LUPUS ERITEMATOS

SISTEMIC

Antoniu Petris MD,

MD, PhD
PhD

UMF
UMF ““Gr.
Gr. T.
T. Popa”
Popa” Iasi,
Popa” Iasi,, Romania
Iasi Romania
““St.
St. Spiridon”
Spiridon” Hospital
Spiridon” Hospital Iasi,
Iasi,, Romania
Iasi Romania
 COLAGENOZE
Grup proteiform de afectiuni dobandite in care factorii
genetici au rol predispozant si care au in comun alterari
imunologice si modificari imflamatorii ale tesutului
conjunctiv ceea ce explica afectarea multisistemica.

Colagenul – principala proteina a tesutului conjunctiv

la animale – la mamifere 25-35% din continutul proteic
total.
In muschi – componenta majora a endomisiumului
(1-6% din masa musculara).
Gelatina – provine din hidroliza partiala a colagenului.
Tropocolagen
- triplu helix.
Tipuri de colagen
29 tipuri de colagen.
Peste 90% din colagenul din organism este de tip I, II, III,
si IV.

Colagen I: tegument, tendoane, vase, organe, os

(principalul component al osului).
Colagen II: cartilaj (principalul component al cartilajului).
Colagen III: fibre reticulate (principalul component al
fibrelor reticulare).
Colagen IV: formeaza membrana bazala.
Colagen V: Suprafata celulelor, par si placenta.
Julian Voss-Andreae
"Unraveling Collagen", 2005, stainless steel, height: 3.40 m.
Orange Memorial Park Sculpture Garden, City of South San Francisco, CA.
 LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC

SCLEROZA SISTEMICA PROGRESIVA

DERMATOMIOZITA/ POLIMIOZITA

SINDROMUL OVERLAP

VASCULITE (PAN)
LES
Boala inflamatorie autoimuna, de etiologie necunoscuta,
care poate afecta multiple organe si sisteme,
manifestarile clinice fiind secundare lezarii tisulare prin
depunere patologica de auto-Ac sau/si a complexelor
imune.
Raspuns imun Ag strain Auto-Ag

Lupta Supra-
Adecvat impotriva veghere
infectiei cancer

Inadecvat Alergie Autoimun

“auto-sabotaj”
 Cine “face” lupus?

Femei > Barbati 7:1 (F 95% din cazuri)

Gravide 12:1
Copii, varstnici 2:1

‰ African-American (3-4x) > Caucasian

‰ Asian
‰ Hispanic

20 - 40 ani
Preponderenta feminina in bolile autoimune

Afectiune F/M Ratio

LES 9:1
Artrita reumatoida 2-4:1
Sindromul Sjogren 9:1
Insuficienta adrenala idiopatica 2-3:1
(autoimmune adrenal disease)
Sclerodermia 3-4:1
Miastenia gravis 2:1
Scleroza multipla 1-5:1
LES – cauza necunoscuta si
patogenie neclara
 Factor genetic

1. Aglomerare familiara
2. Concordante
- monozigot (gemeni identici) 25-30%
- dizigoti 5%
3. Alte afectiuni autoimune ale membrilor
familiei.
4. “Teren lupic” – hipersensibilitate la
droguri etc.
Asociere definita
Chlorpromazine Methyldopa
Hydralazine Procainamide
Isoniazid Quinidine
Asociere posibila
Beta-blockers Methimazole
Captopril Nitrofurantoin
Carbamazepine Penicillamine
Cimetidine Phenytoin
Ethosuximide Propylthiouracil
Hydrazines Sulfasalazine
Levodopa Sulfonamides
Lithium Trimethadione
Asociere improbabila
Allopurinol Penicillin
Chlorthalidone Phenylbutazone
Gold salts Reserpine
Griseofulvin Streptomycin
Methysergide Tetracyclines

Oral contraceptives Tierney et al

 IPOTEZA VIRALA
Infectii cu virusuri lente

‰ Aspectul pseudoinfectios al debutului, precum

si al puseelor evolutive.
‰ Structuri cu aspect virali (capside) in glomeruli
– micoscopie electronica
‰ Prezenta Ac anti-ARN bicatenar (specific viral)
 IPOTEZA IMUNA

‰ Ac anti-AND, anti-plachetari, anti-eritrocitari,

anti-tisulari etc.
‰ depozite celulare de complexe imune
circulante (hiper-reactivitatea LB).
‰ deficit imun supresor al LT (care ar trebui sa
suprime formarea excesiva de Ac de catre LB).
‰ consumul de complement seric.
 Surse de autoantigene
1. Celulele apoptotice

2. Modificari ale proteinelor in cursul

apoptozei

3. Celulele activate (antigene deplasate

la nivelul membranei celulare)

4. Agenti infectiosi
 Patogeneza LES

Mediu Ag Autoanticorpi
T B
Genetica HELPER

Hormonala Complexe imune

Hiperactivitatea
limfocitelor B si T Leziuni tisulare

Reglare Imuna
Alterata
 Triggeri din mediu

O Lumina ultravioleta (fotosensibilitatea)

O Lupus indus de medicamente

O Agenti infectiosi (EBV, CMV)

 IPOTEZA ECLECTICA

infectiile cu virusuri lente (infectii cronice tolerate

de un teren imunologic particular) induc:

‰ modificari ale genomului limfocitar – alterari

imunologice.
‰ eliberare de auto-Ac cu formare consecutiva de
CIC – inflamatie endoteliala si CID.
“Celula lupica' – o celula care se
formeaza in vitro in LES.
La incubare leucocitele sunt lezate de
catre Ac din ser (factorul LE) iar nucleii
celulelor lezate sunt ingerate de catre
neutrofile. Citoplasma si nucleul
neutrofilului sunt intinse in jurul unei
mase omogene – materialul ingerat.
Diagnostic doar de interes istoric:
acum diagnosticul de LES se pune cu
ajutorul testelor serologice pentru
factorul anti-nuclear si a Ac anti-ADN.
Celule in rozeta
 DIAGNOSTIC POZITIV
Prezumtie diagnostica
‰ Femeie tanara.
‰ Stare (sub)febrila.
‰ Eritem cutanat pe suprafetele expuse la soare –
facial vespertillo
‰ Artralgii (fara deformari/modificari radiologice)
‰ Afectare multisistemica
‰ VSH accelerat
‰ Leucopenie, anemie, trombocitopenie
Ferdinand Marcos
N’Deaye with David Troughton and In hospital, February 2005: swelling affected
Robert Lindsay in Jericho, 2004. her face and body.
LES cutanat - subtipuri
Lupus discoid
Livedo reticularis
 DIAGNOSTIC POZITIV
Confirmarea diagnosticului
Teste serologice pozitive:
‰ Ac anti-nucleari
‰ Ac anti-ADN si anti-Sm
‰ Celule lupice
‰ Ac anticardiolipin
‰ Ac antifosfolipid

‰ Biopsie cutanata
‰ Biopsie renala
VSH
 Autoanticorpi in LES

• Ac anti-nucleari
• in 95% din LES
• Nespecifici pentru LES
Prezenti in numeroase
afectiuni inflamatorii,
infectioase si neoplazice
• Prezenti la 5%-15% din
persoanele normale
 Autoanticorpi in LES
• Ac anti-ADN
• Prezenti la 60% din pacientii cu LES
• Inalt specifici pentru LES
• In titru redus rar prezenti in alte afectiuni
inflamatorii
• Asociere clinica puternica cu nefrita lupica

• Ac anti-Sm (Smith)
• Prezenti la 10%-30% din pacientii cu LES
• Inalt specifici pentru LES
ANA omogeni: AND, histone
ANA speckled: Sm, RNP, SS-A, SS-B
ANA nucleolari
ANA centromerici
 Autoanticorpi la pacientii cu LES
Nume Incidenta % Antigen detectat Importanta clinica
•Repeated -ve test
I ANA 98 % nuclear multiplu
make SLE unlikely
•Disease specific
II Anti ds-DNA 70 % DNA (ds)
•Lupus Nephritis
III Anti - Sm 30 % RNA nuclear •Specific for SLE
IV Anti RNP 40 % u1 RNA •MCTD
•Sjogrens
syndrome
V Anti-Ro (SS-A) 30 % y1-y5 RNA
•Lupus in elderly
•Neonatal Lupus
•Always associated
VI Anti-La (SS-B) 10 % fosfoproteina with Anti-Ro
 •Drug induced SLE
VII Antihistone 70 % Histones
(95 %)

•LA (lupus anticoagulant)

VIII Antifosfolipide 50 % Phospholipids •aCL
•BFP
Platelet
IX Anti-Plachete 30 % surface •Thrombocytopenia
+Cytoplasm
Lymphocyte •Leucopenia
X Anti-Limfocite 70 %
surface •Lymphopenia,

Neuronal
XI Anti-Neuronale 60 % •CNS Lupus
surface

Anti-Ribosomale Ribosomal P
20 % •CNS Lupus
P Protein
Sectiune de tegument la un pacient cu LES – imunofluorescenta cu Ac anti-IgG.
Depozite de IgG in doua sedii diferite: o banda de-a lungul membranei bazale epidermice ("lupus band
test" - pozitiva) si in nucleii celulelor epidermice (prezenta Ac antinucleari).
Microangiopatie trombotica la un pacient cu LES si anticoagulant lupic circulant. Glomerulul prezinta
tromboza capilara si arteriolara severa, edematierea celulelor endoteliale si necroza, influx de neutrofile si
staza eritrocitelor, fara evidentierea prezentei depozitelor imune prin imunofluorescenta.
SINDROMUL ANTICORPILOR ANTIFOSFOLIPIDICI
Determinarea anticorpilor antifosfolipidici prin
ELISA
LES – forma cutaneo-articulara (benigna, dar
poate deveni severa)

LES – forma severa (atingere renala, cardiaca,

neurologica)

LES - iatrogen (indus de medicamente)

absenti Ac anti-ADNds

LES - sero-negativ (predominanta cutanata,

rar renala/.neurologica + absenta celulelor LE
si a Ac-antinucleari)
DIAGNOSTICUL COMPLICATIILOR

Complicatii neuropsihice
Complicatii renale
Complicatii cardiace
Complicatii pulmonare

Complicatii abdominale
Complicatii infectioase
Complicatii iatrogene
COMPLICATII RENALE (OMS, 1982)

Clasa I-II GN mesangiala

Clasa III GN proliferativa
focala si segmentara
Clasa IV GN proliferativa
difuza
Clasa V GN membranoasa
Clasa VI GN sclerozanta
 Glomeruli optic normali sau cu
leziuni minime.
Evolutie spre clasa III-IV.
Supraveghere.

GNefrita lupica mesangial proliferativa cu

hipercelularitate mesangiala moderata.
International Society of Pathology/Renal Pathology
Society (ISN/RPS) 2003 class II (hematoxylin and eosin
stain; 200X magnification).

Proliferarea segmentara in focare;

50% glomeruli neafectati.
Evolutie spre clasa IV.
Corticoterapie / imunodepresiva

GNefrita lupica focala, imunofluorescenta.

International Society of Pathology/Renal Pathology Society
(ISN/RPS) 2003 class III (200X magnification).
 Toti glomerulii sunt afectati (necroza
fibrinoida, proliferare endocapilara,
semilune, trombi hialini).
Evolutie spre glomeruloscleroza.
Corticosteroizi+ imunodepresive
GNefrita lupica difuza cu formare in exces
de semilune (GN rapid progresiva).
International Society of Pathology/Renal Pathology Society
(ISN/RPS) 2003 class IV (hematoxylin
(hematoxylin and eosin stain; 200X
magnification).

Ingrosare MB, depunere liniara de IgG

si C3
Evolutie favorabila.
Supraveghere.

Gnefrita lupica membranoasa cu ingrosarea

MB glomerulare.
International Society of Pathology/Renal Pathology Society
(ISN/RPS) 2003 class V (silver stain; 200X magnification).
 COMPLICATII CARDIACE

Pericardita lupica – cel mai des, corticosensibila,

prognostic bun
 Asociata
Asociata cu
cu sdr.
sdr. Ac
Ac antifosfolipidici
antifosfolipidici
Asimptomatica
Asimptomatica
Complicatii:
Complicatii: grefa
grefa bacteriana,
bacteriana, embolii
embolii cerebrale
cerebrale

Endocardita verucoasa Libman-Sacks

Insuficienta coronariana – anevrisme, stenoze,
tromboza, arterita, ats precoce
Miocardita lupica
COMPLICATII PULMONARE

Pleurezie serofibrinoasa
Pneumonia acuta lupica

Fibroza pulmonara
interstitiala difuza

HTAP (aparent primitiva)

COMPLICATII ABDOMINALE

Infarcte viscerale
Vascularita mezenterica

Rectocolita ulcero-
hemoragica

Enteropatia exudativa
 COMPLICATII IATROGENE
Accidentele Accidentele
corticoterapiei imunodepresoarelor
‰ HTA ‰ insuficienta medulara
‰ Infectii ‰ insuficienta gonadica
‰ Osteoporoza accelerata ‰ hepatotoxicitate azatioprina
‰ Diabet zaharat ‰ suferinte vezicale
(ciclofosfamida)
‰ Miopatii
‰ malignizari
‰ Hipokeliemie
‰ Psihoze
‰ Obezitate facio-tronculara
 PROGNOSTIC

95% supravietuire la 5 ani, sarcina agraveaza LES

 PRINCIPII TERAPEUTICE (I)
! In LES nu exista vindecare, remisiunile complete
fiind foarte rare !

FORME BENIGNE FORME GRAVE

20-30% din cazuri Prognostic rezervat
C: Febra, eruptii cutanate, C: Atingeri pluriviscerale:
poliartrita, pleuropericardita GN proliferativa difuza,
anemie hemolitica, purpura
T: AINS si antimalarice de
trombocitopenica,
sinteza
pericardita, miocardita,
Corticoterapie in doze endocardita, coafectare
moderate neurologica
T: corticoterapie in doze
mari sau/si imunodepresive
 PRINCIPII TERAPEUTICE (II)
1. Supraveghere – control la 3 luni: clinic, biologic (VSH,
Hb, GA, T, proteinurie, sediment urinar, creatininemie) –
surprinde semnele de evolutivitate.
Educare pacient pentru cooperare eficienta si durabila.
2. Conservarea energiei – perioade zilnice de odihna si
somn.
3. Fotoprotectia – evitarea expunerii la soare + masuri de
protectie pentru bolnavii cu fotosensibilitate.
4. Controlul infectiilor – vaccinari, evitare aglomerari,
profilaxia infectiilor.
5. Controlul nasterilor – evitarea sarcinii in timpul
puseelor + a tratamentului imunodepresiv.
 PRINCIPII TERAPEUTICE (III)
1. Tratament igieno-dietetic
Repaus la pat (spitalizare) in pusee
Evitarea expunerii la razele solare, la ultraviolete, la frig
Dieta echilibrata
Evitarea consumului de alcool si cafea
Suprimarea fumatului
Eviatrea sarcinii prin masuri contraceptive
2. Tratament local
Prevenirea leziunilor cutanate prin reactii de
fotosensibilitate: fotoprotectie externa, preparate de acid
paraaminobenzoic
Leziuni cutanate contituite: creme/ pomezi/ lotiuni cu
corticoizi: fluocinolon, triamcinolon, betametazona etc.
Leziuni cutanate difuze: antimalarice de sinteza
(hidroxiclorochina, quinacrina) sau imunodepresive
(talidomida)
3. Tratament general
Tratamentul formelor moderate

Antiinflamatorii nesteroidiene: aspirina, indometacin,

ibuprofen, fenilbutazona
Antimalarice de sinteza: hidroxiclorochina sau quinacrina
(avantaje: actiune antitrombotica, administrate la gravide
Efecte secundare: toxicitate retiniana, rash cutanat,
miopatie, neuropatie – control bianual!
Corticoterapia in doze medii: PNS 0.5 mg/kg/zi
Anabolizante androgenice: dehidroepiandrosteron.
4. Tratament general
Tratamentul formelor agresive

Semne viscerale de agresivitate:

‰ Renale (clasele III-V +/- retentie azotata)
‰ Hematologie (anemie, purpura trombocitopenica)
‰ Cardiace (miocardita, pericardita exudativa)
‰ Neurologice
‰ Vasculita acuta (extremitati, tract digestiv).
Corticoterapie in doze mari PNS 1-2 mg/kg/zi

Imunodepresive citotoxice:
‰ Antimetaboliti – azathioprina
‰ Citostatice: ciclofosfamida si clorambucil
Plasmafereza
Iradierea limfoida totala
Tratamentul complicatiilor:
Infectii bacteriene: antibiotice
HTA: antihipertensive
Anemia hemolitica: PNS 1 mg/kg/zi
Trombembolism: aspirina, dicumarinice, heparinoterapie
Cerebropatia lupica: metilprednisolon 1000 mg/zi x3 zile + ciclofosfamida
Nefropatia lupica
Belimumab (Benlysta).
Phase 3 clinical trial results released in July 2009 indicated that this drug, when added to a
standard lupus treatment regimen, significantly improved symptoms in the majority of
participants. Belimumab is a monoclonal antibody, a laboratory-produced molecule that
mimics the disease-fighting properties of your body's natural, immune system antibodies.

Stem cell transplant.

A stem cell transplant uses your own adult stem cells to rebuild your immune system.
Before a stem cell transplant, you're given a drug that coaxes the adult stem cells out of your
bone marrow and into your bloodstream. The stem cells are then filtered from your blood and
frozen for later use. Strong immunosuppressive drugs are administered to wipe out your
immune system. Then the adult stem cells are put back into your body where they can rebuild
your immune system.

Dehydroepiandrosterone (DHEA).
Some clinical trials have shown that a synthetic form of the hormone DHEA may improve
quality of life in people with lupus, though others haven't found this. Your body uses DHEA to
make male and female sex hormones.

Rituximab (Rituxan).
Rituximab decreases the number of B cells, a type of white blood cell, in your body and may
benefit people who haven't responded to other immunosuppressants.
LES la femei

Sarcina

Contraceptia

Menopauza
Riscul aparitiei puseelor de activitate – crescut in
trimestrul III de sarcina si postpartum

Forme minore: PNS 0.2-0.3 mg/kg/zi.

Forme severe: hidroxiclorochina (mai ales in caz de

nefropatie lupica) sau azathioprina sau ciclosporina A.
 Contraceptia este
indispensabila daca se admin.
tratamente teratogene:
ciclofosfamida, metotrexat.

Contraindicate:
‰ Estroprogestativele;
‰ Norsteroizii (in doze mari);
‰ Steriletul (risc infectios).

Prevenirea infectiei HIV –

prezervativ.
Menopauza
Tratamentul substitutiv este
nerecomandabil (creste riscul de
activitate), menopauza favorizand
acalmia.
Explicatii ale imaginilor si tabelelor
incluse in aceasta prezentare se
pot obtine doar participand la curs!

Dr. Antoniu Petris