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En el embrión, las células sanguíneas surgen en el mesénquima aorto-gonadal-mesonéfrico y en el
saco vitelino. Luego la hemopoyesis fetal se traslada al hígado y bazo, hasta el segundo trimestre del
embarazo, cuando la médula ósea deviene el principal órgano hemopoyético. En el adulto, el hígado y
el bazo conservan capacidad de albergar células hemopoyéticas en casos de mayor demanda (Ej.,
anemias hemolíticas) o de ocupación de la médula ósea por fibrosis o células neoplásicas.
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asemejan a linfocitos pequeños y carecen de una morfología que las distinga. Pueden
identificarse por la ausencia de antígenos marcadores de estirpe y la presencia del antígeno
Sca1 y c-Kit (CD 117) en alta concentración, por lo cual se las llama células LSK (Lineage -,
Scal1+, KitHigh). Las células madres comprometidas no pueden originar todas las poblaciones
sino una o más de éstas. Estas células expresan, entre otros, el CD34 (que antes se creía
propio de las CTP). Las menos diferenciadas de estas células comprometidas son unas que
dan origen a los linfocitos (células madres linfoides) y otras que originan las líneas celulares
precursoras de los eritrocitos, trombocitos, monocitos y polimorfonucleares, llamadas células
madres mixtas o GEMM (de Granulocito, Eritrocito, Monocito y Megacariocito); Fig. 10-1.
Fig. 10-1: Origen de las células sanguíneas a partir de células troncales pluripotentes
(CTP). Ver el texto.
Microambiente hemopoyético
Algunas CTP abandonan la médula ósea regularmente por breves períodos, de modo que unos
pocos cientos de ellas pueden hallarse en sangre circulante. No obstante, la hemopoyesis tiene
lugar entre las trabéculas de la médula ósea, que proporcionan un microambiente adecuado
para la proliferación controlada de las CTP. Dicho microambiente permite interacciones
específicas entre las CTP y otras clases de células, y también un medio enriquecido en
factores solubles, endocrinos, paracrinos y autocrinos, necesarios para la hemopoyesis.
Normalmente, 75 % de las CTP se encuentran fuera del ciclo celular, en fase G0. La
mayor parte del resto (20 %) se encuentra en G1 en un momento dado (Fig. 10-2). Solamente
5 % de las CTP están en mitosis (M) , síntesis de ADN (S) o fase G2. No obstante, las CTP
que están ciclando no son siempre las mismas. Cada día, 8 % de las CTP ingresan al ciclo y
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otro tanto sale de él. Al cabo de 2 meses, 99 % de las CTP han ingresado al ciclo y se han
reproducido al menos una vez.
Dentro del microambiente medular, se reconocen dos entornos o nichos que regulan la
actividad de las CTP, a saber: un nicho osteoblástico y un nicho perivascular. En cada nicho,
el número y la función de las CTP son precisamente regulados mediante interacciones físicas
con otras células, y señales químicas estimulantes e inhibitorias (Fig. 10-3).
En el nicho osteoblástico, las CTP tienden a
permanecer en un estado de quiescencia, caracterizado por
escaso metabolismo (predominantemente anaeróbico),
inmovilidad y falta de actividad mitotica. El nicho
osteoblástico comprende regiones del endostio, donde las
CTP se fijan a los osteoblastos fusiformes que recubren las
trabéculas mediante diversas moléculas presentes en la
membrana del osteoblasto y de las CTP. Las CTP tienen
afinidad por estas superficies 1) porque poseen en su
membrana un receptor de Ca2+, y en las trabéculas en
remodelación la concentración de Ca2+ puede alcanzar un
valor diez veces superior al del líquido extracelular o el
plasma, y 2) porque la quimokina CXCL 12, también
conocida como factor derivado de células del estroma 1
(SDF-1), interactúa con un receptor de las CTP llamado
CXCR4. Una vez situadas en la proximidad del endostio,
las CTP establecen uniones con los osteoblastos mediadas
por moléculas de adhesión como integrinas y n-
Fig. 10-2: Proporciones de cadherinas, por el receptor tirosina-kinasa Tie-2 que se liga
células troncales pluripoten- a la angiopoyetina 1 de la membrana osteoblástica, y por
ciales (CTP) en diferentes otras uniones menos caracterizadas. Otros factores, como la
partes del ciclo celular.
osteopontina y la proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4)
contribuyen a mantener quiescentes las CTP.
Por el contrario, las CTP alojadas en el nicho perivascular, próximo a los capilares
sinusoides, muestran mayor actividad mitótica, de diferenciación y de movilización. Tal
actividad está controlada por un complejo conjunto de moléculas de adhesión y de factores
tróficos producidos por
macrófagos, fibroblas-
tos, células endoteliales
y adipocitos, o presen-
tes en la matriz
extracelular. Además,
las CTP próximas a los
sinusoides pueden res-
ponder a estímulos
hemopoyéticos proce-
dentes de la circulación.
Se desconocen los
mecanismos que con-
trolan el paso de las
CTP de un nicho al
otro.
Fig. 10-3: El microambiente en el que se hallan las células
troncales pluripotenciales (CTP) determina en gran medida su
actividad proliferativa. Ver el texto.
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Regulación humoral
población de estas células, al menos en parte por su capacidad de activar la transcripción del
protooncogén c-myc. A su vez c-myc actúa sobre el ciclo celular, acortando G1 y facilitando
la transición de G1 a S (c-myc activa y reprime numerosos genes). La sobreexpresión de
Hox4B aumenta el número de CTP, aunque no altera la capacidad de los progenitores
comprometidos de proliferar y diferenciarse en las diversas progenies.
La familia de genes Wnt codifica una serie de glicoproteínas que actúan sobre
receptores de membrana llamados Frizzled y otros. La unión del ligando al receptor causa una
disminución en la degradación de la proteína β-catenina, que además de formar parte del
citoesqueleto cumple funciones de segundo mensajero intracelular. Al no ser degradada en
el citosol, la β-catenina ingresa al núcleo, donde se une a factores de células T (TCF), y activa
la transcripción de varios genes, entre ellos c-myc, ciclina D1, metaloproteinasa 7 y factor 2
de transcripción de inmunoglobulinas (ITF-2). Además, aumenta la expresión de genes que
participan en regular la renovación de las CTP, como el ya mencionado HoxB4 y Notch-1
(que se trata más abajo). La vía Wnt tiene un importante papel en la inducir la multiplicación
de las CTP y los progenitores comprometidos en el desarrollo fetal y en la vida extrauterina.
La proteína de la leucemia de células troncales (SCL) es un factor de transcripción de
la familia de hélice-asa-hélice básica. Los factores de esta familia se dimerizan y se ligan al
surco mayor del ADN. La SCL muestra una expresión inversamente proporcional al grado
de diferenciación de las células hemopoyéticas, aunque puede continuar elevada en células
más diferenciadas de las líneas eritroide, megacariocítica y basófila. La deleción del gen SCL
causa muerte por ausencia completa de precursores hemopoyéticos durante el desarrollo
embrionario, aunque su expresión no es imprescindible en el adulto.
Notch (muesca) es una familia de receptores glicoproteicos con un solo dominio
transmembrana. 2 La unión del ligando induce la proteólisis de la porción intracelular del
receptor, que migra hacia el núcleo celular, donde actúa como activador de la transcripción.
Tanto Notch-1 como Notch-2 se expresan en células hemopoyéticas. Notch-1 es el más
estudiado y, al igual que HoxB4, activa el promotor de c-myc. Notch-1 facilita la
multiplicación de CTP e inhibe la apoptosis. Además parece participar en los procesos de
decisión para la diferenciación de los progenitores, en general inhibiendo la diferenciación.
No obstante, también participa en la diferenciación de los linfocitos T. El gen se encuentra
mutado y anormalmente activado en más de la mitad de casos de leucemia linfoblástica aguda
de células T.
Bmi-1 es una proteína que pertenece a la familia de genes llamada grupo Polycomb.
Como otros miembros del grupo, reprime la transcripción génica mediante la formación de
complejos que causan modificaciones epigenéticas, como metilación y desacetilación de las
histonas asociadas al ADN. Bmi-1 es intensamente expresado en las CTP, y dicha expresión
disminuye con la diferenciación. Su principal función en la hemopoyesis parece ser la de
permitir la autorrenovación de CTP del adulto.
Las proteínas p21 y p27 son miembros de la familia Cip/Kip de inhibidores de las
kinasas dependientes de ciclinas (CKI). Las kinasas dependientes de ciclina permiten la
progresión del ciclo celular. El ingreso al ciclo celular de las CTP es limitado por p21, en
cuya ausencia el conjunto de CTP crece, presenta más actividad mitótica mitosis y mayor
tendencia al agotamiento. En cambio, p27 tiende a incrementar el número de progenitores
comprometidos pero no el número de CTP.
La telomerasa es un complejo de ribonucleoproteínas que evita el acortamiento
progresivo de los telómeros con las sucesivas divisiones celulares. La telomerasa es activa
durante la vida intrauterina, pero es celosamente reprimida en la mayoría de las líneas
celulares luego del nacimiento. No obstante, en las CTP la actividad de telomerasa persiste en
cierto grado, y al parecer es indispensable para la autorrenovación de la población de CTP.
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El gen Notch se identificó en 1985 como responsable de una mutación descripta en 1917 por T.H.
Morgan en la mosca Drosophila melanogaster, que causaba la aparición de muescas en sus alas.
Posteriormente se identificaron 4 genes homólogos en mamíferos, numerados de 1 a 4.
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Eritropoyesis
Fig. 10-4: Algunos genes cuya expresión participa en determinar los linajes
hemopoyéticos.
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Los proeritroblastos se
dividen mitóticamente
4 a 6 veces,
originando 16 a 64
eritrocitos cada uno.
En los
proeritroblastos
comienza la síntesis de Fig. 5: Diferenciación de la serie eritroide.
hemoglobina. Estas
células se diferencian
primero en eritroblastos Fig. 10-5: Diferenciación de la serie eritroide.
basófilos y luego en
eritroblastos
policromatófilos, progresivamente de tamaño menor y con mayor concentración de
hemoglobina. A continuación el núcleo se vuelve picnótico y es expulsado, al igual que las
mitocondrias y otras organelas. La célula resultante es el reticulocito, que conserva restos de
ARN ribosomal y todavía sintetiza hemoglobina. El tiempo necesario desde la etapa de
proeritroblasto hasta la de reticulocito es de 7 días. Los reticulocitos permanecen 1 ó 2 días en
la médula ósea. Luego alcanzan la circulación y al cabo de 1 ó 2 días más pierden el retículo,
con lo que se transforman en eritrocitos maduros. Los eritrocitos maduros obtienen energía
mediante glicólisis anae-robia, y carecen de capacidad para sintetizar proteínas.
El conjunto de la progenie roja se denomina eritrón. El eritrón comprende una
fracción inmóvil, situada en la médula ósea, que incluye los proeritroblastos, eritroblastos y
reticulocitos tempranos, y una fracción circulante, constituida principalmente por eritrocitos
y un pequeño porcentaje de reticulocitos. La insuficiente formación o la excesiva pérdida de
eritrocitos ocasiona
anemia, que puede
considerarse una
hipoplasia del eritrón.
En individuos
adaptados a la altura y
en diversas condiciones
patológicas (por
ejemplo, enfermedad
pulmonar obstructiva
crónica) hay
hiperplasia del eritrón,
que se denomina
Fig. 10-6: Regulación de la eritropoyesis por la eritropoyetina.
policitemia.
Sin embargo, en
condiciones normales, la
masa del eritrón permanece relativamente constante, aunque es mayor en el varón que en la
mujer (principalmente por el efecto anabólico de la testosterona). La vida media de los
eritrocitos es de 120 días. La producción normal diaria es de aproximadamente 2 . 1011
eritrocitos (20 mL), los cuales reemplazan a un número igual de eritrocitos envejecidos que
son sacados de la circulación por el sistema retículoendotelial (véase Eritrocateresis).
La producción de eritrocitos está regulada por un asa de realimentación negativa
(Fig. 10-6) que involucra la hormona eritropoyetina, la cual es sintetizada y liberada
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La eritropoyetina también se produce en el hígado y probablemente en la misma médula ósea, pero
tal producción es insuficiente para sostener la eritropoyesis normal.
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Trombocitopoyesis
Leucopoyesis
Linfopoyesis
Fig. 10-10: Origen y desarrollo de los linfocitos (linfocitopoyesis). Según Rothemberg, 2000.
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Sumario
Bibliografía