las
CTP se fijan a los osteoblastos fusiformes que recubren las
trabéculas mediante diversas moléculas presentes en la
membrana del osteoblasto y de las CTP. Las CTP tienen
afinidad por estas superficies 1) porque poseen en su
membrana un receptor de Ca2+, y en las trabéculas en
remodelación la concentración de Ca2+ puede alcanzar un
valor diez veces superior al del líquido extracelular o el
plasma, y 2) porque la quimokina CXCL 12, también
conocida como factor derivado de células del estroma 1
(SDF-1), interactúa con un receptor de las CTP llamado
CXCR4. Una vez situadas en la proximidad del endostio,
las CTP establecen uniones con los osteoblastos mediadas
por moléculas de adhesión como integrinas y n-
Fig. 10-2: Proporciones de cadherinas, por el receptor tirosina-kinasa Tie-2 que se liga
células troncales pluripoten- a la angiopoyetina 1 de la membrana osteoblástica, y por
ciales (CTP) en diferentes otras uniones menos caracterizadas. Otros factores, como la
partes del ciclo celular.
osteopontina y la proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4)
contribuyen a mantener quiescentes las CTP.
Por el contrario, las CTP alojadas en el nicho perivascular, próximo a los capilares
sinusoides, muestran mayor actividad mitótica, de diferenciación y de movilización. Tal
actividad está controlada por un complejo conjunto de moléculas de adhesión y de factores
tróficos producidos por
macrófagos, fibroblas-
tos, células endoteliales
y adipocitos, o presen-
tes en la matriz
extracelular. Además,
las CTP próximas a los
sinusoides pueden res-
ponder a estímulos
hemopoyéticos proce-
dentes de la circulación.
Se desconocen los
mecanismos que con-
trolan el paso de las
CTP de un nicho al
otro.
Fig. 10-3: El microambiente en el que se hallan las células
troncales pluripotenciales (CTP) determina en gran medida su
actividad proliferativa. Ver el texto.
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Capítulo 10

Regulación humoral

La hemopoyesis es regulada por un gran número de mediadores químicos llamados citokinas,

cuya importancia relativa varía según la progenie considerada. Los factores de crecimiento
hemopoyéticos son en general glicoproteínas de origen sistémico o producidas localmente,
que controlan la autorenovación, la proliferación y la diferenciación de las células
progenitoras en condiciones basales y frente a estímulos específicos para eritrocitos,
leucocitos o plaquetas. Las propiedades de las citokinas se resumen en la Tabla 10-2. En la
Tabla 10- 3 se describen el origen y las acciones de las principales citokinas.
Por ejemplo, el
Tabla 10- 2: Características generales de las citokinas
factor de células troncales
Glicoproteínas de masa molecular variable (6 a 70 kDa) (SCF, Stem Cell Factor),
Fundamentales en los procesos de comunicación celular. conocido también como
Pueden actuar sobre células madres, progenitoras, y factor de Steel y ligando
diferenciadas. Kit, es un factor de
Activas en concentraciones muy bajas. crecimiento para las CTP, al
Pueden estimular o inhibir la supervivencia, división, igual que el ligando de Flt-
diferenciación y el estado funcional de sus células blancos. 3, el llamado factor
Cada citokina tiene muchas acciones diversas (pleotropas). estimulante de colonias de
Diversas citokinas pueden tener efecto sinérgico o granulocitos y macrófagos
antagónico
(GM-CSF), y las
sobre una célula determinada.
Suelen producirse por células activadas por una señal interleukinas 3 y 6. Estos
inductora factores tienen efectos
Su acción es transitoria y regulada. sinérgicos entre sí, y además
Se ligan a receptores de membrana acoplados a sistemas de actuar sobre las CTP
de segundo mensajero (por ejemplo, tirosina kinasas). también estimulan las
Modifican la transcripción génica de sus células blancos. células progenitoras
Con frecuencia poseen efectos sobre las células comprometidas. Su
transformadas (cancerosas) derivadas de la estirpe presencia es necesaria
normal. durante toda la
hemopoyesis.
Otros mediadores químicos actúan conjuntamente con los citados para promover la
diferenciación hacia determinada progenie. Tal es el caso de la eritropoyetina y la
trombopoyetina.
Asimismo, algunas citokinas son capaces de inhibir la hemopoyesis. Entre ellos está
el MIP-1 α, que bloquea el ingreso de las CTP al ciclo celular, los interferones y el factor de
necrosis tumoral (TNF α). El factor transformante del crecimiento (TGF- β), por su parte,
inhibe a las células madres precoces al tiempo que estimula las progenitoras comprometidas.

Mantenimiento de las células troncales pluripotenciales

La capacidad de mantener una población estable de CTP depende de la expresión de factores

de transcripción y de reguladores del ciclo celular. Entre los principales factores de
transcripción involucrados se encuentran HoxB4, la vía Wnt, y SCL. Los reguladores del
ciclo celular que participan en la autorrenovación de las CTP incluyen Notch-1, Bmi-1, p21,
p27 y enzimas que actúan sobre los cromosomas.
HoxB4 pertenece a la familia de genes homeobox, que consta de casi 40 miembros.
Los genes homeobox tienen un papel fundamental durante la embriogénesis para el
establecimiento del patrón corporal y la organogénesis. Tanto en el feto como en el adulto, la
expresión de HoxB4 es intensa en las CTP, y se considera necesaria para la conservación de la
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Capítulo 10

población de estas células, al menos en parte por su capacidad de activar la transcripción del
protooncogén c-myc. A su vez c-myc actúa sobre el ciclo celular, acortando G1 y facilitando
la transición de G1 a S (c-myc activa y reprime numerosos genes). La sobreexpresión de
Hox4B aumenta el número de CTP, aunque no altera la capacidad de los progenitores
comprometidos de proliferar y diferenciarse en las diversas progenies.

Tabla 10- 3: Factores de crecimiento hemopoyéticos (la lista no es exhaustiva).

Citokina Cromosoma Producida por Células blanco Efectos

Ligando Kit 12q22-24 Estroma, fibro- CTP, células madre Factor estimulante de CTP y
(SCF, factor Steel) blastos, GEMM y linfoide células madre primitivas
hepatocitos

Flt-3 ¿? Fibroblastos del CTP, células madre Factor estimulante de CTP y

estroma GEMM y linfoide células madre primitivas
LIF 22q14 Estroma CTP, células madre Factor de crecimiento estimulante
GEMM y linfoide de CTP y células madre primitivas
GM-CSF 5q31-32 Estroma Células madre GEMM Estimula la granulopoyesis,
Mastocitos y su progenie monocitopoyesis y eritropoyesis
Linfocitos T
G-CSF 17q21-22 Estroma Progenitores de Estimula la producción de
monocitos granulocitos granulocitos
M-CSF 5q33.1 Estroma Precursores de Estimula la producción y función
monocitos monocitos monocítica
Eritropoyetina 7q22 Riñón, hígado Progenitores Factor de crecimiento para
eritroides producción de eritrocitos
Trombopoyetina 3q26-27 Hígado, riñón CTP, megacario- Factor de crecimiento para
citos, BFUE producción de plaquetas
Interleukina 1 αβ 2q12-21 Monocitos Hemopoyéticas e Estimula proliferación de linfocitos
Otras células inmunes NK; inflamación
Interleukina 2 4q26-27 Linfocitos T Linfocitos T y B Factor de crecimiento para
linfocitos T
Interleukina 3 5q23-31 Linfocitos T Precursores Factor de crecimiento
(Multi-CSF) hemopoyéticos hemopoyético
Interleukina 4 5q31 Linfocitos T Linfocitos T y B Factor de crecimiento
Mastocitos Precursores hemopoyético e inmune
hemopoyéticos
Interleukina 5 5q23-31 Linfocitos T Eosinófilos Factor de crecimiento y diferen-
Mastocitos ciación de eosinófilos
Interleukina 7 8q12-13 Estroma Linfocitos T y B Factor de crecimiento para
inmaduros linfocitos T y B
Interleukina 9 5q31.1 Linfocitos Th2 Mastocitos, precurso- Estimula hemopoyesis y desarro-
res eritroides llo de linfocitos T
Interleukina 10 1q31-32 Linfocitos T y B, Linfocitos T y B, Proliferación de mastocitos y
macrófagos, Monocitos, linfocitos B, producción de
keratinocitos Mastocitos anticuerpos. Suprime liberación
de citokinas por monocitos y Th
Interleukina 11 19q13.3- Fibroblastos Megacariocitos, Estimula hemopoyesis y
13.4 Estroma precursores hemopo- trombopoyesis. Aumenta
yéticos, linfocitos B secreción de inmunoblobulinas
Interleukina 15 4q31 Monocitos Linfocitos T Estimula crecimiento y diferen-
Granulocitos ciación de linfocitos T
Fibroblastos
Interleukina 17 5,6,12-14, Linfocitos T Estroma Estimula granulopoyesis por
16 CD4 + monocitos aumento de secreción de G-CSF
Interleukina 21 4q26-27 Diversos tipos Precursores hemo- y Aumenta hemopoyesis y
linfopoyéticos producción de linfocitos
Interleukina 22 12q15 Linfocitos T Linfocitos T y B, Similar a interleukina 10 pero no
activados Monocitos, suprime liberación de citokinas
MIP-1 α 17q11-21 Linfocitos T y B, Células progenitoras, Factor inhibidor de la
neutrófilos, linfocitos B, hemopoyesis
macrófagos macrófagos
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Capítulo 10

La familia de genes Wnt codifica una serie de glicoproteínas que actúan sobre
receptores de membrana llamados Frizzled y otros. La unión del ligando al receptor causa una
disminución en la degradación de la proteína β-catenina, que además de formar parte del
citoesqueleto cumple funciones de segundo mensajero intracelular. Al no ser degradada en
el citosol, la β-catenina ingresa al núcleo, donde se une a factores de células T (TCF), y activa
la transcripción de varios genes, entre ellos c-myc, ciclina D1, metaloproteinasa 7 y factor 2
de transcripción de inmunoglobulinas (ITF-2). Además, aumenta la expresión de genes que
participan en regular la renovación de las CTP, como el ya mencionado HoxB4 y Notch-1
(que se trata más abajo). La vía Wnt tiene un importante papel en la inducir la multiplicación
de las CTP y los progenitores comprometidos en el desarrollo fetal y en la vida extrauterina.
La proteína de la leucemia de células troncales (SCL) es un factor de transcripción de
la familia de hélice-asa-hélice básica. Los factores de esta familia se dimerizan y se ligan al
surco mayor del ADN. La SCL muestra una expresión inversamente proporcional al grado
de diferenciación de las células hemopoyéticas, aunque puede continuar elevada en células
más diferenciadas de las líneas eritroide, megacariocítica y basófila. La deleción del gen SCL
causa muerte por ausencia completa de precursores hemopoyéticos durante el desarrollo
embrionario, aunque su expresión no es imprescindible en el adulto.
Notch (muesca) es una familia de receptores glicoproteicos con un solo dominio
transmembrana. 2 La unión del ligando induce la proteólisis de la porción intracelular del
receptor, que migra hacia el núcleo celular, donde actúa como activador de la transcripción.
Tanto Notch-1 como Notch-2 se expresan en células hemopoyéticas. Notch-1 es el más
estudiado y, al igual que HoxB4, activa el promotor de c-myc. Notch-1 facilita la
multiplicación de CTP e inhibe la apoptosis. Además parece participar en los procesos de
decisión para la diferenciación de los progenitores, en general inhibiendo la diferenciación.
No obstante, también participa en la diferenciación de los linfocitos T. El gen se encuentra
mutado y anormalmente activado en más de la mitad de casos de leucemia linfoblástica aguda
de células T.
Bmi-1 es una proteína que pertenece a la familia de genes llamada grupo Polycomb.
Como otros miembros del grupo, reprime la transcripción génica mediante la formación de
complejos que causan modificaciones epigenéticas, como metilación y desacetilación de las
histonas asociadas al ADN. Bmi-1 es intensamente expresado en las CTP, y dicha expresión
disminuye con la diferenciación. Su principal función en la hemopoyesis parece ser la de
permitir la autorrenovación de CTP del adulto.
Las proteínas p21 y p27 son miembros de la familia Cip/Kip de inhibidores de las
kinasas dependientes de ciclinas (CKI). Las kinasas dependientes de ciclina permiten la
progresión del ciclo celular. El ingreso al ciclo celular de las CTP es limitado por p21, en
cuya ausencia el conjunto de CTP crece, presenta más actividad mitótica mitosis y mayor
tendencia al agotamiento. En cambio, p27 tiende a incrementar el número de progenitores
comprometidos pero no el número de CTP.
La telomerasa es un complejo de ribonucleoproteínas que evita el acortamiento
progresivo de los telómeros con las sucesivas divisiones celulares. La telomerasa es activa
durante la vida intrauterina, pero es celosamente reprimida en la mayoría de las líneas
celulares luego del nacimiento. No obstante, en las CTP la actividad de telomerasa persiste en
cierto grado, y al parecer es indispensable para la autorrenovación de la población de CTP.

2
El gen Notch se identificó en 1985 como responsable de una mutación descripta en 1917 por T.H.
Morgan en la mosca Drosophila melanogaster, que causaba la aparición de muescas en sus alas.
Posteriormente se identificaron 4 genes homólogos en mamíferos, numerados de 1 a 4.
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Capítulo 10

Redes de genes participantes en la hemopoyesis

Clásicamente se ha considerado la hemopoyesis como un modelo jerárquico en el cual las

divisiones sucesivas implican una serie de ramificaciones que sucesivamente restringen el
potencial de las células de originar líneas diferentes, al tiempo que promueven su
diferenciación por caminos unidireccionales relativamente inmutables. El consenso actual es
que el proceso en su conjunto es más flexible y plástico, ya que además de su regulación por
citokinas involucra la actividad de conjuntos de efectores intracelulares, como factores de
transcripción y reguladores del ciclo celular. De todos modos, pueden esbozarse líneas
principales de diferenciación que dependen críticamente de la expresión secuencial y
concertada de determinados genes (Fig. 10-4).

Eritropoyesis

La eritropoyesis es el proceso de producción de eritrocitos. Las células madres

comprometidas GEMM (definidas más arriba) originan unidades de precursores
morfológicamente indiferenciados que son capaces de formar rápidamente –
“explosivamente” – colonias eritroides (BFUE , Burst Forming Units, Erythroid). Las BFUE
dan lugar a unidades formadoras de colonias eritroides (CFUE) con menor potencial
proliferativo, cuya progenie se diferencia progresivamente. La primera célula de esta
progenie reconocible morfológicamente es el proeritroblasto (Fig. 10-5). Para la producción
de eritrocitos es indispensable el aporte de Fe2+, folato y vitamina B12.

Fig. 10-4: Algunos genes cuya expresión participa en determinar los linajes
hemopoyéticos.
 105 ETAS Hemodinámica 2007
Capítulo 10

Los proeritroblastos se
dividen mitóticamente
4 a 6 veces,
originando 16 a 64
eritrocitos cada uno.
En los
proeritroblastos
comienza la síntesis de Fig. 5: Diferenciación de la serie eritroide.
hemoglobina. Estas
células se diferencian
primero en eritroblastos Fig. 10-5: Diferenciación de la serie eritroide.
basófilos y luego en
eritroblastos
policromatófilos, progresivamente de tamaño menor y con mayor concentración de
hemoglobina. A continuación el núcleo se vuelve picnótico y es expulsado, al igual que las
mitocondrias y otras organelas. La célula resultante es el reticulocito, que conserva restos de
ARN ribosomal y todavía sintetiza hemoglobina. El tiempo necesario desde la etapa de
proeritroblasto hasta la de reticulocito es de 7 días. Los reticulocitos permanecen 1 ó 2 días en
la médula ósea. Luego alcanzan la circulación y al cabo de 1 ó 2 días más pierden el retículo,
con lo que se transforman en eritrocitos maduros. Los eritrocitos maduros obtienen energía
mediante glicólisis anae-robia, y carecen de capacidad para sintetizar proteínas.
El conjunto de la progenie roja se denomina eritrón. El eritrón comprende una
fracción inmóvil, situada en la médula ósea, que incluye los proeritroblastos, eritroblastos y
reticulocitos tempranos, y una fracción circulante, constituida principalmente por eritrocitos
y un pequeño porcentaje de reticulocitos. La insuficiente formación o la excesiva pérdida de
eritrocitos ocasiona
anemia, que puede
considerarse una
hipoplasia del eritrón.
En individuos
adaptados a la altura y
en diversas condiciones
patológicas (por
ejemplo, enfermedad
pulmonar obstructiva
crónica) hay
hiperplasia del eritrón,
que se denomina
Fig. 10-6: Regulación de la eritropoyesis por la eritropoyetina.
policitemia.
Sin embargo, en
condiciones normales, la
masa del eritrón permanece relativamente constante, aunque es mayor en el varón que en la
mujer (principalmente por el efecto anabólico de la testosterona). La vida media de los
eritrocitos es de 120 días. La producción normal diaria es de aproximadamente 2 . 1011
eritrocitos (20 mL), los cuales reemplazan a un número igual de eritrocitos envejecidos que
son sacados de la circulación por el sistema retículoendotelial (véase Eritrocateresis).
La producción de eritrocitos está regulada por un asa de realimentación negativa
(Fig. 10-6) que involucra la hormona eritropoyetina, la cual es sintetizada y liberada
 106 ETAS Hemodinámica 2007
Capítulo 10

principalmente por células peritubulares de la corteza renal, semejantes a fibroblastos. 3 La

producción de eritropoyetina en el riñón está regulada por el aporte de oxígeno a dicho órgano
(mayormente transportado por los eritrocitos). Cualquier condición que reduzca dicho aporte,
como disminución en la concentración de eritrocitos, baja presión de oxígeno arterial, o
reducción del flujo sanguíneo renal, aumenta exponencialmente la producción de
eritropoyetina. La concentración plasmática normal de eritropoyetina es de 15 U/L, pero bajo
estimulación puede alcanzar valores 700 veces mayores.
La eritropoyetina es una proteína de 165 aminoácidos intensamente glicosilada,
particularmente por residuos de ácido siálico que le proporcionan una carga neta negativa. Su
masa es de aproximadamente 30 kDa, de los cuales 40 % corresponde a las porciones
glúcidas. La glicosilación aumenta notablemente la estabilidad de la eritropoyetina en la
circulación, aunque reduce su afinidad por el receptor de membrana sobre el cual actúa.
estimula todas las células nucleadas de la serie eritroide, a partir de la BFUE, pero en especial
las CFUE (Fig. 10-6), que son las que poseen mayor densidad de receptores de eritropoyetina.
El receptor para eritropoyetina pertenece a la superfamilia de receptores para
citokinas, a la cual también pertenecen los receptores para G-CSF, GM-CSF,
trombopoyetina, algunas interleukinas, la somatotropina y la prolactina. En ausencia de
eritropoyetina, el receptor es un monómero inactivo. La eritropoyetina se liga a dos
receptores, causando su dimerización (Fig. 10- 7). El dímero recluta una kinasa de tirosina
citosólica, JAK2, que fosforila al propio receptor. El receptor fosforilado y la JAK2 asociada
a él activan tres vías vinculadas con factores de transcripción: STAT5, kinasa de
fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), y proteína kinasa activada por mitógenos (MAPK). El
principal efecto de la eritropoyetina es prevenir la apoptosis (principal forma de muerte
celular programada) en los
precursores eritroides, y permitir
así su proliferación.
La finalización de la
acción de la eritropoyetina se
debe a una fosfatasa de células
hemopoyéticas (SHP1) que
defosforila al receptor y a la
JAK2, con lo cual se
interrumpen las vías de
señalización intracelular. El
receptor unido a eritropoyetina
puede también ser internalizado
y degradado.
Además de
eritropoyetina, la eritropoyesis
normal requiere la presencia de
citokinas y hormonas que actúan
de manera sinérgica con ella. Fig. 10-7: Efectores intracelulares de la eritropoyetina.
Entre las principales citokinas deben mencionarse SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), el
GM-CSF y la interleukina 3 (por el contrario, la interleukina 2 tiene un efecto inhibidor).
Entre las hormonas que favorecen directamente la eritropoyesis están la insulina, el factor
símil insulina 1 (IGF-1) y los andrógenos (testosterona). Es necesaria además la presencia de

3
La eritropoyetina también se produce en el hígado y probablemente en la misma médula ósea, pero
tal producción es insuficiente para sostener la eritropoyesis normal.
 107 ETAS Hemodinámica 2007
Capítulo 10

concentraciones normales de hormonas tiroideas. El cortisol y otros glucocorticoides

estimulan indirectamente la eritropoyesis porque incrementan la secreción de eritropoyetina.

Trombocitopoyesis

La trombocitopoyesis es el proceso de producción de plaquetas, y presenta tanto similitudes

como diferencias con la eritropoyesis. La concentración normal de plaquetas en sangre es
más variable que para otras células sanguíneas, ya que oscila entre 150 000 y 450 000/mm3
(mediana 300 000/mm3). Las plaquetas permanecen en circulación aproximadamente 10 días,
lo que significa que la médula ósea debe producir 1,5 . 1011 trombocitos por día, cantidad que
equivale a 10 % de las plaquetas circulantes.
Las células GEMM origina colonias de precursores comprometidos que, al igual que
para los eritrocitos, se inicia con un alto potencial proliferativo de tipo “explosivo” (BFUMk)
que luego decrece a medida que progresa la diferenciación. Los progenitores más inmaduros
sólo pueden distinguirse por marcadores de membrana. A diferencia de los proeritroblastos,
los promegacariocitos (megacarioblastos) se diferencian por sucesivas replicaciones del ADN
sin dividirse en células hijas, con lo cual el número de cromosomas presentes en el mismo
núcleo se duplica en cada ciclo. Este fenómeno se llama endomitosis, y origina células con 2,
4, 8, 16, 32 y excepcionalmente 64 veces más ADN que una célula somática (llamadas 2N, 4
N, etc). Al mismo tiempo que aumenta el tamaño del núcleo, se incrementa la cantidad de
citoplasma. Por su gran núcleo, estas células se conocen como megacariocitos. Los
megacariocitos 8 N y mayores se diferencian, adquiriendo un gran número de gránulos
azurófilos, y son los que originan las plaquetas. El proceso de maduración demora 5 días.
Los megacariocitos pueden superar los 100 μm de diámetro; su volumen medio es de
7500 fL, unas 80 veces mayor que el de los eritrocitos. Cada megacariocito origina de 2 000 a
4 000 plaquetas, en proporción a su tamaño: los megacariocitos 32 N producen más plaquetas
que los 16 N, y éstos más que los 8 N (Fig. 10-8).
Fig. 10-8: Trombocitopoyesis.
 108 ETAS Hemodinámica 2007
Capítulo 10

Los megacariocitos se disponen próximos a los capilares sinusoidales de la médula ósea, y

emiten prolongaciones citoplásmicas que atraviesan el sinusoide. La membrana del
megacariocito se invagina y forma una red de túbulos, llamada sistema de demarcación de la
membrana. Dicha red divide al citoplasma del megacariocito en pequeños volúmenes, cada
uno de los cuales constituirá una plaqueta. Casi todo el citoplasma de un megacariocito forma
plaquetas. Los restos del citoplasma y el núcleo son luego fagocitados por el sistema
reticuloendotelial.
La formación de plaquetas requiere de varias citokinas, como SCF (ligando de c-Kit,
factor Steel), interleukinas 3 y 11 y GM-CSF. La hormona que estimula la producción de
plaquetas se denomina trombopoyetina y actúa sinérgicamente con las citokinas
mencionadas. La trombopoyetina es una glicoproteína de 332 aminoácidos que guarda
semejanza con la eritropoyetina y tiene una masa molecular de aproximadamente 38 kDa. Se
sintetiza principalmente en el hígado, y en menor medida en el riñón. El bazo y la médula
ósea pueden también producir pequeñas cantidades de la hormona.
La trombopoyetina favorece la sobrevida y proliferación de los precursores de los
megacariocitos, ya a partir de las CTP. Además estimula la endomitosis y la maduración de
los megacariocitos, la expresión de marcadores plaquetarios (CD41 y CD61) y la liberación
de plaquetas a la circulación. Si bien muchas citokinas e incluso la eritopoyetina pueden
estimular la trombocitopoyesis, solamente el ligando de c-Kit y la trombopoyetina son
imprescindibles. La trombocitopoyesis normal requiere, al igual que la eritropoyesis, el
aporte de folato y vitamina B12.
Presumiblemente, la secreción de trombopoyetina está sujeta a una realimentación
negativa, vinculada a la concentración de plaquetas circulantes, aunque se desconoce la señal
precisa que ejerce la regulación.

Leucopoyesis

Se llama leucopoyesis o mielopoyesis al proceso de producción de granulocitos y monocitos.

La producción de linfocitos o linfopoyesis se considera por separado. Como ocurre con la
eritropoyesis y la trombopoyesis, la leucopoyesis requiere SCF (ligando de c-Kit, factor
Steel), GM-CSF e interleukina 3. Estas citokinas actúan sobre las CTP, sobre las células
mixtas GEMM, y sobre los progenitores más diferenciados. Adicionalmente, cada línea de
leucocitos es estimulada por citokinas más específicas (Fig. 10-9). Así, las unidades
formadoras de colonias de monocitos son estimuladas por G-CSF, las unidades formadoras de
colonias de neutrófilos por G-CSF, las de eosinófilos por la interleukina 5, y las de basófilos
por interleukina 4. Un gen cuya expresión es importante para la diferenciación granulocítica
es el del factor de transcripción EBPα.
En ausencia de estímulos, el endotelio, los fibroblastos y células mesenquimales de la
médula ósea producen pequeñas cantidades de las citokinas mencionadas que mantienen una
leucopoyesis basal, necesaria para suplir los leucocitos que reemplacen a los que normalmente
mueren en la periferia. Por ejemplo, la producción diaria de neutrófilos se estima en 1,2 . 1011.
No obstante, la producción de leucocitos puede incrementarse hasta 8 veces en respuesta a
mayor demanda. Las endotoxinas bacterianas actúan sobre los monocitos circulantes, que en
respuesta liberan interleukina 1 y TNF. Estas citokinas estimulan la producción de factores
leucopoyéticos por parte del endotelio y los fibroblastos.
Por su parte, los linfocitos T pueden producir también factores leucopoyéticos en
respuesta a la estimulación por un antígeno específico, como asimismo por efecto de las
citokinas liberadas por los monocitos (Fig. 10-9). De este modo, la leucopoyesis puede
adaptarse rápidamente a una mayor demanda.
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Capítulo 10

Fig. 10-9: Origen de los granulocitos (granulocitopoyesis) y algunos estímulos que

activan su producción.

Linfopoyesis

La linfopoyesis es el proceso de generación de todas las poblaciones de linfocitos (T, B y

NK). Los linfocitos son producidos a partir de precursores cuya potencialidad se restringe
progresivamente hasta limitarse a una línea específica. Se admite generalmente la existencia
de un precursor linfoide común que sufre un proceso de especificación hacia una línea

Fig. 10-10: Origen y desarrollo de los linfocitos (linfocitopoyesis). Según Rothemberg, 2000.
 110 ETAS Hemodinámica 2007
Capítulo 10

determinada (T ó B) , mientras que su descendencia sobrelleva un compromiso de linaje

específico. Todo el proceso es conducido por la expresión selectiva de determinados genes
que son factores de transcripción o receptores de membrana para factores de transcripción.
Estos factores actúan, según el caso, de manera sinérgica o secuencial. La especificación es el
mecanismo regulador que causa la activación de los genes asociados con el linaje (y la
inactivación de los genes de linajes alternativos). El compromiso, a su vez, es el desarrollo
progresivo de las características funcionales del linaje especificado.
El desarrollo del precursor linfoide común requiere la expresión de Ikaros y PU.1. El
regulador de transcripción Notch-1 favorece el desarrollo de linfocitos T, al tiempo que
inhibe el de linfocitos B. Otros reguladores se indican en la Fig. 10-10. En particular, la
expresión del activador y represor de transcripción Pax-5 (BSAP) es esencial para el
desarrollo de los linfocitos B, al igual que Sox4 que se expresa en una etapa posterior de la
diferenciación. La diferenciación y capacitación de los linfocitos se describirá a propósito de
los mecanismos de inmunidad.

Sumario

1. La hemopoyesis es el proceso de producción de las células sanguíneas, que en adulto

ocurre en la médula ósea del esqueleto axial y diáfisis de los huesos largos. La
hemopoyesis mantiene constante el número de células sanguíneas por reemplazo de
las que se destruyen o se pierden. Normalmente se producen 5 . 1011 células por día.
2. Las células sanguíneas son los eritrocitos (glóbulos rojos), leucocitos (glóbulos
blancos) y plaquetas o trombocitos. Aunque hay mil veces más eritrocitos que
leucocitos circulantes, la fracción de la médula ósea destinada a producir leucocitos
es mayor porque los principales leucocitos (neutrófilos) solamente viven 6 a 8 horas,
mientras que los eritrocitos sobreviven 120 días.
3. La médula ósea contiene células troncales pluripotentes (CTP) que son capaces de
originar todas las células sanguíneas y además de mantener su propia población.
Estas células carecen de una morfología distintiva, y solamente se pueden reconocer
por antígenos de membrana y por su capacidad de originar toda la progenie
hemática.
4. Normalmente sólo 25 % de las CTP están en ciclo celular, aunque en caso de
necesidad las CTP inactivas pueden ser reclutadas. La actividad mitótica de las CTP
es regulada por su microambiente. Las CTP que se encuentran próximas a zonas de
remodelación ósea (nicho osteoblástico) son inactivas, mientras que las que se hallan
próximas a los vasos (nicho perivascular) se multiplican activamente. Estos nichos
proporcionan factores químicos que favorecen la inactividad o la actividad mitótica,
respectivamente.
5. La hemopoyesis es regulada por un gran número de citokinas que afectan la función
de las CTP y de células progenitoras más diferenciadas que pueden originar una o
más líneas celulares, pero no todas. Algunos de estas citokinas, como el factor de
células troncales, el factor GM-CSF y las interleukinas 3 y 6 participan como
estímulos durante todo el proceso para todas las líneas celulares hemáticas. Otros
mediadores químicos, como la eritropyetina y la trombopoyetina, promueven la
diferenciación de una progenie determinada.
6. El mantenimiento de la población de CTP depende de la expresión de una serie de
factores de transcripción, entre los que se destacan HoxB4, Wnt y SCL y participan
los receptores Notch y proteínas intracelulares como Bmi-1, p21 y p27.
 111 ETAS Hemodinámica 2007
Capítulo 10

7. Si bien existe considerable plasticidad en la diferenciación, durante ésta se activan

secuencialmente cierto conjunto de genes que determinan la transición de un tipo de
progenitor a otro más limitado, hasta llegar a la célula completamente diferenciada.
8. Un tipo de células progenitoras comprometidas es GEMM (mieloide mixta) que
origina precursores de eritrocitos, plaquetas y granulocitos. El otro tipo es la célula
madre linfoide, que genera linfocitos T y B.
9. Las células GEMM originan precursores eritroides llamados BFUE que se diferencian
progresivamente en proeritroblastos, eritroblastos y reticulocitos antes de dar
glóbulos rojos maduros. El proceso demora cerca de una semana y requiere de Fe2+,
folato y vitamina B12. El conjunto de eritrocitos y sus progenitores se denomina
eritrón. La anemia es una hipoplasia del eritrón, y la policitemia una hiperplasia. La
producción de eritrocitos requiere numerosas hormonas y citokinas, entre las cuales
tiene un papel central la eritropoyetina. La eritropoyetina es una hormona
glicoproteica producida principalmente por el riñón en respuesta a la hipoxia. Su
secreción se regula por retroalimentación negativa: al aumentar el número de
glóbulos rojos se alivia la hipoxia renal.
10. Las plaquetas se producen a partir de precursores GEMM que dan lugar a células
gigantes llamadas megacariocitos, cada uno de los cuales genera miles de plaquetas
por separación de porciones de citoplasma rodeadas de membrana. La producción de
plaquetas es estimulada por una hormona producida en el hígado llamada
trombopoyetina. Se cree que su secreción se regula por retroalimentación negativa,
aunque se desconoce cómo se produce ésta.
11. Se llama leucopoyesis al proceso de producción de granulocitos y monocitos a partir
de progenitores GEMM que se diferencian en líneas específicas bajo la dirección de
diferentes citokinas, la secreción de algunas de las cuales es estimulada por antígenos
y endotoxinas bacterianas. Esto permite un aumento rápido de la leucopoyesis frente
a una infección.
12. Los linfocitos proceden de un precursor linfoide común, cuyo desarrollo requiere la
expresión de los factores de transcripción Izaros y PU.1. Posteriormente el regulador
de transcripción Notch 1 lleva a la producción y diferenciación de linfocitos T,
mientras que otros reguladores (EBF, E2A) permiten las de los linfocitos B.

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