TRATAMENTUL CANCERULUI

Principii generale ale deciziei terapeutice în cancer

-orice decizie terapeutică în cancer este precedată de o etapă de bilanţ global, care urmăreşte să întrunească elementele
necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice, biologice şi imagistice
-elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea factorilor prognostici caracteristici fiecărui
pacient:
o tumora malignă (stadiul, tipul histopatologic, markerii de agresivitate);
o pacientul (sex, vârstă, statusul biologic, boli asociate);
o actul medical (momentul diagnosticului, metodele terapeutice efectuate, gradul de dotare şi experienţa
oncologică a terapeuţilor).
-cunoaşterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice diferenţiate, în funcţie de grupa de risc
-ca regulă generală în oncologie, prima secvenţă terapeutică prezintă o valoare prognostică importantă sub aspectul
corectitudinii indicaţiei şi a calităţii aplicării
-orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvenţe terapeutice influenţează negativ rezultatul final
-pentru tumorile localizate, fără semne de diseminare la distanţă se impune aprecierea markerilor de agresivitate
(histopatologici şi tumorali) cu valoare predictivă asupra potenţialului metastatic
-atunci când potenţialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluţie lentă, bine diferenţiate), tratamentele locale
(chirurgia şi radioterapia) sunt susceptibile de a determina singure vindecarea
-un potenţial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-hormono, imunoterapia)
-decizia terapeutică trebuie să ţina cont şi de efectele secundare asociate în funcţie de starea generală şi potenţialul
biologic al pacientului

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE

Indicaţiile tratamentului chirurgical în cancer

1. tratarea unor leziuni cu potenţial înalt de transformare malignă-rol profilactic;

2. stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii şi tipului histopatologic de malignitate-rol diagnostic;
3. determinarea extensiei reale a bolii-rol în stadializare;
4. tratamentul tumorilor maligne:
a). cu intenţie de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu extensie loco-regională;
b). în scop citoreductiv în formele avansate;
c). în scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea
calităţii vieţii;
d). tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;
e). cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;
f). în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă;
g). chirurgia urgenţelor oncologice.

1. Rolul profilactic al chirurgiei

-este reprezentat de chirurgia de exereză în situaţii cu risc crescut de transformare malignă:
Condiţii predispozante Neoplazie asociată Chirurgie profilactică
1. Criptorhidrie Testicul Orhiopexie
2. Polipoză colonică Colon Colectomie
3. Colită ulcerativă Colon Colectomie
4. Cancer de sân familial Sân Mastectomie
7. Cancer de ovar familial Ovar Ooforectomie

2. Rolul diagnostic al chirurgiei

-constă în obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic
-metodele de prelevare a ţesuturilor pentru examenul histopatologic includ:
a). Puncţia biopsie cu ac subţire:
-presupune introducerea unui ac subţire la nivelul ţesutului suspect şi aspirarea materialului (celule şi fragmente
tisulare) pentru examenul histopatologic
-puncţia aspirativă are valoare mare numai în prezenţa unui rezultat pozitiv şi nu exclude prezenţa malignităţii în cazul
unui rezultat negativ
b). Puncţia biopsie cu ac gros:
-presupune obţinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare.
-cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficientă pentru diagnosticul majorităţii tipurilor tumorale
-se utilizează în diagnosticul tumorilor sânului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os şi ţesut moale, vezică urinară,
cavitate peritoneală
c). Biopsia incizională:
-presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic.
-este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi a sarcoamelor osoase
-porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru ţesutul afectat, astfel încât un rezultat negativ nu exclude
prezenţa cancerului în masa tumorală restantă
d). Biopsia excizională:
-presupune îndepartarea completă a formaţiunii tumorale suspecte, astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut
sănătos
-biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni mici (2-3cm.) putând fi extirpată, astfel încât să nu
interfere cu excizia largă impusă de intervenţia chirurgicală definitivă
-când este posibil, biopsia excizională este de preferat celei incizionale, deoarece extirparea întregii zone asigură ţesut
suficient pentru examenul histopatologic

3. Rolul de stadializare (bilanţul preterapeutic)

a). laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene, cu inventarierea intraoperatorie a leziunilor şi
recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia bolii (faţa inferioară a diafragmului);
b). laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl. celiaci în stadializarea cancerelor esofagiene şi în stabilirea
oportunităţii esofagotomiei;
c). laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor şi marcarea zonelor care trebuie iradiate prin plasarea de
clipsuri radioopace.

4. Rolul terapeutic al chirurgiei

-chirurgia ramâne mijlocul terapeutic cel mai important în vindecarea cancerelor; această afirmaţie este valabilă însa
numai pentru tumorile limitate la organul de origine
-deoarece 70% din pacienţi prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională, ceea
ce face ineficace actul chirurgical izolat, chirurgia trebuie integrată într-o strategie multimodală cu asocierea de
proceduri terapeutice adjuvante
-chirurgia poate fi precedată de radio-şi/sau chimioterapie, secvenţă ce poate ameliora considerabil rezultatele pe
termen lung

4.1. Chirurgia radicală a tumorii primare

-are ca obiective:
1. identificarea pacienţilor care pot fi trataţi doar prin metode locale;
2. selectarea metodelor locale de tratament, pentru obţinerea unui echilibru între tratament şi impactul morbidităţii
tratamentului asupra calităţii vieţii;
3. aplicarea unor tratamente adjuvante care să imbunataţească controlul local şi la distanţă al bolii.
-metodele locale de tratament trebuie să fie grefate de o morbiditate minimă, să nu compromită şansele de vindecare şi
să ofere o calitate ridicată vieţii bolnavului
-chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi, cu extirparea în bloc a tumorii primare şi a ganglionilor
regionali sau prin intervenţii limitate care să păstreze la maximum anatomia şi funcţia organului respectiv
-opţiunea asupra extinderii intervenţiei chirurgicale (rezecţie radicală cu limfadenectomie loco-regională, intervenţii
chirurgicale conservatorii/lărgite) se bazează pe cunoaşterea evoluţiei naturale a bolii şi a posibilităţilor de tratament
adjuvant
-evidenţierea histopatologică a unor factori de prognostic negativ, permite identificarea bolnavilor la care este indicat
tratamentul adjuvant: Chimio si Radioterapie.

4.2. Chirurgia citoreductivă

-urmăreşte reducerea volumului tumoral (“debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio- şi radioterapiei
ulterioare
-nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de “boala minimă chirurgicală”
-este indicată în tumorile pentru care există metode eficiente de control a leziunilor reziduale, ca d.e. cancerul ovarian

4.3. Chirurgia metastazelor

-ca principiu general, beneficiază de acest tip de intervenţie doar pacienţii cu o singură localizare anatomică
metastatică şi la care morbiditatea operatorie este mică
-rezecţia M1 pulmonare la pacienţii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacienţi, iar rata de curabilitate creşte dacă
se asociază tratamente sistemice eficiente
-M1 hepatice şi M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezintă indicaţie chirurgicală
-în cazul M1 cerebrale trebuie luate în considerare şi sechelele funcţionale postintervenţie chirurgicală pentru luarea
unei decizii.

4.4. Chirurgia urgenţelor oncologice

-implică tratamentul hemoragiilor, perforaţiilor, drenajul abceselor, dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale,
ca d.e. insuficienţele respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian, perforaţiile în cancerele digestive sau chirurgia de
decompresie în cazul cancerelor care invadeaza SNC şi care ajută la păstrarea funcţiilor cerebrale

4.5. Chirurgia paliativă

-are ca scop înlăturarea durerii sau a anomaliilor funcţionale şi poate duce la creşterea calităţii vieţii, fără a influenţa
supravieţuirea
-d.e. : mastectomii de toaletă în cancere de sân ulcerate, suprainfectate, derivaţii digestive în ocluzii neoplazice,
cistectomia în tumorile vezicale infectate, hemoragice
-o intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina durerea, hemoragia, ocluzia intestinală, infecţia

4.6. Chirurgia reconstructivă şi de recuperare

-constă în reconstrucţia defectelor anatomice pentru îmbunătăţirea funcţiilor şi pentru efect cosmetic
-ex: reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţii cervico-faciale în
chirurgia ORL, reconstrucţii osoase

4.7. Intervenţiile chirurgicale de tip “second look” (de control)

-se referă la intervenţiile de control ce se practică în absenţa semnelor clinice, biologice şi imagistice de boală
-intervenţiile de tip “second look” trebuie deosebite de cazurile în care reintervenţia chirurgicală se practică în
prezenţa semnelor clinice sau imagistice de boală, sau când după prima intervenţie chirurgicală nu s-a reuşit extirparea
în totalitate a formaţiunii tumorale şi pacientul a urmat tratamente complementare
-acest tip de intervenţie a avut succes în cancerele ovariene, unde în absenţa semnelor clinice de boală s-au descoperit
leziuni peritoneale în 50% din cazuri

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI ÎN CANCER

-radioterapia antitumorală foloseşte ca agent terapeutic radiaţiile ionizante(RI)
-RI sunt radiaţii obţinute prin fluxul particulelor în mişcare, capabile să producă ionizări în materia pe care o
traversează
-radioterapia se aplică în peste 50% din totalitatea cancerelor, contribuind la vindecarea a aproximativ 50% din
pacienţii cu cancer

Surse de radiaţii terapeutice

-RI au o energie cuprinsă între zeci de kiloelectroni volţi (keV) şi câţiva megaelectroni volţi (MeV) şi sunt produse
prin 2 mecanisme principale:
a). dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali în electroni şi fotoni.
b). accelerarea artificială a particulelor corpusculare: protoni, neutroni, ioni grei, fotoni X şi electroni.
-RI se clasifică în:
 radiaţii electromagnetice:
a). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen, acceleratori liniari, betatroane şi ciclotroane;
b). radiaţii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Poloniu) sau artificiale (izotopi
radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137);
 radiaţii corpusculare: electroni, protoni, neutroni, pi-mezoni, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu,
Argon).
-principalele particule iradiante utilizate în radioterapie sunt:
a). radiaţiile X de energie joasă: din ce în ce mai puţin utilizate;
b). radiaţiile gamma emise de Co60, izotop artificial radioactiv cu o energie de 1,25MeV, în instalaţii de tipul
cobaltotroanelor.
c). radiaţiile X de energie înaltă: 5, 10, 18 si 25 MeV, produse de acceleratori de electroni.
d). electroni produşi în acceleratori de electroni.
e). particule grele: neutroni, protoni, produşi în ciclotroane.
-mărimea fizică ce descrie interacţiunea radiaţiei cu materia este nivelul de energie absorbit pe unitatea de masă
-aceasta este numită doza absorbită şi este exprimată în joules/kilogram; 1 joule/kilogram=1 Gray
-în raport cu nivelul de energie, radiaţiile electromagnetice utilizate în practică se clasifică în:
a). superficială (Roentgen) între 10-125 keV;
b). ortovoltaj între 125-400 keV;
c). supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV;

Modalităţi tehnice de radioterapie

1. Radioterapia externă (teleterapia):
-sursa de iradiere este plasată la distanţă de volumul tumoral
-doza în mediul iradiat depinde de puterea sursei, exprimată prin debitul fasciculului şi de energia acestuia, măsurată
în keV sau MeV care determină puterea de pătrundere în profunzime
-debitul radiaţiei scade invers proporţional cu pătratul distanţei faţă de sursă
-teleterapia utilizează:
(a). aparate de radioterapie superficială ce furnizeaza raze X de energie joasă, utilizate în special în tratamentul
tumorilor cutanate;
(b). aparate de energie înaltă: cobaltotron cu radiaţii gama de energie înaltă; telecobaltoterapia permite iradierea
majorităţii tumorilor solide;
(c). acceleratoare liniare: produc radiaţii X şi electroni de energii înalte; radiaţiile de energie înaltă prezintă aceleaşi
indicaţii ca şi cele de cobalt.
2. Brahiterapia (curieterapia):
-constă în utilizarea unor surse radioactive plasate fie în ţesutul ţintă (curieterapia interstiţială sau endocurieterapia),
sau în contact cu corpul (curieterapia de contact) şi în cavităţile existente (curieterapia intracavitară)
-sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192
-spre deosebire de radioterapia externă, curieterapia nu este fracţionată şi furnizează o iradiere continuă
-în funcţie de indicaţii se administrează doze de 45-70 Gy în 4-7 zile
-brahiterapia se utilizează în tumori de dimensiuni mici: cutanate, sfera ORL, vezica urinară, col uterin, cancer mamar
dupa tratament conservator, tumori bronşice sau esofagiene pentru care curieterapia completează tratamentele uzuale

3. Radioterapia cu izotopi (metabolică):

-utilizarea radioizotopilor în radioterapie se bazează pe fixarea selectivă a acestora în ţesutul tumoral
-dezintegrarea izotopilor este urmată de eliberarea de radiaţii
-ex.: administrarea intravenoasă de Stronţiu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată, Iod
131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene
4. Tehnici noi de radioterapie:
-radioterapia stereotactică: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri, cu doze mari de radiaţii şi cu
iradierea minimă a ţesuturilor vecine
-radioterapia conformaţională: utilizează fascicule multiple, colimate computerizat adaptate la volume-ţintă
neregulate, care permit creşterea dozelor fără creşterea semnificativă a complicaţiilor tardive

Efectele biologice ale radiaţiilor

-efectele biologice sunt cu atât mai importante cu cât numărul de ionizări produse este mai mare
-puterea de ionizare a radiaţiilor electromagnetice (fotoni, gamma) este mai mică faţă de radiaţiile corpusculare
(neutroni, particule alfa)
-principala ţintă a radiaţiilor ionizante este DNA
-leziunile pot fi produse direct, prin degradarea DNA de către radiaţii sau indirect, în urma acţiunii radicalilor liberi
reactivi rezultaţi prin radioliza apei (radicali oxigen, hidroxil)
-cele mai importante leziuni produse de radiaţii sunt rupturile simple, care pot fi reparate, denumite leziuni subletale şi
rupturile duble, care intereseaza ambele catene DNA, denumite leziuni letale , care de obicei nu mai pot fi reparate şi
induc moartea celulară
-în general, moartea celulară nu apare imediat, ci cu ocazia primei mitoze sau după un număr de diviziuni celulare,
fenomen denumit moarte mitotica sau “moarte intârziată”
-celula işi continuă existenţa aparent normal pâna în momentul mitozei, în care datorită rupturilor DNA apar dificultăţi
în repartizarea egală a cromatinei între celulele fiice, cu apariţia cromozomilor anormali, ceea ce duce la moarte
celulară
-unele celulele pot muri înaintea mitozei, secundar inducerii apoptozei de către radiaţii
-răspunsul tumoral la radiaţii este heterogen, în sensul că cele mai sensibile la efectele radiaţiilor sunt celulele aflate în
fazele G2 şi M, iar celulele aflate în faza S a ciclului celular sunt rezistente
-există o relaţie de proporţionalitate directă între radiocurabilitate şi capacitatea de reparare a leziunilor potenţial letale
-celulele cu capacitate crescută de reparare a leziunilor letale, prezintă răspuns scăzut apoptotic la acţiunea radiaţiilor,
iar pierderea răspunsului apoptotic se corelează cu progresia tumorală
-cel mai important factor care influenţează efectele biologice ale radiaţiilor este oxigenul
-un mediu bine oxigenat accentuează efectele iradierii, ceea ce explică radiorezistenţa ţesuturilor hipoxice, prost
vascularizate
-se presupune că oxigenul favorizează menţinerea unui status înalt reactiv al radicalilor liberi, cu producerea de leziuni
letale DNA

Factorii ce influenţeaza efectul biologic al radiaţiilor ionizante

1. Factorul timp:
Orice iradiere se defineşte prin:
a). Doza totală exprimată în Gray (Gy): cantitatea de energie absorbită de mediul iradiant;
b). Etalarea, care reprezintă durata totală a radioterapiei, exprimată în zilele de la debutul până la sfârşitul
radioterapiei. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa imediată a radioterapiei: la doze egale, reacţiile acute la
radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cât etalarea este mai lungă. Etalarea clasică a unui tratament radioterapic
constă în administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 săptamâni (5 şedinţe de câte 2 Gy/săptamâna). Fracţionarea în
mai multe sedinţe permite o reparare parţială a leziunilor subletale produse de fiecare expunere. Aceasta antrenează o
protecţie a celulelor sănătoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorită mecanismelor eficace de
reparare.
2. Gradul de oxigenare al ţesuturilor:
Celulele în hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile. Oxigenul prezent în celule în momentul iradierii creşte
efectul acesteia, combinându-se cu radicalii liberi şi formând molecule hiperoxigenate. În tumori există o oxigenare
neomogenă datorită anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proporţională cu distanţa ce o separa de
capilarul său nutritiv. Procentajul celulelor hipoxice în ansamblul tumoral variază între 1-50%, în funcţie mai ales de
volumul tumoral. Hipoxia constituie un factor important de radiorezistenţă, iar etalarea dozei favorizează reoxigenarea
celulelor hipoxice prin migrarea acestora în zonele bine oxigenate.
3. Calitatea radiaţiilor ionizante:
Puterea de ionizare este mai mică pentru radiaţiile electromagnetice (fotoni, gamma) şi mai mare pentru cele
corpusculare (neutroni, alfa).
4. Ciclul celular:
Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (premitotică), minimă în faza S (de replicare a DNA) şi
intermediară în faza G1 (postmitotică).
5. Debitul dozei:
Reprezintă doza administrată pe unitatea de timp şi este exprimată în cGy/min. În radioterapia externă, debitul dozei
este ridicat (75-120 cGy/min.). Iradierea cu debit scăzut (0,5-5 cGy/min.) este utilizată în curieterapie.
6. Temperatura:
O creştere a temperaturii inhibă fenomenul de reparare a leziunilor subletale şi creşte sensibilitatea celulelor anoxice.
Asocierea hipertermiei localizate de 42-43ºC unei radioterapii concomitente externe sau interstiţiale este în curs de
experimentare pentru tumorile superficiale.
7. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea:
Radiosensibilitatea semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la radioterapie (d.e. limfoame, cancerele colului uterin).
Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze curative de radioterapie fără a determina leziuni importante ale
ţesuturilor normale şi depinde de volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari),
caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile faţă de cele infiltrative), tipul histologic.
Tumorile considerate clasic radiorezistente sunt: sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele, etc.

Efectele secundare ale radiaţiilor

-deoarece efectul iradierii devine manifest în momentul diviziunii celulare, ţesuturile cu activitate proliferativă intensă
sunt considerate radiosensibile, iar cele cu activitate mitotică redusă sau absentă, radiorezistente
-ţesuturile cu activitate mitotică absentă (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind rezistente la radiaţii
-aceste ţesuturi prezintă însă o stroma conjunctivo-vasculară de susţinere, în care celulele stromale se divid şi care
determină răspunsul ţesutului respectiv la radiaţii
-din acest motiv, reacţiile acute sunt absente, dar apar sechele şi complicaţii tardive prin lezarea reţelei vasculare şi a
ţesutului conjunctiv de susţinere
-leziunile endoteliului vascular şi ale ţesutului conjunctiv duc la apariţia fibrozei cu dezvoltarea unei insuficienţe
circulatorii locale progresive; reducerea aportului nutritiv are ca rezultat scăderea capacităţii funcţionale şi a
numărului total de celule parenchimatoase active
-numeroase ţesuturi necesită proliferare celulară continuă pentru menţinerea funcţiilor şi demonstrează un efect
prompt la acţiunea radiaţiilor, d.e. tegumentele, mucoasa gastrointestinală, M.O., ţesuturile de reproducere şi
majoritatea glandelor exocrine
-indexul mitotic fiind crescut, moartea celulelor parenchimatoase devine rapid manifestă
-efectele acute depind de balanţa dintre celulele care mor şi cele care proliferează şi de obicei sunt tranzitorii, datorită
înlocuirii rapide a celulelor distruse
-în ţesuturile cu rată scazută de proliferare, efectele radiaţiilor apar tardiv şi depind de leziunile induse în celulele care
proliferarează şi de rezerva funcţională a ţesutului respectiv
-şi în acest caz reacţiile acute sunt absente, dar sechelele şi complicaţiile tardive se datorează leziunilor stromei
conjunctivo-vasculare
-modificările tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv, accentuându-se pe măsura trecerii timpului
-susceptibilitatea ţesuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explică prin insuficienţa progresivă a
microvascularizaţiei asociată fenomenelor fiziologice de senescenţă.
-datorită acestui fapt, orice infecţie sau traumatism poate declanşa o radionecroza tardivă, chiar la mulţi ani de la
iradiere
-multe din efectele radiaţiilor asupra ţesuturilor tumorale şi normale şi în special efectele la distanţă faţă de zona
iradiată, pot fi explicate prin eliberarea de citokine de tipul TNF-alfa
-efectele secundare ale radiaţiilor se clasifică în acute (precoce) şi tardive:
1. complicaţiile acute:
-apar simultan cu radioterapia şi privesc în special ţesuturile cu rată de diviziune rapidă: mucoasa orofaringiană
(mucită, eritem cutanat), mucoasa digestivă (diaree, dureri abdominale, vomă), tesut hematopoetic (anemie,
neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie)
-efectele sunt în întregime reversibile la 2-3 săptămâni de la oprirea radioterapiei
-medicaţia simptomatică este adesea eficace
-toxicitatea generală se manifestă la începutul radioterapiei prin astenie, cefalee, anorexie, greţuri
2. complicaţiile tardive:
-survin la minim 4-6 luni pâna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult mai grave şi depind de
fracţionarea dozei, volumul iradiat şi organul iradiat
-se instalează ca urmare a reacţiilor subacute, specifice fiecărui organ sau ţesut şi care culminează cu variate grade de
necroză, fibroză, ulceraţie, fistule, insuficienţe de organ (fibroze pulmonare, mielite radice, nefrite radice, aplazie
medulară, etc.)
-mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările induse în stroma vasculo-conjunctivă, cu
perturbări trofice, precum şi depleţia celulelor parenchimatoase şi înlocuirea lor cu ţesut conjunctiv
-tratamentele complicaţiilor tardive postradice sunt puţin eficace
-ex.: creier-necroză, cristalin-cataractă, retină-retinopatie, glanda salivara-xerostomie, inimă-pericardită, ficat-hepatită,
etc.
-o categorie particulară de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene şi radioterapia este implicată în geneza unor
cancere secundare ce survin după ani de la iradiere (d.e. leucemii acute, limfoame)

Indicaţiile generale ale radioterapiei

1. Radioterapia curativă
-urmareşte vindecarea pacientului prin eradicarea definitivă a tumorii maligne
-poate fi: exclusivă, citoreductivă, complementară chirurgiei şi preventivă (profilactică)
-radioterapia citoreductivă poate converti la operabilitate tumori iniţial fără indicaţie chirurgicală: cancere de sân, col
uterin, rect
-radioterapia profilactică are scopul de a impiedica o recidiva locală sau apariţia metastazelor prin distrugerea
focarelor microtumorale (d.e. radioterapia encefalului în leucemiile acute limfoblastice şi cancerele pulmonare
microcelulare, radioterapia postoperatorie după exereza tumorii primitive şi/sau disecţie ganglionară pozitivă în
cancerele mamare)
2. Radioterapia paleativă:
-are ca scop ameliorarea unor simptome şi imbunătăţirea calităţii vieţii şi poate fi:
(a). antalgică: în metastazele osoase;
(b). decompresivă:în metastaze cerebrale sau medulare;
(c). citoreductivă şi de confort la pacienţii vârstnici (blocuri ganglionare compresive);
(d). hemostatică: în hematuriile sau metroragiile dificil de controlat.

Locul radioterapiei în strategia terapeutică

1. Radioterapia şi chirurgia
-răspunsul la radioterapie este favorabil în periferia tumorii şi de obicei limitat în centrul tumorii, unde există un
număr mare de celule aflate în condiţii hipoxice
-în contrast, chirurgia este limitată de necesitatea de conservarea a ţesuturilor adiacente normale, în care pot rămâne
relicvate tumorale microscopice
-ţinând cont de limitele celor două metode este logică asocierea radio-chirurgicală în tratamentul local al tumorilor
-radioterapia poate fi efectuată pre- sau post-operator
a). radioterapia preoperatorie:
-are ca scop reducerea numărului de celule tumorale viabile şi a extinderii anatomice pre-operatorii a tumorii
-reduce riscul contaminării plăgii cu celule tumorale şi reduce teoretic riscul metastazării în timpul manipulării
chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor tumorale aflate în periferia planurilor de rezecţie, celule tumorale care
pot fi dislocate în timpul intervenţiei chirurgicale şi care, ulterior pot însămânţa
-în cazul tumorilor de dimensiuni mari, inoperabile la debut, radioterapia reduce volumul tumoral, convertindu-le la
operabilitate
b).radioterapia postoperatorie:
-este indicată în cazul existentei bolii reziduale microscopice după intervenţia chirurgicală şi în cazul unui risc crescut
de recăderi locale după intervenţia chirurgicală
2. Radioterapia si chimioterapia
-combinarea celor două metode în diferite secvenţe are scop scăderea riscului de recăderi locale, eradicarea
micrometastazelor şi scăderea riscului de diseminări sistemice
3. Radioterapia şi imunoterapia
-utilizează Ac. cu specificitate anti-tumorală cuplaţi cu nuclei radioactivi (particule alfa)

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN CANCER

În neoplazii există două mari categorii de tratamente:

 loco-regionale – chirurgia şi radioterapia;
 sistemice – chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele biologice cu modificatori biologici ai răspunsului
imun şi terapia genică.
Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este prevenirea multiplicării, invadării şi metastazării
celulelor maligne. Majoritatea citostaticelor actuale îşi exercită efectele asupra multiplicării celulare şi a creşterii
tumorale. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a celulelor normale şi maligne, citostaticele exercită
efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de multiplicare precum măduva osoasă, celule germinale sau
celulele mucoaselor.

1. CINETICA CELULARǍ ŞI SPECIFICITATEA DE CICLU A CITOSTATICELOR

-obiectivul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaţia tumorală

-citostaticele sunt mult mai eficace asupra tumorilor cu rată rapidă de creştere, care sunt mult mai responsive la
chimioterapie (CHT)
-agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor în ciclul celular, activitatea acestora
fiind mai crescută în anumite faze ale ciclului
-majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii

1.1. Citostatice fazo-specifice

-citostaticele active împotriva celulelor într-o anumită fază a ciclului celular sunt numite fazo-specifice
-acţiunea lor este redusă după o singură administrare, distrugând un număr limitat de celule tumorale după o expunere
de scurtă durată, deoarece afectează numai celulele în fazele sensibile ale ciclului celular
-o doză crescută nu distruge mai multe celule
-cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliţilor şi cele cu acţiune pe fusul de
diviziune
-pentru a distruge mai multe celule este necesară o expunere prelungită sau doze repetate de citostatic pentru a
permite intrarea unui număr mai mare de celule în fazele sensibile ale ciclului celular

1.2. Citostatice cu acţiune ciclo-dependentă

-citostaticele ciclo-dependente, eficace în ciclul celular, dar care nu sunt dependente de o anumită fază a ciclului
celular se numesc ciclo-dependente fazo-nespecifice
-acest grup cuprinde majoritatea agenţilor alkilanţi, antibioticele antitumorale şi citostatice diverse
-unele citostatice din această categorie nu sunt în întregime fazo-nespecifice şi prezintă activitate mai crescută într-o
fază sau alta a ciclului celular

1.3. Citostatice ciclo-nespecifice

-citostaticele ciclo-nespecifice par să fie mai eficace când celulele maligne sunt în ciclu sau în afara lui (Go)
-în acest caz, citostaticele din această grupă au o acţiune similară cu cea a radiaţiilor ionizante, ambele modalităţi fiind
eficace independent de prezenţa sau nu a celulelor în ciclul de diviziune
-citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar) şi Nitrozureele

2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR

-Citostaticele se clasifică pe baza mecanismelor de acţiune şi originii lor biochimice în:

2.1. Agenţi alkilanţi

-sunt substanţe ce conţin grupe alkil care sunt capabile să formeze legături covalente cu DNA celular
-agenţii alkilanţi sunt chimioterapice specifice de ciclul celular, acţionând în toate fazele acestuia
-agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă ce poate fi combatută cu ajutorul factorilor de
creştere hematopoetici (G-CSF, GM-CSF)
-determină sterilitate mai accentuată la sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeni
Ex.: Ciclofosfamida, Clorambucil, Melfalan.

2.2. Agenţi antimicrotubuli

-sunt un grup de citostatice cu acţiune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune, determinând o alterare a
functionalităţii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei ce determină moartea celulară
-se clasifică în:
(a). Alcaloizi de Vinca, derivaţi din planta Vinca Rosea: Vincristina, Vinblastina;
(b). Taxanii: Paclitaxel, Docetaxel.

2.3. Complexe de platină

-sunt substanţe chimice cu proprietăţi citotoxice, care conţin în molecula lor un atom de platină
-acţionează prin legarea de DNA, inhibând funcţiile acestuia
Ex. : Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin.

2.4. Antimetaboliţi
-componenţii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliţii implicaţi în sinteza DNA si RNA şi exercită efect
citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii normali, precursorii DNA si RNA, fie cu enzimele catalitice care
conduc la sinteza DNA şi RNA
-antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo-specifici) şi mai puţin activi în faza Go
-ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace în tumorile cu o rată înaltă de creştere
-spre deosebire de agenţii alchilanţi, antimetaboliţii determină rar o mielosupresie severă prelungită şi nu cresc riscul
de malignitate secundară
Ex. :
(a). antagonişti ai acidului folic: Methotrexat.
(b). analogi ai purinelor: Azathioprina, Fludarabin fosfat.
(c). analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil, Gemcitabina.

2.5. Agenţi care interacţionează cu topoizomeraza

(a).Derivaţi din epipodofilotoxine: sunt extracte naturale din Podophyllum peltatum (matragună), inhibă
topoizomeraza II, stabilizând complexele DNA-topoizomeraza II; acest complex blochează sinteza DNA şi ciclul
celular este oprit în faza G1. Ex. : Etoposid.
(b).Analogi ai Camptothecinului: sunt substanţe chimice de semisinteză derivaţi din alcaloizii campthotecin, obţinuţi
din scoarţa arborelui ornamental Camptotheca acuminata. Acţiunea lor se manifestă prin formarea de legături
covalente cu topoizomeraza I, determinând împiedicarea formării dublului helix şi replicarea DNA, ceea ce duce la
moartea celulei. Ex. : Irinotecan, Topotecan.
(c).Antibiotice antineoplazice:
I.Antibiotice care interferă cu transcripţia: Antraciclinele (Doxorubicina, Epirubicina); sunt antibiotice citotoxice
descoperite în speciile de fungi Streptomyces percetus; acţionează prin intercalarea DNA şi inhibarea activităţii
topoizomerazei II; toxicitatea majoră este reprezentată de efectele cardiotoxice acute şi cronice dependente de doză şi
mielosupresie.
II.Antibiotice radiomimetice: Bleomicina este un antibiotic radiomimetic sintetizat din fungul Streptomyces
verticullus; se intercalează în DNA, determinând o oxidare spontană cu formarea de radicali liberi de oxigen, ceea ce
duce la apariţia de rupturi mono- şi bicatenare în DNA. Principalul efect advers este reprezentat de toxicitatea
pulmonară care se manifestă prin tuse, junghi toracic, febra, iar imagistic prin apariţia unor opacităţi liniare sau
nodulare care pot conflua; în cazuri grave poate apare fibroza pulmonară progresivă pâna la forma letală.

2.6. Agenţi antitumorali diverşi

(a).Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compuşi endogeni care controlează proliferarea şi diferenţierea
celulară. Prin inducerea diferenţierii determină scăderea capacităţii de proliferare celulară.
(b).Agenţi anti-angiogenezici: inhibă creşterea tumorală, inhibând angiogeneza prin inhibarea proliferării celulelor
endoteliale.
(c).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile de a distruge matricea
extracelulară şi membrana bazală; au rol important în remodelarea ţesutului normal dar intervin şi în invazia celulelor
neoplazice în ţesuturile adiacente prin dizolvarea matricei ţesutului sănătos, precum şi în promovarea angiogenezei şi
progresiei.
(d).Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm mamar care supraexprimă
HER2/neu; Rituximab este utilizat în tratamentul LMNH cu celule B şi este direcţionat împotriva antigenului CD20 de
pe suprafaţa celulelor B maligne sau normale.
(e).Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurtează cu fiecare diziviune celulară în toate
celulele somatice şi posibil în unele celule stem, dar nu şi în celulele germinale; acest fapt se datorează exprimării de
către celulele germinale a telomerazei, enzimă specializată în adiţia de secvenţe înalt repetitive la capetele
cromozomilor; date recente sugerează că imortalizarea celulelor somatice implică reactivarea telomerazei; inhibitorii
de telomeraza acţionează selectiv asupra celulelor ţintă tumorale inducându-le senescenţa sau apoptoza.

3. PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR

-polichimioterapia trebuie să îndeplinească 3 obiective importante ce nu pot fi obţinute prin monochimioterapie:

a). să determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minimă pentru gazdă, pentru fiecare citostatic din asociere;
b). să acopere un număr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaţie tumorală heterogenă;
c). să prevină/întârzie apariţia unor noi linii celulare rezistente la tratament;
-alegerea unei scheme de CHT este condusă de următoarele principii:
a). fiecare citostatic utilizat în combinaţie trebuie să aibă singur eficienţă maximă demonstrată asupra tipului respectiv
de tumoră; între doi agenţi este preferat cel care produce remisiune completă, faţă de cel care produce remisiune
parţială;
b). daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleaşi clase, care prezintă aceeaşi eficienţă, selectarea unui singur
agent trebuie făcută pe baza toxicităţii, astfel încât aceasta să nu se suprapună pe toxicitatea celorlalte citostatice
utilizate în combinaţie; deşi acest criteriu de selectare largeşte sfera reacţiilor adverse, minimalizează riscul reacţiilor
severe/letale, determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiaşi organ/sistem şi permite ca intensitatea
dozei utilizate să fie maximă;
c). citostaticele trebuie utilizate în doza maximă tolerată şi în combinaţia optimă;
d). trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de acţiune pentru a obţine efecte aditive asupra tumorii şi pentru
a preveni instalarea chimiorezistenţei;
e). intervalele de administrare trebuie respectate; intervalul dintre cicluri trebuie să fie cât mai scurt posibil, pentru a
putea permite refacerea celulelor normale (d.e. măduva hematogenă), dar nu şi a celor tumorale;
-în cazul administrării la intervale prea scurte va apare o scădere a numărului de celule tumorale, dar şi a numărului de
celule normale, care nu mai au posibilitatea să se refacă în timp util după efectul citotoxic indus cu apariţia de anemie,
hemoragii, tulburări funcţionale
-administrarea la intervale mai mari decât cel optim, permite celulelor tumorale să recupereze pierderea celulară
produsă de chimioterapie, terapia fiind în această situaţie ineficientă
-reducerea dozei şi a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezintă unele din principalele motive ale
ineficienţei tratamentului la bolnavii oncologici

4. EVALUAREA RǍSPUNSULUI OBIECTIV LA CHIMIOTERAPIE

-evaluarea rezultatelor la tratamentul chimioterapic se face în termenii răspunsului la tratament, timpului de menţinere
a remisiunii bolii(supravieţuirea fără semne de boală) şi timpului total de supravieţuire
-cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor după CHT se face prin aprecierea răspunsului tumorii la tratament (în
general după minimum 2 cicluri de CHT)
-aceste răspunsuri pot fi:
1. Remisiunea completă (RC): dispariţia completă a tuturor semnelor clinice, imagistice şi biologice pentru un
interval minim de 4 săptămâni; nu echivalează cu vindecarea, iar tratamentul trebuie continuat pentru eradicarea
micrometastazelor.
2. Remisiunea parţială (RU): descreşterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% şi fără apariţia de noi leziuni,
pentru un interval minim de 4 săptămâni.
3. Boală staţionară (BS): reducerea cu mai puţin de 50% a dimensiunilor tumorii, creşterea cu mai puţin de 25% a
leziunilor existente.
4. Boală evolutivă (BE): creşterea cu peste 25% a leziunilor sau apariţia de noi leziuni neidentificate anterior.
5. EFECTELE TOXICE ALE MEDICAŢIEI CITOSTATICE

-toxicitatea citostatică poate fi acută şi cronică

-manifestările acute sunt cele care se observă imediat după administrarea unui produs, până la câteva zile de la
administrare şi sunt în general reversibile

5.1. Toxicitatea hematologica

-este cea mai frecventă dintre toxicităţi, este legată de utilizarea majorităţii claselor de citostatice şi afectează toate
liniile hematopoetice
-citostaticele au efect asupra populaţiei celulelor stem aflate în diviziune: diviziunea celulară este rapidă, cu dedublare
în 15-24h
-efectul se manifestă prin epuizarea populaţiei proliferative de celule stem, cu scăderea numărului de celule sangvine
circulante
-eritrocitele au o durată de viaţă de 120 zile, trombocitele de 8-10 zile, iar granulocitele de 4-5 zile
-primul efect care se observă în sângele periferic este scăderea numărului de leucocite, care apare începând cu ziua a-
3-a, în timp ce între zilele 14-18 se înregistrează valorile cele mai scăzute, urmate de perioada de refacere care durează
din ziua 21 până în ziua 28
-astfel, între cicluri trebuie lăsat un interval liber de 21-28 zile
-scăderea trombocitelor poate apare între zilele 10-14 de la începutul tratamentului citostatic
-scăderea numărului de eritrocite se observă după 6-8 săptămâni de la tratament
-prognosticul aplaziilor medulare severe după CHT a fost ameliorat de utilizarea antibioticelor cu spectru larg în
neutropeniile febrile, a factorilor de creştere (G-CSF, GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe şi a
eritropoetinei pentru anemia postchimioterapie

5.2. Toxicitatea digestivă

-se manifestă prin: greaţă şi vărsături, diaree, constipaţie, toxicitate mucoasă (xerostomie, esofagită, alterarea gustului)
-antiemeticele antiserotoninergice(anti-H3) de tip Ondasetron si Granisetron controlează emeza în peste 75% din
cazuri

5.3. Toxicitatea cardiacă

-toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi mai rar, acută
-cardiotoxicitatea este un efect secundar important care apare mai ales după utilizarea antraciclinelor şi depinde de
doza cumulativă, de ritmul de administrare (săptămânal sau la interval de 3 săptămâni), de doza administrată de
fiecare dată şi de prezenţa antecedentelor cardiovasculare (se poate precipita apariţia unei insuficienţe cardiace
congestive)
-manifestările cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de tahicardie pe fondul cărora se
suprapun extrasistole polimorfe, tulburări de ritm şi conducere, alungirea intervalului QT, instalarea sau agravarea
unei insuficienţe cardiace, necroza cordajelor tendinoase şi a miocardului, modificând fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng (<40% faţă de normal sau scădere cu mai mult de 15% faţă de nivelul preterapeutic)
-Dexrazoxanul este folosit ca agent protector pentru cardiotoxicitatea indusă de antracicline, dar trebuie urmărit a nu
se depaşi doza cumulativă maximă de antracicline
-Ciclofosfamida şi 5-fluorouracilul pot determina necroză cardiacă acută (foarte rară) când sunt utilizate în doze
crescute

5.4. Toxicitatea dermatologică

-include: alopecie, necroză locală, modificări în pigmentarea cutanată, foliculite, reacţii alergice, fotosensibilizare
(eritem, edem, vezicule, descuamare)

5.5. Toxicitatea pulmonară

-efectele acute pulmonare sunt posibile după MTX prin apariţia unor pneumopatii interstiţiale acute alergice.
-cea mai frecventă toxicitate pulmonară poate surveni dupa Bleomicin şi se caracterizează histologic prin apariţia de
leziuni interstiţiale cu exudate fibroase, proliferare atipică de celule epiteliale alveolare şi metaplazie epidermoidă a
bronhiilor terminale, modificări care duc în final la fibroză interstiţială extensivă

5.6. Toxicitatea renală

-în general majoritatea citostaticelor ce determină leziuni toxice renale provoacă şi injurii la nivelul tubilor renali
-citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul(CDDP) care determină leziuni atât la nivelul tubilor proximali
cât şi distali
-metodele de reducere a toxicităţii la CDDP includ o hidratare energică cu ser fiziologic (2-3l în 8-12h)
-Ciclofosfamida şi Ifosfamida sunt asociate cu apariţia cistitei hemoragice la circa 10% din pacienţi după terapia cu
doze uzuale; medicaţia uroprotectoare este Mesna (Uromitexan)

5.7. Toxicitatea germinală

-unele citostatice determină alterarea funcţiilor de reproducere mai ales la bărbaţi

-alchilanţii sunt cel mai frecvent implicaţi în azospermie şi amenoree secundară
-la femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentului
-Mecloretamina determină sterilitate la pacienţii trataţi pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP
-recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care fost instituit tratamentul citostatic
-la femeia tânară reversibilitatea apare în peste 50% din cazuri
-la bărbaţi sterilitatea poate atinge 100%

5.8. Toxicitatea hepatică

-constă în creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice până la necroză celulară şi ciroză
-dublarea valorilor serice ale LDH, FAL şi transaminaze impune reducerea dozelor cu 50%
-nu există tratament specific în cazul tulburărilor hepatice consecutive chimioterapiei; se recomandă reducerea dozei
agentului citotoxic implicat în generarea acestora, în funcţie de gradul afectării hepatice şi de beneficiul terapeutic
-boala veno-ocluzivă poate surveni după doze înalte de CHT; patologic se caracterizează prin obliterare netrombotică
a venelor intrahepatice, iar tabloul clinic include dureri abdominale în etajul superior, hepatomegalie, ascită, icter

5.9. Toxicitatea neurologică

-neurotoxicitatea este observată după administrarea de MTX simultan cu radioterapia şi constă în atrofie corticală cu
dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă
-toxicitatea neurologică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca şi pot apare manifestări de tipul
polinevritei şi sindroamelor pseudoocluzive
-administrarea intratecală de MTX poate determina apariţia arahnoiditei
-administrarea de 5-FU în doze mari poate duce la apariţia de sindrom cerebelos

6. ROLUL CHIMIOTERAPIEI ÎN TRATAMENTUL MULTIMODAL

-după locul pe care îl ocupă în secvenţa terapeutică, CHT poate fi:

6.1. Chimioterapia iniţială (de inducţie)

-este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile, indiferent de stadiu, în timp ce celelalte modalităţi terapeutice
loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) au un rol ocazional
-principalele indicatii ale CHT iniţiale sunt:
(a). limfoamele maligne Hodgkin şi non-Hodgkin;
(b). coriocarcinomul placentar;
(c). mielomul multiplu;
(d). cancerele testiculare non-seminomatoase;
(e). cancerele pulmonare cu celulă mică;
(f). unele cancere ale copilului: neuroblastomul, rabdomiosarcomul, sarcomul Ewing.

6.2. Chimioterapia adjuvantă

-presupune administrarea citostaticelor după ce tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate
terapeutică (chirurgia şi/sau radioterapia)
-deoarece răspunsul local a fost obţinut printr-o altă modalitate terapeutică, scopul principal al CHT adjuvante îl
reprezintă supravieţuirea fără boală şi este indicată în programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare

6.3. Chimioterapie primară ( neoadjuvantă, preoperatorie)

-precede tratamentul loco-regional şi este recomandată tumorilor local-avansate unde tratamentele locale sunt dificile
iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut
-avantajele CHT primare sunt:
(a). reducerea riscului de diseminare la distanţă a tumorii;
(b). acţiunea asupra micrometastazelor, presupuse ca deja existente la momentul diagnosticului;
(c). permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor loco-regionale (reconvertirea
chirurgicală).

7. MECANISMELE CHIMIOREZISTENŢEI

1. Scăderea acumulării intracelulare a citostaticului prin:

(a). scăderea influxului;
(b). creşterea efluxului;
(c). alterarea mecanismelor intracelulare de transport.
2. Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor activi.
3. Scăderea activării citostaticului sau a metaboliţilor activi.
4. Creşterea reparării leziunilor induse de citostatic la nivelul DNA, proteinelor, membranei celulare.
5. Alterarea cantitativă sau calitativă a proteinelor ţintă.
6. Alterarea expresiei genice:
(a). mutaţii, amplificări, deleţii DNA.
(b). alterarea transcripţiei, translaţiei.
7. Bariere farmacologice şi anatomice (sanctuării tumorale: LCR, pleura, pericard, peritoneu).
8. Creşterea relativă a sensibilităţii ţesuturilor normale (toxicitate)

-în general, celulele rezistente îşi menţin sensibilitatea la citostatice din clase diferite, cu mecanisme alternative de
citotoxicitate
-d.e., celulele rezistente la agenţii alchilanţi sau antifolaţi, rămân rezistente la alte clase, cum sunt antraciclinele
-excepţia o constituie apariţia rezistenţei încrucişate, la clase multiple, aparent fără similarităţi structurale/funcţionale
şi la care pacienţii nu au fost expuşi în cursul tratamentului
-studiile arată ca în acest caz citostaticele folosesc căi metabolice comune, sisteme de transport şi proteine ţintă
similare.

7.1. Rezistenţa multidrog/pleiotropică mediată de MDR-1

-este o rezistenţă încrucişată, de novo sau dobândită
-se datorează activării unui sistem de excreţie membranar legat de proteina p-170
-celulele rezistente la citostatice prezintă nivele crescute de p-170
-P-170 este codificată de o familie de gene numite mdr (Multidrug Resistance): MDR1, MDR2/MDR3
-P-170 este normal exprimată de celulele mucoasei colonului şi intestinului subţire, suprarenală, rinichi, ficat, creier şi
are rol în eliminarea toxinelor exogene sau metaboliţii endogeni din interiorul celulei
-în celulele maligne P-170 creşte efluxul citostaticelor din celula tumorală
-expresia cea mai mare a P-170 apare în tumorile ţesuturilor care exprimă în mod normal această proteină, iar lipsa de
răspuns la tratament al aceastor tumori este o formă de rezistenţă intrinsecă, de novo
-expresia genei MDR1 reprezintă unul din cele mai importante mecanisme ale rezistenţei dobândite la citostatice
-citostaticele în relaţie cu rezistenţa mediată de MDR1 includ: antraciclinele, epipodofilotoxinele şi agenţii
antimicrotubuli
-gena MDR poate fi activată şi prin carcinogeneză; progresia tumorală şi instabilitatea genetică conduce la instalarea
fenotipului MDR, chiar în absenţa unui tratament citostatic
-expresia crescută a P-170 apare în recidive tumorale şi recăderi şi în general se asociază cu un prognostic prost şi un
răspuns deficitar la tratament

7.2. Mecanisme legate de topoizomeraza II

-topoizomeraza este o enzimă esenţială pentru replicarea, recombinarea şi transcripţia DNA
-catalizează apariţia tranzitorie de rupturi DNA şi stimulează apoi refacerea lanţurilor DNA
-citostaticele specifice(antraciclinele, epipodofilotoxinele) stabilizează complexele DNA-topoizomeraza, împiedicând
refacerea lanţurilor DNA cu apariţia rupturilor letale
-rezistenţa este indusă de modificări calitative şi cantitative(descreşterea nivelelor) ale enzimei

7.3. Rezistenţa la apoptoză

-citotoxicitatea se datorează în parte, capacităţii de a induce apoptoza
-afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezistenţă la tratamentul citostatic
-inactivarea genei supresoare p53 care joacă un rol major în inducerea apoptozei prezintă o mare importanţă
-studiile sugerează că p53 deficientă sau anormală se asociază cu rezistenţă tumorală la tratamentele citotoxice
-atunci când celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza şi continuă să se dividă, în ciuda defectelor
genetice severe, va creşte frecvenţa mutaţiilor genice ce vor conduce la progresie tumorală accelerată
-în momentul în care apoptoza este blocată nici un citostatic sau asociaţii citostatice în orice doză nu pot determina
eradicarea completă a celulelor maligne

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICǍ

-reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii
lor la nivel celular
-terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a
căror creştere este controlată de hormoni (hormonodependente) precum: cancerele mamare, prostatice, endometriale,
tumori neuroendocrine şi tiroidiene
-celula normală dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali
-cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii, glucocorticoizii, estrogenii şi progesteronul
-terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative, hormonoprivative) precum castrarea (ovariectomie,
orhiectomie) sau aditive
-chirurgia ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovariectomie) şi prostatice (orhiectomie)
-alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt proceduri abandonate
astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace
-răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece
boala
-aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii

1. Hormonoterapia ablativă

-constă în suprimarea sursei principale de secreţie hormonală (ovar, testicul) prin tratament chirurgical, medicamentos
sau radioterapie
a). ovariectomia – este utilizată în cancerul mamar, rezultatele cele mai bune obţinându-se în cancerele avansate loco-
regional şi în cele cu metastaze osoase, pleuro-pulmonare.
b). orhiectomia – este utilizată în cancerul de prostată, în cazurile avansate loco-regional sau cu metastaze.

2. Hormonoterapia aditivă

-utilizează hormonii sexuali şi derivaţii lor de sinteză sau compuşi nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă
sau privativă

2.1. Hormonoterapia competitivă

-se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi
-hormonoterapia competitivă determină inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători

a). Progestativele:
-modul de acţiune include o acţiune directă asupra axului hipotalamo-hipofizar cu inhibarea prohormonilor
gonadotropi hipofizari şi o acţiune directă de inhibare a proliferării celulare
-progestativele, în particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor
mamare (linia a-II-a şi a-III-a de tratament după ce în prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid şi nu
mai apare un răspuns favorabil), endometriale şi unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice
-progestativele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia
simptomatică
b). Estrogenii:
-au fost utilizaţi în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză şi în cancerele de prostată
metastazate
-utilizarea lor este restrânsa datorită efectelor secundare cardiovasculare (flebite, AVC, insuficienţa cardiacă)
c). Androgenii:
-au indicaţii oncologice restrânse (cancer mamar, de endometru), reprezentând o medicaţie de rezervă în cazul eşuarii
altor scheme de tratament
-efectele secundare constau în virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, trombembolii
d). Antiestrogenii:
-inhibă proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată de receptorii estrogenici şi blocarea creşterii
tumorale mediată prin factorii de creştere tumorali (efect antiangiogenetic şi apoptozic)
-medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul
-antiestrogenii cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la
pacientele cu cancer mamar în postmenopauză, cu RE+
-efectele secundare sunt reduse şi constau în bufeuri, greaţă, vărsături în primele două săptămâni de la administrare,
metroragii, trombocitopenie, edeme
-administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometriale
e). Antiandrogenii:
-se clasifică în steroidieni şi nesteroidieni
-sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de prostată metastazat
-efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă

2.2. Terapia hormonală privativă (inhibitivă)

a). Inhibitori ai suprarenalei şi aromatazei:

-androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea aromatazei
-aromataza se gaseşte în suprarenale, ţesut adipos, ovare, muşchi, glandă mamară
-anti-aromatazele determină o suprarenalectomie chimică şi în acelaşi timp blocarea aromatizarii periferice a
estrogenilor
-inhibitorii nesteroidieni de generaţie I (Aminoglutetimid) sunt utilizaţi ca tratament hormonal de linia a-II-a sau a-III-
a în cancerele mamare metastazate, în special cu metastaze osoase şi trebuie administraţi în asociere cu cortizon
-inhibitorii de generaţie II (Formestan) şi III (Anastrazol), induc un răspuns terapeutic superior şi nu necesită
tratament suplimentar cu cortizon
b). Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH):
-analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determină castrare chimică
-expunerea continuă la GnRH duce la diminuarea pâna la dispariţia secreţiei de gonadotrofine (fenomen de “down
regulation”, prin proces de degradare accelerată a receptorilor)
-după administrarea continuă, în primele două săptămâni de tratament are loc o creştere a secreţiei hipofizare de
gonadotrofine cu stimularea producţiei gonadice de hormoni sexuali, urmată de scăderea pâna la dispariţie a secreţiei
hipofizare cu stoparea secreţiei endocrine gonadice
-indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în
premenopauză

TERAPIILE BIOLOGICE ÎN CANCER

-cuprind tratamentele antitumorale ce utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare a organismului împotriva
tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor imune

1. Citokinele
1.1. Interleukina 2 (IL-2)
-este o citokina produsă de limfocitele T activate, care se cuplează cu receptorul specific pentru IL-2 de pe suprafaţa
limfocitelor T şi menţine şi activează proliferarea limfocitelor T
-creşte activitatea limfocitelor T “killer” cu apariţia subpopulaţiei LAK (limfokine activated killer cells), facilitează
proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către limfocitele B şi induce secreţia altor citokine: IL-1, IL-6, alfa-TNF,
gama-IFN
-cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze mari de IL-2, iar indicaţiile clinice sunt: carcinoamele renale
metastatice, melanomul malign metastatic
-toxicitatea majoră a IL-2 se manifestă prin febră, oligurie, emeză, hipotensiune, efecte cardio-vasculare

1.2. Interferonul (IFN) alfa

-IFN are efecte antiproliferative, imunomodulatorii (creşte expresia antigenelor majore de histocompatibilitate şi a
antigenelor tumorale asociate), inhibă angiogeneza, stimulează apoptoza
-IFN-alfa este indicat în tratamentul leucemiei cu celule “păroase”, melanom malign, carcinom renal
-efectele secundare sunt: febra, mialgiile (sindrom pseudogripal)

1.3. Eritropoetina (EPO)

-stimulează proliferarea, diferenţierea şi recrutarea precursorilor eritroizi
-indicaţia sa principală este în anemiile postchimioterapie unde determină scăderea necesarului de transfuzii de masă
eritrocitara
1.4. Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) şi factorii de stimulare ai coloniilor de
granulocite şi macrofage (GM-CSF)
-G-CSF este un factor cu activitate proliferativă pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile
-G-CSF sunt utilizaţi pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei şi diminuării riscului de infecţii
secundare
-GM-CSF stimulează funcţia neutrofilelor şi macrofagelor
-cea mai importantă utilizare a factorilor de creştere hematopoetici este în accelerarea refacerii hematologice după
transplantul de măduva alogenică sau autologă sau după reinfuzia autologă de celule stem periferice

2. Terapia celulară
2.1. Limfocite killer activate de limfokine (LAK)
-sunt limfocite din sângele periferic, colectate de la pacienţi după câteva zile de la debutul terapiei cu IL-2, în perioada
de limfocitoză
-după incubare “in vitro” în prezenta IL-2, limfocitele care dezvoltă un nivel înalt de citotoxicitate nespecifică sunt
readministrate pacienţilor în asociaţie cu IL-2

2.2. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL)

-sunt limfocite T recoltate direct din ţesutul tumoral după incubarea celulelor tumorale cu IL-2
-aceste limfocite manifestă o rată crescută de activitate anti-tumorală, în special în melanomul malign

3. Anticorpii monoclonali
-anticorpii care cuplează antigenele celulare de suprafaţa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin activarea
complementului sau a citotoxicităţii mediate de anticorpi
-anticorpii pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă
-AcMo sunt produşi prin tehnica hibridoamelor: fuziune între un limfocit stimulat antigenic şi o celulă de mielom
multiplu care fabrică continuu imunoglobuline

3.1. Rituximab:
-este un anticorp anti-CD20 utilizat în tratamentul LMNH de joasă malignitate
-induce depleţia limfocitelor B,CD20+ la 70-80% din pacienţi, cu descreşterea nivelului seric de imunoglobuline

3.2. Trastuzumab:
-este un anticorp monoclonal direcţionat împotriva domeniului extracelular a receptorului Her 2/neu (receptorul EGF)
şi este activ fie singur, fie asociat cu chimioterapia în cancerul mamar metastatic
-receptorul Her 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a
potenţialului metastatic

4. Vaccinurile tumorale
-iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în speranţa ca unele antigene
asociate tumorii vor determina răspuns imun eficace
-pentru acele cancere ce sunt iniţiate sau promovate de virusuri (HVB implicat în etiologia hepatocarcinomului,
HTLV-1 în leucemia cu celule T a adultului) este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea
preveni debutul bolii maligne
-o altă idee este construirea de virusuri recombinate ce exprimă antigenele asociate tumorale, astfel încât celulele
infectate să exprime antigenul ţintă în asociaţie cu antigenele MHC ale gazdei şi proteinele virale imunogenice
-vaccinuri tumorale sunt în curs de testare în melanomul malign metastatic şi cancerul renal metastatic

TERAPIA GENICA ÎN CANCER

-modalităţile tehnice utilizate în terapia genică a cancerului sunt:
 Activarea selectivă a pro-drogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste
medicamente, numite şi “gene suicidare”;
 Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens;
 Metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinare cu antigene
tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare;
 Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor.