Reguli de buna practica de fabricatie

RBPF

Definitie:
RBP – se pot defini ca:
“Construirea unui parcurs care să conducă la acreditarea calităţii”
“Totalitatea activitatilor care duc la realizarea unui produs care sa corespunda scopului pentru care
a fost creat, si care sa corespunda asteptarilor beneficiarilor”

RBP
- Fabricatie (productie medicamente)
- Distributie(distributie medicamente)
- Farmaceutica (eliberare medicamente catre populatie)

Definitie:

„bună practică de fabricație” înseamnă acea parte a asigurari calității care asigură că produsele
sunt produse și controlate în mod constant în conformitate cu standardele de calitate
corespunzătoare destinației lor; (DIRECTIVA 2003/94/CE)

Legislatie:
Ordinul ministrului sanatatii nr.905/2006 privind aprobarea Principiilor si liniilor directoare de
buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie
clinica transpune in legislatia romaneasca Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar editia
actuala (2015) a Ghidului privind buna practica de fabricatie (BPF) detaliaza si expliciteaza
principiile si liniile directoare de BPF.

Pentru a putea fabrica un medicament, un producator este obligat sa detina o Autorizatie de

Fabricatie, emisa de autoritatea competenta din tara respectiva, in cazul Romaniei - Agentia
Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale (ANMDM).
Pentru a obtine si a mentine in vigoare o autorizatie de Fabricatie, autoritatea competenta
(ANMDM) evalueaza periodic producatorul respectiv (o data la max. 3 ani).
Autorizatiile de fabricatie sunt necesare pentru toti fabricantii de produse farmaceutice din
Comunitatea Europeana (CE), indiferent daca produsele sunt vandute in interiorul sau in afara
Comunitatii.

Fabricatia de medicamente se efectueaza in acord cu Ghidul privind buna practica de fabricatie si

nu se conduce dupa standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de
organizatiile de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca
instrument pentru implementarea unui sistem al calitatii in sectorul farmaceutic.

Ghidului privind buna practica de fabricatie se aplica tuturor proceselor de fabricatie care necesita
autorizatia conform Legii 95/2006 privind reforma in domeniul sanatatii, Titlul XVII –
Medicamentul si, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricatie la scara mare, cum sunt cele
efectuate in farmaciile de circuit inchis din spitale si fabricatiei medicamentelor pentru studii
clinice.

1
RBPF sunt prezentate sub forma unui ghid “ GHID PRIVIND BUNA PRACTICĂ DE
FABRICAŢIE PENTRU MEDICAMENTE DE UZ UMAN” care cumuleaza toate cerintele
obligatorii pentru realizarea unui medicament:
- Dezvoltare farmaceutica
- Fabricatie
- Controlul medicamentului

Prezentul Ghid conţine trei părţi, cărora li se adaugă o serie de anexe.

Partea I cuprinde cerinţele de bază pentru fabricaţia medicamentelor
Partea a II-a cuprinde cerinţele de bază pentru substanţele active folosite ca materii prime
Partea a III-a cuprinde documente în legătură cu buna practică de fabricaţie, care explicitează
cerinţele de reglementare (Anexe)

Partea I Cerinţe de bază pentru fabricaţia medicamentelor

Capitolele care se refera la acestea sunt:

1. Managementul calitatii
2. Personalul
3. Localuri si echipament
4. Documentatia
5. Fabricatia
6. Controlul calitatii
7. Activitatile Externalizate
8. Reclamatiile, Neconformitatile de Calitate si Retragerea Produsului
9. Autoinspectia

MANAGEMENTUL CALITATII

Principiu

Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să fabrice medicamente care să corespundă

scopului pentru care au fost concepute, să fie în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţă şi să
nu expună pacienţii nici unui risc datorat siguranţei, calităţii sau eficacităţii necorespunzătoare.

Exemplu:nu este de ajuns ca un medicament sa fie realizat in conformitate cu APP (aceeasi

compozitie calitativa si cantitativa, acelasi process tehnologic), daca este realizat pe echipamente
care nu sunt calificate – aprobate pentru utilizare in fabricatie – nu sunt sigure din punt de vedere
al sigurantei.

Atingerea acestui obiectiv al calităţii este responsabilitatea conducerii la vârf şi necesită

participarea şi implicarea conducerii si a personalului din toate departamentele şi de la toate
nivelurile unităţii de fabricaţie. (Trebuie realizata constientizarea intregului personal implicat in
productia de medicamente referitoare la acest deziderat emuntat anterior)
Pentru a atinge în mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabricaţie trebuie să
posede un sistem de asigurarea calităţii corect conceput şi pus în practică, care include conceptele
referitoare la Buna practică de fabricaţie, Controlul calităţii şi Managementul riscului în domeniul
2
calităţii. Acest sistem trebuie să beneficieze de o documentare completă iar eficacitatea sa trebuie
monitorizată.
Documentarea intregului sistem reprezinta dovada in fata autoritatilor si a clientilor ca
medicamentele realizate corespund principiului enuntat anterior.
Monitorizarea acestuia se realizeaza prin intermediul auditurilor interne si a celor realizate de terte
parti (externe)

Conceptele de bază referitoare la Asigurarea calităţii, Buna practică de fabricaţie, Controlul

calităţii se intercondiţionează. Acestea sunt descrise în continuare, pentru a evidenţia relaţiile
dintre ele şi importanţa lor fundamentală în fabricaţia şi controlul medicamentelor.

Asigurarea calitatii
Definitie:
„Asigurarea calității farmaceutice” înseamnă totalitatea măsurilor organizatorice luate pentru a
asigura ca produsele medicamentoase sau medicamentele experimentale să aibă calitatea
corespunzătoare destinației lor; (DIRECTIVA 2003/94/CE)

Asigurarea calitatii reprezinta un ansamblu de masuri care urmaresc obtinerea de produse a caror
calitate sa corespunda scopului pentru care au fost concepute.
Sistemul de asigurare a calitatii corespunzator fabricatiei medicamentelor trebuie sa asigure
urmatoarele:

I.conceperea si producerea medicamentelor in conformitate cu cerintele bunei practici de

fabricatie; - Ghid RBPF 2015
II.descrierea clara a operatiilor de productie si control si respectarea bunei practici de fabricatie;
(Existenta instrucţiunilor de procesare, de ambalare şi de testare)
III.definirea clara a responsabilitatilor manageriale;
(existenta fiselor postului si a organigramei fabricii cu specificarea clara a ierarhizarii)
IV.existenta unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea si folosirea materiilor prime si
materialelor de ambalare corecte;
(Pentru fiecare produs medicamentos trebuie sa existe “formula de fabricatie”, document care
contine formula cantitativa si calitativa a produsului, inclusiv codul materialelor de ambalare)
V.efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor in
proces si a tuturor validarilor;
(Existenta instrucţiunilor de testare materii prime, material de ambalare, control interfazic,
control produs finit, studii de stabilitate)
VI.fabricarea si controlul produselor finite in conformitate cu procedurile stabilite;
(Existenta inregistrărilor de procesare a seriei, completate si semnate de persoanele competente)
VII.luarea masurilor corespunzatoare, astfel incat depozitarea, expedierea si manipularea
ulterioara a medicamentelor sa se realizeze in conditii care sa asigure mentinerea calitatii acestora
pe perioada de valabilitate;
(Existenta procedurilor in care se specifica modul de depozitare (conditile de pastrare), de
manipulare, eliberare a medicamentelor si transport al acestora)
VIII.existenta unei proceduri de autoinspectie si/sau audit de calitate care evalueaza in mod
regulat aplicarea si eficacitatea sistemului de asigurare a calitatii.
(Eficacitatea sistemului de asigurare a calitatii este evaluat regulat de auditori interni sau externi.
Rezultatele auditului trebuie implementate in fabrica, pentru a inbunatatii performantele sistemul
de asigurare al calitatii).

3
Buna practica de fabricatie pentru medicamente (BPF)

Buna practică de fabricaţie (BPF) este acea parte a sistemului de asigurarea calităţii care
garantează că produsele sunt fabricate şi controlate în mod consecvent după standarde de calitate
adecvate utilizării lor şi conform cerinţelor autorizaţiei de punere pe piaţă sau ale specificaţiei
produsului.
BPF se aplică atât producţiei cât şi controlului calităţii.
Cerinţele fundamentale ale BPF sunt următoarele:
i. definirea clară a proceselor de fabricaţie şi revizuirea lor sistematică în acord cu experienţa
dobândită, astfel încât acestea să poată asigura fabricarea în mod consecvent a medicamentelor de
calitatea cerută şi care să corespundă specificaţiilor lor;
(Petru fiecare produs medicamentos exista instructiuni de lucru clare, fara ambiguitati, despre
procesul tehnologic si controalele analitice si microbiologice)
ii. validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale
acestuia;
(Un process de fabricatie nu poate fi folosit inainte de a fi validat, pentru a demonstra ca acesta
este reproductibil, si implicit ca rezultatul (produsul medicamentos) va fi de fiecare data de
aceeasi calitate conforma cu dosarul farmaceutic aprobat de autoritati)
ii. asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF şi anume:
-personal calificat şi instruit în mod corespunzător;
(Personalul trebuie sa fie in numar suficient, si trebuie sa aiba calificarea si cunostintele necesare
pentru locul de munca pe care il ocupa. Exemplu: Sef depozit farmacist, analist chemist- chimist,
farmacist)
-localuri şi spaţii adecvate;
(Localurile trebuie sa fie construite in conformitate cu reglementarile, climatizare, etc, si de
marime adecvata)
-echipamente şi întreţinere corespunzătoare;
-materiale, recipiente şi etichete corespunzătoare;
- proceduri şi instrucţiuni aprobate;
(Proceduri pentru echipare personal, utilizare echipamente, mod de spalare, etc.)
-depozitarea şi transportul corespunzătoare;
(Depozitare in locuri climatizate, protejate de daunatori (insecte taratoare, zburatoare sau
rozatoare), transportul in conditii similare celor de stocare a medicamentelor)
iv. redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor aplicabile în mod specific
facilităţilor respective;
v. instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
(instruirea se face regulat, evaluarea se face prin teste, si rezultatele instruirii se inregistreaza)
vi. înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele
procesului de fabricaţie, evidenţiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a procedurilor şi
instrucţiunilor, astfel încât produsul obţinut să corespundă calitativ şi cantitativ specificaţiilor;
orice deviaţie semnificativă trebuie înregistrată şi investigată;
(Inregistrarea operatilor se face in ordinea cronologica, rezultatele se vor inregistra in momentul
realizarii etapelor sau a analizelor respective, fara stersaturi, si cu semnalizarea datei si orei, si
semnatura celui care a realizat operatia, etc.)
vii. documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei
serii; acestea trebuie să fie păstrate într-o formă completă şi uşor accesibilă;
(Fisa de fabricatie – document in care se inregistreaza in ordine cronologica toate etapele de
procesare).
viii. distribuţia (angro) medicamentelor în condiţii care să micşoreze riscul privind calitatea lor;

4
(distributia se realizeaza cu masini care au posibilitatea de realizare a temperaturii necesare
pentru mentinerea in conditii bune a produsului medicamentos respectiv, iar inregistrarile privind
conditiile de transport se arhiveaza)
ix. existenţa unui sistem de retragere a oricărei serii de produs, de la vânzare sau distribuţie;
(existenta unei proceduri in care se specifica foarte clar pasii de urmat in urma unei reclamatii:
-investigarea reclamatiei;- aprobarea sau respingerea reclamatiei;- retragerea produsului daca
se aproba reclamatia, concomitent cu anuntarea autoritatii nationale (ANMDM))
x. examinarea reclamaţiilor privind medicamentele comercializate, investigarea cauzelor
neconformităţilor de calitate şi luarea măsurilor adecvate, atât în ceea ce priveşte produsul
necorespunzător reclamat, cât şi pentru prevenirea repetării neconformităţii.

IMPLEMENTAREA SISTEMULUI CALITATII INTR-O FABRICA DE MEDICAMENTE

1. Obiective

Implementarea intr-o fabrica de medicamente a unui sistem al calitatii eficient trebuie să conducă
la realizarea a trei obiective principale:

1. Realizarea produsului
În vederea stabilirii, implementării şi menţinerii unui sistem care să permită livrarea de produse cu
caracteristici de calitate adecvate cerinţelor de îngrijire a pacienţilor, necesităţilor profesioniştilor
în domeniul sănătăţii, ale autorităţii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) şi
ale altor clienţi interni şi externi.

2. Stabilirea şi ţinerea sub control

În vederea dezvoltării şi utilizării unor sisteme eficace de monitorizare şi control ale performanţei
procesului şi calităţii produsului, asigurând astfel caracterul în permanenţă adecvat şi capabilitatea
proceselor. Managementul riscului în domeniul calităţii poate fi util pentru identificarea sistemelor
de monitorizare şi control.

3. Înlesnirea optimizării permanente

În vederea identificării şi implementării unor acţiuni adecvate de optimizare a calităţii produsului,
proceselor, reducerea variabilităţii, inovarea şi îmbunătăţirea sistemului calităţii în domeniul
farmaceutic, crescând în acest fel capacitatea de îndeplinire constantă a cerinţelor.
Exemplu: Farmacopeea europeana se actualizeaza trimestrial, modificand metode de analiza sau
limita anumitor parametrii. Aceste modificari trebuie facute la nivelul fiecarei substante
medicamentoase sau produs medicamentos afectat de schimbare.

2. Instrumente pentru realizarea acestor concepte: managementul cunoaşterii şi managementul

riscului în domeniul calităţii

Utilizarea unui management al cunoaşterii şi a unui management al riscului în domeniul calităţii va

permite unei companii să implementeze un sistem al Asigurarii Calitatii în mod eficace şi cu
succes. Aceşti facilitatori vor uşura atingerea obiectivelor descrise anterior, punând la dispoziţie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care să se bazeze pe
cunoştinţele ştiinţifice şi pe risc.

5
 1. Managementul cunoaşterii

Cunoaşterea produsului şi procesului trebuie gestionată:

- de la etapa de dezvoltare
- în cursul vieţii comerciale a produsului
- pana la întreruperea produsului.

De exemplu, activităţile de dezvoltare care folosesc metode ştiinţifice asigură cunoaşterea

produsului şi înţelegerea procesului. Managementul cunoaşterii constituie o metoda sistematică de
achiziţionare, analiza, depozitare şi diseminare a informaţiilor referitoare la produse, procese de
fabricaţie şi componente.
Printre sursele de cunoaştere se pot enumera, fără a se limita însă la acestea, cunoştinţele
anterioare (din domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare farmaceutică;
activităţile de transfer tehnologic; studiile de validare de procese efectuate pe parcursul ciclului de
viaţă a produsului; experienţa de fabricaţie; inovarea; optimizarea continuă; şi activităţile
privitoare la managementul schimbării.

2. Managementul riscului în domeniul calităţii

Managementul riscului în domeniul calităţii constituie parte integrantă a unui sistem eficient al
calităţii în domeniul farmaceutic. Acesta poate furniza o modalitate proactivă de identificare,
evaluare ştiinţifică şi control al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uşurează
îmbunătăţirea continuă a performanţei procesului şi calităţii produsului pe parcursul ciclului sau de
viaţă.
Managementul riscului în domeniul calităţii este un proces sistematic pentru evaluarea, controlul,
comunicarea şi trecerea în revistă a riscurilor asupra calităţii medicamentului. Se poate aplica atât
prospectiv cât şi retrospectiv.
Sistemul de management al riscului în domeniul calităţii trebuie să asigure că:
- evaluarea riscului în domeniul calităţii se bazează pe cunoştinţe ştiinţifice, pe experienţa
acumulată referitoare la proces şi, în cele din urmă, conduce la protecţia pacientului;
- nivelul de efort, caracterul oficial şi documentarea procesului de management al riscului în
domeniul calităţii este proporţional cu nivelul riscului;

Exemplu:

1. cand se inlocuieste un echipament in fluxul de fabricatie, se poate face o analiza a riscului

referitoare la necesitatea de a valida procesele tehnologice in care acest utilaj intervine.
Daca echipamentul are aceleasi caracteristici cu cel vechi: volum util, viteza de rotatie, temperaturi
de lucru, etc, atunci validarea nu este necesara, concluzia fiind ca rezultatul folosirii acestui
echipament va fi acelasi cu cel anterior.

2. Daca echipamentul are acelasi volum util (suprafata echipamentului in contact cu produsul este
aceeasi cu cea a echipamentului inlocuit), in urma unei analize a riscului se poate concluziona ca
realizarea unei noi validari a curatarii nu este necesara, metodele de cutare existente putand fi
folosite si la noul echipament.

3. realizarea unui program multianual de audit al producatorilor de substante active.

Daca acestia sunt localizati in Europa ei sunt auditati (verificati) de autoritati competente
Europene, care respecta regulile BPF pentru substante active, in cazul acesta riscul asociat acestor
producatori este mai mic decat a celor situati in afara Europei, la care nu putem fi siguri ca
respecte ghidul RBPF European.

6
 Programul de audit va fi realizat in asa fel incat cei cu risc mai mare sa fie auditati inainte de cei
cu risc mai mic (Europeni).

3.Elementele sistemului calităţii în domeniul farmaceutic

Aceste elemente sunt:

1. Sistemul de monitorizare a performanţei procesului şi calităţii produsului;

2.Sistem de acţiuni corective şi preventive (ACAP);
3. Sistem de management al schimbării;
4.Analiza de către conducere a performanţei procesului şi calităţii produsului.
5. Autoinspectiile

Aceste elemente trebuie aplicate în mod corespunzător şi proporţional cu fiecare dintre etapele
ciclului de viaţă a produsului. Pe întreg parcursul ciclului de viaţă a produsului, companiile sunt
încurajate să evalueze oportunităţile inovatoare de abordare în vederea îmbunătăţirii calităţii
produsului.

3.1. Sistemul de monitorizare a performanţei procesului şi calităţii produsului

Pentru asigurarea menţinerii unei stări de control, companiile farmaceutice trebuie să planifice şi
să execute un sistem de monitorizare a performanţei şi calităţii produselor. Un sistem eficace de
monitorizare asigură permanenta capacitate a proceselor de a produce un produs de calitatea dorită
şi de a identifica domeniile de îmbunătăţire continuă. Sistemul de monitorizare a performanţei
procesului şi calităţii produsului trebuie:

(a) Să folosească managementul riscului în domeniul calităţii in vederea stabilirii strategiei de

control, ceea ce poate include parametri şi atribute referitoare la substanţa activă, materialele şi
componentele medicamentului, unităţile şi condiţiile de operare a echipamentelor, controale în
proces, specificaţiile produsului finit şi metodele asociate şi frecvenţa de monitorizare şi control.
Strategia de control trebuie să uşureze reacţia la timp şi acţiunile corective şi preventive adecvate;
(b) Să furnizeze instrumentele de măsurare şi analiză a parametrilor şi atributelor identificate în
strategia de control (de ex. managementul datelor şi instrumente statistice);
(c) Să analizeze parametrii şi atributele identificate în strategia de control în vederea verificării
operării permanente în stare de control;
(d) Să identifice sursele de variabilitate care afectează performanţa procesului şi calitatea
produsului pentru eventuala îmbunătăţire continuă a activităţilor de reducere a variabilităţii
controlului;
(e) Să includă un răspuns referitor la calitatea produsului din surse atât externe cât şi externe, de
ex. reclamaţii, respingerea produsului, neconformităţi, retrageri, deviaţii, audituri, inspecţii ale
autorităţilor şi observaţiile acestora;
(f) Să furnizeze cunoştinţe care să determine o înţelegere superioară a procesului şi să permită
folosirea metodelor inovatoare pentru validarea de proces.

7
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanţei procesului şi calităţii
produsului pe parcursul ciclului de viaţă a produsului

Dezvoltare Transfer tehnologic Fabricaţie Întreruperea

farmaceutică comercială produsului
Pentru stabilirea Monitorizarea în timpul În vederea După încetarea
unei strategii de activităţilor de extindere asigurării fabricaţiei, activităţile de
control pentru poate furniza o indicaţie performanţei într-o monitorizare precum
fabricaţie, se pot preliminară a stare de control şi a studiile de stabilitate
utiliza generarea de performanţei procesului identificării unor trebuie să continue pana
cunoştinţe privitoare şi integrării sale cu domenii de la finalizarea studiilor.
la proces şi produs şi succes în fabricaţie. optimizare, trebuie Luarea de măsuri
monitorizarea Cunoştinţele obţinute în aplicat un sistem adecvate cu privire la
procesului şi timpul activităţilor de bine definit de produsele puse pe piaţă
produsului in cursul transfer şi extindere pot monitorizare a trebuie să continue
dezvoltării. fi utile în dezvoltarea performanţei conform reglementărilor
ulterioară a strategiei de procesului şi de la nivel regional.
control. calităţii produsului.

3.2. Sistemul acţiunilor corective şi acţiunilor preventive (ACAP)

Acţiune corectivă: Acţiune care elimină cauza unei neconformităţi identificate sau altă situaţie
nedorită.
Acţiune preventivă: Acţiune care elimină cauza unei posibile neconformităţi sau situaţii nedorite.

Acţiunea preventivă se întreprinde în vederea prevenirii apariţiei unei posibile neconformităţi sau
situaţii nedorite, în timp ce acţiunea corectivă se efectuează pentru prevenirea repetării unei
neconformităţi sau situaţii nedorite.
Exemplu: In timpul comprimarii, masa medie are o tendinta de a creste spre limita superioara.
Actiune preventive – ajustarea masinii in sensul micsorarii masei medii
In timpul comprimarii, masa medie a depasite limita superioara. Actiune corectiva – oprirea
masinii si ajustarea acesteia in sensul micsorarii masei medii
Compania farmaceutică trebuie să dispună de un sistem de implementare a unor acţiuni corective
şi preventive rezultate din investigarea reclamaţiilor, respingerea produselor, neconformităţi,
retrageri, deviaţii, audituri, inspecţii ale autorităţilor de reglementare precum şi din tendinţele
reieşite din monitorizarea performanţei procesului şi calităţii produsului. Trebuie utilizată o
metodă structurată a procesului de investigare, al cărei obiectiv să fie identificarea cauzei.
Metodologia ACAP trebuie să conducă la îmbunătăţirea produsului şi înţelegerea procesului.

8
Tabel II: Aplicarea sistemului de acţiuni corective şi acţiuni preventive pe parcursul ciclului
de viaţă a produsului

Dezvoltare Transfer tehnologic Fabricaţie Întreruperea

farmaceutică comercială produsului
Se explorează ACAP pot fi utilizate Trebuie utilizate ACAP trebuie să
variabilitatea ca sistem eficace de ACAP, eficacitatea continue după încetarea
produsului şi răspuns, înaintare de acţiunilor trebuind produsului. Trebuie avut
procesului. În situaţia informaţii şi evaluată. în vedere impactul
înglobării acţiunilor îmbunătăţire continuă asupra produsului rămas
corective şi acţiunilor pe piaţă precum şi alte
preventive în procesul produse care pot fi
reiterat de proiectare şi influenţate.
de dezvoltare este utilă
metodologia ACAP.

3.3. Sistemul de management al schimbării

Inovarea, îmbunătăţirea continuă, rezultatele monitorizării performanţei procesului şi calităţii

produsului şi ACAP conduc la schimbări. În vederea evaluării, aprobării şi implementării acestor
schimbări, o companie trebuie să dispună de un sistem eficace de management al schimbărilor.
Sistemul de management al schimbării asigură aplicarea promptă şi eficace a optimizării
permanente. Acesta trebuie să ofere un grad ridicat de asigurare a lipsei oricăror consecinţe
nedorite ale schimbării.
Sistemul de management al schimbării trebuie să includă următoarele, în funcţie de etapa din ciclul
de viaţă:
(a) Pentru evaluarea schimbării propuse, trebuie utilizat managementul riscului în domeniul
calităţii. Nivelul de complexitate al evaluării trebuie să fie proporţional cu nivelul de risc;
(b) Schimbarea propusă trebuie evaluată în raport cu dosarul de autorizare pentru punere pe piaţă,
şi/sau înţelegerea produsului actual şi a procesului. Trebuie să existe o evaluare care să stabilească
necesitatea schimbării dosarului de reglementare depus conform cerinţelor de la nivel regional.
(c) Schimbările propuse trebuie evaluate de echipe de experţi, care sa contribuie cu expertiză
relevantă şi cunoştinţe din domeniile relevante (de ex. Dezvoltare Farmaceutică, Fabricaţie,
Calitate, Afaceri de Reglementare şi Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al
schimbării din punct de vedere tehnic. Pentru schimbarea propusă, trebuie stabilite criterii
prospective de evaluare;
(d) După implementare, trebuie efectuată o evaluare a schimbării, prin care să se confirme că
obiectivele schimbării au fost atinse şi că nu există un impact dăunător asupra calităţii produsului.

Schimbarile trebuie documentate si aprobate de o comisie numita de conducerea firmei.

In analiza schimbarii se evalueaza impactul schimbarii respective, si daca beneficiul acesteia este
pozitiv.
In urma analizei cererii de schimbare, rezultatul poate fi pozitiv: schimbarea se face, sau poate fi
negativ: schimbarea nu se face.

9
In documentul respectiv se vor specificate toate modificarile aduse de schimbarea respective, si
cine este responsabil de realizarea acestora.

3.4. Analiza realizată de conducere a performanţei procesului şi calităţii produsului

Analiza realizată de conducere

Analiza realizata de conducere trebuie să asigure gestionarea performanţei procesului şi calităţii

produsului pe parcursul întregului ciclu de viaţă. În funcţie de mărimea şi complexitatea
companiei, analiza realizată de conducere poate constitui o serie de analize ale diverselor nivele de
management şi trebuie să includă o comunicare şi un proces de extindere, prompte şi eficace, care
sa aducă la cunoştinţa managementului de la cel mai înalt, spre analiza, problemele de calitate care
se impun.
(a) Sistemul de analiza realizată de conducere trebuie să includă:
(1) Rezultatele inspecţiilor şi constatările autorităţilor de reglementare, auditurilor şi ale altor
evaluări, şi angajamentele fată de autorităţile de reglementare;
(2) Analize periodice ale calităţii, care pot cuprinde:
i. Indicatori ai satisfacţiei clientului, precum reclamaţiile privind calitatea şi retragerile;
ii. Concluzii ale monitorizării performanţei procesului şi calităţii produsului;
iii. Eficacitatea schimbărilor procesului şi produsului, inclusiv cele apărute în urma acţiunilor
corective şi acţiunilor preventive.
(3) Orice acţiuni rezultate în urma analizelor anterioare realizate de conducere.
(b) Sistemul de analiza realizată de conducere trebuie să identifice acţiuni adecvate, precum:
(1) Optimizarea procesului de fabricaţie şi produselor;
(2) Prevederi, instruire şi/sau reajustare a resurselor;
(3) Identificarea şi diseminarea cunoştinţelor.

Analiza calităţii produsului

Trebuie să se efectueze, periodic (annual), analiza calităţii tuturor produselor medicamentoase care
se realizeaza in fabrica, în scopul verificării consistenţei procesului existent, corectitudinii
specificaţiilor curente, atât pentru materiile prime cât şi pentru produsul finit, pentru a sesiza orice
tendinţă şi pentru a identifica modalităţile de îmbunătăţire a produsului şi procesului.
Astfel de analize trebuie sa includă cel puţin:
(i) o evaluare a materiilor prime şi materialelor de ambalare folosite în fabricaţia produsului, în
special în cazul celor care provin din surse noi;
(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în proces şi ale produsului finit;
(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au încadrat în limitele specificaţiei şi a investigării lor;
(iv) o evaluare a tuturor deviaţiilor sau neconformităţilor semnificative, a investigării lor şi a
eficacităţii rezultatelor acţiunilor corective şi preventive întreprinse;
(v) o evaluare a tuturor schimbărilor survenite în procese sau în metodele analitice;
(vi) o evaluare a variaţiilor la autorizaţia de punere pe piaţă propuse/aprobate/refuzate;
(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilităţii şi a oricăror tendinţe
negative;
(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase şi a reclamaţiilor datorate neconformităţilor
de calitate, precum şi a investigaţiilor efectuate la momentul respectiv;
(ix) o evaluare a justeţii oricărei acţiuni corective întreprinse privind procesul sau echipamentele
folosite pentru produsul anterior;

10
 (x) statutul calificărilor echipamentelor şi utilităţilor relevante, de ex. încălzire, ventilaţie, aer
condiţionat (IVAC), apă, gaze comprimate, etc.
(xi) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta că acestea sunt actualizate.

Fabricantul trebuie să evalueze rezultatele acestei analize şi să decidă dacă sunt necesare acţiuni
corective, preventive sau revalidări.

Tabel IV: Aplicarea analizei de către conducere asupra performanţei procesului şi calităţii
produsului pe parcursul ciclului de viaţă a produsului

Dezvoltare Transfer tehnologic Fabricaţie Oprirea produsului

farmaceutică comercială
Pentru asigurarea Pentru asigurarea Conform prezentării Analiza realizată de
caracterului adecvat al posibilităţii de de mai sus, analiza conducere trebuie să
proiectării procesului, fabricare la scară realizată de conducere includă aspecte
se pot aplica părţi ale comercială a trebuie să fie un sistem precum stabilitatea
analizei realizate de produsului şi structurat şi să susţină produsului şi
conducere. procesului dezvoltate, îmbunătăţirea reclamaţiile privind
trebuie aplicate părţi continuă. calitatea produselor.
ale analizei realizate
de conducere.

3.5. Autoinspectia

Autoinspectiile trebuie sa fie efectuate astfel incat sa verifice implementarea si concordanta

cu principiile BPF si sa propuna masuri corective necesare.
-problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentatia, productia, controlul
calitatii, distributia medicamentelor, masurile privind solutionarea reclamatiilor, retragerile si
autoinspectiile trebuie sa fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel incat sa
poata fi verificata conformitatea lor cu principiile de asigurarea calitatii.
-autoinspectiile trebuie sa fie efectuate in mod independent si riguros de catre persoanele
competente desemnate de unitatea de fabricatie. Se pot dovedi utile auditurile independente
efectuate de catre experti externi.
-toate autoinspectiile trebuie sa fie inregistrate. Rapoartele trebuie sa contina toate observatiile
facute in timpul inspectiilor si, atunci cand este cazul, propuneri privind masurile corective. De
asemenea, trebuie inregistrate si toate actiunile efectuate ulterior.

11