Sunteți pe pagina 1din 7

Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008

În sprijinul medicului practician


Hipercalcemia patogenie, diagnostic diferenţial,
tratament
DIANA LORETA PĂUN, C. DUMITRACHE
Institutul Naţional de Endocrinologie „C.I.Parhon” Bucureşti Afiliere

Hypercalcemia Pathogeny, Differential Diagnosis, Treatment


REZUMAT Hipercalcemia reprezintă o condiţie ABSTRACT Hypercalcemia is produced by many
asociată cu o serie de afecţiuni care determină diseases, each of them acting by three kind of
creşterea resorbţiei osoase, scăderea excreţiei urinare mechanisms: increasing bone resorption, decreasing
sau creşterea absorbţiei gastro-intestinale a calciului. urinary calcium excretion and increasing gastrointestinal
Simptomele şi semnele clinice din hipercalcemie sunt absorption of calcium. Hypercalcemia generates many
variate şi includ manifestări psihice, neuromusculare, symptoms and signs including central nervous system,
cardiovasculare, gastrointestinale şi renale. Decizia de neuromuscular, cardiovascular, gastrointestinal and
a institui terapia pentru pacientul hipercalcemic depinde renal effects. The treatment of hypercalcemia depends
de nivelul calciului seric şi de prezenţa sau absenţa on the severity of the abnormality and consists in
manifestărilor clinice de hipercalcemie. Tratamentul medical agents which inhibit bone resorbtion:
medicamentos constă din administrarea agenţilor plicamycin, bisphosphonates, calcitonin, and gallium
antiresorbtivi de tipul plicamicinei, bifosfonaţilor, nitrate.
calcitoninei sau galium nitratului.
KEY WORDS hypercalcemia, primary
CUVINTE CHEIE hipercalcemie, hiperparatiroidism hyperparathyroidism, malignancy-associated
primar, hipercalcemia din boli maligne hypercalcemia

Introducere
Concentraţia calciului în lichidele extracelulare Ca urmare putem spune că resorbţia osoasă
este critică pentru multe procese fiziologice şi în osteoclastică accelerată reprezintă mecanismul
condiţii normale este remarcabil de constantă: patogenic principal în hipercalcemie.
între 8,5 şi 10,5 mg/dl (2,1-2,5 mmol/l). Osteoclastele pot fi stimulate de parathormon
Aproximativ jumătate din calciul seric total este (PTH), PTHrP, sau 1,25 (OH)2 D3. De asemenea,
legat de proteine plasmatice în principal un număr de citokine cum sunt interleukina 1 alfa,
albumine. O mică parte din calciul total este 1 beta, interleukina 6, TNF, limfotoxina, şi TNF
complexat cu anioni de tip citrat şi sulfat iar alfa stimulează resorbţia osoasă singure sau în
jumătatea rămasă circulă ca ion liber de calciu. asociere cu PTHrP, unele dintre acestea fiind
Numai această fracţe ionizată din calciul seric răspunzătoare de apariţia hipercalcemiei din
total are importanţă fiziologică, intervening în tumorile maligne (7).
reglarea contractilităţii neuromusculare, procesul Creşterea absorbţiei gastrointestinale a
coagulării şi într-o varietate de activităţi celulare calciului este o cauză mai puţin frecventă de
(4). hipercalcemie, deşi poate juca un rol important în
În circumstanţe normale, concentraţia calciului stările caracterizate prin exces de vitamina D, cum
plasmatic reflectă balanţa dintre influxul de calciu este cazul limfomului sau intoxicaţiei cu vitamina
în fluidele extracelulare din tractul D (9).
gastrointestinal, schelet şi rinichi şi efluxul Dacă etiologia prioritară a hipercalcemiei este
calciului spre schelet şi urină. Hipercalcemia se resorbţia osoasă accelerată sau absorbţia digestivă
dezvoltă când rata intrărilor de calciu în excesivă a calciului, rinichiul este principalul
compartimentul sanguin este mai mare decât rata mijloc de protecţie împotriva creşterii calciului
eliminării sale. Această situaţie apare cel mai seric. De aceea hipercalcemia este de obicei
frecvent când resorbţia osoasă osteoclastică sau precedată de hipercalciurie şi doar când
absorbţia digestivă excesivă a calciului aduce în capacitatea rinichiului de a excreta calciul este
sânge cantităţi de calciu care depăşesc capacitatea depăşită, pacientul devine hipercalcemic.
rinichilui de a-l elimina sau capacitatea scheletului Mai există şi alţi factori care contribuie la
de a-l încorpora; mai rar hipercalcemia este patogenia hipercalcemiei. Pe lângă efectul de
rezultatul deficitului de excreţie renală a calciului stimulare al resorbţiei osteoclastice, atât PTH cât
sau de mineralizare osoasă. şi PTHrP cresc reabsorbţia calciului din tubul
contort distal, interferând astfel cu abilitatea

Dr. Diana Loreta Păun, C. Dumitrache , Institutul Naţional de Endocrinologie „C.I.Parhon” Bucureşti 125
Diana Loreta Păun, C. Dumitrache : Hipercalcemia patogenie, diagnostic diferenţial, tratament

rinichiului de a elimina calciul filtrat. pacienţilor nu prezintă trăsături clinice de


Hipercalcemia interferă cu acţiunea hormonului hipercalcemie până la o concentraţie a calciului de
antidiuretic la nivelul tubului distal, cauzând o peste 12 mg/dl, simptomele fiind prezente
formă de diabet insipid nefrogen cu poliurie. întotdeauna la o concentraţie de peste 14 mg/dl.
Mecanismul setei poate să nu fie operativ din Cu toate acestea există variaţii individuale mari:
cauza greţii şi vomei care acompaniază frecvent astfel, majoritatea pacienţilor prezintă simptome la
hipercalcemia; ca urmare pierderea de lichide nu valori între 12-14 mg/dl dar există şi pacienţi – în
poate fi înlocuită şi apare deshidratarea. special cei cu hipercalcemii cronice - care la
Reducerea volumului lichidelor extracelulare aceste niveluri nu au nici un simptom. În alte
asociat cu reducerea ratei filtrării glomerulare circumstanţe, absenţa simptomelor la pacienţii
accentuează hipercalcemia. În plus, imobilizarea hipercalcemici impune măsurarea calciului ionizat
poate contribui şi ea la hipercalcemie prin pentru a fi siguri că hipercalcemia nu este
asocierea cu o creştere a resobţiei osoase. rezultatul legării crescute de proteinele plasmatice.
Detectarea unor nivele crescute de calciu
Manifestări clinice: impune stabilirea etiologiei hipercalcemiei.
Prezentarea clinică a hipercalcemiei variază de Hiperparatiroidismul primar şi afecţiunile
la forme asimptomatice – detecţie a anomaliei maligne reprezintă cele mai frecvente cauze de
biochimice în cadrul unui screening de rutină – hipercalcemie – peste 90% din cauze.
până la manifestări clinice care pun viaţa în Diagnosticul diferenţial între aceste două entităţi
pericol. se stabileşte de obicei clinic. Majoritatea
Semnele şi simptomele sunt similare, indiferent pacienţilor cu hiperparatiroidism primar au de
de originea hipercalcemiei (4). obicei hipercalcemie moderată – 1 mg/dl peste
Deoarece calcemia normală este necesară limita normală, de obicei sub 12 mg/dl
pentru funcţia sistemului nervos, simptomele asimptomatică şi instalată de mult timp – luni, ani.
neurologice domină adeseori tabloul clinic. Când simptomele de hipercalcemie sunt prezente,
Pacientul sau membri de familie sesizează ele au tendinţa să fie cronice, cum este cazul
scăderea capacităţii de concentrare şi somnolenţă. litiazei. Prin contrast, pacienţii cu hipercalcemie în
Pe măsura accentuării hipercalcemiei simptomele cadrul afecţiunilor maligne prezintă manifestări
evoluează spre depresie, confuzie, comă. Astenia clinice pregnante, diagnosticul fiind stabilit pe
musculară este frecventă. baza manifestărilor bolii de bază.
Simptomele gastrointestinale constau din: Tabelul 1 - Diagnostic etiologic al hipercalcemiei:
constipaţie, anorexie, greaţă, vomă. Pancreatita şi
ulcerul peptic pot apare, în special dacă Cauze frecvente Hiperparatiroidism primar
Afecţiuni maligne:
hipercalcemia a fost determinată de •PTHrp: carcinom pulmonar, esofagian, renal,
hiperparatiroidismul primar. ovarian, vezică urinară
Poliuria, rezultatul alterării capacităţii de •Producţie ectopică de 1,25 (OH)2 D:
limfoame
concentrare a urinii de către nefronul distal, apare •Metastaze osoase osteolitice: mielom
din faze timpurii şi se însoţeşte de polidipsie. multiplu, cancer de sân
•Alţi factori (producţie locală, ectopică).
Combinarea poliuriei cu scăderea aportului Cauze rare Boli endocrine: tireotoxicoză
lichidian datorită simptomatologiei digestive poate Boli granulomatoase: sarcoidoza
duce la deshidratare. Nefrolitiaza apare la Medicamente:
Vitamina D, vitamina A
pacienţii cu hiperparatiroidism primar dar, Diuretice tiazidice
împreună cu nefrocalcinoza poate apare la Estrogeni, antiestrogeni, androgeni
pacienţii cu hipercalcemie datorată altor cauze, în Aminofilină
Alte cauze:
special în hipercalcemiile cronice. Imobilizarea
Hipercalcemia creşte rata repolarizării Insuficienţa renală (acută sau cronică)
Nutriţia parenterală
cardiace, ca urmare pe EKG se constată scurtarea Cauze foarte Boli endocrine:
intervalului QT . Pot apare bradicardie, bloc rare •Feocromocitom
atrioventricular de gradul 1 şi alte aritmii. •Tumor producătoare de VIP
•Hipercalcemia hipocalciurică familială
Pacientul hipercalcemic prezintă sensibilate Boli granulomatoase:
crescută la administrarea digitalei, de unde •Tuberculoza
necesitatea unor precauţii suplimentare la •Histoplasmoza
•Coccidiomicoza, Lepra
administrarea drogului. Alte cauze • Sindromul milk-alkali
În general, prezenţa simptomelor se corelează • Hipofosfatazia
cu gradul de creştere al concentraţiei serice a Probleme de diagnostic ridică cancerele oculte
calciului şi rapiditatea acestei creşteri. Majoritatea însoţite de hipercalcemie sau pacienţii cu

126
Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008
hiperparatiroidism primar cu valori moderat sau osteoclastelor. Aceşti factori activatori ai
mult crescute de calciu şi manifestări de acutizare osteoclastului sunt reprezentaţi de:
de tip criză paratiroidian. − interleukina 1 beta sau limfotoxina şi
Măsurarea PTH intact imunoradiometric sau interleukina 6 – la pacienţi cu mielom (poate
prin imunochemoluminiscenţă are mare valoare realiza tablou de osteoporoză de
diagnostică în evaluarea pacienţilor postmenopauză)
hipercalcemici. Majoritatea pacienţilor cu − interleukina 1 alfa, 1,25 (OH)2 D3 şi PTHrP
hiperparatoridism au nivele de PTH intact crecute în limfom
pe când pacienţii cu boli maligne au nivele − PTHrP şi prostaglandina E2 în cancerul de
supresate sau nedetectabile de PTH. Nu este sân.
obişnuit pentru un pacient cu cancer – cu excepţia Activarea resorbţiei osoase osteoclastice va
celor cu cancer de paratiroidă – să aibă nivele induce o serie predictibilă de evenimente
crescute de PTH. Când acest lucru se întâmplă, fiziopatologice incluzând hipercalcemia, supresia
există 2 posibilităţi: pacienţii au secreţiei de PTH, hiperfosfatemia, hipercalciuria,
hiperparatiroidism asociat sau tumora secretă supresia excreţiei de cAMP şi supresia nivelurilor
PTH. circulante de 1,25 (OH)2D3.
B, Al doilea tip de hipercalcemie asociată
Hipercalcemia din bolile maligne: bolilor maligne, răspunzătoare de cca. 80% dintre
Hipercalcemia indusă de cancere este cea mai acestea este cea care apare în carcinoamele
frecventă formă de hipercalcemie întâlnită la scuamoase (cap şi gât, plămân, cervix, vulvă, piele
pacienţii spitalizaţi şi este a doua cauză de etc.), carcinoamele renale, ovariene şi de vezică
hipercalcemie după hiperparatiroidism în urinară. Recent s-au raportat şi la pacienţii cu
populaţie. leucemii sau limfoame induse de HTLV-1 precum
Aproximativ 10-25% din pacienţii cu carcinom şi la femeile cu cancer de sân dar fără metastaze
scuamos, carcinom ovarian, mielom multiplu sau osoase (5).
limfom, adenocarcinom renal sau cancer de sân Pacienţii din acestă categorie nu prezintă
dezvoltă hipercalcemie în cursul evoluţiei bolii, metastaze osoase iar nivelul calcemiei revine la
hipercalcemie care induce semne clinice iar normal după extirparea tumorii.
acestea contribuie la alterarea stării generale a Tabelul 3 - Comparaţie biochimică între
pacientului (7). Hipercalcemia apare târziu în hipercalcemia prin liză osoasă, hipercalcemia
cursul evoluţiei bolii, asociată de obicei cu tumori umorală şi hiperparatiroidismul primar
de dimensiuni mari şi este semn de prognostic
Constant Hiperparatiroidis Hipercalcemi Hipercalcemi
prost al bolii. a m primar a umorală a prin liză
Tabelul 2 - Boli maligne asociate cu hipercalcemia: osoasă
Calciul crescut crescut crescut
seric
Tumori solide cu metastaze osoase Cancer de sân Fosfor scăzut scăzut nemodificat
(local osteolytic hypercalcemia) Mielom multiplu urinar
Limfom, leucemie PTH crescut scăzut scăzut
Tumori solide fără metastaze osoase Carcinom scuamos: PTHrP scăzut crescut scăzut
(humoral hypercalcemia of plămân, cervix, cap şi
cAMP crescut crescut scăzut
malignancy) gât, esofag
1,25 crescut scăzut scăzut
Carcinom renal
(OH)2D3
Carcinom de vezică
urinară Natura factorului umoral responsabil de
Carcinom ovarian şi de hipercalcemie a făcut obiectul mai multor
sân
Leucemia HTLV-1 speculaţii între 1960 şi 1980, candidaţii fiind:
Secreţia ectopică de PTH PTH-ul secretat ectopic, sterolii like vit D şi
Tumori producătoare de vitamina limfoame prostaglandinele (5,7,8).
1,25 (OH)2 D3 leucemii
Odată cu descorirea în 1987 a PTHrP, hormon
A, 20% dintre pacienţii cu hipercalcemie
ancestral înrudit cu PTH şi care îi foloseşte
asociată malignităţii au implicare scheletală,
receptorul şi dezvoltarea metodelor sensibile de
sindrom numit hipercalcemie prin osteoliză locală
dozare a acestuia, astăzi se cunoaşte că majoritatea
(7). Sindromul este descris în mod specific la
cazurilor de hipercalcemie malignă este indusă de
pacienţii cu cancer de sân, mielom multiplu,
către acesta. PTHrP este produs în exces de
limfom şi leucemie.
tumorile maligne şi intră în circulaţia sistemică,
Explorarea osoasă sau autopsia va releva la
interacţionând cu receptorii renali şi osoşi ai PTH,
aceşti pacienţi lize osoase de mari dimensiuni.
ceea ce duce la activarea resorbţiei osoase cu
Celulele maligne din măduva osoasă secretă
citokine care duc la recrutarea şi activarea

127
Diana Loreta Păun, C. Dumitrache : Hipercalcemia patogenie, diagnostic diferenţial, tratament

hipercalcemie consecutivă şi inhibarea controla hipercalcemia iar prognosticul


reabsorbţiei renale a fosforului cu hipofosfatemie. pacientului poate fi îmbunătăţit. Este de asemenea
PTHrP poate de asemenea stimula reabsorbţia important de a distinge care este tipul de cancer
renală a calciului filtrat mimând efectul care a determinat hipercalcemia. Până la ora
anticalciuric al PTH, eveniment care poate actuală doar puţine neoplasme (respectiv
contribui la accentuarea hipercalcemiei. carcinomul tiroidian folicular şi glioamele) nu au
Hipercalcemia duce la supresia PTH-ului dar fost asociate hipercalcemiei. Sunt rar asociate
excreţia de cAMP la nivel renal este crescută ca hipercalcemiei adenocarcinomul gastric şi colonic,
rezultat al efectelor PTHrP asupra receptorilor cancerul de prostată, carcinoamele cu celule mici.
PTH de la nivelul tubului contort proximal. Din Pe de altă parte, există şi neoplasme benigne de
motive încă necunoscute, nivelul plasmatic al 1,25 tipul feocromocitomului sau fibroadenoamelor
(OH)2D3 este redus în hipercalcemia umorală. mamare gigante care au fost asociate cu
Biopsia osoasă relevă activarea resorbţiei osoase hipercalcemii prin producţie excesivă de PTHrP.
osteoclastice în absenţa formării osoase. Cauza Dimensiunea tumorii la pacienţii cu
acestei lipse de cuplare a resorbţiei cu formarea hipercalcemie malignă este frecvent mare,
osoasă de asemenea este neclară (8). Aceste deoarece tumorile în general nu produc în mod
constatări sunt diferite de cele ale pacienţilor cu eficient factori hipercalcemici de tip PTHrP.
hiperparatiroidism primar sau hipercalcemie prin Există şi excepţii de la acestă regulă în sensul că
osteoliză. feocromocitoamele, tumorile insulelor pancreatice
C, Hipercalcemia prin secreţie ectopică de şi carcinoidele bronşice pot produce PTH rP şi la
PTH s-a crezut că este o cauză frecventă de dimensiuni mici.
hipercalcemie tumorală. Odată cu descoperirea Tratamentul hipercalcemiei din bolile maligne
PTHrP în 1987, s-a presupus că secreţia ectopică este eficient dacă este îndreptat împotriva cauzei –
de PTH de fapt nu există. În ultimii ani, totuşi, tumora malignă. Terapia anticalcemică nu
secreţia ectopică de PTH autentic a fost însă constituie decât o măsură adjuvantă, de
documentată la un număr de pacienţi. Aceste temporizare. Dacă tratamentul antitumoral nu este
tumori produc PTH autentic (1-84), conţin ARNm eficient pare a fi mai raţional de a nu trata
al PTH şi produc proteine tip little PTH. hipercalcemia, decesul prin hipercalcemie fiind
Fenotipul biochimic al acestor pacienţi este uneori preferat altor opţiuni.
similar cu cel al pacienţilor prezentând La majoritatea pacienţilor cu boli maligne
hiperparatiroidism primar. Depistarea lor se hipercalcemia este rezultatul secreţiei de PTHrp
realizează de obicei după o paratiroidectomie care de către tumoră. Există astăzi posibilitatea dozării
nu rezolvă însă hipercalcemia. PTHrP; când valorile sale sunt crescute aceasta
D, O altă formă mai puţin uzuală de este un criteriu clar de diagnostic. Totuşi, un
hipercalcemie asociată bolilor maligne apare la rezultat negativ nu exclude boala malignă,
pacienţii cu limfoame care produc 1,26 (OH)2D3, deoarece anumite tumori pot induce hipercalcemie
sintetizată în mod normal în mici cantităţi de printr-un mecanism independent de secreţia
celulele seriei limfocitare şi macrofage şi care PTHrP cum ar fi secreţia de citokine resorbtive
acţionează local ca o citokină. Cantităţile mari sau creşterii conversiei extrarenale a 25 (OH)D în
produse de limfoame pătrund în circulaţia 1,25 (OH)2 D. Resorbţia osoasă ca efect local al
sistemică şi stimulează absorbţia intestinală de tumorii poate fi implicată de exemplu în cancerul
calciu şi resorbţia osoasă osteoclastică, combinaţie de sân (5).
care duce la apariţia hipercalcemiei. La aceşti Hipercalcemia poate apare şi în alte situaţii. În
pacienţi hipercalcemia se însoţeşte de niveluri acest caz anamneza şi examenul clinic sunt utile
scăzute de PTH în prezenţa unor valori normale pentru stabilirea diagnosticului.
sau crescute ale 1,25 (OH)2D3 şi supresia excreţiei
nefrogene de cAMP (9). Tratamentul hipercalcemiei:
Diagnosticul diferenţial al hipercalcemiei care Decizia de a institui terapia pentru pacientul
apare în bolile maligne include de fapt întreg hipercalcemic depinde de nivelul calciului seric şi
diagnosticul diferenţial al hipercalcemiei. de prezenţa sau absenţa manifestărilor clinice de
Prognosticul acestor pacienţi este în general hipercalcemie (4).
prost. Identificarea unei cauze nonmaligne a În general pacienţii cu hipercalcemie moderată
hipercalcemiei la pacientul cu boală malignă (de (sub 12 mg/dl) nu au simptome de hipercalcemie
exemplu imobilizarea sau sindromul milk-alcalii şi nu au beneficii clinice semnificative prin
sau chiar un hiperparatiroidism primar) poate fi normalizarea calciului seric. Ca urmare,
importantă deoarece un tratament simplu poate intervenţia imediată nu este neapărat necesară.

128
Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008
În contrast, când nivelul calciului seric este Abia după ce volumul extracelular a fost
peste 14 mg/dl terapia trebuie iniţiată cu atât mai refăcut trebuie administrate mici doze de
mult cu cât pacientul prezintă semne şi simptome furosemid – 10-20 mg – pentru a contracara
de hipercalcemie. În cazul unor valori ale efectele creşterii volemiei. Folosirea diureticului
calcemiei cuprinse între 12 şi 14 mg/dl tratamentul de ansă înaintea refacerii volemiei poate agrava
agresiv trebuie instituit dacă pacientul prezintă hipercalcemia prin exacerbarea pierderii volumice.
semne clinice importante. Dacă pacientul este Pot apare în plus hipocalemie şi alte anomalii
asimptomatic, este preferată o atitudine electrolitice.
conservatoare. Terapia intensivă cu doze mari de furosemid:
Înainte de a stabili necesitatea şi tipul de 80-100 mg la 1-2 ore şi refacerea volemiei şi
terapie care trebuie instituită este importantă electroliţilor în funcţie de măsurarea pierderilor
stabilirea cauzei hipercalcemiei. De exemplu, un urinare este rar indicată. Diureticele tiazidice sunt
pacient cu hiperparatiroidism primar în criza contraindicate deoarece ele pot scade excreţia
paratireotoxică – o condiţie complet curabilă – va calciului, agravând hipercalcemia (1).
beneficia de un tratament mai agresiv decât un Dializa, o altă măsură generală este rezervată
pacient cu cancer metastatic care are un prognostic cazurilor severe de hipercalcemie. Dializa
prost. peritoneală sau hemodializa cu niveluri scăzute
O altă situaţie dificilă este întâlnită la pacienţii sau nule de calciu în dializat duce rapid la
al căror calciu este în jur de 12 mg/dl, nu mult scăderea calciului seric la pacienţii refractari la
peste nivelul care cere un tratament agresiv dar alte măsuri terapeutice sau cu insuficienţă renală.
care are un status mintal alterat sau alte simptome În sfârşit, pacienţii trebuie mobilizaţi cât mai
secere asociate stărilor hipercalcemice. În aceste repede posibil pentru a minimaliza efectele
situaţii, înaintea instituirii terapiei, este important negative ale imobilizării asupra balanţei calcice.
a considera şi posibilitatea existenţei altor cauze Abordarea terapeutică specifică a pacientului
care pot duce la simptome asemănătoare. hipercalcemic are la bază mecanismele
Când calciul seric depăşeşte 12 mg/dl sau sunt fiziopatologice. Mobilizarea excesivă a calciului
prezente simptomele sugestive se instituie o serie din schelet rezultată din rata accelerată a resorbţiei
de măsuri generale. osoase este cel mai important factor patogenic al
Majoritatea manevrelor terapeutice scad calciul hipercalcemiei la majoritatea pacienţilor.
seric prin creşterea eliminării sale urinare. Numeroşi agenţi farmacologici blochează
Deshidratarea (rezultatul evenimentelor absorbţia mediată de osteoclaste şi scad eficient
patogenice induse de hipercalcemie – anorexie, nivelul calcemiei la majoritatea pacienţilor
greaţă, vomă, poliurie prin scăderea capacităţii de hipercalcemici.
concentrare a urinii – este frecventă. Hidratarea Pirofosfatul anorganic este un inhibitor natural
permite corectarea deficitului de fluid extracelular al reabsobţiei osoase. Bifosfonaţii sunt analogi ai
şi reprezintă elementul central al managementului pirofosfatului rezistenţi la fosfatază. Aceste
hipercalcemiei de orice cauză. Refacerea volemiei medicamente se leagă la nivelul osului de
se realizează prin perfuzii continue cu 3-4 litri de hidroxiapatită şi previn dizolvarea acesteia.
clorură de sodiu 0,9% 24-48 ore (1). Această Funcţia osteoclastelor este afectată după
manevră scade în general calciul seric cu 1,0-3,0 expunerea la bifosfonaţi şi ca urmare aceste
mg/dl. Hidratarea cu ser fiziologic creşte excreţia medicamente se folosesc ca tratament în bolile
urinară a calciului prin scăderea reabsorbţiei caracterizate prin exces al resorbţiei osoase.
proximale şi distale a calciului, alături de cea a Absorbţia gastrointestinală a bifosfonaţilor este
sodiului. Totuşi, ea singură nu poate restabili foarte mică ca urmare, pentru tratamentul
normocalcemia decât dacă concentraţia calciului hipercalcemiei este necesară administrarea
este modest crescută. Această terapie trebuie intravenoasă a acestora. Bifosfonaţii trebuie
administrată cu atenţie la pacienţii vârstnici, administraţi într-un volum mare de lichid - peste
cardiaci sau renali. 500 ml – într-un timp lung – 4 ore – pentru a
La perfuzia salină se poate asocia un diuretic preveni nefrotoxicitatea indusă de precipitarea
de ansă tip furosemid sau acid etacrinic. Acestea calciului bifosfonat (2).
acţionează pe segmentul subţire ascendent al ansei Dintre bisfosfonaţii disponibili, cel mai potent
Henle şi inhibă reabsorbţia sodiului şi calciului. în tratamentul hipercalcemiei este Pamidronatul.
Astfel, aceşti agenţi accentuează pierderea urinară Doza recomandată este de 60-90 mg i.v. într-o
de calciu normalizând nivelul calcemiei şi scăzând singură perfuzie. Medicamentul poate induce ca
riscul hipernatremiei şi a hipervolemiei care pot să reacţii adverse: febră tranzitorie în cursul
apară în urma încărcării saline. administrării (la 20% dintre pacienţi) şi mialgii în

129
Diana Loreta Păun, C. Dumitrache : Hipercalcemia patogenie, diagnostic diferenţial, tratament

ziua următoare perfuzării. Administrarea înainte la 6-8 ore. Din pacate efectele hipocalcemice ale
de perfuzie de acetaminofen ameliorează efectele calcitoninei sunt tranzitorii şi nu atât de pronunţate
adverse la majoritatea pacienţilor. Ocazinal poate ca ale plicamicinei şi bifosfonaţilor şi rar duce la
apare leucopenie tranzitorie. La doze mari (90 mg) normalizarea calciului seric. Calcemia scade de
unii pacienţi pot dezvolta hipocalcemie uşoară obicei cu o medie de 2 mg/dl şi poate reîncepe să
(10%) sau hipofosfatemie (10-30%) (3). Atât crescă după 24 de ore în ciuda administrării în
pamidronatul cât şi clodronatul reduc progresia continuare a drogului.
metastazelor scheletice şi previn hipercalcemia la Calcitonina în combinaţie cu bifofonaţii şi
pacienţii cu cancer de sân iar perfuzia lunară cu plicamicina duce la o scădere mai rapidă şi mai
pamidronat reduce complicaţiile scheletice ale accentuată a calciului seric decât fiecare
mielomului multiplu. Durata efectului medicament în parte. Utilizată astfel, calcitonina
hipercalcemic al pamidronatului este variabilde la are un rol important în tratamentul stărilor
câteva zile la câteva săptămâni. hipercalcemice severe unde scade mai rapid
Etidronatul, bisfosfonat de primă generaţie, calcemia decât plicamicina sau bisfosfonaţii
poate fi administrat în perfuzie intravenoasă singuri.
pentru tratamentul hipercalcemiei. Totuşi, o Gallium nitrat, agent terapeutic folosit în
singură perfuzie de 4 ore cu pamidronat 60 mg terapia cancerului, este util în hipercalcemii, deşi
este asociată cu o durată de acţiune mai lungă cu mecanismul lui de acţiune nu este cert. El pare a
trei zile decât cea a etidronatului şi o scădere mai adsorbi cristalele de hidroxiapatită sau poate
accentuată a calciului seric. Ca urmare, inhiba resorbţia osoasă prin scăderea solubilităţii
pamidronatul a înlocuit etidronatul în tratamentul cristalelor. De asemenea inhibă direct activitatea
hipercalcemiei. osteoclastelor. În doză de 200 mg/mp/zi în
Plicamicina – mitramicina – este un perfuzie continuă 5 zile normalizează calcemia la
antibiotic citotoxic care blochează sinteza ARN în majoritatea pacienţilor. Rata scăderii calcemiei
osteoclaste şi ca urmare inhibă resorbţia osoasă. este mică ca urmare normocalcemia se atinge în 5
Administrarea intravenoasă a unei doze de 15-25 zile (10).
microg/kg pe o perioadă de 4 ore, plicamicina Gallium nitrat poate duce la creşterea
scade eficient nivelul calcemiei la majoritatea creatininei serice, potenţată de depleţia volumică
pacienţilor. Calcemia începe să scadă uzual la 12 asociată cu administrarea concomitentă a unui
ore de administrare cu maximum la 48-72 ore. De medicament nefrotoxic. Nu se administrează în
obicei o singură doză este suficientă pentru a caz de insuficienţă renală (creatinină peste 2,5
atinge normocalcemia. La nevoie însă doza poate mg/dl). Poate induce de asemenea scăderea
fi repetată de câteva ori la 24-48 ore interval. fosfatului seric şi a concentraţiei de hemoglobină.
Durata menţinerii normocalcemiei depinde de Din aceste motive, el nu este agentul ideal pentru
intensitatea reducerii resorbţiei osoase şi variază terapia hipercalcemiei.
de la câteva zile la câteva săptămâni (1). Glucocorticoizii au fost utilizaţi de mult timp
Administrarea este frecvent asociată cu greaţă în tratamentul hipercalcemiei în particular în
– care poate fi redusă prin scăderea ritmului de formele induse de boli maligne hematologice –
perfuzare. Plicamicina are toxicitate crescută limfom sau mielom multiplu. Glucocorticoizii
renală, hepatică şi medulară; poate duce la sunt de asemenea eficienţi în cazul intoxicaţiei cu
creşterea tranzitorie a transaminazelor, şi vitamina D sau boli granulomatoase în care
creatininei, proteinurie şi trombocitopenie, în hipercalcemia este mediată de acţiunea vitaminei
special dacă se repetă administrarea. Toxicitatea a D. Glucocrticoizii sunt de asemenea utili la
limitat utilizarea drogului, bifofonaţii înlocuind pacienţii cu tumori solide sau hiperparatoridism
plicamicina tot mai mult ca primă linie terapeutică primar. Doza uzuală este de 200-300 mg i.v.
la pacienţii cu hipercalcemie severă. Totuşi, când hidrocortizon /zi timp de 3-5 zile.
hipercalcemia necesită o corectare rapidă, Fosfatul intravenos a fost utilizat în trecut
plicamicina rămâne o alegere importantă. pentru a scădea calcemia la pacienţii
Calcitonina, hormon polipeptidic secretat de hipercalcemici. Administrarea sa se însoţeşte de
celulele C parafoliculare, inhibă resorbţia osoasă un risc substanţial de precipitare a complexelor
osteoclastică, crescând excreţia urinară a calciului calciu-fosfat ducând la afectarea organelor interne
şi este un medicament sigur. Mai mult, ea intră cel şi chiar moarte. Ca urmare, această terapie este rar
mai rapid în acţiune dintre toate medicamentela necesară astăzi şi nu este recomandată.
care scad calcemia, efectele apărând la 2-6 ore de Terapia cauzei de hipercalcemie nu trebuie
la administrare. Doza uzuală folosită este de 4-8 neglijată deoarece tratamentul specific poate fi cea
UI/kg administrată intramuscular sau subcutanat, mai eficientă metodă de reduce a calcemiei.

130
Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008
Totuşi, la pacienţii cu boală metastatică care nu 6. Guise TA, Taylor SD, Yoneda T. – PTHrP
beneficiază de tratament antitumoral, scăderea expression by breast cancer cells enhance
osteolytic bone metastasisin vivo. J Bone Miner
hipercalcemiei poate contribui la prelungirea Res. 9:33, S128, 1994
vieţii. 7. Kanis JA. Bone and cancer. Pathophysiology and
treatment of metastases. Bone. 17: 101S, 1995
Bibliografie 8. Moseley JM, Kubota M, Diefenbach-Jagger H. –
1. Bilezikian JP. - The medical management of primary Parathyroid hormone-related protein purified from a
hyperparathyroidism. Ann Intern Med. 96: 198, 1982 human lung cancer line. Prot Natl Acad Sci USA. 84:
2. Delmas PD. – Bisphosphonates in the treatment of 5048, 1987
bone disease. N Engl J Med. 335: 1836, 1996 9. Rosenthal N, Insogna KL, Godsall JW. – Elevations
3. Dodwell DJ, Abbas SK, Morton AR. – Parathyroid in circulating 1, 25 – dihydroxyvitamin D in three
hormone-related protein and response to patients with lymphoma-associated hypercalcemia.
pamidronate therapy for tumor-induced J Clin Endocrinol Metab. 60: 29, 1985
hypercalcemia. Eur J Cancer 27: 1629, 1991 10. Warrell RP, Issacs M, Alcock NW. - Gallium nitrate
4. Dumitrache C. – Endocrinologie - mică enciclopedie for treatment of refractory hypercalcemia from
vol I şi II. Editura Naţional. 1998 parathyroid carcinoma. Ann Intern Med. 107:683,
5. Felig P, Frohman L. – Endocrinology and 1987
Metabolism fourth edition. McGraw-Hill Comp., 2001
Adresa pentru corespondenţă: Dr. Diana Loreta Păun, C. Dumitrache, Institutul Naţional de Endocrinologie
„C.I.Parhon” Bucureşti, dsp@mailbox.ro

131