STADIALIZAREA TNM 

DEFINITIE

  Sistemul TNM reprezinta expresia extensiei anatomice a bolii neoplazice si se bazeaza pe

definirea a 3 componente:
  T  – extensia tumorii primare;
  N – absenTa sau prezenTa invaziei ganglionilor limfatici regionali;
  M  – absenTa sau prezenTa metastazelor la distanTa.
GENERALITATI 

  Realizata de AJCC – The American Joint Committee on Cancer.

  Identica cu cea data de UICC – International Union Against Cancer.
  Clasificarea TNM se bazeaza pe premisa ca neoplasmele cu aceeasi localizare anatomica si
aceeasi histologie au acelasi model de crestere si acelasi prognostic.
  In viitor – se vor include in clasificarea cancerelor markerii biologici si mutaTiile genetice; in
prezent acestea sunt considerate elemente adiTionale (suplimentare) si nu in mod necesar
componente ale stadializarii TNM.
OBIECTIVELE STADIALIZARII TNM 

 
Selectarea tratamentului adecvat (primar si adjuvant).
 
Estimarea prognosticului.
 
Evaluarea raspunsului la tratament.
 
Faciliteaza schimburile de informaTii intre diverse centre de tratament.
 
ContribuTie in cercetarea neoplaziilor umane.
REGULI GENERALE DE CLASIFICARE 

 
Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic pentru a fi stadializate TNM.
 
In cazul in care nu exista biopsie sau citologie, tumora poate fi stadializata, dar trebuie analizata
separat si nu trebuie inclusa in analizele statistice de supravietuire.
  Se descriu 4 clasificari:
  Clinica – cTNM / TNM
  Patologica – pTNM
  In cazul recidivei – rTNM
  La autopsie - aTNM
CLASIFICAREA CLINICA – cTNM / TNM 

 
Se bazeaza pe date obTinute inaintea inceperii tratamentului.
 
Nu se limiteaza la examenul clinic; utilizeaza si metode paraclinice (ex. imagistica, endoscopie,
biopsie, explorare chirurgicala).
  Stadiul clinic se desemneaza inaintea inceperii oricarui tatament specific si nu se va modifica
ulterior.
  Este esenTial in selectarea si evaluarea terapiei primare.
  Se incheie daca se decide sa nu se efectueze nici un tratament.
CLASIFICAREA PATOLOGICA - pTNM 

  Utilizeaza informaTii obTinute inainte de tratament si suplimentate sau modificate de datele

achiziTionate in timpul intervenTiei chirurgicale si in mod deosebit de informaTiile date de
examinarea histopatologica.
  Furnizeaza informaTii suplimentare utile pentru estimarea prognosticului.
  Extensia patologica a tumorii primare (pT) necesita o rezecTie larga, astfel incat sa poata fi
apreciata cea mai mare categorie de pT.
  O evaluare completa si adecvata a extensiei in ganglionii limfatici regionali (pN)  – necesita
inlaturarea unui numar suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai mare categorie de
pN. ExepTie  – tehnica ganglionului santinela.
  Daca analiza histopatologica a ganglionilor excizaTi nu deceleaza invazie neoplazica, dar
numarul ganglionilor este mai mic decat cel sugerat util pentru disecTia ganglionara (pentru
fiecare localizare in parte) – se considera a fi pN0.
  Celulele tumorale izolate (ITC – isolated tumor cells)  – sunt celule singure sau conglomerate
de cateva celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de obicei prin imunohistochimie.
  PrezenTa ITC in ganglionii limfatici regionali sau la distanTa  – clasificata ca pN0, respectiv
pM0.
 

 
Depistarea de celule tumorale izolate sau componente celulare neoplazice prin tehnici non-
morfologice (ex. flow-citometria, PCR) –  pN0, pM0.
  Aceste cazuri trebuie analizate separat si trebuie sa aiba reguli speciale de inregistrare in funcTie
de localizarea anatomica.
  Clasificarea patologica a metastazelor la distanTa poate fi clinica sau patologica, cand
categoria de T si/sau N intruneste criteriile pentru stadializarea patologica.
CLASIFICAREA IN CAZUL RECIDIVEI - rTNM 

 
Realizata atunci cand e necesara continuarea sau reluarea tratamentului pentru o tumora care a
recidivat dupa o perioada libera de boala.
  Biopsia de confirmare a recurenTei este utila, in masura in care este clinic posibila, dar nu
indispensabila.
CLASIFICAREA LA AUTOPSIE - aTNM 

  Se realizeaza dupa moartea pacientului, in situaTia in care neoplazia nu era evidenta inaintea
morTii.
  Cuprinde toate informaTiile patologice obTinute la momentul morTii.

DEFINIREA T, N, M

TUMORA PRIMARA - T 

 
Tx  – tumora primara nu poate fi evaluata.

T0  – fara evidenTa tumorii primare.
 
Tis  – carcinom in situ.
 
T1,2,3,4  – cresterea marimii si/sau invaziei locale a tumorii primare.
GANGLIONII LIMFATICI REGIONALI - N

  Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaTi

  N0  – fara invazie in ganglionii regionali.
  N1,2,3 – afectarea progresiva a ganglionilor limfatici.
Nota  – extensia directa a tumorii primare intr-un ganglion limfatic  – este clasificata ca metastaza
limfatica.

- invazia neoplazica a oricarui alt ganglion limfatic decat cei regionali – se considera metastaza la
distanTa.

METASTAZE LA DISTANTA - M 

  Mx – metastazele la distanTa nu pot fi evaluate

  M0 – fara metastaze la distanTa.
  M1 – cu metastaze la distanTa.
Nota  – pentru stadializarea patologica – daca s-a obTinut suficienttesut pentru a evalua cea mai mare
categorie de T, N- M1 poate fi stabilit clinic (cM1).

Categoria M1 este ulterior specificata in funcTie de organul afectat – ex. PUL, OSS, HEP, BRA, LYM,
MAR, PLE, ADR, SKI, OTH.

TIPUL HISTOPATOLOGIC 

 
Reprezinta o descriere calitativa a tumorii in funcTie detesutul normal sau tipul celular cu care
se aseamana cel mai mult (ex. carcinom scuamos, osteosarcom, colangiocarcinom etc.).
  In general – utila – clasificarea histologica a tumorilor realizata de WHO (World Health
Organisation).
GRADUL HISTOLOGIC 

  Este o apreciere calitativa a gradului de diferenTiere a tumorii exprimata ca fiind proporTia

in care o tumora seamana cutesutul normal de origine.
  Este exprimat numeric –  G1 → G4 (G1 – bine diferenTiat, G4 – nediferenTiat).
  Utilizat si in cazul altor parametrii predictori legaTi detesut  – gradul nuclear, indicele mitotic.
  Gx – gradul de diferenTiere nu poate fi apreciat.
  G1  – bine diferenTiat.
 

 
G2 – moderat diferenTiat.
 
G3  – slab diferenTiat.
 
G4  – nediferenTiat.
 
Sisteme de gradare histologica care sa includa gradul nuclear celular si activitatea mitotica  –  
in curs de evaluare.
  Daca intr-o tumora exista mai multe grade de diferenTiere –  cel mai puTin diferenTiat este
considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective.
  NU se aplica pentru:
  carcinoamele tiroidiene
  carcinoamele pleoapei
  retinoblastoame
  tumori testiculare maligne
  melanoame cutanate.
  Unele tipuri histopatologice – prin definiTie G4:
  carcinoame cu celula mica (indiferent de localizare)
  carcinom bronhopulmonar cu celula mare
  sarcom Ewing
  rabdomiosarcoame aletesuturilor moi.
ELEMENTE DE DESCRIERE A STADIILOR TNM 

  Sufixul m
  Prefixele y, r, a
  Invazia vasculara limfatica (L)
  Invazia venoasa (V)
  Tumora reziduala (R)
Sufixul m:

  Indica prezenTa de tumori multiple primare intr-un singur organ.

  Este notat intre paranteze –  T(m)NM  – ex. T2(m) sau T2(5).
  In cazul tumorilor multiple, simultane intr-un organ  – tumora cu cea mai mare categorie de T 
este cea selectata pentru clasificare si stadializare.
  Tumori simultane bilaterale in organe pereche  – se clasifica separat ca tumori independente 
in organe diferite.
  In unele situaTii (ex. neoplasm tiroidian, ovarian, hepatic) –  multiplicitatea este un criteriu de
clasificare T.
Prefixul y

  Indica acele situaTii in care clasificarea s-a realizat in timpul sau dupa un tratament multimodal
specific iniTial.
  Se adauga prefixul y la prescurtarea cTNM sau pTNM – ycTNM, ypTNM.
  Reprezinta extensia tumorii la momentul examinarii.
  NU este o estimare a extensiei bolii inaintea inceperii tratamentului.
Prefixul r

  Indica o tumora recurenta, dupa un interval liber de boala.

  Se prescurteaza rTNM.
Prefixul a

  Se foloseste atunci cand stadializarea TNM s-a realizat la autopsie.

Invazia vasculara limfatica (L)

  Lx – invazia vasculara limfatica nu poate fi apreciata.

  L0 – fara invazie vasculara limfatica.
  L1  – cu invazie vasculara limfatica.
Invazia venoasa (V):

 
Vx – invazia venoasa nu poate fi apreciata
 
V0 – fara invazie venoasa
 
V1  – cu invazie venoasa microscopica
 
V2  – cu invazie venoasa macroscopica.
Tumora reziduala (R):

  Indica prezenTa sau absenTa tumorii reziduale dupa terminarea tratamentului.

 

 
Reflecta efectele tratamentului.
 
InfluenTeaza modalitatea terapeutica ulterioara aleasa.
 
Este un puternic factor prognostic.
  Rx – prezenTa tumorii reziduale nu poate fi apreciata.
  R0 – fara tumora reziduala.
  R1 – tumora reziduala microscopica.
  R2  – tumora reziduala macroscopica.
GRUPAREA PE STADII 

 Dupa stabilirea categoriilor cT, cN, cM si/sau pT, pN, pM – acestea pot fi grupate in stadii.
 Atat clasificarea TNM, cat si stadiul odata stabilite, nu se modifica.
 Stadiile adoptate – sunt pe cat posibil omogene in ceea ce priveste supravieTuirea.
 Daca exista dubiu in ceea ce priveste categoria de T, N sau M – se ia in considerare categoria
cea mai mica (mai puTin avansata); acelasi principiu se aplica si pentru gruparea pe stadii.
  ExcepTie – CIS (carcinom in situ) – prin definiTie el nu invadeaza nici o structura a organului
care sa permita celulelor neoplazice sa disemineze in ganglionii limfatici regionali sau la
distanTa – se noteaza pTis cN0 cM0 – stadiul 0.
SUBSTADII TNM 

 
Categoriile TNM si stadiile pot fi divizate in subseturi in scop de cercetare, atata timp cat
definiTiile iniTiale nu s-au modificat.
  Ex. – orice clasificare T, N, M poate fi imparTita in subgrupuri pentru studiere – daca sunt
validate, acestea vor putea fi supuse spre aprobare AJCC sau Comitetului TNM al UICC.
EXEMPLIFICARE  – NEOPLASMUL COLO-RECTAL 

  Clasificarea clinica  – se bazeaza pe: istoric, examen clinic, colonoscopie cu biopsie; pentru
evidenTierea metastazelor la distanTa – investigaTii suplimentare: radiografie pulmonara, CT
abdominal, ecografie abdominala, PET.
  Clasificarea patologica  – dupa intervenTia chirurgicala si analiza anatomopatologica a piesei
rezecate.
Categoria T:

  Tx – tumora primara nu poate fi evaluata.

  T0  – fara evidenTa tumorii primare.
  Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei propria.
  T1 – tumora invadeaza submucoasa.
  T2 – tumora invadeaza musculara proprie.
  T3 – tumora invadeaza subseroasa sautesuturile pericolice sau perirectale neacoperite de
peritoneu.
  T4  – tumora invadeaza direct alte organe sau structuri si/sau perforeaza peritoneul visceral.
Categoria N:

  Nx – invazia ganglionilor limfatici regionali nu poate fi apreciata.

  N0 – fara afectarea ganglionilor limfatici regionali.
  N1  – metastaze in 1-3 ggl. limfatici regionali.
  N2  – metastaze in ≥4 ggl. limfatici regionali.  
Categoria M:

  Mx – metastazele la distanTa nu pot fi evaluate

  M0  – fara metastaze la distanTa.
  M1  – cu metastaze la distanTa.

Clasificare pe stadii:

Stadiu 0 – Tis N0 M0

Stadiul I – T1 N0 M0

T2 N0 M0

Stadiul IIA – T3 N0 M0

Stadiul IIB – T4 N0 M0
 

Stadiul IIIA – T1-T2 N1 M0

Stadiul IIIB – T3-T4 N1 M0

Stadiul IIIC – oriceT N2 M0

Stadiul IV – oriceToriceN M1

Tipul histopatologic - pentru carcinoame (nu se aplica sarcoamelor, limfoamelor sau tumorilor
carcinoide):

 
Adenocarcinom in situ
 
Adenocarcinom
 
Carcinom medular
 
Carcinom mucinos (tipul coloid)
 
Carcinom cu celule in inel de pecete
 
Carcinom epidermoid
 
Carcinom adenoscuamos
 
Carcinom cu celula mica
 
Carcinom nediferenTiat.
Gradul histologic:

 
Gx  – gradul de diferenTiere nu poate fi apreciat.
 
G1  – bine diferenTiat.
 
G2  – moderat diferenTiat.
 
G3  – slab diferenTiat.
 
G4  – nediferenTiat.
Tumora reziduala:

  R0  – rezecTie completa, margini negative, fara tumora reziduala dupa rezecTie.

  R1  – rezecTie incompleta, margini pozitive, tumora microscopica reziduala dupa rezecTia
tumorii macroscopice.
  R2  – rezecTie incompleta, margini pozitive sau tumora reziduala macroscopica dupa rezecTie.

NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA 

INGRIJIREA PALIATIVA – DEFINITII SI DELIMITARI

una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala

inanii 60 recunoscuta oficial disciplina de ingrijiri paliative, care readuce in atentie latura psiho-
emotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului.
INGRIJIREA PALIATIVA – DEFINITII SI DELIMITARI

OMS
Ingrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament curativ.
Contolul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt esentiale.
Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si familiei acestuia

INGRIJIREA PALIATIVA – DEFINITII SI DELIMITARI

Adulti
cancer in faze avansate
unele boli neurologice
SIDA

insuficiente de organ

geriatrie

INGRIJIREA PALIATIVA – DEFINITII SI DELIMITARI

Copii
cancer
malformatii congenitale
distrofii neuromusculare progresive

insuficiente de organ

SIDA
 

fibroza chistica
INGRIJIREA PALIATIVA – DEFINITII SI DELIMITARI

alinareasuferintei fizice, psihice si spirituale.

inlaturareadurerii.
imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal.
suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag.
PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA

Tratament paliativ- cat mai devreme

atitudini
ingrijiri

Pacientul in centrul atentiei

Calitatea vietii
Familia ca unitate de ingrijire
Parteneriat in ingrijire
Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua
PRINCIPII

Pacientul in centrul atentiei

respect individual pentru fiecare pacient


consideratii culturale, etnice



respectarea dorintei pacientului



ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste



Calitatea vietii
satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de individ


echilibru intre asteptari si realitate



DUREREA

30 – 40% la pacientii cu cancer la diagnostic

65 – 85% la cei cu boala avansata
Unul din cele mai frecvente si de temut simptome
Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni tisulare actuale / potentiale
sau descrisa in astfel de termeni.
Este prin definitie subiectiva. Este “ceea ce pacientul spune ca este”. 
Durere totala 
simptome fizice +

psihologic-emotionale +

social +

cultural +

spiritual.

Durerea in cancer
Etiologie (1) 

Invazie tumorala (70%)

Invazie osoasa
Obstructii de organ sau ducte

Ulceratii ale mucoaselor

Obstructie sau invazie vasculara

invazie sau compresie neurala

Durerea in cancer
Etiologie (2) 

Asociata tratamentului (20%)

Proceduri de diagnostic si stadializare
Chirurgie

Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita)

Chimioterapie (mucozita, nevrita)

Sindroame datorate cancerului (<10%)

Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)

Nelegate de boala sau tratament (<10%)

Durerea in cancer
caracter temporal Acuta Cronica
 

Debut bine definit insidios

Cauza determinabila indeterminabila

Management tratament preventie

Administrare parenterala oral/transdermal

Efecte adverse acceptabile inacceptabile

Durerea in cancer
Fiziopatologie 

Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor

Durere somatica
Durere viscerala

Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos

DUREREA
Evaluare

La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:

Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie

Constituie un sindrom neoplazic specific
Este nociceptiva, neuropatica sau mixta
Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica
Are impact negativ asupra apartinatorilor
Principii de evaluare:

Pacientul trebuie crezut intotdeauna

Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat
Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne orientam dupa

elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete, suspine), expresii faciale sau
posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de analgetic
Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):

Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):

Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate

Caracteristica durerii, cum e resimtita
Iradierea
Severitatea, intensitatea
Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp

 Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de catre
bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbala, numerica, analog vizuala,
scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii).
Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea ca

tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii.

DUREREA
Evaluare

0 – 4= durere usoara

4 – 7= durere medie
7 – 10 = durere severa
DUREREA
Principii de abordare

plan multidisciplinar (durerea totala)

tratament adecvat stadiului bolii
consecventa in tratament

toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente anticanceroase, tratamente

locale, fizioterapie, psihoterapie)

tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile
 

 obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in repaus; al treilea = si in
timpul miscarii, al activitatii)
reevaluare frecventa

Durerea nociceptiva
Tratament 

Etiologic
Chirurgie
Radioterapie
Chimioterapie

Simptomatic
Durerea nociceptiva
Tratament simptomatic 

Medicamentos:
Analgetic
adjuvante analgetice (coanalgetice)
Tehnici neurodistructive
Fizioterapie/ relaxare
DUREREA
Principii de tratament

per os de cate ori este posibil

la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit) pentru prevenirea reaparitiei
durerii
respectand scara OMS
doze individualizate, adecvate
cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor – break trough)
schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti asupra efectelor
adverse probabile
DUREREA
Scara OMS de terapia durerii 

treapta I  – pana la VAS 4 – durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/- adjuvante
treapta II  – pana la VAS 7 – durere moderata; se poate adauga la tratamentul de treapta I; opioid
minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante
treapta III  – peste VAS 7 – durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major: morfina,
hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante
Durerea nociceptiva
Analgetice 

Non-opioide:
Paracetamol
Acid acetil-salicilic

Opioide minore:

Codeina

Tramadol

Opioide majore:

Morfina

Methadona

Fentanyl

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Frecvente
constipatia
greata si varsaturile

sedarea si ameteala

Ocazionale 

sindrom confuzional

mioclonii

xerostoma

colici biliare
 

retentie acuta de urina

transpiratii
prurit

depresie respiratorie.

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Strategii de reducere a efectelor adverse:

supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv

tratareaefectelor secundare
schimbarea cu alt opioid
reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic
Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui
antagonist.

Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala,

salivara, sudorala; simtomele apar la 6 – 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la
administrarea unui antagonist.
La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24  – 72 ore de la intrerupere.

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat prin dorinta

necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cat si
comportamentul aberant legat de medicament: cautarea nestapanita a acestuia, utilizarea necontrolata,
utilizarea lui in ciuda unor efecte negative.
Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizare indelungata (cresterea progresiva a dozelor

pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc de obicei datorita progresiei bolii.
Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse.
Durerea nociceptiva
Opioide majore 

Mituri:
Depresia respiratorie

Addictie

Toleranta

Moarte

Durerea nociceptiva

Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii dar care in anumite
situatii au efect analgetic; la pacientii la care se asociaza cu un opioid pentru analgezie mai buna sau
pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid.
Durerea nociceptiva Coanalgezice

antidepresive,
anticonvulsivante,
corticosteroizi,
anestezice locale,
relaxante musculare,
neuroleptice,
psihostimulante,
antibiotice,
analgezicetopice,
bifosfonati,
etc.
Durerea nociceptiva
Corticosteroizi 
 

Actiune:
Inhibarea prostaglandinelor (edem)

Indicatii:

Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie medulara sau nervoasa

Metastaze osoase

Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale

Infiltrarea tesuturilor moi

Obstructii vasculare: sindrom de vena cava

Durerea nociceptiva
Corticosteroizi

Medicamente:
Dexamethazona

Metilprednisolon

Efecte adverse:

Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara

Gastrointestinale: sangerari

Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism

Infectii: candidoza orala

Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa

Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze

Durerea nociceptiva
AINS

Actiune:
Inhibarea sintezei de prostaglandine

Indicatii:
Durere osoasa si de parti moi

Febra de boala

Medicamente:
inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami

inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib

Efecte adverse: 

Gastrointestinale:
iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni
Hemostaza:

Inhibita functiilor plachetare

Renale:

retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita

Hipersensitivitate:

reactii alergice

Cutanate:

Rash

Hematologice:

Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie

Durerea nociceptiva
tehnici neurodistructive

Bloc neurolitic:
Periferic
Plex

Maduva

Cerebral

Durerea neuropatica 

Fiziopatologie 
Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati
Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii

Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati

Sensibilitate la catecolaminele circulante
 

Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsalInhibarea
neuronilor descendenti inhibitori
Senzatie de durere in loc de atingere
Durerea neuropatica 
Tratament 

Etiologic
Chirurgie
Radioterapie
Chimioterapie

Simptomatic
Durerea neuropatica 
Tratament simptomatic

Analgetice
Co-analgetice:
Anticonvulsante
Antidepresive triciclice
Stabilizatori de membrane

Durerea neuropatica 
Anticonvulsante 

Actiune:
Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala
Indicatii:

Durerea neuropatica cu caracter lancinat

Medicamente:

Carbamazepina

valproat de sodiu

Clonazepam

Gabapentin

Durerea neuropatica 
Anticonvulsante

Efecte adverse:
Greata si varsaturi
Sedare

Ataxie si confuzie

Durerea neuropatica 
Antidepresive 

Actiune:
 Blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei
Indicatii:
 Durerea neuropatica cu caracter de arsura
Medicamente:
Antidepresive triciclice: amitriptilina
Durerea neuropatica 
Antidepresive

•Efecte adverse:
Sedare, somnolenta
Efecte anticolinergice

Hipotensiune ortostatica

Ameteli

Ataxie

CURS Celula canceroasa, carcinogeneza

I. Celula neoplazica
II. Factori care determina cresterea tumorilor umane
III. Evolutia locala
IV. Metastazarea
V. Carcinogeneza
 

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala 

Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape:
  Diferentierea la forme mature
  Autoreplicarea
  Moartea
Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele
normale = celule transformate, sau celule maligne. 
Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da
nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere.
In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai
multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala.
MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

Celula canceroasa – caracteristici generale:

  Hipercromatism
  Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare
  Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
  Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica
  Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
  Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite
selectia clonelor celor mai agresive)
Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati
 

naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE 

1. Transformarea
2. Alterarea inhibitiei de contact
3. Modificari ale membranelor celulare
4. Modificari antigenice
5. Modificari genice
6. Modificari cromozomiale
7. Modificari biochimice
1. TRANSFORMAREA = Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor
descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca
celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic. 

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

  Alterarea inhibitiei de contact a miscarii  – celulele canceroase nu se opresc la contactul cu

alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.
  Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii  – la celulele normale diviziunea se opreste cand se
ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele
normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.
3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE

Cancerul considerat boala a membranelor celulare

  modificari functionale
  alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar
  alterarile jonctiunilor intercelulare
  alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
  alterari ale enzimelor de suprafata
  alterari in compozitia membranelor
4. MODIFICARI ANTIGENICE

Un cancer poate declansa un raspuns imun, exprimand antigene:

 

 Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale

 Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa
  Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic) 
  Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri
5.MODIFICARI GENICE

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma
intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:
 –   gene de reparare a ADN-ului
 –   gene propriuzise ale cancerului –  oncogene
 –   gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
6. MODIFICARI CROMOZOMIALE

Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar diploid de cromozomi
(2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet),
caracterizeaza celulele normale.
Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula
canceroasa poate prezenta
  Anomalii cromozomiale de numar si/sau
  Anomalii cromozomiale de structura
7. MODIFICARI BIOCHIMICE

Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor

nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.
Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii
ratei diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - Nucleul 

Modificari de forma sunt totdeauna prezente

Modificarile dimensiunii –   cariomegalia
Anomalii de distributie a cromatinei (heterocromatina) si hipercromazia nucleara
Modificarile de numar

NUCLEOLUL 

Modificari de forma  – cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub

aspectul neregularitatii;
Modificari de dimensiuni  – dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil
Modificari de structura  – vacuolizarea centrala a nucleolului
Modificari de numar  – numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul
defavorabil.
MEMBRANA CELULARA 

Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate
celulara.
CITOPLASMA 

Modificari de dimensiuni – anizocitoza (polimorfism marcat).

Modificari de forma
Modificari functionale
  eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic
  fagocitoza – inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular) 
Modificari biochimice  – sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta;
modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.
 

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA 

In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport
este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna mai multor cancere

Determinata de:
– Factori carcinogenici
– Posibilitati de aparare ale gazdei
– Entitati morbide coexistente
– Celulele si tesutul de origine
– Factori imunologici
– Factori genetici
CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:

 –   Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
 –   In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
 –   Combinarea celor doua
5
Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 10 celule. Numarul total de celule la maturitate este
aproximativ constant.
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent
Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un
proces de inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza
CICLUL CELULAR fazele ciclului

G1  – de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea
unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S
S – de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice
G2  – sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora
M  – faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.
Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive
esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se
degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate
ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular

Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:

-Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)

-Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor
-Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular
  Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil
si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)
  Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie
foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile – sarcom Ewing,
600 zile - adenocarcinoame colorectale)
  Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare – unele
celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)
EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

  Initierea – determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem

  Promotia – determina transformarea celului normale in celula maligna
  Proliferarea (progresia) – da nastere unui anumit tip de cancer
  Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

  Faza preclinica  – perioada de latenta sau de inductie tumorala – au loc fenomene moleculare si

celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de
evolutie a cancerului.
 

  Faza clinica  – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.
  Pana la carcinomul in situ (10 5 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau
celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
9 3)
  La 10 celule (1cm pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.
5
  Incepand de la 10 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE

  Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de

dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:
 –   1 Initierea
 –   2 Cresterea
 –   3 Promotia (promovarea)
 –   4 Conversia (preschimbarea)
 –   5 Propagarea
 –   6 Progresia
•  Invazie
•  Metastazare
1 INITIEREA

Eveniment pur genetic

Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator):
fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile
Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori
2 CRESTEREA

Mai putin studiata, informatii limitate

Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali
3 PROMOTIA

Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate

Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si
selectarea clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna
4 CONVERSIA

Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce
tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi
5 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA

ETAPA DE CARCINOM IN SITU

-Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine

-Factorii externi au o influenta mica
-Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata)
-Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
3 5
-Numarul celulelor creste de la 10 la 10
-Fara semne sau simptome de boala
-Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
-Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
 

5
-La 10 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
6 PROGRESIA

  Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:

 –   Dezvoltarea masei celulare neoplazice
 –   Cresterea autonomiei celulare
 –   Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
  Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
  Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer – cu diagnostic
5 9
de certitudine numai histologic (de la 10 la 10 celule)
  Cuprinde:
 –   Invazia locala
 –   metastazarea
INVAZIA LOCALA 

  Depasirea de catre celulele maligne a mebranei bazale

  Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea si distrucTiatesutului normal, fenomene
datorate extensiei locale din aproape in aproape (contiguitate) prin permeaTie si embolizare. Tumora
poate inlocui organul in totalitate si se poate extinde intesuturile vecine prin acelasi mecanism.
Dezvoltarea locala depinde de: 

  Timpul de dublare caracteristic tumorii

  Agresivitatea celulara
  Capacitatea de aparare a gazdei
 Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule in repaus G0, celule in diviziune G1,
S, G2, M si celule care mor – datorita inegalitaTii de vascularizaTie).
Etapele invaziei locale 

  Scaderea adezivitaTii celulelor maligne

  Atasarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazala si degradarea acesteia
  LocomoTia celulelor maligne
  InteracTia dintre celulele maligne sitesutul gazda.
  Dezvoltarea locala a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaza neoangiogeneza
tumorala.
ComplicaTii ale evoluTiei locale

  ComplicaTii directe
– Hemoragia
– ObstrucTia
– Fistulizare
– Compresiune de vecinatate
  ComplicaTii indirecte
– InfecTii
– Modificari de coagulabilitate
– Paraneoplazii
METASTAZAREA

  Procesul de raspandire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primara in alte compartimente
(organe,tesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ
sautesut cu care nu este in raport anatomic.
  Reprezinta migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanTa unde se fizeaza si se
dezvolta pe cont propriu.
Etape ale metastazarii

  Desprinderea celulelor maligne din masa tumorala primara

  Patrunderea in vase sanguine sau/si limfatice
  Vehicularea in torentul circulator
  Oprirea in microcirculaTia organelor sau tesuturilor
  Extravazarea din microcirculaTie
 

  Nidarea celulelor maligne intesutul sau organul respectiv

  Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale in noua locaTie
Cai de metastazare

  Calea vasculara
  Calea limfatica
  Calea peritoneala
  Calea tubara
  Calea bronhogena
  Calea lichidului cefalo-rahidian
  Extensia de-a lungul tecii nervilor si a radacinilor nervoase
Momentul aparitiei metastazelor

  Poate fi:
– In timpul prezentei tumorii
– Dupa indepartarea ei
  De obicei metastazarea apare dupa o perioada de evoluTie locala, dupa ce tumora a ajuns la un
anumit volum
  Sunt situaTii cand apar precoce, incat constituie primul semn al uni cancer
  Uneori tumora primara nu se poate determina nici la necropsie.
  Dupa tratamentul local si regional al tumorii primare se admite ca exista o perioada critica de
aproximativ 5 ani cand riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.
Boala minima reziduala

  Sunt situaTii cand indepartarea tumorii primitive are intenTie de radicalitate, dar pot exista
micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice
  PrezenTa lor poate fi suspicionata pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea
tratamentului adjuvant.

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul

fecundatiei
  Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu
  Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la
nivelul locusului sunt identice individul este numit homozigot pentru acel locus; daca alelele
sunt diferite, individul este numit heterozigot.
  Frecventa cancerelor umane cu determinare genetica este apreciata intre 5 - 10%
  In cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie
familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor.
Caracteristicile principale ale cancerelor cu determinism genetic sunt:
   frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
   aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral

In cadrul cancerelor ereditare deosebim:

   transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
   transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
   transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare
   transmiterea de neoplazii endocrine multiple
  Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala
exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Caracteristici 

  Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi

localizare primitiva
  varsta mica la momentul diagnosticului
 

frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase

  cancere colonice familiale

  melanom multiplu atipic familial
  cancer de san ereditar
  sindroame familiale de tumori endocrine multiple
  cancere familiale pediatrice
  retinoblastomul ereditar
  nefroblastomul ereditar
  neurofibromatoza

Cancere colonice familiale

Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice

Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt:
  polipoza adenomatoasa familiala
  cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)
  polipoza colica familiala juvenila
  sindromul Peutz-Jegers

Melanom multiplu atipic familial

  Se transmite autosomal dominant

  Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici
  In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a
neoplaziilor in general
  reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor

Cancer mamar ereditar

  Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din
adenocarcinoamele mamare
  Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)
Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)

Caracteristici:
   prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ
   tumorile sunt hipersecretante
   prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
   transmitere autosomal dominanta

Cancere familiale pediatrice - Retinoblastomul ereditar

  tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale

  20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale
  transmiterea este autosomal dominanta
  gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q;
  copiii au risc ulterior de malignitate, in special osteosarcoame si melanoame dar si alte
sarcoame, limfoame, leucemii, tumori cerebrale

Cancere familiale pediatrice - Nefroblastomul ereditar

  incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice

  forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul
WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mental;
  sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p
 

  copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame

Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen

este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurofibroame multiple, pete café au lait
si molluscum

gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q

10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate 

Neurofibromatoza tip II

maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurinom de acustic bilateral si meningioame

gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q

pacientii prezinta risc de tumori ale SNC

Sindromul Li-Fraumeni

transmitere autosomal dominanta

aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p

asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer
pulmonar si cancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule germinale, cancer
pancreatic, prostatic

Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai
rar cu tumori tiroidiene

Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

CANCERE DE GRUP FAMILIAL - Caracteristici

  Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
  riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
  varsta precoce la momentul diagnosticului
  nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni

Exemple

Cancere colonice
  caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica, dar poate la fel de bine sa fie
determinat de factori exogeni
  riscul relativ fata de normal este 2 - 4
Adenocarcinom mamar
  riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4
  in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala

 adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine

 

adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAU
CITOGENETICE) 
 

  Anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice se asociaza cu risc crescut de

cancer, in special in copilarie dar si la varsta adulta
  Nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
  Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer

Anomalii de embriogeneza
Genodermatoze
 neurofibromatoza von Recklinghausen
 

 boala von Hippel-Lindau 

 

Aberatii cromozomiale constitutionale

 Trisomia 21 (risc crescut de leucemii)
 

 Sindromul Klinefelter (risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale)

 

Sindroame de instabilitate cromozomiala

 Sindromul Bloom
 

 Anemia Fanconi
 

 Ataxie - teleangiectazie
 

 Xeroderma pigmentosum 
 

SISTEME GENICE

  Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
  Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta
fenotip manifest) sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
  Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este
nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru
a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt
  Oncogene
  Antioncogene
  Alte sisteme genice

•sisteme de reparare a leziunilor ADN

•gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
Oncogene

  Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme

aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor.
  Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in evolutia locala si la distanta si concura la
aparitia rezistentei la citostatice.
  Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si
diferentierea celulara normala.
  Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros
  De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene
  Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida
cronica – fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)
  Oncogene ce concura la aparitia unor cancere 
  c-abl – leucemie mieloida cronica
 c-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoame
 c-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar, stomac
 c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalian
 c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
 c-myc – cancer pulmonar, san, col uterin
 

 c-L-myc – cancer pulmonar
 c-N-myc – cancer pulmonar, neuroblastom
  Oncogene ce concura la aparitia unor cancere 
  c-Ha-ras – cancer de vezica urinara, melanom
  c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon
  c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian
  c-ret - cancer tiroidian
  c-ros - glioame
  c-K-sam – cancer gastric
  c-sis - glioame
  c-src – cancer colonic
  c-trk - cancer tiroidian

Gene supresoare tumorale (antioncogene) 

  Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare

  Au in general caracter recesiv
  Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.

Antioncogene

  Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici – gena p53


polipoza colica familiala – gena FAP



neurofibromatoza tip II – gena NF2



tumori endocrine multiple tip I – gena MEN I



nefroblastomul ereditar – gena WT1



cancer colorectal – genele MCC (FAP) si OCC



retinoblastom – gena RB


sindrom Li-Fraumeni – gena p53



cancer mamar – gena p53



Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1

  A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14.

  Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in:
retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv)
osteosarcom
alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele cancere pulmonare cu celule mici, un numar redus de
cancere mamare si cancere genitourinare
Gena p53

  Reprezinta paznicul genomului.

  Este situata pe cromozomul 17p13.
  Codifica o proteina care impiedica celulele sa intre in faza S a ciclului, intervine in reglarea
transcriptiei dar are si alte functii: controlul sintezei de ADN in faza G1/S si controlul apoptozei.
  Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV, aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cu
inactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal, pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin).
Sisteme de reparare a leziunilor ADN 

  Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la originea unui numar de boli asociate
cu risc crescut de cancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala)
  Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se vor acumula rapid, crescand
probabilitatea activarii unei proto-oncogene, care devine oncogena, sau inactivarii unei gene
supresoare – deci probabilitate mai mare de a face cancer
Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt:
 sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti alchilanti
 

 sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X

 

 reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele

 

Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

 

  Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism complex, cu o faza de activare (oxidare

prin citocrom p450, care duce la formarea carcinogenului activ) urmata de o faza de conjugare
(sulfoconjugare sau glucozoconjugare) sub control enzimatic (transferaze), ceea ce faciliteaza
eliminarea metabolitilor;
  Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii substantelor chimice pot transforma celula.
  Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de exemplu cancerul pulmonar mai frecvent
la cei cu metabolizare rapida a debrisoquinei)
Rolul factorilor genetici in cancer

Cancerul – boala genetica?

“DA” – la originea lui cancerul este o boala genetica

Cancerul reprezinta o alterare la nivelul informatiei genetice produse de agentii oncogeni
S-au indentificat cel putin 4 categorii de gene implicate in aparitia bolii:

Proto-oncogenele (in forma activa oncogene)

Genele supresoare tumorale (antioncogenele)

Genele aparatului de replicare si reparare a ADN si genele ciclului celular

Genele senescentei si/sau apoptozei

Pentru aparitia unei tumori maligne este necesara mai mult de o modificare genetica

Evolutia cancerului este guvernata de combinatia dintre activarea proto-oncogenelor si inactivarea

genelor supresoare tumorale.

Consecintele biologice cele mai evidente ale acestor alterari genetice sunt:

Proliferarea celulara autonoma

Capacitatea de a activa formarea de noi vase sangvine

Instabilitatea genetica exegerata consecutiva dereglarilor in repararea ADN-ului

Posibilitatea de replicare nelimitata consecutiva diminuarii apoptozei

Potentialul invaziv – capacitatea invaziei locale si formarii de metastaze

Bazele moleculare ale cancerului

ONCOGENE

Fiecare etapa din cadrul transformarii maligne este determinata de un numar limitat de modificari
genetice.

PROTO-ONCOGENA - o gena normala cu functii in controlul:

Semnalizarii intercelulare

Diferentierii

Proliferarii celulare

Motilitatii

Supravietuirii celulare

ONCOGENA- o gena a carei functie este activata in cancer

Activarea proto-oncogenelor se realizeaza prin:

Mutatii punctiforme - duc la activarea anumitor enzime

Deletii - suprima regiuni reglatoare negative ale unor proteine

Amplificari genice - cresterea exprimarii unor gene

Translocatii cromozomiale

Activare unei proto-oncogene cu aparitia unei oncogene e un mecanism dominant, adica modificarea

unei singure alele este suficienta pentru initierea sau progresia unui cancer
In ultimii 20 de ani au fost identificate aproximativ 60 de proto-oncogene.

Majoritatea codifica proteine cu rol in transmiterea unor semnale in interiorul celulei.

Gena SRC, prima oncogena identificata in 1976, reprezinta o versiune modificata a unei gene celulare

incorporata in genomul unui retrovirus aviar ce determina sarcomul Rous.

Oncogenele cel mai frecvent activate in cancerele umane sunt:

ERBB2 - cancer ovar/san.

Familia RAS - mai ales KRAS-pulmon, colon-rectal, pancreatic.

MYC - cancer san, esofag, leucemii acute si cronice.

Localizarea oncogenelor

Proto-oncogena cERB-B2

 Aparitia oncogenei este consecinta amplificarii genei normale

 E situata pe cromozomul 17q21
 

Codifica o proteina transmembranara cu structura de receptor pentru factorul de crestere epidermal.

Domeniul intracelular al receptorului are activitate trozinkinazica
Supraexprimarea genei determina activarea semnalului de fosforilare a tirozinei, favorizand cresterea.

In 27% din cancerele mamare avansate gena este amplificata.

Pentru blocarea actiunii cERB-B2 s-au sintetizat anticorpi neutralizanti si inhibitori specifici ai

activitatii tirozinkinazei

TRASTUZUMAB - HERCEPTIN e un anticorp monoclonal ce se leaga de domeniul extracelular al

proteinei transmembranare codificate de cERBB2
Determina remisiuni complete si partiale in 13-20% din cancerele mamare metastatice

Determina cresterea supravietuirii la 1 an si cresterea timpului pana la progresia bolii

E bine tolerat

Proto-oncogenele - RAS

 Codifica proteina p21:

 Este ancorata de suprafata citoplasmatica a membranei celulare printr-un fragment lipidic
Transmite semnalele spre nucleu si alte componente celulare

Au rol in determinarea formei celulei

Interactioneaza indirect cu tironzinkinazele activate

Se comporta ca “amplificatori “ ce cresc forta semnalului generat de activarea receptorilor de la

suprafata celulei.
In forma activa proteinele ras se leaga de GTP catalizandu-i hidroliza in GDP, dupa care revin la forma

inactiva.
Au efect pro sau antiapoptoic in functie de proteinele cu care se cupleaza

Oncogenele provenite din proto-oncogenele RAS prezinta frecvent mutatii non sens intr-un numar

limitat de codoni in situsul de legare a GTP de enzima: astfel hidroliza GTP devine imposibila
Prin activarea RAS celula este stimulata continuu

In 15-30% din cancerele umane exista mutatii la nivelul genelor RAS

Proto-oncogena c-MYC

Activarea proto-oncogenei c-MYC se produce prin:

Amplificarea regiunii continand gena de pe cromozomul 8
Translocatie cromozomiala in diverse forme de leucemie

Codifica un factor de transcriptie ce se leaga specific de anumite nucleotide din ADN.

Este implicata in controlul proliferarii celulare normale


Promoveaza diviziunea celulara prin favorizarea tranzitiei celulelor din faza G0 in faza G1
Activeaza alte gene promitotice favorizand transcriptia lor

Induce apoptoza in faza G1 si S a ciclului celular:

Privarea celulei de factori de crestere induce apoptoza prin activarea proto-oncogenei c-MYC

Oncogena c-MYC apare in limfomul Burkitt, cancer pulmonar, neuroblastom

Proto-oncogena - BCL 2

Este situata pe cromozomul 18q 21 la nivelul punctului de rupere al translocatiei 14-18

Apartine unei familii de gene: BCL-2, BCL-X L , BAX, BAD, BAK, BIK
Genele BAX, BAD, BAK, BIK au rol proapoptoic

Genele BCL-2 si BCL-Xl au rol antiapoptoic


Esential este raportul dintre produsii proteici ai acestor gene  
Codifica o proteina capabila se prelungeasca durata de viata a unei celule impiedicand declansarea

apoptozei
Studiile biochimice au relevat ca aceasta proteina regleaza permeabilitatea memebranei

mitocondriale
Leziunile mitocondriale si revarsarea continutului mitocondrial in citoplasma reprezinta principalul

semnal ce declanseaza apoptoza.

Proteina Bcl2 mentine inchise canalele mitocondriale si astfel permite supravietuirea celulelor.

Gena BCL2 e modificata in limfoame (limfomul nonHodgkin cu celule B) si in unele leucemii.

GENE SUPRESOARE TUMORALE

 

Genele supresoare tumorale sau antioncogenele au rol in controlul cresterii si diviziunii celulare
Modificarea lor in cursul procesului de carcinogeneza duce la pierderea unei functii esentiale pentru
mentinerea proliferarii celulei normale.
Pierderea functiei unei gene supresoare tumorale e in general un mecanism recesiv - ambele copii ale

genei trebuie inactivate pentru a dezactiva functia corespunzatoare

Inactivarea genelor supresoare tumorale se produce prin:

Pierderea alelelor

Insertii sau deletii care bruiaza citirea genei

Diminuarea transcriptiei consecutiv alterarii regiunii promotoare

Mutatii punctiforme ce schimba natura terminatiilor esentiale in activitatea proteinei

corespondente
Gene supresoare tumorale - Sunt impartite in 2 grupuri principale:

Gene “paznici ai barierelor” 

Produsii lor controleaza barierele ce se gasesc in puctele cheie ale proliferarii celulare

Sunt reglatori negativi ai ciclului celular

Actioneaza ca frane in controlul diviziunii celulare

Gene ”portari” 
Produsii lor controleaza precizia diviziunii celulare, mai putin durata si viteza ciclului celular

Sunt implicate in repararea ADN-ului si controlul stabilitatii genomice

Inactivarea lor nu stimuleaza diviziunea celulara in sine, ci sensibilizeaza celula, determinand-o sa

acumuleze rapid alte modificari genetice

Genele supresoare tumorale au fost identificate prin studiul virusurilor cu ADN si analiza
sindroamelor tumorale familiale.
In 1971 Knudson a propus ipoteza “dublei lovituri” pentru a explica caracterul ereditar al

retinoblastomului. El a postulat ca intr-un mediu familial este posibil ca indivizii sa nu mosteneasca

decat o singura copie normala a genei, cealalta alela fiind fie inactivata, fie pierduta, fie partial eficace.
In consecinta acesti indivizi au nevoie de o singura mutatie suplimentara pentru a dezactiva copia
restanta a genei, pierzind astfel in totalitate functia corespunzatoare
Este posibil ca acest tip de cancer sa apara si sporadic. In acest caz sunt necesare doua evenimente

mutagene consecutive pentru a inactiva cele 2 copii ale genei in aceeasi celula
S-a elaborat conceptul de gena supresoare tumorala recesiva

Virusuri cu ADN

Multe virusuri ADN asociate cancerelor (HPV, EBV, HBV) codifica proteine virale complexe
capabile sa sechestreze si inactiveze proteinele celulare.

Virusul papilomului uman codifica doua proteine distincte:

E7- neutralizeaza pRb

E6- neutalizeaza p53

S-a sugerat ca pRb si p53 ar putea avea functii similare si complementare cooperand la reglarea

diviziunii celulare
In cancerul colului uterin mutatiile genei p53 nu sunt frecvente, dar proteina p53 este inactivata prin

cuplarea cu proteina virala E6 produsa de HPV, rezultand degradarea rapida si eliminarea p53.

Gena p53 - ”gardianul genomului” 

Este situata pe cromozomul 17p13

Codifica o fosfoproteina ce se acumuleaza in mediul celular ca raspuns la diferite forme de stres, mai
ales cosecutiv lezarii ADN.
Proteina p53

Este localizata in nucleu

Durata de supravietuire scurta aproximativ 15 min.

In conditii normale este in cantitate foarte redusa

Exista sub doua forme fosforilata si nefosforilata

Este reglator al transcriptiei influentand exprimarea a zeci de gene ce intervin in:

Controlul ciclului celular

Inductia apoptozei

Repararea ADN

Controlul diferentierii

Functiile proteinei p53:

 

Factor de transcriptie
Stimuleaza transcrierea genelor care contin la nivelul promotorului un situs de legare cu p53:

Gena Mdm2 – reglator negativ al p53

Gena Gadd45 – Growth arrest DNA damage inducible

Gena Waf-1 – un inhibitor al CDK in G1

Inhiba transcriptia genelor c-Fas, c-Jun, Rb

Inhibitor al replicarii ADN

Prin interactiunea cu proteine cheie ale sintezei ADN

Exemplu proteina RPA (replicator proteina A)

In celulele supuse unor nivele tolerabile de stres genotoxic activarea p53 se traduce prin:
Oprirea ciclului celular
Retragerea temporara a celulei din compartimentul proliferativ

Inducerea diferentierii

Daca celulele sunt confruntate cu nivele crescute de stres genotoxic, p53 induce apoptoza, astfel se

elimina celulele ce prezinta alterari cu potential oncogen.

Pierderea functiei p53 prin mutatie permite celulelor cu ADN modificat sa ramana in populatia

proliferativa, eveniment indispensabil expansiunii unei clone celulare canceroase.

Gena p53 - continuare

 p53 este modificata prin mutatii punctiforme la nivelul zonei ce codifica domeniul de legatura a p53
cu ADN.
Aceste mutatii impiedica plierea corecta a acestui domeniu proteic si perturba interactiunea p53 cu

tintele sale specifice din ADN

Proteinele mutante sunt extrem de stabile si se acumuleaza in mediu celulelor canceroase, facand

posibila detectarea lor prin IHC in tumora primitiva sau metastaze

In celulele normale degradarea p53 este reglata de proteina Mdm2.

Amplificarea MDM2 este frecventa in osteosarcoame si in tumori cerebrale. MDM2 se comporta ca o

oncogena tinand cont ca amplificarea sa determina inactivarea unei gene supresoare tumorare.

Gena CDKN2A

Situata pe bratul scurt al cromozomului 9 (9p22)

Inhiba kinaza ciclin dependenta 2 (CDK2)

Este unica deoarece contine 2 cadre de lectura distincte, cu 2 promotori diferiti, acelasi ADN fiind

utilizat pentru a sintetiza 2 proteine diferite:

P16 reprezinta o “frana” a ciclului celular 

P16 este un inhibitor al CDK4 si CDK6, ce se asociaza ciclinei D1 in faza G1 a ciclului celular.

Pierderea sa creste durata de viata a celulei cu evitarea apoptozei

ARF 
P14 (ARF=Alternative Reading Frame)
ARF
Activarea P14 blocheaza Mdm2 avand drept consecinta acumularea si activarea p53
Locusul ocupat de CDKN2A este alterat prin:

Pierderea unei alele

Mutatii

Hipermetilare

Gena DCC

Este situata pe comozomul 18q

Codifica o proteina cu rol de receptor pentru molecula NETRIN-1 (ghideaza orientarea axonului)
Este similara N-CAM (molecule de adeziune celulara neurale)

Reprezinta un substrat pentru caspaza 3

Induce apoptoza in celulele in care calea FAS/FASL e blocata

Blocheaza apoptoza cand molecula NETRIN-1 e cuplata

Pierderea expresiei genelor DCC este intalnita in mai multe tipuri de tumori.

In cancerul colorectal metastazat s-au identificat mutatii la nivelul DCC, ceea ce sugereaza ca functia

normala a proteinei codificata de DCC este importanta in prevenirea invaziei si/sau metastazarii.

SINDROAME DE CANCERE FAMILIALE

 

Sunt transmise ca un caracter recesiv ce presupune mostenirea unei alele mutante si a unei alele
normale a unei gene supresoare tumorale

Exemple:

Retinoblastomul
Polipoza adenomatoasa familiala
Melanomul malign ereditar

Cancerul mamar si ovarian familial

Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar

Tumora Wilms ereditara

Sindromul “Li Fraumeni”  

Neoplaziile endocrine multiple

Retinoblastomul

Retinoblastomul poate apare atat in forma sporadica cat si familiala

Forma sporadica se dezvolta in primii 7 ani de viata si este in general unilaterala
Forma familiala apare in primul an de viata si este bilaterala

Gena responsabila de aparitia retinoblastomul familial a fost identificata pe cromozomul 13q14 si a fost

denumita RB1
RB1 codifica o proteina nucleara ce se leaga de factorii de transcriptie si-i inactiveaza

Proteina Rb1 se cupleaza cu ciclina D si E2F impiedicand tranzitia celulelor din faza G1 in faza S a

ciclului celular
Rb1 inhiba capacitatea E2F de a se lega de ADN si a initia transcriptia genelor necesare sintezei ADN

Polipoza adenomatoasa familiala

Se caracterizeaza prin dezvoltarea unor multiple adenoame intestinale care progreseaza intr-un procent
de 100% spre cancer colorectal
Este o boala sistemica in care pot apare si:

Carcinoame sau adenoame duodenale, tumori desmoide, osteoame mandibulare, tumori epidermoide

cutanate, hipertrofia congenitala a epitelului retinian pigmentar

Este determinata de o mutatie a genei APC situata pe cromozomul 5q21 ce determina formarea unei

proteine APC scurtate
In celulele normale proteina APC induce degradarea beta-cateninei, o glicoproteina cu rol in adeziunea

intercelulara si semnalizarea intracelulara

Mutatii in gena APC au fost identificate in 80% din cancerele colorectale sporadice

Melanomul malign ereditar

Gena responsabila de aparitia acestei maladii este situata pe cromozomul 9p21

Codifica o proteina cunoscuta sub denumirea de p16 ce inhiba activitatea kinazelor ciclindependente

Inhibitorii CDK moduleaza mecanismul prin care celulele strabat faza M a ciclului celular si replicarea

ADN
Genele ce codifica inhibitorii CDK actioneaza ca gene supresoare tumorale iar mutatiile la nivelul

acestora favorizeza dezvoltare tumorala 

Cancerul mamar si ovarian familial

Au fost identificate 2 gene asociate sindromului:

BRCA1-pe cromozomul 17q21
BRCA2-pe cromozomul 13q12

In familiile cu incidenta crescuta a cancerului mamar (cel putin 4 membri) 50% din indivizii afectati au

mutatii in gena BRCA1 si 30% in BRCA2

In familiile cu incidenta crescuta atat a cancerului mamar cat si ovarian 75% sunt atribuibile

modificarilor BRCA1 si 23% BRCA2

BRCA2 este mai frecvent asociata cu cancerul mamar la barbat si cancerul prostatic

Mostenirea unei mutatii in BRCA1 determina un risc de peste 80% de a face cancer mamar

Functia proteinelor codificate de BRCA1 si BRCA2 nu este cunoscuta.

Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar

Diagnosticul se pune pe baza criteriilor Amsterdam:

Minim 3 membrii ai unei familii prezinta sindromul si unul dintre ei este ruda de gradul unu cu ceilalti
doi
 

Cancerul colorectal apare pe parcursul a cel putin 2 generatii

Cel putin o tumora este depistata sub 50 ani
In aceste tumori apar mutatii in microsatelitii (secvente repetitive scurte de mono, di, trinucleotide

interpuse in genomul normal) ADN-ului

In peste 70% din cazuri se identifica mutatii in una din cele 4 gene ce repara imperecherea defectuoasa

a nucleotidelor (MLH-1, MSH-2, PMS-1, PMS-2)

Aceste gene codifica proteine ce recunosc, excizeaza si repara cuplarea inadecvata a nucleotidelor astfel

prezervand integritatea genomului.

Sindromul Li-Fraumeni

Pierderea ereditara a p53 determina aparitia sindromului familial “Li-Fraumeni” 

Sindromul “Li-Fraumeni” se caracterizeaza prin aparitia unui spectru larg de tumori maligne:
Osteosarcoame,

Sarcoame de tesuturi moi

Leucemii

Tumori cerebrale

Tumori mamare

Tumori maligne adrenocorticale

50% din pacientii cu acest sindrom dezvolta o tumora maligna pana la varsta de 30 de ani, acest procent

ajungand la 90% la 70 de ani.

Terapia genica experimentala a demonstrat ca este posibila restaurarea functiei p53 in celulele care au

pierdut gena.
S-au sintetizat medicamente tinta pentru restaurarea functiei p53 mutante

TELOMERI

Reprezinta extremitatile cromozomilor eucariotelor.

Sunt esentiali pentru mentinerea stabilitatii cromozomiale
La vertebrate sunt alcatuiti dintr-o secventa repetitiva de nucleotide TTAGGG

La fiecare diviziune celulara telomerii celulelor somatice normale se scurteza cu un numar variabil de

nucleotide (50-150)
Existenta telomerilor asigura replicarea completa a cromozomilor si previne degradarea capetelor

terminale ale acestora

Atunci cand telomerii unui cromozom ajung sub o lungime critica celula respectiva iese din ciclul

celular, devine incapabila de replicare si imbatranita.

Fossel a descris telomerii ca “un ceas al imbatranirii replicative”. 

Celulele normale au o capacitate limitata de proliferare ceea ce reprezinta o bariera pentru

carcinogeneza.
Telomeraza

Este o enzima ce permite sinteza unui nou ADN telomeric, ce inlocuieste secventele pierdute in cursul
diviziunilor anterioare.
Lipseste din aproape toate celulele umane normale

In 85% din cancere este supraexprimata

Dozarea telomerazei:

Nu face inca parte din practica clinica de rutina

Suscita un interes considerabil in diagnosticul si prognosticul cancerului

In sedimentul urinar poate fi utilizata in diagnosticul cancerului vezicii urinare

Poate fi predictiva pentru evolutia neuroblastomului

Manipularea genetica a subunitatilor catalitice ale telomerazei, hTERT, a determinat inhibitia activitatii

acesteia in celulele canceroase cu:

Limitarea proliferarii

Moartea celulara

Aparitia unei noi forme de tratament cu inhibitori de telomeraza

Exista tumori la care procesul de conservare a telomerilor este independent de telomeraza fiind produs

printr-o alungire alternativa a telomerilor

APOPTOZA - definitie

Reprezinta un proces fiziologic care are loc la nivelul celulei,

Inscris in programul genetic al celulei,
Se desfasoara cu consum energetic,

Are mecanisme biochimice proprii,

 

Declansarea apoptozei duce la moartea celulei.

Nu e insotita de fenomene inflamatorii
Este un mod de moarte celulara ce faciliteaza procese fundamentale:

 Dezvoltarea (suprimand tesuturile nedorite in cursul embriogenezei)

 Raspunsul imunitar (eliminand celulele T autoreactive)

Apoptoza vs Necroza

Apoptoza – etape . Se desfasoara in 3 etape:

Etapa reglatoare: 
cuprinde toate caile de semnalizare ce angajeaza o celula in procesul mortii celulare.

Are rol in controlul proliferarii, diferentierii celulare, raspunsului la stres, mentinerii homeostaziei

Etapa efectoare:
Au fost identificate 13 proteaze care induc descompunerea structurii celulare in cursul apoptozei:

caspazele 1-13
Etapa de digestie:
Are loc recunoasterea resturilor celulare si eliminarea prin digestie de celulele vecine

Apoptoza – etapa reglatoare

S-au identificat 2 cai principale de semnalizare a apoptozei

Calea intrinseca:
Este initiata de:

carenta in factori de crestere sau hormoni (corticosteroizi)

Leziuni ADN induse de:

Radiatii ionizante in doze mici si moderate

Radiatii UV-stimuleaza apoptoza in tesutul cutanat

Medicamente citotoxice: tamoxifen, etopozid, cisplatin, vinblastina

Se realizeaza prin intermediul mitocondriilor

Calea extrinseca:
Depinde de modificarile conformationale ale anumitor receptori membranari dupa cuplarea cu liganzii

specifici.
Inducerea apoptozei prin alterarea ADN

Apoptoza – calea intrinseca

Medicamentele citotoxice induc apoptoza prin:

Modificari critice in mitocondrii.
Translocarea Bax din citozol in mitocondrie cu eliberarea citocromului c.

Prezenta citocromului c in citoplasma:

Determina pierderea potentialului transmembranar.

Activeaza caspaza 9, care la randul ei activeaza caspaza 3.

Formeaza un complex cu Apaf-1 procaspaza 9 si ATP numit “apoptozom”. 

Bcl-2 si Bcl-xL suprima apoptoza:

Impiedicand eliberarea citocromului c.

Interferand cu activarea caspazelor prin citocromul c si Apaf-1.

Apoptoza  – calea extrinseca

La suprafata celulei exista receptori tanatogeni ce pot fi activati de molecule de semnalizare:
Factori de crestere sau substante inrudite
Receptorii tanatogeni cel mai bine caracterizati sunt: FAS si TNFR-1

Receptorii tanatogeni sunt alcatuiti dintr-un:

Domeniu extracelular- de care se leaga ligandul specific

Domeniu intracelular  –  secventa omologa citoplasmatica numita “domeniul mortii”  

Domeniu intracelular al receptorilor FAS si TNFR-1 este aproape identic, avand rol in transductia

semnalului apoptoic.
Receptorii tip FAS sunt exprimati in numar mare pe celulele din:
 

Ficat, inima, pulmon, ovar

Limfocitele T umane activate
Celulele T leucemice (HTLV-1)

Foitele embrionare

Activarea receptorului FAS de ligandul sau specific (FASL sau CD95L) determina:

O modificare conformationala a receptorului

Interactiunea “domeniului mortii” cu molecula adaptatoare FADD  

Activarea procaspazei 8

Sistemul FAS/FASL are un rol important in apoptoza fiziologica:

Apoptoza limfocitelor T activate la sfarsitul raspunsului imun

Distrugerea celulelor tinta infectate viral

Distrugerea celulelor tumorale de limfocitele T citotoxice si celule NK

Distrugerea celulelor inflamatorii din teritorii privilegiate imunologic - ochiul

In anumite tipuri de celule apoptoza indusa de medicamente este asociata cu activarea Fas

Radiatiile UV activeaza receptorul Fas in absenta ligandului.

TRAIL (ligandul inductor al apoptozei legat de TNF-Apo-2L)

induce moartea celulara numai in celulele transformate sau tumorale

28% din aminoacizii din TRAIL sunt identici cu cei din FasL

Apoptoza etapa efectoare

Caspazele reprezinta proteaze cu rol in descompunerea structurilor celulare in cursul apoptozei.

Sunt secretate sub forma de zimogeni inactivi.

Se impart in 2 categorii:

Caspaze initiatoare   – 8, 9, 10 – semnalizeaza apoptoza si activeaza caspazele efectoare

Caspaze efectoare   – 3, 7 – determina modificari morfologice celulare
Se cunosc peste 60 de substraturi ale caspazelor (majoritatea clivate specific de caspaza 3):

Componentii cheie ai citoscheletonului (actina, laminina, etc)

Enzimele implicate in metabolismul si repararea ADN (poli-polimeraza si proteinkinaza dependenta de

ADN)
Kinazele implicate in controlul ciclului celular

Apoptoza - implicatii terapeutice

Pe modele animale s-a constatat ca supresia BCL-2 de o oligonucleotida antisens intarzie cresterea
tumorala
Acesta observatie face obiectul unor studii clinice

Se evalueaza posibilitatea utilizarii TRAIL recombinant pentru a induce apoptoza in celulele maligne
TRAIL reprezinta baza tratamentului leucemiei promielocitare cu acidul tout-trans retinoic
Utilizarea unor inhibitori ai caspazelor in tratamentul bolilor degenerative caracterizate printr-o

apoptoza excesiva
Butiratul, un acid gras cu lant scurt produs prin fermentatia bacteriana a fibrelor alimentare, determina

in vitro:
Stimularea apoptozei, inhibarea cresterii, favorizarea diferentierii

Posibil rol in prevenirea cancerului colorectal

Ciclooxigenaza intervine in modularea apoptozei celulelor intestinale prin modificarea exprimarii BCL-

2
Innhibitorii ciclooxigenazei (aspirina si medicamente similare) pot stimula apoptoza si inhiba

formarea tumorilor

Strategia terapeutica in cancer

Diagnosticul in cancer: - precocitate

- certitudine

Cu cat chirurgia e mai putin extinsa, cu atat radiotererapia e mai scazuta, costurile mai mici.

Tratamentul in oncologie e agresiv ceea ce implica reactii adverse importante.

 

Tratamentul nu se incepe pana cand diagnosticul nu e pozitiv.

Etapele de tratament: 1. colectarea particularitatilor (elementelor specifice) cazului pentru a defini

bine strategia

2. stabilirea scopului tratamentului: simptomatic, paliativ, curativ

3. planificarea primei secvente terapeutice

4. aplicarea tratamentului

1.  - trebuie stiut stadiul clinic al bolii, istoricul bolii ce reprezinta un factor de decizie al terapiei
- examenul histopatologic si imunohistochimic  – caracteristicile specifice ale bolii, agresivitatea
ei, extensia locala, regionala, invazia vasculara, ganglionara etc.

2.  Scopul tratamentului: - curativ

- paleativ

- in stari terminale - suportiv

- simptomatic

3.  Secventele terapeutice – tratament complex multimodal

1.  Tratamentul adecvat se stabileste prin trialuri clinice:

o  Tratament standard + un tratament care s-a dovedit bun
2.  Trebuie obtinut consintamantul, explicate reactiile adverse, sfaturi legate de nutritie
3.  Pe parcurs trebuie cuantificat raspunsul la tratament
4.  Urmarirea postoperatorie – se observa daca apar recidive sau diseminari la distanta
5.  Tratamentul poate da alta neoplazie
Rolul chirurgiei in oncologie 

o  timp indelungat a fost singurul tratament eficient

o  s-a schimbat datorita aparitiei terapiei sistemice, locoregionala avansata pentru boala
microreziduala
o  tehnica chirurgicala s-a perfectionat: termocauter, laparoscopii, crioscopie
o  intelegere mai buna a evolutiei istoriei bolii neoplazice
Rolul chirurgiei este :

o  preventia
o  diagnosticul
o  tratamentul
Preventia 

1.  plaja de leziuni intre benign si malign se numesc tumori border-line  – leziuni de granita cu
comportament biologic incert - (ovar), in timp unele pot evolua spre cancer, altele nu. Aceasta
transformare poate avea loc in ani de zile
2.  extirpandu-le, punem diagnosticul si oprim evolutia realizand  preventia 
o  hiperplazia adenomatoasa ductala a sanului
o  polipomatoza intraductala hiperactiva
o  tumori filodes care pot ajunge la sarcom
o  hiperplazia adenomatoasa atipica endometriala
o  metaplazia pavimentoasa atipica bronsica
o  chistadenoame seroase si mucoase
o  chisturi ovariene
o  nevi jonctionali
o  papiloame hiperkeratozice
3.  Conditii de precancer –  riscul in anumite cazuri e crescut:
  polipoza multipla colica
  colita ulcerativa
  polipoza multipla gastrica
  cancerurile familiale ale sanului, colonului si ovarului BRCA 1 SI 2
  criptorhidia
 

o  In aceste situatii se aplica chirurgia profilactica

Diagnosticul 

1.  de certitudine
2.  de stadializare
1. - histopatologic – biopsie a. excizionala

b. incizionala

- imunohistochimic

- Biopsia excizionala  - avantajul e ca examinam in totalitate tumora, limitele trec pe la distanta

- nu se face tot timpul asa pentru ca: 1/ boala e avansata locoregional sau
diseminata la distanta; atunci se face altceva: chimio sau radio. 2/ starea
bolnavului nu permite. 3/ in tumori mari unde ar putea fi inestetice se face:

- Biopsie incizionala (extirparea unui fragment): cancer de col uterin, tumori digestive, tumori ulcerate

- punctie biopsie tumori profunde (extirparea unui cilindru tisular)

- punctie cu ac subtire si examen citologic

- amprenta- in tumorile ulcerate

2. stabilirea extensiei locale a bolii – etapa exploratorie, se cauta metastaze hepatice in tumorile de col

Rolul chirurgiei in tratament

1.  curativ
2.  citoreductie
3.  de tip second look 
4.  recidive + metastaze
5.  urgente
6.  paleativa
7.  de transplant
8.  hormono supresia chirurgicala
9.  de reconstructie

1.  Curativa 
-  de a vindeca – 50% din bolnavi sunt vindecati daca boala este limitata: cancer in situ
-  cu intentie radicala – extirparea in totalitate a tumorii, excizia trecand pe la distanta de marginea
tumorii
-  diametrul tumorii
-  caracteristicile tumorii rezectie < sau >
-  organul in care exista
-  pentru a fi siguri ca nu exista diseminari la marginea piesei se face examen histopatologic pe loc.
daca raman diseminari microscopice –  boala „minima reziduala” 
-  extirparea ganglionilor locoregionali  – diseminarea tumorii in ggl dupa care se produce
diseminarea sistemica. Se observa destule cazuri unde nu s-a produs vindecarea pentru ca erau
metastazate
-  chirurgia are morbiditate si mortalitate importanta
-  tratament conservator / radical
-  chirurgia este asociata unor tratamente locale si sistemice
-  ganglionul „santinela” –  numai excizia unui ganglion care sa ateste histopatologic tumora ne
spune modul de abordare chirurgical

2. Citoreductia si second look  

-  pentru ca cancerul ovarian e descoperit tarziu, disemineaza intraperitoneal si produce

carcinomatoza peritoneala. Cancerul de ovar:
 

o  raspunde bine la chimioterapie (raspunsul e in functie de diametrul tumorii  –  

cu cat e mai mic, cu atat raspunsul e mai bun) – se face chirurgia de
citoreductie ramanand o masa tumorala mica
o  recidiva frecventa – tot in cavitatea peritoneala. Laparotomia in lipsa oricarui
semn clinic, paraclinic se face la un an – interventi controversata
o  nu se poate face chirurgie radicala datorita metastazelor; se poate face operatie
pentru a impiedica evolutia locala a bolii si imbunatatirea supravietuirii

Rezectia paleativa ex: tumora de colon – cand nu se poate face o chirurgie radicala

Operatie de bypass (ex: digestiva, biliara, vasculara) pentru a permite functionarea in parametrii normali

Operatia de toaleta (mastectomii) a tumorii mari ulcerante, sangerande

Interventii chirurgicale neurologice care intrrup caile durerii.

Chirurgia in urgentele oncologice

Complicatii:

-  perforatii
-  peritonite
-  revarsate pleurale si pericardice
-  ischemie
-  compresie medulara
In aceste situatii se efectueaza operatii pentru a rezolva urgenta – interventii paliative

Chirurgia recidivelor si metastazelor  – recidiva are indicatie chirurgicala

-  Locoregional – recidive (6 luni – 1 an)

-  Daca apar mai repede reprezinta continuarea evolutiei.
-  Unele abcese, granuloze mimeaza recidiva.
Conditii:

o  Tumora primara sa fie tratata cu succes sau sa fie stabilizata.

o  Sa nu fie foarte multe
o  Un organ accesibil chirurgical
o  Sa existe o perioada lunga de timp intre tratarea bolii primare si aparitia metastazelor

Hormonosupresia chirurgicala 

-  scaderea nivelului a unui hormon: extirparea organului

-  neoplasmul mamar avansat: femeile tineri cu receptori estrogenici – ablatia chirurgicala a ovarelor
-  neoplasm de prostata cu diseminari

Chirurgia de reconstructie 

-  frecvent: postmastectomie – inacelasi timp operator / la distanta

-  tesuturi autologe – pediculate
-  proteze – expandare / fixe
PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER

NIVELURILE DE PREVENTIE IN CANCER

•Preventia primordiala vizeaza impiedicarea aparitiei si stabilirii unor modele sociale,

economice si culturale de viata despre care se stie ca pot contribui la cresterea riscului de boala
•Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc (expunerea la carcinogenii
cunoscuti ) avand ca scop scaderea incidentei cancerelor
•Preventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase, identificate prin actiuni de
depistare sau prin diagnostic precoce.
 

•Preventia tertiara este preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala si profesionala a

bolnavilor tratati.
DEPISTAREA ≠ DIAGNOSTIC PRECOCE 

Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii. Anticipeaza
diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele aparent sanatoase de cele care pot suferi de
boala.

Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin autoexamen sau examen
medical

PRINCIPII SI STRATEGII DE DEPISTARE

Ce este depistarea ?

•  Depistare = screening = triaj

•  Depistarea = identificarea unui cancer inaintea aparitiei semnelor clinice ale bolii
•   Depistarea ≠ Diagnostic 
•  Diagnosticul = ansamblul de mijloace utilizate in stabilirea etiologiei precise, pornind de la un
simptom
Tipuri de depistare:

   Depistare in masa = act de sanatate publica

Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica

Scop: impartirea populatiei in 2 grupe

- Grupa cu testul (-)

- Grupa cu testul (+): necesitatea altor investigatii pentru afirmarea sau

infirmarea dg. de cancer

   Depistare individuala (“oportunista”) - orientata de factori de risc

- se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv,

- este recomandata de medicul specialist

Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare:

•   Boala - grava dar curabila

•  Prevalenta inalta in stadiu preclinic
•  Istoria naturala a bolii este cunoscuta
•Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si boala declarata
•  Testul de diagnostic: - sensibil si specific
- simplu si ieftin

- lipsit de risc

- sigur (fiabil)

•   Diagnostic si tratament:
- Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri

- Tratamentul precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea mortalitatii sau morbiditatii
decat tratamentul inceput dupa manifestarea evidenta a bolii

TESTUL DE TRIAJ - Calitati impuse de OMS

•  Sensibilitate = numar mic de rezultate fals negative la bolnavi

- probabilitatea ca un test sa fie (+) la persoanele bolnave

•  Specificitate = numar mic de rezultate fals pozitive

- probabilitatea ca un test sa fie (-) la persoanele care nu sunt bolnave

•  Fiabilitate = rezultate valide;

Clasificarea corecta a populatiei investigate in persoane cu/ fara boala
 

•  Acceptat de populatie, simplu, nedureros

•  Valoare de predictie pozitiva:
- probabilitatea ca persoana sa fie bolnava cand testul este pozitiv

•  Valoare de predictie negativa:

- probabilitatea ca persoana sa nu fie bolnava cand testul e negativ

•  Randament bun:
- Scaderea mortalitatii prin cancerele depistate in grupul populational in care a fost aplicat

PRINCIPALELE MIJLOACE DE DEPISTARE

•  Clinice: autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce)

Ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata, inspectia
leziunilor cutanate

•   Metode radiologice: mamografia

•   Metode endoscopice : eficacitate mare; acceptabilitate mica
•   Metodele biologice
- interes public mare; interes medical redus

- Markerii biologici – nu au nuvele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii

•  Examenele citologice:
- au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex.citologic cervico-vaginal in depistarea
cancerului de col uterin

- citologia exfoliativa – c. bronsic, vezical,

EVALUAREA (ECONOMICA) A ACTIUNII DE DEPISTARE

•  Dificil de facut un raport cost/ eficienta

•  Mamografia a redus cu 37% mortalitatea prin cancer mamar
•  Citologia cervico-vaginala a redus cu 90% mortalitatea prin cancer de col uterin

ATITUDINI PRACTICE DE PREVENTIE SI DEPISTARE IN PRINCIPALELE LOCALIZARI

ALE CANCERELOR

CANCERUL COLULUI UTERIN

Incidenta: locul III (II la femei); Mortalitate: locul IV

•   Preventia primara: informatii legate de factorii de risc (Ex. Boli cu transmitere sexuala)
•   Depistarea: Citologie exfoliativa cervico-vaginala  – Test Babes- Papanicolaou:
- Ritm: intre 18 is 56 de ani, la 2-3 ani sau la indicatia medicului

Rezultate: 5 clase de gravitate:

- 1- normal; 2 – benign; 3- suspect; 4- cel.maligne izolate; 5- cel. maligne in placard

- Modern: displazie usoara, moderata, severa, cancere in situ

Atitudine terapeutica:

Clasa 3- se trateaza cauzele leziunilor benigne sau suspecte

- se repeta testul; daca se mentine (+): biopsii dirijate prin colposcopie

Clasa 4 si 5: biopsie dirijata

•   Preventia secundara:
Tratamentul starilor precanceroase

Cancerele in situ se trateaza conservator (conizatie)

 

CANCERUL MAMAR
Incidenta: locul II; Mortalitate: locul III
Procent de vindecari: 65%- 70%

•   Preventia primara :
- Recomandari dietetice:alimentatie bazata pe vegetale, limitarea grasimilor, dulciurilor,
alcoolului, fumatului,mentinerea greutatii normale

- chemopreventie ? Progesteron? Tamoxifen?

•   Diagnostic precoce = recunoasterea semnelor clinice de catre bolnava (autoexamen) sau medic
(examen clinic al sanului)
   Autoexamenul sanului (autoinspectie, autopalpare) – trebuie invatat
- este util intre mamografii si ex. medicale

- reducerea mortalitatii cu 10% -15%

   Examenul clinic al sanului: reducerera mortalitatii cu 20%- 25%(?)

- recomandat intre mamografii, de 2-3 ori/an peste 40 ani (peste 20 de ani?)

   Mamografia  – cel mai important rol in depistarea cancerului mamar

- cancerele depistate prin mamografii au invazie ggl.axilara in 25% din cazuri ( 45%- 55% in
tumorile manifeste clinic)

- scaderea mortalitatii cu 30%- 55%

- Ritm: la 1-2 ani intre 40-49 ani (?); la 1-2 ani intre 50 is 75 ani

- Depistare in masa :conform unei metodologii riguroase:

teste (+) = 5%- 10% (la un procent de participare de 65%)

CANCERUL BRONHOPULMONAR
Incidenta: locul I; Mortalitate: locul I

•  Preventia este extrem de simpla (a nu fuma), dar greu de realizat

•  Depistarea prin Rgr, este usor de realizat si acceptata de populatie, dar nu influenteaza rata
mortalitatii
•  Rgr pulmonara si examenul citologic al sputei nu reprezinta metode eficiente de screening
•   Preventia prin lupta contra tabagismului trebuie sa fie o prioritate pentru toti medicii
indiferent de domeniul in care lucreaza
- Implicarea medicilor nu este suficienta daca actiunea nu este continuata in familie, societate si
mediul educativ

- Responsabilitatea puterii politice este mare : interzicerea fumatului in locuri publice,

suprimarea reclamelor pentru tigari, cresterea pretului la tigari, reducerea cantitatii de gudron, etc.

CANCERUL COLORECTAL
Incidenta: locul V; Mortalitate: locul V

•  Rata de curabilitate globala: 40% (numar mare de cazuri inoperabile)

•  Supravietuire la 5 ani: 80% in stadiul A-Dukes; 20% in stadiul D-Dukes
•   Preventia primara: Recomandari dietetice si stil de viata: alimentatie bogata in fibre, cereale,
fructe si legume, scaderea grasimilor saturate, consum moderat de alcool, evitarea prajelii si
frigerii, greutate normala, activitate fizica
•   Depistarea: Testul de depistare a sangerarilor oculte in scaun
- 2% -5% teste (+) peste 45 ani

- 6 teste (+): 2 polipi, 1 cancer, 3 fals(+)

- reducerea mortalitatii cu 15%- 21% la 16- 18 ani (annual / bianual)

- se recomanda peste 45- 50 ani annual/ bianual

•  Colonoscopia: depisteaza 100 cazuri cancere de colon la 1000 colonoscopii

 

- sigmoidoscopie = depistarea (si tratarea) polipozei intestinale in 55-75% din cazuri --

recomandata la 2-3 ani numai la persoanele cu risc

•   Preventia secundara: tratarea starilor premaligne: polipul adenomatos

CANCERUL DE PROSTATA
Incidenta: locul III; Mortalitate: locul III
Incidenta in crestere in acord cu cresterea sperantei de viata

•   Preventia primara: necunoscuta

•   Depistarea:
  Tuseul rectal : depistare individuala - anual la barbati intre 60-70 ani
- poate depista tumori corespunzatoare unui stadiu B de cancer

- in caz de suspiciune clinica: dozarea PSA, ecografie transrectala, biopsie

prostatica transrectala

   PSA  – 
 Antigenul specific prostatic
- marker biologic foarte sensibil

- nu este specific cancerului de prostata

- creste si in hipertrofiile benigne (75%)

- nu poate fi utilizat in depistarea in masa

   Ecografia transrectala:
- nu poate fi utilizata ca metodaa de depistare in masa

- utila pentru orientarea punctiei bioptice

CANCERELE CUTANATE
Epitelioamele bazocelulare – strict localizate
Melanoamele – tumora grava , curabilitate mica in std. metastazat

•   Preventia primara: - evitarea expunerii prelungite la soare, la ore cu nocivitate maxima a

radiatilor UV, utilizarea cremelor cu factori de protectie
- Examen clinic: recunoasterea leziunilor cutanate cu risc de malignizare

•   Preventia secundara: tratarea leziunilor precanceroase in formele lor incipiente

  Leziuni nevice preexistente (Melanom)
- Semne de malignitate: cresterea in dimensiuni, modificarea culorii, halou inflamator,
neregularitati ale marginilor

- Biopsia – prohibita!!

- Corect: Excizie chirurgicala

= vindecare 100% din cazurile cu adancimea leziunii < 0,75 mm

= vindecare 75% din cazurile cu adancimea de < 2 mm

  “Alunitele” – risc de malignizare, daca isi modifica caracterele sau sunt in zone expuse
traumatismelor mici si repetate

URGENTE ONCOLOGIE

•   Urgente determinate de leziuni  – ocupatoare de spatiu

•   Urgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange
•Urgente metabolice
Urgente determinate de leziuni – ocupatoare de spatiu

•   Sindromul de vena cava superioara

•   Sd. de compresie spinala

 

•   Sd. de hipertensiune intracraniana

•Hiperleucocitoza
Urgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange

•   Hiperleucocitoza

•   Leucopenia

•   Coagulopatii

•   Anemia

•Accidente cerebrovasculare 
Urgente metabolice

•   Sd. de liza tumorala

•   Hipercalcemia

Sindromul de vena cava superioara (vcs)

•Cauza: tumori mediastin anterior(LNH, LH, Leucemii acute, neoroblastom, sarcoame)

•Simptomatologie: Ortopnee, cefalee, tumefactie faciala, vertij, lipotimii, paloare brusc instalata.
•Obiectiv: 
Facies pletoric, edemul fetei si al gatului, distensia venelor jugulare, puls paradoxal, modificari ale
tensiunii arteriale, paloare
•+/- Compresie traheala: tuse, dispnee, sete de aer wheezing
•Diagnosticul trebuie stabilit cu metode cat mai putin invazive ; colapsul circulator si respirator pot
apare in cazul unai anestezii generale
• Biopsie medulara, biopsie ganglionara ( cu anestezie locala), pleuro/pericardocenteza
•Daca pacientul nu poate tolera anestezia generala se aplica tratament empiric
Tratament:

• Corticoterapie
• Radioterapie – tratamentul de electie
•Chimioterapie
Corticoterapie, radioterpaia. Chimioterapia fac neinterpretabil exemanul anatomopatologic

Sindrom de compresiune mediastinala

Sd.de compresie spinala

• 5-10% din cancerele adultului

• 2-3% din cancerele copilului
• Adult: cancere mamare, plaman, prostata, renale, LNH, sarcom Ewing
• Copil: Sarcom Ewing, LNH, neuroblastom, T. cu celule germinale, RMS, sarcoame de tesuturi moi
• Patogeneza: extensie/ invazie a tumorilor paravertebrale:
- obstructie venoasa

- edem al substantei albe

- leziuni mielinice

- scaderea fluxului sanguin la nivelul compresiei si caudal

• Determina leziuni nervoase ireversibile: paralizii, anestezii, incontinente sfincteriene

• Clinic:
- Durere “ de spate” localizata sau radiculara  

- deficite motorii: pareze, paralizii

- deficite senzoriale
 

- Incontinente sfincteriene

Diagnostic: IMR

Tratament:

• Corticoterapie: Dexametazona 1mg/kgc

• Laminectomie ( indepartarea arcului posterior al canalului spinal)
- in cazul tumorilor nediagnosticate anterior

- cifoza progresiva si leziuni neurologice sechelare

•Radioterapie: - in tumori radiosensibile, cunoscute

•Chimioterapie: - in tumorile chimiosensibile
Remisiune completa a simptomatologiei  – 50% din cazuri
• Instituirea precoce (48 ore) a tratamentului este esentiala.

Hipertensiunea intracraniana (hic)

•Cauza: tumori cerebrale

Clinic :

•Sugar:- cresterea perimetrului cranian, modificarea comportamentului, pierderea achizitiilor

neurologice anterioare, convulsii, letargie
•Copilul mare - cefalee, varsaturi, +/- sd. Neurologic (diplopie, ataxie, hemipareza, tulburari de vorbire,
letargie, coma
Tratament - HIC

• Aport hidric redus ( 75% )

•Dexamethasone: 0,5- 1 mg/kg
CT craniu pentru diagnosticul cauzei

• Diuretic: mannitol 20%: 1-2g/kg

• Acetazolamida: 5 mg/kg – reduce producerea LCR
• Tratament anticonvulsivant
•Excizia chirurgicala a tumorii
Hiperleucocitoza

• Clinic manifesta la : > 200 000/mm3 in ALL; > 300 000/mm3 in LAM; > 600 000/mm3 in LGC
• L agrega si formeaza trombi in venele mici :
-cerebrale: cefalee, convulsii, edem papilar

- pulmonare: dispnee, hipoxemie, IVD

- Altele: insuficienta renala, priapism

Tratament

•   Hidratare

•   Alcalinizare

•   Leucafereza

•  Tratament specific antileucemic

Coagulopatii

Leucemii, limfoame, CID- sd. paraneoplazic

 Trombocitopenia : Sd. hemoragic: petesii, echimoze, hematoame, epistaxis, hemoragii interne

Consumul sau alterarea producerii factorilor de coagulare: sangerari la locurile de punctie , accidente
cerebrovasculare
Hipercoagulabilitate: tromboze venoase profunde si accidente vasculare cerebrale
 

Tratament:

Transfuzii trombocite + tratamentul cauzei

Plasma, crioprecipitat (fibrinogen),vit K, Concentrat plachetar, heparina
Heparina
Sd. de liza tumorala

•Complicatie metabolica determinata ( spontan sau terapeutic) de necroza tumorala sau apoptoza
fulminanta
•Liza acuta a celulelor tumorale determina eliberarea rapida in circulatie de potasiu, fosfati, acizi
nucleici
•Hiper – K, hipo- Ca, acidoza, hiperuricemie, insuf renala
•Determina insuficiente multiple de organ si exitus.
•Limfom Burkitt, LLA cu celule T, hepatoblaston, neuroblastom
Tratament

• In cazul tumorilor mari, tratament citostatiac sau radioterapie cu doze mici, care cresc progresiv
• Preventiv, cand incepe tratamentul citostatic
- hidratare

- alcalinizare

•Corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice

•Reducerea ac. Uric – allopurinol
•Diuretice: furosemid, manitol
•Dializa: hemodializa, dializa peritoneala, hemofiltrare continua
Paraneoplazii
Complicatii indirecte ale cancerului

Manifestari clinice si biologice la distanta de tumora primara.

Patogenia este multifactoriala:
  producerea de substante polipeptidice cu activitate similara anumitor hormoni
  eliberarea unor prostaglandine, enzime sau antigeni oncofetali
  modificari ale imunitatii
  producerea unor receptori ectopici si/sau blocarea receptorilor normali de catre substante
hormon-like secretate de tumora
  factori nedeterminati
Sindroame paraneoplazice - clasificare
•  Endocrine
•  Hematologice
•  Musculo-cutanate
•  Neurologice
•  Osteo-articulare
•  Gastrointestinale
•  Renale
•  Altele: casecsia paraneoplazica, prurit

CANCERUL LA COPIL 

CANCERELE COPILULUI

• I - Hemopatii maligne: leucemii si limfoame

- Tumori cerebrale

• II - Tumori specifice copilului

Nefroblastomul (Tumora Wilms)

Neuroblastomul

Retinoblastomul

• Sarcoame osoase: - osteosarcomul

- sarcomul Ewing
 

•Sarcoame ale tesuturilor moi

Date de epidemiologie

•A doua cauza de deces

•Varsta de maxima frecventa : 0- 5 ani
•Incidenta : 6- 30/ 100 000 copii
•Variatii geografice (hepatom- SUA; retinoblastom- India; limfom Burkitt-
Uganda)
•Variatii legate de rasa: cancere testiculare si melanomul - mai rare la
negri
•Sex ratio: 1,2baieti /1 fata
•0- 10 ani: neuroblastom, retinoblastom, nefroblastom
•11- 19 ani: LNH, osteosarcoame, tumori testiculare
Ereditatea: afectiuni predispozante pentru cancer

• Sd. neurocutanate ereditare:

- Neurofibromatoza: T. cerebrale, neuroblastom, nefroblastom

- Scleroza tuberoasa Bourneville: T.cerebrale

• Sd. Cutanate:
- xeroderma pigmentosum: melanom

- sd. nevilor bazocelulari: carcinom bazocelular

- sd. Werner: sarcom de

- Sd. Down: leucemii, limfoame

- Sd. Klinefelter: c.mamare, leucemii

- Sd. 13q : retinoblastom

• Sd.de imunodeficienta ereditara:

- A-gamaglobulinemia: limfoame, leucemii

- Sd. Wiscott-Aldrich: limfoame

• Sd. Intestinale: polipoza colica- cancere colonice, Sd. Gardner- c. colon

• Malformatii congenitale:
- criptorhidia: cancere testiculare

- hemihipertrofia: tumora Wilms

- aniridie: tumora Wilms

CANCERE GENETICE: CARACTERISTICI

• Debut precoce
• Leziuni multifocale in organul afectat
• Afectare bilaterala in cazul organelor pereche
•Cancere primitive multiple
Principii de diagnostic in cancerele copilului

• Diagnostic precoce: tratament complex, multidisciplinar, cu viza curativa

• Tipul de cancer
• Gradul de extensie al bolii
• Diagnosticul de certitudine:
- microscopie optica

- microscopie electronica

- imunohistochimie
 

  (dg.dif. intre tumorile cu „celule mici rotunde“: neurob lastom, limfom,

sarcom Ewing)

- citogenetica, genetica moleculara

SEMNE SI SIMPTOME „DE ALARMA“ IN CANCERELE COPILULUI 

• Tumora vizibila / palpabila

• Adenomegalia
• Hepato/ splenomegalia
• Cefaleea
• Semne neurologice
• Dureri osoase
• Sindrom hemoragipar
•Semne generale de boala: paloare, astenie, febra
CEFALEEA

• Rara ; cea mai frecventa cauza: tulburari oculare de refracTie

• Cauza tumorala :
Tumori cerebrale (fosa posterioara)

• Sindromul de hipertensiune intracraniana : cefalee + varsaturi

• +/- semne neurologice de focar (pareze/ paralizii de nervi cranieni, tulburari de echilibru)
• Cefalee - caracteristici clinice:
- recurenta matinala

- intensitate mare

- calmata de varsaturi

ADENOPATIA

•   1. Tumori maligne metastazate ganglionar ( neuroblastom, t. de cavum, sarcoame )

2. Boli de sistem: leucemii, limfoame

• Patologic: ø ≥ 10 mm 
• Generalizata / izolata
• +/- hepatosplenomegalie
• Caracteristici clinice: dure, ferme, elastice
• IndicaTiile biopsiei ganglionare:
- adenomegalie care se menTine/ creste 12 saptamani

- asociere cu febra si/sau hepatosplenomegalie

- asociere cu anomalii Rx. de mediastin

DUREREA OSOASA

1. Cancere osoase: Sarcomul Ewing, osteosarcom (80%)

- intermitenta, creste in intensitate cu timpul

- cedeaza la antalgice uzuale ( in fazele precoce)

- + T. osoasa ± impotenTa funcTionala

± fenomene inflamatorii

2. Artrita leucemica:

-30% din cazuri

- aspecte radiologice neconcludente

 

+ anomalii hematologice

3. Metastaze osoase:

- neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom

- rabdomiosarcom

TUMORI ABDOMINALE

• < 10 ani: nefroblastom, neuroblastom

• > 10 ani: limfom abdominal, leucemii
• Structuri anatomice palpabile la copil: splina, rinichii, sigmoidul, coloana
• Caracteristici clinice:
-T. intraperitoneale: se misca sub apasare manuala, isi modifica pozitia

- T. retroperitoneale: fixate profund, au contact lombar, nu isi modifica pozitia

• T.Wilms: contur regulat, mobila, nu depaseste linia mediana

• Neuroblastomul abdominal: contur nodular, fixat, depaseste linia mediana
• UIV: - T.Wilms: nefromegalie+ dezorganizarea sist. pielo-caliceal
- Neuroblastom: rinichi deplasat inferior si lateral

- T. pelviabdominale: hidronefroza

TUMORI MEDIASTINALE

• Mediastin:
- anterior: T. limfoide, tiroidiene

- mijlociu: adenopatii- limfoame

- posterior: T. neurogene

• Asimptomatice – descoperire radiologica intamplatoare

• Simptomatologie data de compresiune de vecinatate: tuse, stridor, hemoptizie, sd. de vena cava
superioara, sd. recurential
Limfom Hodgkin: adenopatiile mediastinale (asimptomatice) au fost descoperite cu ocazia investigatiilor
pentru o adenopatie laterocervicala joasa

Anomalii hematologice

• Pancitopenie = Hb↓+L↓+Tr↓: 
- debut in leucemii acute

- prin inlocuirea maduvei cu celule maligne

• Anemie: cronica, autoimuna

- in limfoame Hodgkin, non-Hodgkin
• Trombopenie:
- PTI - limfom

- CID – rabdomiosarcom gigant, t. cerebrale

• Leucocitoza: - leucemii
≠ reactii leucemoide (infectii, parazitoze,alergii)  

• Indicatiile medulogramei:
- celule blastice anormale pe frotiul de sange periferic

- depresia semnificativa a unei linii celulare

- asocierea cu hepatosplenomegalie

-absenta cauzei infectioase demonstrate

 

FACTORI DE PROGNOSTIC IN ONCOLOGIE 

Definitii

  factor prognostic: variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta la momentul

diagnosticului sau a tratamentului initial, care este asociata cu o influenta semnificativa statistic
asupra supravietuirii generale sau a supravietuirii fara semne de boala
  factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o anumita terapie
Rolul factorilor prognostici in oncologie

  stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor si de predictie a raspunsului la tratament

  stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor subgrupe de pacienti (grupe de risc) cu
evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie (individualizarea tratamentului)
  interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta rezultatele finale
(limbaj comun intre diferitele centre)
  Minimalizarea efectelor secundare ale terapiei, prin aplicarea unor tratamente mai putin agresive
la cei cu factori prognostici favorabili

Factori de prognostic- Caracteristici 

  sa fie semnificativ: valoare predictiva independenta, validata de teste clinice si biologice

  sa fie usor de determinat si reproductibil
  sa fie usor de interpretat
  sa ajute la indicatia terapeutica
Din punct de vedere didactic factorii de prognostic pot fi impartiti in:

  Factori legati de boala (tumora)

  Factori legati de gazda (bolnavul)
  Factori legati de tratament (medicul)
FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA 

Factori anatomopatologici
  stadiul histopatologic
  tipul histologic
  gradul de invazie
  gradul de diferentiere
Factori clinici
  stadiu clinic (extensie locoregionala, sediu initial, extensie ganglionara, extensie la distanta)
  evolutia preterapeutica
  semne si simptome asociate
Factori biologici - markeri tumorali

Factori anatomopatologici(1) 
Apreciaza extensia reala anatomica a bolii si agresivitatea tumorii

stadiul anatomopatologic - apreciaza extensia anatomopatologica a bolii, respectand in general aceleasi

criterii ca si la stadializarea clinica

  dimensiunile tumorii - diametru, nivel de invazie in profunzime

  Status-ul ganglionilor regionali - numarul si dimensiunile ganglionilor invadati

  diseminarea la distanta - tipul si localizarea metastazelor

tipul histologic - unul din cei mai importanti factori prognostici alaturi de stadializare
  pentru aceeasi localizare prognosticul difera in functie de tipul histologic;
Factori anatomopatologici(2)

gradul de invazie - infiltratrea tumorii in tesuturile adiacente = factor prognostic semnificativ

Criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica (Dukes (colon), Clark,
Breslow(melanom))
 

  infiltrarea tumorii in tesuturile vecine

  invazia intralimfatica si intravasculara
   invazia neurala
   infiltrarea limfocitara peritumorala (considerata de unii marker de aparare a organismului gazda)
   ruperea capsulei ganglionare
Factori anatomopatologici(3)

Gradul de diferentiere (G) 

   reprezinta pentru unele localizari element prognostic principal, mai important chiar decat tipul
histologic, fiind un factor de agresivitate a tumorii
   In unele localizari face parte din stadializare
   se apreciaza in functie de aspectul celulelor tumorale, indice mitotic, prezenta atipiilor
   G1 = bine diferentiat, G2 = moderat diferentiat, G3 = slab diferentiat, G4 = nediferentiat;
prognosticul este cu atat mai nefavorabil cu cat tumora este mai slab diferentiata

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori clinici

Se obtin din: - anamneza, - examen clinic, -Ex. paraclinice, imagistice

Stadiu clinic - extensia bolii

  Se apreciaza in sistem international T (tumora) N (adenopatii) M (metastaze)
  reprezinta cel mai frecvent folosit factor prognostic si cel mai important
  apreciaza extensia locoregionala, ganglionara si la distanta
Evolutia preterapeutica - poate sugera si evolutia ulterioara
  durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului (intervalul dintre aparitia primului semn
sau simptom si momentul diagnosticului si tratamentului)
  modul de evolutie in timp (timpul de dublare a volumului tumoral)
Semne si simptome asociate
  semnele B (febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame,
  scaderea ponderala, febra reprezinta factori de prognostic si in alte localizari (stomac, rinichi,
plaman)
de asemenea pot sugera afectarea altor organe, pot limita aplicarea unor tratamente

Factori biologici

Factori de prognostic de linia a II-a, sunt utili pentru aprecierea agresivitatii tumorale
Principalii factori biologici de prognostic sunt:
  markerii tumorali
  receptorii hormonali
  indici de proliferare
  enzime
  oncogene, antioncogene, produsii acestora
markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare prognostica sunt:
  imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu
  antigene oncofetale 
antigen carcinoembrionic (CEA) in cancere digestive

alfa fetoproteina (AFP)- in hepatoame, tumori disembrioplazice

  alte antigene specifice tumorale 

CA 15-3 in cancerul mamar

PSA in cancerul prostatei

  enzime serice 
LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG - in cancere testiculare

gama GT - in localizari hepatice

  hormoni 
HCG in coriocarcinom

tiroglobulina - in cancere tiroidiene

catecolamine - in tumori suprarenaliene

serotonina - in carcinoide

substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice 

Factori biologici
 

  dozarea receptorilor hormonali 

  dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici - caracterul hormonorezistent
(absenta receptorilor hormonali) reprezinta un factor de prognostic negativ
  citometria de flux - pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii evaluand procentul de
celule aflate in faza S si continutul celular de ADN (ploidia)
  aneuploidia si procentul crescut de celule aflate in faza S reprezinta factori de prognostic negativ
  de asemena sunt importante timpul de dublare al tumorii si durata ciclului celular
  dozarea unor enzime tumorale
  catepsina D - in cancerul mamar, orienteaza asupra capacitatii invazive
  activator de plasminogen-urokinaza - de asemenea marker de invazivitate
  aprecierea calitativa a modifcarilor de expresie a unor oncogene (erbB, myc, ras, her2neu,
BRCA), antioncogene (p53, RB) sau a produsilor acestora (receptorii factorilor epidermali de
crestere, etc.) 
FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA

  Nu exista boli, ci bolnavi

  Principalii factori prognostici legati de pacient sunt:
  varsta
  sexul
  sarcina
  starea biologica
  factori psihologici
  factori socioeconomici
  Varsta
  in unele cancere varsta influenteaza evolutia ulterioara
•  leucemiile acute sunt mai grave la varstnici
•  limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
•  cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere
  de asemenea varsta influenteaza statusul biologic si starea organismului, influentand astfel
posibilitatile terapeutice si in consecinta evolutia
  Sexul 
  are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere in care prognosticul depinde de
sex ( melanomul malign, unele hemopatii maligne au evolutie mai buna la femei
  Sarcina 
  prin deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor terapeutice sarcina este un factor de
prognostic negativ
  factor de prognostic negativ in melanoame, cancere mamare sau de col uterin
  se recomanda evitarea sarcinii in primii 2 - 3 ani de la incheierea tratamentului
  Factori psihologici 
  influenteaza acceptarea tratamentelor
  de asemenea influenteaza calitatea relatiei medic/pacient
  Nivel socio-economic 
  influenteaza de asemenea acceptarea tratamentului, prezentarea la medic (educatie sanitara) si
starea generala a organismului (nutritie, igiena)
  Starea biologica 
se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scala OMS (ECOG)
 

influenteaza semnificativ prognosticul in unele localizari ca de exemplu in cancerele gastrice,

 

limfoame, cancer pulmonar

 starea de nutritie este un factor general de prognostic
 

 tarele de etilism sau tabagism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori (cancerele sferei
 

ORL)
 starea functionala a organismului influenteaza posibilitatea aplicarii anumitor tratamente si deci
 

prognosticul bolii
FACTORI PROGNOSTICI LEGATI DE TRATAMENT

Principalii factori iatrogeni care influenteaza prognosticul sunt:

  precocitatea diagnosticului
 

  corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar

  experienta personalului
  institutia de tratament
  calitatea relatiei medic - pacient
  posibilitatile de control si urmarire postterapeutica
  Precocitatea diagnosticului 
  rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul (din momentul prezentarii la medic) influenteaza
evolutia ulterioara
  posibila in cazul tumorilor cu evolutie mai lenta
  corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar
  tratamentul oncologic este o munca de echipa
  pentru fiecare localizare si stadiu exista o anumita secventialitate a modalitatilor terapeutice
(chirurgie, radioterapie, chimioterapie) care influenteaza esential evolutia ulterioara (doze,
durata, amploarea interventiei)
  primul tratament aplicat influenteaza hotarator evolutia ulterioara
  experienta personalului 
  experienta intregii echipe influenteaza evolutia (inclusiv experienta asistentelor)  – Ex.
supraspecializarile medicale
  institutia de tratament 
  influenteaza prognosticul prin posibilitatile tehnice disponibile dar si prin experienta
personalului, rapiditatea secventelor terapeutice, conditii de tratament, medicamente disponibile
  calitatea relatiei medic - pacient 
  poate influenta acceptarea de catre pacient a diferitelor tratamente
  posibilitatile de control si urmarire postterapeutica 
  influenteaza evolutia prin depistarea precoce a unor eventuale recidive sau metastaze, sau a
efectelor secundare tratamentelor

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

  Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii
prezentei bolii si stabilirea cat mai exacta a extensiei bolii
  Anamneza, examinarea clinica, formularea ipotezelor, examenele de laborator, paraclinice si
imagistice, diagnosticul patologic, stadializarea si evaluarea factorilor prognostici reprezinta
pasii procesului diagnostic in oncologie
  In oncologie diagnosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii:
  certitudinea diagnosticului de cancer
  precocitatea diagnosticului
  formularea completa a diagnosticului

Certitudinea diagnosticului

  Diagnosticul de cancer
  este sugerat de anamneza – precizeaza factorii de risc si manifestarile clinice
  susTinut de examenul clinic complet (general si locoregional) si de explorarile paraclinice si de
laborator
   este confirmat de examenul histologic sau citologic.
  Diagnosticul de cancer se stabileste cu ajutorul examenului histopatologic, malignitatea
afirmandu-se pe baza modificarii morfologiei celulare si a arhitecturii tisulare;
   este esentiala obtinerea corecta a materialului biologic
   uneori diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare examene suplimentare
(imunohistochimice)
  Nu este permisa inceperea nici unui tratament specific bolii canceroase fara un diagnostic de
certitudine 
Precocitatea diagnosticului
 

  Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra evolutiei ulterioare (supravietuire, eventuale

handicapuri)
  In clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile
ale acestuia
  Diagnosticul precoce poate fi
  infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de laborator, de cele mai multe ori
descoperire intamplatoare - stadiul 0 sau in situ
   clinic - cuprinzand in general stadiile I si II de boala 
Precocitatea diagnosticului

  Principalii factori implicati in diagnosticul precoce sunt:

  bolnavul - conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta simptomatologiei (controale
periodice); educatia sanitara are un rol important
  medicul - la examinarea unui pacient trebuie avuta in vedere si posibilitatea existentei unui
cancer; manifestarile precoce trebuie recunoscute; trebuie efectuat examenul clinic corect si
complet

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Formularea completa a diagnosticului 

Diagnosticul in oncologie parcurge aceleasi etape ca si in alte specialitati:

  diagnosticul clinic
  diagnosticul imagistic
  diagnosticul biologic
PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul clinic 

  Cuprinde anamneza, examenul fizic al aparatelor si sistemelor si examenul locoregional

  Corect efectuat trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina prezenta bolii si sa determine care organ
este afectat.
  Trebuie sa rezulte factorii de risc, semnele si simptomele care sugereaza diagnosticul, data
debutului, data primului examen medical
  Un examen clinic corect orienteaza asupra tipului de investigatii de laborator si imagistice
necesare si stabileste ordinea efectuarii lor
  Caracter limitat - nu poate preciza diagnosticul in fazele infraclinice; nu poate stabili
diagnosticul cert si complet
PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul clinic

  Semne directe de cancer

 prezenta unei formatiuni tumorale - aceasta poate fi 
tumora primara - in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate

tumora metastatica

adenopatie - cel mai frecvent (in 60 - 70% din cazuri)

ulceratia

Diagnosticul clinic

Semne indirecte de cancer

   scurgeri anormale (seroase, sanguinolente, purulente)
   semne de compresiune extrinseca
•  la nivel pelvi-abdominal - tulburari de tranzit, icter, dispnee, polakiurie, nicturie
•  la nivel mediastinal - disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de vena cava superioara
•  la nivel medular - semne neurologice
   semne de stenoze sau obstructii (intrinseci)
   sindroame paraneoplazice
 

  manifestari generale: pierdere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv, alterarea starii generale
Diagnosticul clinic

Societatea americana de cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce sau “de alarma”:  

  modificarea tranzitului intestinal, tulburari functionale digestive sau urinare

  modificari aparente ale leziunilor cutanate congenitale
  plaga care nu se vindeca, tumefactie care nu dispare
  hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii)
  nodul palpabil sau induratie (san, parti moi)
  tulburari permanente de deglutitie
  persistenta disfoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei 

  Examenul locoregional
  pentru fiecare localizare sunt reguli precise de examinare care trebuie sa precizeze sediul
leziunii, numarul leziunilor din acelasi organ, forma, dimensiunile exacte, consistenta, limitele,
sensibilitatea, raporturile cu structurile vecine.
  Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare
  Caseta oncologica
 obligatorie pentru toti pacientii 
 cuprinde examenul clinic oncologic al cavitatii bucale, tegumentelor, ganglionilor limfatici,
sanilor, tuseul rectal cu examenul prostatei la barbatii peste 40 ani si examen genital cu citologie
Papanicolau la toate femeile 
Diagnosticul imagistic si paraclinic

  Nici un examen imagistic nu permite decat interpretarea unor imagini, fara sa inlocuiasca
examenul anatomopatologic
  Odata diagnosticul confirmat imagistica joaca un rol foarte important in stabilirea extensiei bolii
  Metode invazive ; metode neinvazive
  Alegerea mijloacelor imagistice difera in functie de organ, tipul de tumora, extensia clinica
  Prin metode imagistice se pot depista stadii infraclinice in unele localizari 

  examen radiologic
  radiografii sau radioscopii simple, cu sau fara substanta de contrast (radiografie pulmonara,
mamografie, radiografii de oase, tranzit baritat, irigografie, urografie, angiografii, etc.)
   radiografii marite
   radiografie digitala
   radiografie stereotaxica (apreciere tridimensionala)
   tomografie
   TAC
tomografie cu emisie de pozitroni (metabolism tumoral)

  metode radioizotopice
  scintigrafie (osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica, renala)
  scintigrafie computerizata
  scintigrafie cu anticorpi monoclonali legati de izotopi radioactivi
  ecografie
  ecografie “externa” (mamara, abdomi nala, pelvina) sau endocavitara (transrectala, transvaginala,
transesofagiana) cu sau fara doppler
  rezonanta magnetica nucleara
  metode endoscopice
  permit explorarea directa, recoltarea de material pentru examen histopatologic sau citologic
  se pot folosi endoscoape rigide sau flexibile
  cistoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie, rectoscopie, laparoscopie, mediastinoscopie
  laparotomia si toracotomia
  cand alte metode nu pot confirma diagnosticul iar suspiciunea de cancer nu poate fi infirmata
 

Diagnosticul biologic

  determinari hematologice - hemoleucograma, VSH

  determinari enzimatice - pot oferi date despre agresivitatea tumorala, sunt markeri prognostici
in anumite cazuri
  determinari antigenice - antigene oncofetale sau antigene tumorale, mai importanti pentru
urmarirea postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-9)
  determinari hormonale - HCG, tiroglobulina, catecolamine, serotonina, hormoni ectopici
  proteine serice sau urinare modificate - proteina Bence-Johnes, raport
hidroxiprolina/creatinina
  modificari de expresie a unor oncogene sau antioncogene - her2neu, p53, BRCA
  determinari imunologice 
Metode de laborator care certifica diagnosticul de malignitate

Ex.citologic
   citologie exfoliativa - Papanicolau, secretii (suc gastric, secretie bronsica, urina), lichid pleural,
ascita
   amprenta tumorala
   citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumori solide
Biopsia
   punctie cu ac gros
   biopsie incizionala
   biopsie excizionala
Examenul anatomopatologic
SUPRAVEGHEREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC

  Scop:
depistarea si tratarea recidivelor locale sau metastazelor la distanta
descoperirea si tratarea efectelor adverse ale tratamentului 
  Perioade:
 perioada imediat postterapeutica - din prima zi de tratament, pana la doua luni dupa tratament; se
urmaresc reactiile adverse acute ale tratamentului, recuperarea organismului dupa tratament
 perioada de risc - cuprinsa intre doua luni si cinci ani de la terminarea tratamentului; reprezinta
intervalul in care frecventa recidivelor si metastazelor este maxima; tot in aceasta perioada are loc
recuperarea si reintegrarea sociala
 perioada de securitate relativa - dupa cinci ani de la incheierea tratamentului; riscul de deces prin
cancer se reduce progresiv 
  Ritmicitate: 
In primii trei ani  – control la trei luni

Urmatorii doi ani  – control la sase luni

Apoi control annual

CUANTIFICAREA RASPUNSULUI TUMORAL 

VINDECAREA
   statistic  – supravietuirea grupului tratat devine identica cu supravietuirea populatiei din care a
fost selectat
   clinic – risc de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat este identic cu acela al unei
persoane de aceeasi varsta si sex din populatia generala
  individual  – probabilitatea ca decesul sa se produca prin alta cauza decat cancerul
ESECUL TERAPEUTIC:
   Esec tumoral  – evolutia tumorii primare – se datoreaza ineficientei tratamentului locoregional
   Esec ganglionar  – evolutia adenopatiei regionale – se asociaza de obicei cu persistenta tumorii
primare, dar si independent
   Esec metastatic  – evolutie la distanta – reprezinta principala cauza de esec
RASPUNSUL LA TRATAMENT

Raspuns obiectiv:
 

   Remisiune completa  – disparitia completa a tuturor leziunilor observate, mentinuta cel putin 4

saptamani
    Remisiune partiala  – diminuarea cu > sau cel putin 50% a leziunilor observate (timp de celputin
4 saptamani), fara aparitia altor leziuni
    Boala stationara  – reducerea cu mai putin de 50% a leziunilor existente, sau cresterea cu mai
putin de 25% a acestora,fara aparitia de noi leziuni
    Boala evolutiva  – cresterea cu cel putin 25% a leziunilor existente sau aparitia de leziuni noi
Raspuns subiectiv: se apreciaza cu ajutorul:
    Indice de performanta  – evolutia favorabila a IP fata de evaluarea precedenta indica raspuns
pozitiv
   Curba ponderala  – ascendenta exprima de asemenea evolutie favorabila
   Complianta sau acceptabilitatea tratamentului  – proportia de bolnavi care au efectuat
tratamentul conform planului initial
   Calitatea vietii  – se apreciaza fizic, psihologic, spiritual si social
Criteriu economic
Evaluarea raportului cost-beneficiu

Epidemiologia cancerului

Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul imbolnavirilor prin cancer, studiul dinamicii

imbolnavirilor de cancer raportate la populatia unei tari / regiuni. Include si studiul factorilor de risc.

Etapele diagnosticului sunt: - suspiciunea – punerea in evidenta a factorilor de risc

- confirmarea

- certitudinea

Exista 3 subdiviziuni: - epidemiologia descriptiva – se ocupa de studiul prognosticului si al deceselor

- analitica – studiul unor loturi din populatie

- experimentala – studiul efectelor factorilor de risc

Indicatorii sunt: extensivi – de greutate specifica, descriu structura fenomenului

intensivi – indici de frecventa sau de intensitate

Indicatorii intensivi:

1.  Incidenta  – numarul de cazuri noi de cancer intr-o perioada de timp, intr-o comunitate, intr-o
tara raportat la 100.000 de locuitori
2.  Prevalenta – numarul de cazuri noi si vechi de cancer care exista la un moment dat intr-o
populatie, raportat la 100.000 de locuitori
3.  Mortalitatea  – numarul de decese prin cancer intr-o populatie pe an raportat la 100.000 de
locuitori
4.  Fatalitatea  – procentul deceselor prin cancer din populatia cu cancer

Sursele acestor indicatori:

-  carnetele de sanatate ale bolnavilor

-  registrele intraspitalicesti
-  Registrul National de Cancer
-  Certificatele de deces
RNC e alimentat de fisa Onc 1 (nume, prenume, ocupatie, data nasterii si diagnosticul clinic). Fisa Onc 2
este fisa de consultatie.

1980 – fisele Onc. Infiintarea sistemului de declarare obligatorie a cancerului

Obiectivele RNC:

-  incidenta si localizarea
-  tendintele de evolutie
-  determinarea supravieturii
 

Anchetele prospective – determina cat cancer apare intr-o populatie cu factori de risc

retrospective – reevaluarea cazurilor deja diagnosticate

Problema factorilor de risc:

-  etiologie multifactoriala
-  etape de initiere – aceeasi celula suporta o modificare, de promotie – pacientul si amploarea
fenomenului
-  factorii de risc - exogeni fizici
chimici

alimentari

virali

- endogeni genetici

imunologici

hormonali

raspunsul la stres
constitutionali

Factorii exogeni: 

1.  fizici  – radiatii ionizante, UV, microtraumatismele, campul electromagnetic

Radiatiile ionizante –  de tip electromagnetic: fotonii

de tip corpuscular: electronii, fotonii, particule α, nucleii grei  

Produc ionizari in materia vie.

Pacientele cu TBC pulmonar, care sunt expuse in mod repetat la radiografii, fac mai mult cancer decat
populatia neexpusa.

Radiatiile UV  A

B – produc cancere de piele

Aceste cancere apar mai ales in tari cu expunere crescuta la soare, la populatia ce isi desfasoara
activitatea in aer liber: pescari, marinari. Apar pe zonele mai frecvent expuse la soare. Xeroderma
pigmentosum creste riscul aparitiei cancerului de piele.

Traumatismele – mici si repetate. De exemplu: nevii pigmentari

Campul electromagnetic – de-a lungul liniilor de inalta tensiune.

2.  chimici – industriali
organici hidrocarburi aromatice, policiclice

amine aromate

hidrazide

pesticide (+ ierbicide = cancer hepatic)

insecticide

anorganici cromul si nichel – cancer al cavitatii bucale, nazale, cancere pulmonare

arsenic – cancere pulmonare, hepatice

azbest – mezotelioame
 

medicamente - citostatice (ciclofosfamida – acroleina (produs de metabolism) dau

cancer de vezica urinara)

- cloramfenicolul – hemopatii maligne

- fenacetina – cancer renal

- hormonii dietilsilbestrol

etinilestradiol – cancer mamar si de col

testosteron – cancer de prostata

- derivati de rezerpina – cancer mamar

alte substante: tuburile de plastic

uleiuri minerale

alcool

fumatul

micotoxinele – produsi chimici, metaboliti ai unor mucegaiuri

(alfatoxinele) ce contamineaza faina de arahide – cancere hepatice

3.  factori alimentari: - regimuri alimentare bogate in grasimi alimentare si dulciuri –  

cancer mamar 
- proteine si dulciuri  – cancer de colon

- nitrozamide – conservarea mezelurilor

4.  factori virali  – virusuri cu ADN si cu ARN. Integrarea ADN-ului liral in celula gazda.
Exemplu: cancerul de col uterin – v herpes simplex. Fenomenul se transmite genetic. 
Factori endogeni 

1.  genetici  – sunt citate doua feluri de cancere care au un motiv genetic: tumora renala bilaterala
Wilms la copilul mic si retinobrastomul bilateral. Se pot transmite afectiuni cu caracter crescut
de malignizare:
- polipoza rectocolonica familiala

- neurofibromatoza

- sindromul de instabilitate cromozomiala

2.  imunologici - hiperplazii

- displazii stari precursoare

- tumori benigne

3.  factori constitutionali: sexul si varsta

Peste 80 de ani – cancer prostatic, e aproape regula.

30-39 – seminom

Cancerul osos la adolescent este primar, la o persoana in varsta este metastaza.

Chimioterapia 

Este o modalitate de a trata cancerul

Scopul chimioterapiei  – combate macro sau micrometastazele

1.  paliativ in cancerele diseminante

cand exista un beneficiu biologic – o imbunatatire a calitatii vietii
 

2.  de reconvertire la operabilitate – trebuie sa fie redusa tumora (extinsa local) pentru a fi operabila
3.  chimioterapie adjuvanta sau de consolidare a rezultatului obtinut in operatie dupa extirpare. Nu orice
cancer operat se preteaza in acest scop. Se face cand exista markeri histopatologici pozitivi (invazia
intralimfatica si intravasculara). De exemplu:
-  pentru o tumora de colon se face chimioterapie doar postoperator, se observa daca a strapuns
seroasa
-  cancer mamar
4.  chimioterapie neoadjuvanta – in cancerul aparent initial neoperabile; se face in cancerele agresive
(evaluate dupa timpul de dublare).
Cancerul mamar (determinarea catepsinei D – cantitate crescuta e semn de agresivitate) – std 1 si 2
15% din pacienti mor dupa primul an de la operatie si acestea se preteaza la CHTP neoadjuvanta.

5.  chimioterapia curativa – cancere perfect controlabile prin citostatice, acestea raspund foarte bine la
radioterapie. Cancerele care cedeazala chimioterapie, cedeaza si la radioterapie si la tratamentul
chirurgical
Exemplu: seminom testicular, coriocarcinom placentar

Trebuie folosite substante care nu induc alt cancer.

Modalitati de raspuns

a.  durata de supravietuire fara semne de boala

-  daca ajunge sa depaseasca 10 ani de la controlul tumoral obtinem o „vindecare” iar riscul de
a face cancer este egal cu cel al populatiei generale
b.  masurarea dimensiunilor tumorale  – 2 diametre perpendiculare
timpul cat se mentin acele diametre ale tumorii. Exista trepte

-  tumora ideala - remisiunea completa – pana la cel putin 4 saptamani

-  remisiunea partiala – scadere la cel putin 50% ale tumorii
-  stabilizare – scaderea cu minim 25%
c.  cresterea tumorii sub tratament
Criterii subiective de urmarire a tratamentului:

-  starea biologica a bolnavului (nevoia de repaus a bolnavului, durere, numarul de ore de

somn)
-  cand a aparut clinic primul semn/simptom
-  varsta bolnavului
Se folosesc niste parametrii pentru starea biologica a bolnavului:

-  scara OMS
  treapta v - ideal (sanatos) nu prezinta durere
  treapta ii - imobilizat la pat are aceeasi activitate
  treapta i - coma are aceleasi ore de somn
  treapta 0 - exitus isi face singur toaleta
-  scara Karnofsky – 100 puncte
  100 perfect
  40 imobilizat
  20 coma superficiala
  10 coma profunda
  0 deces
Tumorile la sanul contralateral evolueaza mai prost decat la sanul tratat initial.

Bazele teoretice ale chimioterapiei 

Toxicitatea relativ selectiva – se adreseaza cu precadere tesutului malign. Nu exista tratament citostatic
fara toxicitate, cel potin la nivel gastric.

Parametrii ce influenteaza toxicitatea a. farmacologici

b. biologici

a/ Farmacologici
 

-  calea de administrare a citostaticului poate fi intraarteriala (cel mai bine dar nu se mai
practica) si venos. Administrarea orala pentru substatele usor absorbabile, conditia este ca
ele sa nu fie eliminate prin bile decat dupa ce si-au facut efectul antitumoral
-  transportul – proteine plasmatice
-  metabolizarea citostaticului, cardul, eliminarea functionala
-  toxicitatea intrinseca a tuturos substantelor
  imediata. Actioneaza asupra tesuturilor cu rata rapida de multiplicare
Exemplu: epiteliul folic pilor – alopecie, dupa intreruperea tratamentului
creste la loc.

epiteliul digestiv – toxicitate digestiva – se trateaza greata,

anorexia, varsaturile incoercibile, perforatiile gastrointestinale –  
tratament antiemetic central sau periferic

  tardiva. De exemplu antraciclinele antitumorale (doxorubicina, farmorubicina) dau

toxicitate cardiaca (IC ireversibila). Nu apare imediat ci la o doza cumulata. Orice
substanta folosita in tratamentul cancerului poate produce un al doilea cancer.
-  toxicitatea hematologica se monitorizeaza la 2 saptamani de la administrare dearece atunci
manifestarea toxica asupra maduvei se manifesta periferic:
  Numarul de leucocite (3000), trombocite (100.000), hemoglobina 12g.
sub aceste valori nu se fac tratamente obisnuite.
  Se poate interveni cu sange sau cu componente ale sangelui: masa
trombocitara, eritrocitara, factori de cresteri (eritropoietina), stimulare a
granulocitelor (macrofage), megacariocitului.
  Tratamentul se face secvential – serii la 3-4 saptamani (pentru ca la 2
saptamani cade maduva, o saptamana se reface)
b/ Factori biologici

-  inomogenitatea tumorala: celule active, celule dormande, detritus, celule de sustinere, celule
in diviziune ceea ce determina o crestere inegala a tumorii
-  Modalitatea de crestere a tumorii: cancerele hematologice au o crestere lineara iar cele
solide
-  Tumora ideala este aceea la care toate celulele se divid
9
-  10 celule = 1 cm
-  105 celule - tumora in situ
-  1012 celule = 1 kg tumora – gazda moare
-  In portiunea infraclinica, raspunsul la tratament e mai bun
-  Distructia tumorala sub chimioterapie – distrugerea unui procent din celula
-  Ciclu celular: Impartirea citostaticelor in functie de cum actioneaza pe fazele ciclului
celular:
  Specifice de faza. Ex: metrotrexatul: activ pe faza S, de sinteza a acizilor
nucleici
  Specifice de ciclu, nespecifice de faza (sa fie celula in diviziune, in orice faza).
Ex: antibioticele
  Nespecifice de faza, nespecifice de ciclu: pot fi active in G0. sunt mai toxice
decat altele si sunt foarte putine. Ex: derivatii din nitrozuree (trec bariera
hemato-encefalica avand structura hidro si lipofila) si sunt folositi pentru
tumorile cerebrale.
Ultima celula nu poate fi distrusa crin CHTP! Ultima celula e distrusa de organism.

In tratamentul cu citostatice e necesara mentinerea functiei imune intacte.

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

DEFINITIE, SCOP

•Radioterapia este specialitatea clinica ce se ocupa cu tratamentul cancerului (si nu numai) folosind
efectul citotoxic relativ selectiv al radiatiilor ionizante.

•Scopul tratamentului este distrugerea celulelor tumorale prin administrarea in volumul tinta definit a
unei doze eficiente de radiatii cu asigurarea unor efecte negative minime pentru tesuturile sanatoase din
ur.
 

1cm3 de T contine 10 milioane de celule viabile. Pt distrugerea T (sterilizarea T) fiecare celula trebuie
sa devina incapabila de reproducere

SCOPUL RADIOTERAPIEI

RT poate asigura eradicarea tumorii, cresterea supravietuirii in conditiile unei bune calitati a vieTii;

RT poate fi un tratament paliativ eficient prin oprirea sau incetinirea evolutiei locale, prin efectul asupra
simptomatologiei dureroase sau compresive.

Scop curativ-cand exista probabilitatea unei supravietuiri indelungate dupa terminarea tratamentului. .Eft
scd ale terapiei trebuie sa fie acceptabile.

Scop paliativ- cand speranta de viata este redusa: se utilizeaza in scopul ameliorarii simptomatologiei si
imbunatatirii calitatii vietii.Se folosesc doze mari care sa poata asigura controlul bolii pe perioada de
supravietuire.

60% din pts oncologici beneficiaza de tratament RT in cursul evolutiei bolii; 50% scop curativ (ca met
unica sau asociata celorlalte), 50% in scop paliativ.

ISTORIC

•Prima aplicatie terapeutica a radiatiilor ionizante; 29 ianuarie 1896, la 60 de zile de la comunicarea

descoperirii de catre Roentgen.

CLASIFICARE

• RADIOTERAPIE EXTERNA (TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE)

 – sursa de radiatii este exterioara corpului; iradiere transcutanata.
• BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) – sursa radioactiva vine in contact direct cu tesutul.
• IRADIERE METABOLICA (injectare subst radioactive cu tropism pt. an. tesuturi; ex iod rad. pt tum
tiroidiene radiocaptante)
ELEMENTE DE FIZICA RADIATIILOR

•RadiaTii – fenomenele sau agenTii fizici care transporta energie dintr-o regiune a spaTiului in alta; in
conTinutul acestei noTiuni sunt cuprinse atat radiaTiile electromagnetice, cat si cele corpusculare.
•Conform modelului fizic actual – energia este cuantificata – alcatuita din cuante sau particule in
miscare:
 –   pentru radiatiile electromagnetice – fotoni ;
 
pentru radiaTiile corpusculare – neutroni, protoni, electroni sau fragmente nucleare diverse:
 –

particule α, mezoni π, neutroni etc.

ELEMENTE DE FIZICA RADIATIILOR

•RadiaTiile electromagnetice – cuprind: unde radio, radiaTia vizibila, radiaTiile calorice, microundele,

radiaTii ultraviolete, radiaTii X si γ. In tratamentul antitumoral intereseaza numai radiaTiile X si γ.
• RadiaTiile corpusculare –  
 –   Utilizate in mod curent – fasciculele cu electroni.
 –   Protonii si neutronii – folosiTi in centre cu resurse financiare corespunzatoare.
 
Particulele α, mezonii π si ionii grei (produsi si studiaTi doar in cateva centre din SUA,
 –

Europa,Japonia).
INTERACTIA RADIATIILOR ELECTROMAGNETICE CU MATERIA

 InteracTii la nivel fizic

 InteracTii la nivel chimic
 InteracTii la nivel celular.
 InteracTii la nivel tisular.
INTERACTII LA NIVEL FIZIC
 

• Fotonii X si γ – radiaTii indirect ionizante; nu produc prin ele insele leziuni chimice sau
biologice;fenomenul fundamental – interacTia cu electronii orbitali – pe care ii mobilizeaza expulzandu-
i de pe orbitalul energetic (ionizare) sau trimitandu-I pe niveluri energetice superioare din interiorul
atomului sau moleculei.(excitare).

INTERACTII LA NIVEL CHIMIC

Etapa chimica consta din totalitatea efectelor chimice,fizico-chimice produse prin coliziunile dintre
particulele incarcate si moleculele din mediu. Moleculele din mediul traversat, ionizate sau excitate au
un surplus de energie care poate fi expulzat prin ruperea legaturilor covalente din molecule si formarea
de radicali liberi.(efectul direct al rad. Incidente) Efectul indirect este al radicalilor liberi.

Se produce radioliza apei, radioliza macromoleculelor intracelulare, radioliza membranelor

celulare.Apare cresterea activitatii proteinkinazei C membranare, cu activarea unor gene implicate in
declansarea apoptozei.

INTERACTII LA NIVEL CHIMIC

Radioliza ADN

•Leziuni ADN:
 –  Ruptura unuia sau ambelor lanTuri ce alcatuiesc dublul helix.
 –  Alterari ale bazelor.
 –  Distrugeri ale dezoxiribozelor.
 –  Formarea de dimeri.
•Celula este prevazuta cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a leziunilor ADN.
•Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai marcata la celulele normale decat cele tumorale, de unde
si efectele diferentiate pe care radiaTiile ionizante le au asupra acestora.

INTERACTII LA NIVEL CHIMIC

Radioliza cromozomilor

•  Alterari cromozomiale:
o DeleTii
o TranslocaTii
o Inversii
o Formarea de cromozomi inelari
o Formarea de cromozomi dicentrici.

•  Numarul de anomalii cromozomiale – proporTional cu doza primita; sunt necesari 0,5-2Gy (in

funcTie de tipul celular) pentru a apare in medie o aberaTie cromozomiala / celula.
INTERACTII LA NIVEL CELULAR

•  Iradierea poate fi urmata, cateva ore mai tarziu, de moartea celulei afectate – moarte imediata –  
(nu se produce de obicei decat la doze extrem de mari, superioare celor utilizate in RT).
•  O celula lezata prin iradiere isi pierde integritatea reproductiva – In timpul diviziunii celula
lezata poate urma mai multe cai:
– Poate muri in timpul incercarilor de diviziune.
– Poate produce forme neobisnuite, ca rezultat al incercarilor aberante de divizare.
– Poate ramane asa cum este, incapabila de diviziune, dar funcTionala (din punct de vedere fiziologic)
pentru o perioada lunga de timp.
– Se poate divide, dand nastere uneia sau mai multor generaTii de celule fiice, inainte ca unele sau chiar
toate sa devina sterile.
– Alterari minore.
INTERACTII LA NIVEL CELULAR
 

•In mod obisnuit o anumita intarziere in diviziune se poate produce si la celulele care nu sunt lezate letal.
Se poate defini moartea celulara intarziata ca fiind pierderea capacitaTii de multiplicare cvasinedefinita
si are mai multe consecinTe clinice:
 
 –Viteza de regresie (a unei tumori dupa iradiere) reprezinta durata necesara pentru atingerea
morTii efective a descendenTilor celulari; este in mod esenTial legata de activitatea mitotica a
tumorii.
 
 –Pentrutesuturile sanatoase – faptul ca dispariTia celulara este intarziata prin moarte tardiva evita
o depleTie celulara brusca.
•Se considera supravieTuitoare – celulele iradiate a caror descendenTa a depasit net a cincea generaTie
(ceea ce nu exclude prezenTa anomaliilor cromozomiale compatibile cu supravieTuirea).

INTERACTII LA NIVEL CELULAR

•Radiosensibilitatea tumorala  – este definita ca fiind susceptibilitatea celulelor la acTiunea letala a

radiaTiilor.
•Iradierea acelorasi celule in condiTii diferite a prezentat unele deosebiri, ceea ce a dus la apariTia a
doua noTiuni:
 
 –Radiosensibilitatea inerenta (esenTiala), intrinseca
 
 –Radiosensibilitatea aparenta (condiTionata), extrinseca
•Radiosensibilitatea inerenta (esenTiala)  – acea radiosensibilitate determinata de constituTia celulara,
respectiv de conTinutul in ADN; este practic identica pentru toate celulele mamifere, indiferent daca
sunt tumorale sau normale; variaza cu fazele ciclului celular.
•Radiosensibilitatea aparenta (condiTionata) – determinata de condiTiile in care se efectueaza iradierea
(concentraTia de oxigen, calitatea radiaTiei, factori radiosensibilzatori).
INTERACTII LA NIVEL CELULAR

•   Radiosensibilitatea-susceptibilitatea celulelor la actiunea letala a radiatiilor.

•   Raspunsul la iradiere – reprezinta aparenTa clinica de regresie tumorala dupa o anumita doza de
radiaTii.
 
Radiocurabilitatea – se refera la controlul local al tumorii prin iradiere, indiferent de ritmul ei de
•

regresie.
INTERACTII LA NIVEL CELULAR

Fenomene care influenTeaza radiosensibilitatea tumorii – "cei 4 R ai radioterapiei“:

Repararea
RedistribuTia
Repopularea
Reoxigenarea.
ELEMENTE DE DOZIMETRIE SI UNITATI DE MASURA

•Doza absorbita (D) – este o masura a cantitatii de energie transferata unitatii de masa a substantei
iradiate si care este responsabila de efectele semnificative din punct de vedere biologic produse de catre
radiaTia ionizanta.
– Unitatea veche de masura – Rad (radiation absorbed dose)  – reprezinta absorbTia unei energii de 100
erg per gram de material absorbant.
– 1Rad = 100erg/g = 10-2 J/kg.
– Unitatea de masura actuala in S.I. – Gy (Gray).
– 1Gy = 1J/kg=100 Rad
(frecvent folosita  – centiGray (cGy): 1cGy= 1Rad.)

IMPLICATII CLINICE ALE RADIOBIOLOGIEI

•Raspunsul unei tumori la acTiunea radiaTiilor ionizante este rezultatul interacTiunii unui complex de
factori care aparTin organismului, tumorii si tehnicii de iradiere.
• Factorii caretin de tehnica de iradiere:
– Doza absorbita,timpul de iradiere, volumul iradiat.
– ToTi acTioneaza in stransa interdependenTa – cunoscuTi in mod obisnuit ca raport doza-timp-volum.
 

BAZELE PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI

•Evaluarea extensiei tumorale (stadializare)

•Cunoasterea caracteristicilor patologice ale tumorii.
•Definirea scopului tratamentului (curativ sau paliativ).
•Selectarea modalitaTilor de tratament optime (iradiere singura sau combinata cu chimioterapia si/sau
chirurgia).
•Determinarea dozei optime de iradiere si a volumului de tratat, in concordanTa cu localizarea
anatomica, tipul histopatologic, stadiul, invazia ganglionilor limfatici regionali, alte caracteristici
tumorale,tesuturile normale invecinate.
BAZELE PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI

•   Evaluarea statusului de performanTa al pacientului la inceputul tratamentului si controale

periodice pe parcursul iradierii (aprecierea toleranTei tratamentului, apariTia efectelor secundare
petesuturile normale, raspunsului tumoral).

REALIZAREA PLANULUI DE TRATAMENT

Etape:

PoziTionarea bolnavului (+ realizarea imaginilor CT  – in prezent, utilizand tehnicile moderne, cu

reconstrucTie 3D)
Delimitarea tumorii, volumuluitinta si structurilor critice.

Stabilirea dozei.

Stabilirea fascicolelor, formelor si dimensiunilor campurilor.

Calcularea dozei.

Optimizarea planului si evaluarea lui.

Verificare.

DELIMITAREA TUMORII, VOLUMULUItINTA SI STRUCTURILOR CRITICE

•Volumultinta este imparTit in 3 componente:

– Volumul tumoral primar (“gross tumor volume” – GTV) – masa tumorala, determinata prin palpare sau
tehnici imagistice. Se folosesc noTiunile de GTV primar si GTV ganglionar.
– Volumul tumoral clinic ( “clinical tumor volume”– CTV) – volumul tisular ce conTine GTV si/sau
formaTiuni maligne microscopice subclinice. In specificarea CTV, radioterapeutul trebuie sa aiba in
vedere extensia microscopica in vecinatatea tumorii si caile naturale de extensie.
– Volumul tumoral de plan (“ planning tumor volume” – PTV) – se specifica marginile care trebuie
adaugate in jurul volumuluitinta clinic pentru a compensa miscarile inerente ale pacientului, ale
organelor si tumorii.
ASOCIERI TERAPEUTICE

•   RADIOTERAPIA PREOPERATORIE
–Scop – elimina boala microscopica de la marginile tumorii, scade potenTialul de diseminare in
momentul intervenTiei chirurgicale, diminua volumul tumoral  – rata mai mare de rezecabilitate.
– Dezavantaje – poate interfera cu procesele normale de vindecare si cicatrizare postoperatorii.
•   RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE
– Scop – elimina tumora reziduala, distruge focarele subclinice.
–Dezavantaje – intarziere in inceperea iradierii pana la vindecarea completa postoperatorie; modificari
vasculare postoperatorii pot influenTa efectul iradierii.
•   RADIOTERAPIA SI CHIMIOTERAPIA
– Inaintea iradierii – reduce volumul tumoral.
–Concomitent cu iradierea – interfera cu tratamentul local – efect aditiv si chiar supraaditiv + cu efect pe
boala subclinica metastatica.
COMPLICATIILE IRADIERII

1.  ACUTE
2.  TARDIVE
 

1.  Tegumente 1 - radiodermita, radioepitelita

2 - fibroza, scleroza, necroza

2.  Mucoase 1 - radiomucita, ulceratii

2 - xerostomie

3.  Tub digestiv1 - greata, varsaturi

2 - gastrite, ulcere, enterite, fistule, fibroze

4.  Organe hematopoietice 1 - limfopenie, trombopenie, plazie medulara

5.  Plaman 1 - pneumonita ( pneumonia) radica
2 - fibroza, scleroza

6.  Vezica urinara 1 - cistita radica

2 - cistita hemoragica, fistula vezico-vaginala

NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA 

INGRIJIREA PALIATIVA – DEFINITII SI DELIMITARI 

•  una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala

•  in anii 60 recunoscuta oficial disciplina de ingrijiri paliative, care readuce in atentie latura psiho-
emotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului.
•  OMS
•  Ingrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament curativ.
•  Contolul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt
esentiale.
•  Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si familiei acestuia
•  Adulti
•  cancer in faze avansate
•  unele boli neurologice
•  SIDA
•  insuficiente de organ
•  geriatrie

• Copii
 –   cancer
 –   malformatii congenitale
 –   distrofii neuromusculare progresive
 –   insuficiente de organ
 –   SIDA
 –   fibroza chistica
•  alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale.
•  inlaturarea durerii.
•  imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal.
•  suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag.
PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA 

•  Tratament paliativ- cat mai devreme

 –   atitudini
 –   ingrijiri
•  Pacientul in centrul atentiei
•  Calitatea vietii
•  Familia ca unitate de ingrijire
•  Parteneriat in ingrijire
•  Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua

DUREREA 

•  30 – 40% la pacientii cu cancer la diagnostic

•  65 – 85% la cei cu boala avansata
•  Unul din cele mai frecvente si de temut simptome
 

•  Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni tisulare actuale / 

potentiale sau descrisa in astfel de termeni.
International association for the Study of Pain, 1992

•  Este prin definitie subiectiva. Este “ceea ce pacientul spune ca este”. 

•  Durere totala 
 –   simptome fizice +
 –   psihologic-emotionale +
 –   social +
 –   cultural +
 –   spiritual.
Durerea in cancer
Etiologie (1) 

•  Invazie tumorala (70%)

 –   Invazie osoasa
 –   Obstructii de organ sau ducte
 –   Ulceratii ale mucoaselor
 –   Obstructie sau invazie vasculara
 –   invazie sau compresie neurala
Etiologie (2) 
•  Asociata tratamentului (20%)
 –   Proceduri de diagnostic si stadializare
 –   Chirurgie
 –   Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita)
 –   Chimioterapie (mucozita, nevrita)
•  Sindroame datorate cancerului (<10%)
 –   Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)
•  Nelegate de boala sau tratament (<10%)
Durerea in cancer
caracter temporal Acuta Cronica

Debut bine definit insidios

Cauza determinabila indeterminabila

Management tratament preventie

Administrare parenterala oral/transdermal

Efecte adverse acceptabile inacceptabile

Durerea in cancer
Fiziopatologie 

•  Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor

 –   Durere somatica
 –   Durere viscerala

•  Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos

DUREREA
Evaluare 

La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:

•  Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie

•  Constituie un sindrom neoplazic specific
•  Este nociceptiva, neuropatica sau mixta
•  Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica
•  Are impact negativ asupra apartinatorilor
Principii de evaluare:

•  Pacientul trebuie crezut intotdeauna

 

• Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat

• Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne orientam dupa
elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete, suspine), expresii
faciale sau posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de
analgetic
•  Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):
Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):

•  Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate

•  Caracteristica durerii, cum e resimtita
•  Iradierea
•  Severitatea, intensitatea
•  Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp
•  Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de
catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbala, numerica,
analog vizuala, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si
calitatea durerii).
•  Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea
ca tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii.
•  0 – 4 = durere usoara
•  4 – 7 = durere medie
•  7 – 10 = durere severa
DUREREA
Principii de abordare 

•  plan multidisciplinar (durerea totala)

•  tratament adecvat stadiului bolii
•  consecventa in tratament
•  toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente anticanceroase,
tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie)
•  tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile
•  obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in repaus; al treilea = si
in timpul miscarii, al activitatii)
•  reevaluare frecventa
Durerea nociceptiva
Tratament 

•  Etiologic
 –   Chirurgie
 –   Radioterapie
 –   Chimioterapie
•  Simptomatic
Durerea nociceptiva
Tratament simptomatic 

•  Medicamentos:
 –   Analgetic
 –   adjuvante analgetice (coanalgetice)
•  Tehnici neurodistructive
•  Fizioterapie/ relaxare
DUREREA
Principii de tratament

  per os de cate ori este posibil

  la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit) pentru prevenirea
reaparitiei durerii
  respectand scara OMS
  doze individualizate, adecvate
  cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor – break trough)
  schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti asupra
efectelor adverse probabile
 

DUREREA
Scara OMS de terapia durerii 

  treapta I  – pana la VAS 4 – durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/-
adjuvante
  treapta II  – pana la VAS 7 – durere moderata; se poate adauga la tratamentul de treapta I;
opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante
  treapta III  – peste VAS 7 – durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major:
morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante
Durerea nociceptiva
Analgetice 

•  Non-opioide:
 –   Paracetamol
 –   Acid acetil-salicilic
•  Opioide minore:
 –   Codeina
 –   Tramadol
•  Opioide majore:
 –   Morfina
 –   Methadona
 –   Fentanyl
Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

•  Frecvente
 –   constipatia
 –   greata si varsaturile
 –   sedarea si ameteala
•  Ocazionale
 –   sindrom confuzional
 –   mioclonii
 –   xerostoma
 –   colici biliare
 –   retentie acuta de urina
 –   transpiratii
 –   prurit
 –   depresie respiratorie.
Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Strategii de reducere a efectelor adverse:

•  supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv

•  tratarea efectelor secundare
•  schimbarea cu alt opioid
•  reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic
Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui
antagonist.

•  Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala,

salivara, sudorala; simtomele apar la 6 – 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la
administrarea unui antagonist.
•  La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24  – 72 ore de la intrerupere.
•  Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat prin dorinta
necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cat si
comportamentul aberant legat de medicament: cautarea nestapanita a acestuia, utilizarea
necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative.

•  Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizare indelungata (cresterea progresiva a

dozelor pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc de obicei datorita
progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse.
 

Durerea nociceptiva
Opioide majore

•  Mituri:
 –   Depresia respiratorie
 –   Addictie
 –   Toleranta
 –   Moarte
Durerea nociceptiva

•  Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii dar care in
anumite situatii au efect analgetic; la pacientii la care se asociaza cu un opioid pentru analgezie
mai buna sau pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid.
Durerea nociceptiva Coanalgezice

•  antidepresive,
•  anticonvulsivante,
•  corticosteroizi,
•  anestezice locale,
•  relaxante musculare,
•  neuroleptice,
•  psihostimulante,
•  antibiotice,
•  analgezice topice,
•  bifosfonati, etc.
Durerea nociceptiva
Corticosteroizi

•  Actiune:
 –   Inhibarea prostaglandinelor (edem)
•  Indicatii:
 –   Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie medulara sau nervoasa
 –   Metastaze osoase
 –   Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale
 –   Infiltrarea tesuturilor moi
 –   Obstructii vasculare: sindrom de vena cava
Durerea nociceptiva
Corticosteroizi

•  Medicamente:
 –   Dexamethazona
 –   Metilprednisolon
•  Efecte adverse:
 –   Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara
 –   Gastrointestinale: sangerari
 –   Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism
 –   Infectii: candidoza orala
 –   Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa
 –   Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze
Durerea nociceptiva
AINS

•  Actiune:
 –   Inhibarea sintezei de prostaglandine
•  Indicatii:
 –   Durere osoasa si de parti moi
 –   Febra de boala
•  Medicamente:
 –   inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami
 –   inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib

•  Efecte adverse:
 

 –   Gastrointestinale:
•  iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni
 –   Hemostaza:
•  Inhibita functiilor plachetare
 –   Renale:
•  retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita
 –   Hipersensitivitate:
•  reactii alergice
 –   Cutanate:
•  Rash
 –   Hematologice:
•  Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie
Durerea nociceptiva
tehnici neurodistructive

•  Bloc neurolitic:
 –   Periferic
 –   Plex
 –   Maduva
 –   Cerebral

•  Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati

Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii

•  Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati

Sensibilitate la catecolaminele circulante

•  Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal
Inhibarea neuronilor descendenti inhibitori
•  Senzatie de durere in loc de atingere
Durerea neuropatica

Durerea neuropatica
Fiziopatologie

•  Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati

Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii

•  Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati

Sensibilitate la catecolaminele circulante

•  Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal
Inhibarea neuronilor descendenti inhibitori
•  Senzatie de durere in loc de atingere

Durerea neuropatica
Tratament

•  Etiologic
 –   Chirurgie
 –   Radioterapie
 –   Chimioterapie
•  Simptomatic
Durerea neuropatica
Tratament simptomatic

•  Analgetice
•  Co-analgetice:
 –   Anticonvulsante
 –   Antidepresive triciclice
 

 –   Stabilizatori de membrane

Durerea neuropatica
Anticonvulsante

•  Actiune:
 –   Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala
•  Indicatii:
 –   Durerea neuropatica cu caracter lancinat
•  Medicamente:
 –   Carbamazepina
 –   valproat de sodiu
 –   Clonazepam
 –   Gabapentin
•  Efecte adverse:
 –   Greata si varsaturi
 –   Sedare
 –   Ataxie si confuzie
Durerea neuropatica
Antidepresive

•  Actiune:
 –   Blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei
•  Indicatii:
 –   Durerea neuropatica cu caracter de arsura
•  Medicamente:
 –   Antidepresive triciclice: amitriptilina
Durerea neuropatica
Antidepresive

•  Efecte adverse:
•  Sedare, somnolenta
•  Efecte anticolinergice
•  Hipotensiune ortostatica
•  Ameteli
•  Ataxie
Principii si metode de diagnostic in cancer

Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procedeul prin care se urmareste stabilirea certitudinii
prezentei bolii si stabilirea cat mai exacta a extesiei bolii.

Anamneza, examenul clinic, formularea ipotezelor, examenele de laborator, examenele paraclinice si

imagistice, diagnosticul patologic, stadializarea si evolutia factorilor prognostici reprezinta pasii
procesului diagnostic in oncologie.

In oncologie, diagnosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii:

-  certitudinea diagnosticului
-  precocitatea diagnosticului
-  formularea completa a diagnosticului
A/ Certitudinea diagnosticului

-  e sugerat de anamneza, precizeaza factorii de risc si de manifestarile clinice

-  e sustinut de examenul clinic complet (general si locoregional) si de explorarile paraclinice si de
laborator
-  e confirmat de examenul histopatologic/citologic
-  diagnosticul de cancer se stabileste cu ajutorul examenului histopatologic, malignitatea se afirma
pe baza modificarilor morfologice ace celulelor si a arhitectonicii tisulare; astfel e esentiala
obtinerea corecta a materialului biologic. Uneori diagnosticul microscopic e dificil de stabilit.
B/ Precocitatea diagnosticului

-  are repercusiuni asupra exolutiei ulterioare, a supravietuirii, eventuale handicapuri

-  in clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile
ale acestuia
 

-  diagnosticul precoce poate fi infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de
laborator, de cele mai multe ori descoperit intamplator – stadiul 0, in situ
-  principalii factori implicati in diagnostic precoce sunt:
o  bolnavul – conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta simptomatologiei
(control periodic), educatia sanitara avand un rol important
o  medicul – la examenul unui pacient trebuie avut in vedere si posibilitatea existentei unui
cancer, manifestarile precoce trebuie recunoscute

C/ Formularea completa a diagnosticului

Diagnosticul oncologic parcurge aceleasi etape: dg clinic/ dg imagistic si paraclinic / dg biologic

 g Clinic

-  cuprinde anamneza, examenul fizic al aparatelor si sistemelor si examenul locoregional

-  daca este efectuat corect trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina prezenta bolii si sa determine
care organ este afectat
-  trebuie sa rezulte factorii de risc, semne si simptome care sugereaza diagnosticul, data debutului,
data primului examen medical
-  un examen clinic corect orientat asupra tipului de investigatie de laborator si imagistic necesar si
stabilirea ordini efectuarii lor
-  are caracter limitat
-  Semne directe de cancer 
o  Prezenta unei formatiuni tumorale. Aceasta poate fi:
  Tumora primara – in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate
  Tumori metastatice
  Adenopatii – cele mai frecvente – in 60-70% din cazuri
o  Ulceratia
-  Semne indirecte de cancer 
o  Scurgeri anormale (seroase, sangvine, purulente)
o  Semne de compresiune
  La nivelul pelvisului, abdomenului  – tulburari de tranzit intestinal, icter,
polakiurie, dispnee
  La nivel mediastinal
  La nivel medular
o  Semne de stenoze/obstructii
o  Sindroame paraneoplazice
o  Manifestari generale: scadere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv
-  Societatea Americana de Cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce „de alarma”  
1.  modificarile tranzitului intestinal, tulburari functiei digestive/urinare
2.  aparitia leziunilor cutanate congenitale
3.  plaga care nu se vindeca, tumefactia care nu dispare
4.  hemoragii digestive, urinare, hemoptizii, metroragii
5.  nodul palpabil/induratie san, parti moi
6.  tulburari permanente de deglutitie
7.  persistenta difoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei

-  Examenul locoregional
o  Pentru fiecare localizare sunt regiuni precise de examinare care trebuie sa precizeze
sediul leziunii, numarul leziunilor din acelasi organ, forma, dimensiunile exacte,
consistenta, limitele, sensibilitatea, raportul cu structurile vecine
o  Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare

-  Caseta oncologica
o  Obligatoriu pentru toti pacientii
o  Cuprinde examenul clinic oncologic al cavitatii bucale, tegumentelor, ganglionilor
limfatici, sanilor, tuseu rectal cu examenul prostatei la barbatii peste 40 de ani si examen
genital cu citologie Papanicolau (examen corpoginecologic) la toate femeile
 

 g Imagistic si Paraclinic 

-  Nici un examen imagistic nu permite mai mult decat interpretarea unor imagini fara sa
inlocuiasca examenul clinic
-  Odata diagnosticul confirmat, imaginea joaca un rol foarte important in stabilirea extensiei bolii
-  Sunt metode invazive si metode neinvazive
-  Alegerea mijloacelor imagistice in functie de organ, tip de tumora, extensie
-  Examenul radiologic concora cu diagnosticul real in 90% din cazuri
o  Radiografii/radioscopii simple, cu/fara substanta de contrast
o  Ragiografii marite
o  Radiografie digitala
o  Radiografie stereostatica (apreciere tridimensionala)
o  Tomografie
o  TAC
o  Tomografie cu emisie de pozitroni (metabolismul tumoral)
-  Metode radioizotopice 
o  Scintigrafie osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica, renala (cu 6 luni inaintea imaginii Rx)
o  Scintigrafie cumputerizata
o  Scintigrafie cu antic monoclonali – leg de izotopi radioactivi
-  Ecografia 
o  „externa” –  mamara, abdominala, pelvina
o  Endocavitara – trans anorectal, transvaginal, trans esofagian cu/fara Doppler
-  RMN 
-  Metode endoscopice 
o  Permite explorarea directa, recoltarea de material pentru examenul
histopatologic/citologic
o  Se pot folosii endoscoape rigide/flexibile
o  Citoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie, rectoscopie, laparoscopie,
mediastinoscopie
-  Laparoctomia si toracotomia 

 g Paraclinic si Biologic 

-  Determinari hematologice - hemoleucograma, VSH

-  Determinari enzimatice – pot oferi date despre agresivitatea tumorii, sunt markeri de prognostic
in anumite cazuri
-  Determinari antigenice – Ag oncofetale sau Ag tumorali, mai importanti pentru urmarirea
postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-9)
-  Determinari hormonale – HCG, tiroglobulina, CA, serotonina, hormonii ectopici
-  Procente serice/urinare modificate – prct Benee-Jchnes hidroxiprolina/creatinina
-  Modificari de expresie a unor oncogene/antioncogene – p53, BRCA
-  Determinari imunologice
-  Examen citologic 
o  Citologia exfoliativa Papanicolau, secretii (suc gastric, secr bronsica, urina, lichid
pleural, acita)
o  Amprenta tumorala
o  Citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumorile solide
-  Biopsia 
o  Punctie cu ac gros (rec de fragmente tumorale)
o  Biopsie invazionala
o  Biopsie excizionala (inlaturarea tumorii cu maqrginile de tesut sanatos)
-  Examenul anatomopatologic 
Complicatiile indirecte ale cancerelor = Paraneoplazii

-  Sunt manifestari clinice si biologice la distanta de tumora primara

-  Patologie e multifactoriala:
o  Producerea de substante polipeptidice cu activitate similara anumitor hormoni
o  Eliberarea unor PG, enzime/antigene oncofetale
o  Modificari ale imunitatii
o  Producerea unor receptori ectopici si/sau blocarea unor receptori normali de catre
substante hormon-like secretate de tumora
o  Afectari nedeterminate
 

Clasificare a paraneoplaziilor:

1.  endocrine
2.  hematologice
3.  musculo-cutanate
4.  neurologice
5.  osteoarticulare
6.  gastro-intestinale
7.  renale
8.  casexie paraneoplazica
9.  prurit paraneoplazic
Urgente in oncologie 

Sunt complicatii ale cancerelor sau ale tratamentelor acestora ce pun in pericol viata sau duc la
modificari ireversibile.

Pot aparea la momentul diagnosticului

in timpul tratamentului

tardiv in istoria naturala a bolii ca rezultat al evolutiei acesteia

Principalele urgente:

-  cardiovasculare (tamponada cardiaca)

-  respiratorii
-  renale
-  metabolice
-  gastro-intestinale
-  neurologice – sdr de hipertensiune intracraniana (apar metastaze sau tumori primitive in cap sau
compresie in caz de metastaza osoasa)
Supravegherea

-  depistarea si tratarea recidivelor locale si a metastazelor la distanta

-  descoperirea si tratarea efectelor adverse ale medicamentelor
Perioade:

-  imediat postoperator  – intre prima zi si 2 luni de tratament – se urmaresc efectele adverse ale
medicamentelor
-  perioada de risc – 2 luni – 5 ani de la terminarea tratamentului – se urmaresc recidivele si
metastazele. Areloc recuperarea bolnavului
-  perioada de securitate relativa – dupa 5 ani de la incheierea tratamentului. Riscul scade progresiv
Ritmicitatea

-  primii 3 ani – la 3 luni

-  urmatorii 2 ani – la 6 luni
-  apoi control anual 
Cuantificarea raspunsului tumoral:

Vindecare

-  statistic = supravietuirea grupului tratat devine identica cu supravietuirea pupulatiti din care a
fost selectionat
-  clinic = riscul de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat e identic cu acela al unei
persoane de aceeasi varsta si sex din populatia generala
-  intelectual = probabil decesul prin alta cauza decat cancer
Esec terapeutic

- esec tumoral – inf tratament loco-regional

- esec ganglionar – evolutia adenopatiilor regionale  – se asociaza cu persistenta tumorilor
primare/indepartate
-  esec metastatic – evolutie la distanta  – principala cauza de esec
Raspunsul la tratament 

Raspuns obiectiv
 

-  remisiune completa – disparitia completa a tuturos leziunilor observate, mentinuta cel putin 4

saptamani
-  remisiune partiala – reducerea cu cel putin 50% a leziunilor observate (timp de cel putin 4
saptamani) fara aparitia altor leziuni
-  boala stationara – leziunile existente s-au redus cu mai putin de 50% sau au crescut cu pana la
25% dar nu au aparut leziuni noi
-  boala evolutiva – leziunile existente au crescut cu mai mult de 25% sau au aparut leziuni noi
Raspuns subiectiv

-  se apreciaza cu
o  indici de performanta
o  curba ponderala
o  complianta/acceptabilitatea tratamentului = proportia de bolbavi care au urmat
tratamentul
o  calitatea vietii: psihic, spirit, social
o  criterii economice: evolutia cost/beneficiu
TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER 

Definitie
Utilizarea unor materiale biologice, celule sau produsi celulari care actioneaza direct asupra
proliferarii sau diferentierii celulelor maligne sau modifica raspunsul organismului fata de
tumora.
Metoda ce foloseste produsi cu efecte antiblastice
Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate stimula sau creste numarul celulelor
efectoare ale organismului
Clase de produsi
Antiproliferative
 –   alfa si beta interferon
 –   factor de crestere tumorala beta
 –   inhibitori ai celulelor suse
 –   oncostatin
Produsi imunoactivi
 –   limfocite
 –   interleukine
 –   gama interferon
 –   factor de necroza tumorala
 –   anticorpi monoclonali
Factori de crestere hematopoetici
 –   eritropoetina
 –   factor de stimulare a coloniilor granulocitare
 –   factor de stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice
 –   celule stem hematopoetice
Antimetastatice si antiangiogenice
 –   inhibitori de colagenaze
 –   factor plachetar 4
 –   trombospodin
 –   fumagillin
Variante
Imunoterapia
 –   activa
•  specifica
•  nespecifica (locala sau sistemica)
 –   pasiva
•  anticorpi
•  celule efectoare
 –   indirecta
Terapia genica
IMUNOTERAPIA 
Raspunsul imun
  Componenta aferenta - limfocitele T si B care recunosc anumite antigene caracteristice celulelor
maligne
  Centrul imun - organele limfoide
 

  Componenta eferenta
 –   celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer activate,
limfocite infiltrative tumorale, macrofage
 –   anticorpi produsi de limfocitele B
 –   citokine sintetizate de limfocite si monocite
Imunoterapia activa
  Se refera la imunizarea organismului afectat de boala maligna determinand in final o reactie
imuna capabila sa elimine sau sa incetineasca cresterea tumorii
  rezultatele depind de volumul si imunogenitatea tumorii si de imunocompetenta gazdei
Imunoterapia activa nespecifica
  Locala
 –   urmareste inducerea unui raspuns imun celular imediat sub actiunea unor substante
diverse
 –   cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti adjuvanti imuni
care sunt mai eficienti in contact direct cu tumora (BCG, C. parvum)
 –   alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati sunt citokinele
  sistemica
 –   stimulari sistemice cu adjuvanti imuni
Imunoterapia activa specifica
  Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate de obicei cu adjuvanti
imuni cu rolul de a creste capacitatea macrofagelor de a recunoaste antigenele tumorale si de a
declansa raspunsul imun
  Antigenicitatea celulelor tumorale este foarte importanta pentru acest tip de imunoterapie
  Primele experimente in cazul cancerelor cu etiopatogenie virala
Imunoterapia pasiva
  Administrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala
  Administrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un raspuns antitumoral se mai
numeste si imunoterapie adoptiva
Imunoterapia pasiva - anticorpi
  Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali
  Reprezinta o modalitate de terapie tintita
  Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul complementului sau prin
citotoxicitate celulara anticorp-dependenta
  Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine sau radioizotopi
Imunoterapia celulara adoptiva
  Se folosesc celule efectoare
  Initial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin afereza, crescute in culturi
stimulate cu interleukine si apoi reintroduse pacientului
  In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase specific de catre
celulele tumorale
Imunoterapia indirecta
  Cresterea gradului de imunocompetenta prin indepartarea factorilor supresori
Citokinele
  Proteine de reglare produse de celulele normale
  Tipuri
 –   interleukine
•  se foloseste interleukina 2 in cancerul renal, melanom, alte tumori (limfoame,
sarcoame, NSCLC, colorectal)
 –   interferoni
•  se foloseste interferon alfa in cancer renal, melanom, leucemii (HCL, LMC),
limfoame, carcinoid, Kaposi
 –   factori de necroza tumorala
•  se folosesc in melanoame, sarcoame
 –   factori de crestere
•  se foloseste eritropoietina, factori de stimulare a coloniilor granulocitare,
granulocitar-macrofagice sau macrofagice, trombopoetina
Anticorpii monoclonali
  Se leaga de antigenele tumorale de suprafata si pot duce la distrugerea celulelor tumorale
  Pot fi folositi ca vectori directionanti spre tinta a radioizotopilor, toxinelor, citostaticelor
(toxicitate sistemica redusa)
  Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab (limfoame CD20+),
Bevacizumab (cancer colorectal)
 

  Obstacole:
 –   antigenicitate tumorala heterogena
 –   legare redusa de tumora (incapacitatea de a penetra tumori mari)
 –   legare de antigene circulante
 –   dezvoltare de anticorpi impotriva lor
 
 TERAPIA GENICA 
Definitie
 
 Tehnica de tratament in care o gena functionala este inserata in genomul unui pacient
modificand genomul celulelor neoplazice pentru a corecta o eroare genetica implicata in
carcinogeneza
Modalitati de realizare
 
 Activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea in celulele tumorale a unor gene sensibile la
respectivul medicament, numite “gene suicidare”  
 
 transferul unor gene supresoare tumorale sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens
 
 transferul unor gene raspunzatoare de producerea de citokine
 
 anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor