ANEMII

DEFINITIE
• afectiuni caracterizate prin scaderea hemoglobinei circulante sub valorile
normale pentru vârsta si sex (adult, barbati < 13 g/dl, femei < 12 g/dl).

• Adaptarea organismului la anemie

1. adaptarea intraeritrocitara se face prin cresterea activarii caii principale a

glicolizei si cresterea producerii de 2 - 3 difosfoglicerat cu scaderea
afinitatii hemoglobinei pentru O2.
Curba de disociere a oxiHb se deplaseaza spre dreapta, tesuturile primind o
cantitate > de O2.
2. adaptarea extraeritrocitara se face prin:
a) redistribuirea sângelui în organism spre zonele “nobile” (cord,
creier, rinichi)
b) cresterea volumului plasmatic pentru compensarea volumului
sanguin
c) cresterea debitului cardiac prin cresterea frecventei cardiace si a
volumului - bataie.
CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA
I. Anemii prin consum exagerat de eritrocite
1. prin pierdere de sânge acuta sau cronica
2. prin distrugere crescuta a hematiilor (hemoliza)
II. Anemii prin productie insuficienta de hematii
1. prin deficit nutritional de Fe, vit B12, acid folic (anomalie calitativa a
eritropoiezei)
2. prin defect al sintezei hemoglobinei
3. prin reducerea precursorilor eritroizi în:
a) aplazia medulara - pura - anemia aneritroblastica / globala
b) infiltratia MO în: - leucemii, limfoame, MM, MMM, carcinoame
4. prin eritropoieza ineficienta
a) în boli cronice
b) în insuficiente endocrine: hipofizara, tiroidiana
c) în insuficienta renala cronica
d) în talasemii
III. Anemii prin mecanisme multiple
ex: în cancere pierdere de sânge + infiltratia MO + anemie de tip inflamator
în talasemii prin hemoliza + hematopoieza ineficienta
CLASIFICAREA DUPA MORFOLOGIA ERITROCITULUI

I. Anemie normocitara si normocroma. VEM = 80 - 100 fl (3 )

CHEM = 31 - 35 g/100 ml
1. Anemie prin sângerare acuta
2. Anemii hemolitice
3. Anemii inflamatorii
4. Anemii prin insuficienta medulara
a) anemia aplastica /anemia aneritroblastica
b) anemii prin infiltrarea maduvei cu celule maligne, mielo-
fibroza, granulomatoza,
c) displazii congenitale sau dobândite
d) anemia din insuficienta renala cronica
e) anemii din boli endocrine
II. Anemie microcitara si hipocroma VEM < 80 fl (3)
CHEM < 30 g/100 ml
1. anemia feripriva
2. anemia inflamatorie
3. anemia sideroblastica ereditara sau dobândita
4. hemoglobinopatii (talasemii)

III. Anemie macrocitara si normocroma VEM > 100 fl (3)

CHEM = 31 - 35 g/100 ml
1. anemii megaloblastice
a. prin deficit de vitamina B12
b. prin deficit de acid folic
c. altele
2. anemii macrocitare nemegaloblastice
 CLASIFICARE IN FUNCTIE DE SEVERITATE

I. Anemie usoara Hb = 10 – 12/13 g/dl

II. Anemie moderata Hb = 7 - 10 g/dl
III. Anemie severa Hb < 7 g/dl
 SIMPTOMATOLOGIA GENERALA A SINDROMULUI
ANEMIC

Este în functie de:

- severitatea anemiei
- ritmul instalarii anemiei
(anemia instalata rapid este mai prost tolerata)
- vârsta bolnavului
- starea aparatului cardio-vascular
- capacitatea de transport a oxigenului
(ex: hemoglobina S asigura o mai buna oxigenare a tesuturilor)
Simptome:
- astenie
- cefalee, vertij
- tulburari de vedere
- zgomote auriculare
- dispnee
- palpitatii
- angina pectorala

Semne clinice:
- paloarea tegumentelor si mucoaselor
- polipnee initial la efort, apoi si în repaus
- tahicardie
- suflu sistolic functional
- edeme
 Medulograma:

- raportul dintre celule si spatiile grasoase este de 15 - 40%

- Examinarea maduvei osoase este obligatorie cind exista:

- reactie leucoeritroblastica (sugereaza invazie neoplazica)

- dispunerea eritrocitelor in rulouri (gamapatie monoclonala)
- reticulopenie + pancitopenie
+/- hipocromie (pentru analiza fierului medular)
- prezenta unui numar mic de mieloblasti
(pentru diagnosticul diferential intre o LA si un SMD).
CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROME

A. Tulburari in sinteza hemului

I. Afectarea metabolismului fierului
1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism: anemia feripriva
2. Repartitia anormala a fierului in organism
a. blocarea fierului in macrofage
- anemia din bolile cronice
- anemia din hemosideroza pulmonara
b.anomalie in transp. Fe: atransferinemia congenitala/ dobindita
c. blocarea R de fier a eritroblastilor: anemia Shahidi - Diamont
II. Tulburarea sintezei protoporfirinei
1.Anemii sideroblastice dobindite
3. Anemii sideroblastice ereditare
2. Anemii sideroblastice secundare
B. Tulburari in sinteza globinei
I. Talasemii
II. HbC, HbE
 ANEMIA FERIPRIVA

• Cantitatea de fier din organism = 4-5 g

• Fe în structura Hb, mioglobinei, enzime (catalaze, citocrom), transferinei,
feritinei si hemosiderinei, ultimele doua fiind forme de depozit.
• Aportul zilnic de fier =10 - 20 mg/zi ; se absoarbe 10% (1-2 mg)
• Necesarul de fier > în timpul sarcinii si alaptarii (2-3 mg/zi, necesitând
administrare suplimentara fata de dieta) si în perioadele de crestere.
• Alimentele bogate în fier sunt:
- carnea rosie ( 3 - 4 mg/100 g)
- ficatul (5 - 10 mg/100g)
- galbenusul de ou (8 mg/100 g)
- fasolea, legumele uscate (5-8 mg/100 g)
- vinul (5 - 10 mg/l)
• Pierderile de fier sunt de 1-2 mg/zi.
• Pierderi menstruale 4-100 mg/luna
• Sarcina si nasterea pierd aproximativ 1 g de fier, iar lactatia 1 mg/ zi.
• Fierul din alimente Fe3+ → Fe 2+ în prezenta acidului ascorbic care are
rol de agent reducator si formeaza un complex molecular cu fierul,
complex care este rapid rezorbabil

• Absorbtie – la nivelul mucoasei duodenale

• Absorbtia fierului este redusa de fitati (cereale), oxalati, fosfati,
carbonati si tanati (ceai)
• Absorbtia fierului heminic este mai putin influentata de dieta decit a
fierului nonheminic

• Fierul este transportat legat de o proteina plasmatica, transferina.

• Numai 1/3 din transferina leaga fierul restul de 2/3 fiind libera.
• Indicatorii utilizati în diagnosticul anemiei feriprive:

- sideremia
- feritina 40 - 140 ng/ml (scade în anemia feripriva sub 12 ng/ml)
- capacitatea latenta de legarea fierului (CLLF)
- sideremia + CLLF = CTLF
- capacitatea totala de legarea fierului (CTLF) 300 - 400 g/100 ml
- sideremia / CTLF = coeficient de saturare al transferinei N = 30%
(scade în anemia feripriva sub 16%)
- transferina - 1 - 2,5 mg/ml
ETIOLOGIE:
I. 1. Pierderi în exces prin sângerari cronice
- pe cale genitala
- pe cale digestiva (ulcere, hernii hiatale, esofagite, cancere, polipoze,
diverticuloze, colite inflamatorii, hemoroizi, parazitoze)
- pe alte cai (urinara, respiratorie)
- donatori de sânge (o donare de 400 - 450 ml pierde 200 - 250 mg fier)
2. Hemoliza intravasculara cronica cu hemoglobinurie si hemosiderinurie
3. Pierdere prin transferinurie (în sindromul nefrotic)

II. Deficit de aport - regim vegetarian strict

- regim lactat prelungit la sugari

III. Malabsorbtia - globala (aclorhidrie, gastrectomie, sleeve gastric,

rezectie de intestin proximal, boala celiaca)
- selectiva pentru fier (sindrom Riley)
IV. Carente relative prin dezechilibru între aport si necesitati (sarcina,
alaptare, prematuritate, perioade de crestere).
 Deficienta de fier refractara la fier
(Iron-refractory iron deficiency –IRIDA)

• Boala ereditara –gena TMPRSS6

• Producere necontrolata de hepcidina

• Frecventa la femei
• Forma particulara , rara – femei post menopauza cu deficienta
de androgeni – defect de reutilizare primara a fierului ; raspunde
la androgeni (Danazol)

• Nonresponsiva la terapie orala cu saruri de fier, partial

responsiva la terapie parenterala
PATOGENIE:

• Fe este un constituient al hemului, scaderea lui blocând eritropoieza.

• Sideropenia evolueaza în 3 timpi:
1. scaderea rezervelor de Fe cu cresterea siderofilinei
2. scaderea Fe seric
3. afectarea eritropoiezei.
Caracterist Perioda Perioda Anemia feripriva
Normal
ici prelatenta latenta precoce avansata
Hb g/dl N N N 8-14 <8

MCV fl N N N N,  

Feritina N  <12 <12 <12

Sat.transf. N N <16 <16 <16

Fe in MO N  - - -

PEL N N   

Simptome - - - + +
Modificari
- - - - +
epiteliale
• Anemia feripriva = aregenerativa, se datoreaza unui defect de
sinteza a hemoglobinei
• Fe de depozit este legat de hemosiderina si feritina,
hemosiderina fiind evidentiata prin coloratia Perls (30 - 90%
din Fe de depozit e în maduva).

• Fe intra si în structura unor proteine si enzime (citocromi,

catalaze, peroxidaze implicate în procesele de oxidoreducere
celulara) explicând suferinta celulara generalizata.
• Scaderea alfa-glicero-fosfat-dehidrogenazei (Fe-enzima)
determina scaderea tolerantei la efort a bolnavului si în lipsa
anemiei.
• Scaderea activitatii monoaminoxidazei (MAO) determina
tulburarea dezvoltarii nervoase si intelectuale la copii.

• Sideropenia determina atrofia mucoasei din portiunea

superioara a tractului digestiv → gastrita atrofica cu aclorhidrie
histamino-refractara.
TABLOU CLINIC
Simptome:
- astenia se datoreaza scaderii hemoglobinei cu scaderea aportului de
oxigen tisular si scaderii activitatii enzimelor Fe-dependente.
- dispnee de efort, tahipnee
- palpitatii
- sufluri cardiace
- cefalee, acufene
Semne clinice:
- modificari epiteliale: stomatita angulara
glosita atrofica
disfagie prin atrofia mucoasei esofagiene
+ dureri retrosternale = sindrom Plummer - Vinson
• + anorexie, dureri epigastrice, diaree
ozena, pica
- modificari ale fanerelor: par uscat si friabil
unghii friabile, plate (platonichie), excavate (choilonichie)
- splenomegalie (în 10% din cazuri –cazuri severe persistente, netratate)
- semnele bolii de baza
TESTE DE LABORATOR
- scaderea Hb si Ht
- numarul de eritrocite este proportional < scazut decit Hb
- microcitoza VEM < 80 3 (prin exces de mitoze eritroblastice)
- hipocromie, eritrocite palide, anulocite
- poikilocitoza, anizocitoza prin eritropoieza ineficace (nu asa de
importante ca in talasemie)
- nr de reticulocite N/scazut  leuco-trombocitoza (prin stimulare
datorita sângerarii cronice)
- sideremie scazuta
- feritina serica scazuta < 10 g/l
- CTLF crescuta
- CS a transferinei scazut < 16%
- PEL crescuta (prin scaderea sintezei hemului)
– coloratia Perls (cu ferocianura de potasiu sau albastru de Prusia) arata
absenta rezervelor medulare de Fe (hemosiderinei)
– Ebl mici, zdrentuiti, maduva normo/hiperplazica, cu sideroblasti
< 10% (N = 30 - 50%)
-  aclorhidrie gastrica; absorbtia intestinala a Fe crescuta > 50%
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
• 1) Anemii prin tulburari in transportul fierului (atransferinemii).
a. congenitala
Se transmite autosomal recesiv.
Transferina serica este scazuta/absenta (prin  sintezei sau  distrugerii)
Fierul absorbit se depune in ficat → hemocromatoza.
Fierul nu ajunge in MO, hemosiderina medulara fiind absenta.
Fierul seric este scazut.
CTLF este foarte scazuta (prin scaderea transferinei).
b. secundare
- sindromul nefrotic
- infectii urinare cronice
- eritroleucemie
- transferina este anormala functional prin legare cu IgG
(poate lega fierul dar nu se leaga de receptorul pentru
transferina de pe membrana eritroblastului).

Tratament - plasma proaspata sau transferina purificata (cronic).

c. anemia prin deficit de cupru

Cuprul = o feroxidaza, mentine fierul legat de transferina.

Anemia este microcitara, hipocroma, hiposideremica
+ neutropenie,
+ osteoporoza, fracturi de corpi vertebrali,
+ leziuni similare celor din scorbut.

In - malnutritie,
- alimentatie parenterala prelungita,
- enteropatii exudative,
- boala Wilson

Diagnosticul - dozarea ceruloplasminei ( < 12 mg/dl)

- Cu seric ( < 70 g/dl).
Tratamentul - saruri de Cu 0,2 mg/kgc.
2) Anemii prin tulburari in utilizarea fierului la nivelul membranei
eritroblastice

a. congenitala: sindromul Shahidi-Nathan-Diamont

- tulburare genetica cu  sintezei glicoproteinei ce reprezinta
receptorul pentru complexul transferina - Fe de pe suprafata
eritroblastilor

b. dobindita
- boala autoimuna cu sinteza de IgM antireceptor al
transferinei
3) Anomalii in depozitarea Fe:
a) Anemie inflamatorie (anemia cronica simpla)
- moderata, de obicei normocroma si normocitara la inceput/ hipocroma si
microcitara in evolutie

- In: - infectii (ex: TBC, supuratii, osteomielita, EBSA)

- neoplazii
- colagenoze
- alte boli imune

- Mecanisme :
- tulburarea metabolismului fierului, cu fixarea lui în macrofage
*  IL 1 → de apoferitina si lactoferina → blocarea fierului in Mcf
*  prod. de transferina circulanta si  nr R pentru transferina de pe Mcf
- hipoplazie eritroblastica prin scaderea eritropoietinei
- hemoliza usoara prin actiunea unor factori extracorpusulari
- factori inhibitori ai eritropoiezei (durata de viata a er. este  )
Mecanismul anemiei in bolile cronice

In prezenta infectiei, inflamatiei

sau unei boli maligne macrofagele
sunt stimulate sa produca
Interleukina-6 (IL-6) care induce
productia de hepcidina de catre
ficat.
Hepcidina prin interactionare cu
proteina de export a fierului
ferroportina inhiba absorbtia
fierului din tractul gastrointestinal
si scade eliberarea fierului din
macrofage.
Ambele efecte duc la scaderea
nivelului plasmatic al fierului.
Caracteristici:
- sideremie 
- CTLF N/ (prin scaderea transferinei circulante)
- feritina serica 
- saturarea transferinei cu Fe  (dar > de 16%)
- MO - sideroblasti cu numar  si  hemosiderinei din macrofage
- sindrom inflamator ( VSH, fibrinogenului, alfa 2 globuline, PCR)

Tratament:
- nu necesita tratament cu Fe
- este al bolii de baza
- se discuta oportunitatea tratamentului cu eritropoietina
b) Hemosideroza pulmonara idiopatica

- hemoragii intraalveolare, blocarea fierului in macrofagele pulmonare,

anemie hipocroma microcitara severa

+ alte boli cu mecanism imun: LED, PTI, artrite reumatoide, boala celiaca,
sindrom Goodpasture, sindrom nefrotic, gamapatii monoclonale cu IgA.
- tuse, hemoptizie, dispnee, hipertensiune arteriala pulmonara, insuficienta
cardiaca

- Macrofagele din sputa sunt incarcate cu Fe.

- Probele functionale respiratorii -  CV si a difuziunii oxigenului.
- Administrarea de Fe59 sau Cr51 evidentiaza acumularea izotopului in
leziunile pulmonare.

- Tratamentul: +/- feroterapie,

- imunosupresoare (ciclofosfamida, azatioprina,
corticoterapie, inclusiv inhalatori)
4) Talasemii

Sunt anemii hipocrome si microcitare.

Fe seric este normal sau crescut .
Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei

5) Intoxicatia cu plumb

Microcitoza si hipocromie
Hematii cu granulatii bazofile
6) Anemia sideroblastica = sindrom mielodisplazic

- anemie diseritropoietica (moartea Ebl prin deficit de sinteza a

hemului).
- sideroblasti în coroana sau inelari > 60%.
- anemia normocitara sau microcitara, hipocroma si aregenerativa
- fierul seric este crescut
 Anemii sideroblastice
a) primara, idiopatica - congenitala (la barbati, transmitere X
recesiva)
- dobândita

b) secundara determinata de:

- toxine, etanol, saturnism, cloramfenicol, ciclofosfamida
- în cadrul altor boli: limfom, MM, boli mieloproliferative,
neoplazii
- deficitul de vitamina B6

Este posibil ca în evolutie sa se transforme în LA

Anemia sideroblastica

Tratament:
- îndepartarea medicamentelor si toxicelor
- vitamina B6 200 mg/zi (in forma X linkata)
- MER în cantitati mici (risc de hemocromatoza) +/- MT
- acid folic, prednison, androgeni
- chelatori de fier (Deferoxamine, Deferasirox)
- Eritropoietina, G-CSF
- transplant de maduva osoasa - la tineri
- Chimioterapie
- agenti hipometilanti 5-azacytidine si decitabine,
- anti-tumor necrosis factor (TNF) fusion protein (etanercept),
- globulina antithymocitara (ATG),
- thalidomide, lenalidomide,
- acid valproic
 Fe medular

Sidere CTLF PEL Feriti- Macro Sidero

-mia na -fage -blaşti

Anemia
feriprivă      

Anemia cronică
simplă  N,  N,    
(inflamatorie)

Anemia
sideroblastică  N N   
(inelari)

Talasemii  N N   
• EVOLUTIA ANEMIEI FERIPRIVE

Stadii:
I. Epuizarea rezervelor:
- Fe seric normal
- hemoglobina normala
- feritina scazuta
- transferina crescuta
II. Stadiul de eritropoieza sideropriva:
- sideremie scazuta
- CTLF crescuta > 350 g/100 ml
- CS al transferinei scazut sub 16%
III. Microcitoza, hipocromie
VEM scazut, CHEM scazut
IV. Instalarea anemiei
V. Aparitia modificarilor epiteliale
• Evolutia
- în general favorabila în câteva saptamâni daca este tratata
Dupa 5 - 10 zile de tratament se produce criza reticulocitara
Netratata → agravarea anemiei si tulburarilor trofice cu
malabsorbtie secundara si instalarea unui cerc vicios
Prognosticul este în functie de cauza anemiei.

Complicatii:
- cardiovasculare: cardiopatie ischemica, insuficienta cardiaca
- neuropsihice
- tulburari gastro-intestinale
- infectii severe (micotice)
- tromboze (ale membrelor inferioare, sinusurilor cerebrale)
- cancer gastric (secundar atrofiei gastrice)
si faringoesofagian (favorizat de leziunile inflamatorii subcricoidiene)
TRATAMENT:
1. Tratamentul bolii de baza

2. Refacerea rezervelor de fier

Preparate de fier per os sub forma de saruri:
Glutamat feros - Glubifer 23 mg Fe / dg
Fumarat feros 100 mg / cp, Hidroxid de fier – Maltofer 100 mg/cp
Sulfat feros - Ferro-Gradumet 105 mg/dj, Sorbifer 100 mg/cp.
Gluconat feros - Ferglurom fiole buvabile 12 (24) mg/fiola
Citrat feric (IRC nedializati)
Doza 150 -200 mg Fe element / zi
+/- un acidifiant gastric - vitamina C (500 mg/zi)
- Fe sucrosomial pirofosfat de fier 30 mg - Sideral (invelis care il
protejeaza de sucul gastric, se absoarbe ca o grasime la nivelul placilor
Peyer)
RA: greata, varsaturi, dureri epigastrice, diaree, constipatie
Durata - cel putin 3 luni dupa corectarea anemiei (în medie 6 luni)
Pentru unele boli - toata viata (ex. boala Rendu-Osler)
Lipsa de raspuns la tratament- malabsorbtie, continuare a sângerarii
• Preparate de fier cu administrare parenterala:
Venofer (hidroxid de fier sucrozat) 100mg/f;
Ferinject (Fe carboximaltozat) 500 mg/fl
Fe polimaltozat 100 mg Fe/fiola, Fe Haussmann 100 mg/fiola;
Doza (mg)= (15 – Hb g/dl) x G (kg) x 3

RA: durere, pigmentare, sarcom la locul injectarii, reactii anafilactice

severe.
Indicatii: - bolnavi cu tulburari digestive, sindroame de malabsorbtie,
- bolnavi psihici
- bolnavi cu deficit congenital al proteinei transportoare la
nivelul celulei endoteliale
- bolnavi in tratament cu Epo.

Transfuziile de sânge - pentru corectarea rapida a anemiei înainte de

interventii chirurgicale sau de nastere
- in anemii severe (< 7-8g/dl )
- daca exista manifestari C-V
3. Tratament preventiv al carentei martiale

- sarcina: se administreaza 50 mg Fe/zi din luna a IV-a

(Hb<11g/dl, feritina ↓ )
- la prematuri
- la gastrectomizati
- la donatorii de sânge
- la persoane cu regimuri vegetariene stricte
• Aspirat medular: Sideroblasti inelari
(coloratie cu albastru de Prusia)

• Examen ME: mitocondrii incarcate su

fier perinuclear
 ANEMII MEGALOBLASTICE

• Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina

B12 si / sau acid folic

• caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine,

mucoasei digestive si a sistemului nervos.
 Vitamina B12
• 2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina
- Hidroxicobalamina
- surse: proteine animale (carne, peste, lactate),
- necesar: 5 - 7 g/zi
- se combina cu FI sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si
fundul stomacului (in mediu alcalin)si cu proteinele R (in mediu acid)
- se absoarbe la nivelul ileonului (receptor = cubulin)
- se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine II, I)
 Vitamina B12

- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml

- este depozitata în ficat
- depozit 3 - 5 mg
- pierderi de 0,1%/zi prin urina, materii fecale, bila,
descuamarea celulelor epiteliale
- anemia apare dupa mai mult de 3 ani de la aparitia
deficitului (organismul are rezerve mari)
 Acidul folic
• surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala
(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)
• se distrug prin conservare si fierbere excesiva
• necesar: 200 - 400 g folati / zi (este mai mare în sarcina, alaptare,
crestere rapida, dializa)
• se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au
fost transformati în monoglutamati
• nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml
• se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg
• se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale
tractului intestinal, bila, urina, transpiratie sau saliva
• anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de
anemia prin deficit de vitamina B12 (3-4 saptamini)
 ETIOLOGIE
Deficitul de vitamina B12
1. aport insuficient (regim vegetarian)
2.tulburare de absorbţie de cauză :
-gastrică (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit
congenital de factor intrinsec),
- de cauză intestinală (rezectii de ileon, ileita terminala, boala
celiaca, amiloidoza, malabsorbtie selectiva de vitamina B12
(sindrom Imerslund–Grasbeck- distrugere autoimuna a R)
- sau prin insuficienţă pancreatică (pH alcalin este necesar pt
delegarea de proteine R si legarea de FI);
-sindrom Zollinger –Ellison (absenta mediului alcalin)
3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale
(diverticuloze, anastomoze, fistule)
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12
(Colchicina, Neomicina, Fenformin , oxid nitric)
5. deficienta ereditara de transcobalamina II
Deficitul de acid folic

1. aport insuficient
2. alcoolismul cronic
(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)
3. malabsorbtie:
boala celiaca, rezectii jejunale, boli inflamatorii
malabsorbtie selectiva a acidului folic
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic
(sulfamide, anticonvulsivante- Fenitoin, Fenobarbital, colestiramina,
HIN, salazopirina, MTX)
5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze
6. pierderi exagerate:
anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)
7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-
reductaza, metionin-sintetaza) în cursul unor boli hepatice
• Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic
- sindroame de malabsorbtie

• Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic

Congenitale
• Deficitul de transcobalamina II
• Deficitul congenital de factor intrinsec
• Erori innascute de metabolism – aciduria orotica ( tulburare ereditara a
metabolismului pirimidinelor) si sindromul Lesch-Nyhan
• Megaloblastoza prezenta in anemiile congenitale diseritropoietice

Dobindite
• sindroame mielodisplazice - SMD
• leucemii acute – eritroleucemia LAM6
• Infectia HIV –efect direct asupra sintezei de ADN
• induse de medicamente
(interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici antimetaboliti : 6 –mercaptopurina,
cytosine arabinosida, zidovudine, hydroxyurea)
• Anestezice - oxid nitric
• Alcool
• Deficitul de vitamina C
 FIZIOPATOLOGIE
• Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici.
• Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea
unor acizi grasi.

• Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat

care intervine în transformarea homocisteinei în metionina.
Deficitul de metionina →deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate
care intra în structura tecii de mielina.

• Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA

intermediar în ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii.
Acumularea de metil-malonic CoA →sinteza de acizi grasi anormali
încorporati în lipidele neuronale.
Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.
• Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în
tetrahidrofolat care participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

• Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia

megaloblastozei.
Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de
ADN, cu talie mare , cu nucleu mare si citoplasma în cantitate
normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte
din eritroblastii anormali sunt avortati în maduva → eritropoieza
ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.

• Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza

(mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte
celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv).
 ANEMIA BIERMER
• Este mai frecventa în Europa de Nord.
• Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta.

• Se produce printr-un mecanism autoimun.

• Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto,

mixedem, boala Basedow, DZ tip I, vitiligo, insuficienta
suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau
trombocitopenie autoimuna.
 TABLOU CLINIC
• 1. Anemie
- astenie
- dispnee
- tahicardie, sufluri cardiace
- paloare, subicter
-  splenomegalie
-  edeme

• 2. Sindrom digestiv
- glosodinie
- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter)
- greata, varsaturi, dureri abdominale
- diaree
- aclorhidrie histaminorefractara
-  hepatosplenomegalie
• Sindrom neurologic
- neuropatia prin deficit de vitamina B12:
a. neuropatie periferica
b. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale
c. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:

- parestezii si slabiciune musculara
- pierderea memoriei, depresie, apatie
- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare
- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri
- ataxie
- diminuarea reflexelor osteotendinoase
- alterarea sensibilitatii profunde
- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica,
accentuarea ROT, semn Babinski prezent)
 PARACLINIC
- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 3 (fl)
normocroma
- anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara, corpi Howell-Jolly, inele
Cabot, punctatii bazofile
- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)
- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu
hiperpigmentat
 leucopenie si trombocitopenie

- MO (aspect de “maduva albastra”):

- hiperplazie eritroida, megaloblastoza
- metamielocite gigante
- megakariocite hipersegmentate
• vitamina B12 în ser < 150 pg/ml
• acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml
- folati eritrocitari < 160 ng/ml
• acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore
• homocisteina serica crescuta (test precoce)
• test Schilling
• determinarea factorului intrinsec (laborioasa)
• anticorpi anti-factor intrinsec si anticelule parietale gastrice
(nespecifici, apar si in alte boli autoimune) ,
• anaciditate gastrica histaminorefractara
• gastrita atrofica
• teste care evidentiaza hemoliza intramedulara
- bilirubina indirecta crescuta
- Fe seric normal sau crescut
- LDH crescut
- lizozim crescut
 Test Schilling
– -confirmă malabsorbţia vitaminei B12 şi permite stabilirea
mecanismului etiopatogenic.
Se administrează 2g vitamină B12 marcată radioactiv cu 57C sau
58Cr per os.

După 1-2 ore se administrează vitamină B12 1000 i.m. care

realizează saturarea celei mai mari părţi din transcobalamină.
Vitamina B12 marcată se elimină urinar şi se poate doza (normal
cantitatea este peste 10%).
Dacă există tulburare de absorbţie vitamina B12 se elimină prin
materii fecale, cantitatea din urină fiind sub 10%.
După administrarea de factor intrinsec există două posibilităţi.
Dacă testul se corectează, tulburarea de absorbţie este gastrică; dacă
testul nu este influenţat, tulburarea este ileală.
 TRATAMENT
• Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.
a) Anemia Biermer
Vit. B12 pe cale parenterala :
Ex:- 100  / zi , 2 saptamâni apoi,100  de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la
2 luni apoi100  / luna toata viata.
- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/săptămănă până la
normalizarea Hb şi apoi 1000/lună toata viaţa

• Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit

de Fe prin consum crescut în faza de eritropoieza accelerata).
• În formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina
patrunderea potasiului intracelular )
• Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever)
• Se asociaza tratament cu acid folic.
• Răspunsul la tratament :
- dispariţia megaloblastozei medulare în 12-24 ore,
- criza reticulocitară între ziua a 5-a şi a10-a,
- normalizarea numărului de leucocite şi a numărului de
trombocite în câteva zile,
- normalizarea hemoglobinei şi a hematocritului în 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persistă 10-14 zile de la

începerea tratamentului

- starea generală se ameliorează imediat, leziunile mucoase

dispar mai târziu, leziunile neurologice sunt însă mai greu
reversibile (se amelioreaza dupa 3 luni, cu maxim dupa 6-12
luni)
b) Carenta de acid folic
• Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza).
• În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza
tratament cu acid folinic- Leucovorin 24 mg/zi.

• Tratamentul profilactic cu acid folic se indică în circumstanţe

care favorizează apariţia carenţei: sarcină, anemie hemolitică,
ciroză hepatică.

• Tratament etiologic
1. Antiparazitar în botriocefaloza
2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie
3. Întreruperea medicamentelor toxice
 EVOLUTIE. COMPLICATII
• Anemia Biermer netratata → exitus.

• Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata

(nu este influentata cauza)

• Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni.

• Sindromul neurologic poate fi ireversibil.

• Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm

gastric (supraveghere endoscopica anuala)
 ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU
ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA

1. Nou-nascut (fiziologic)
2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)
3. Boli hepatice cronice
4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)
5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)
6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)
7. Sarcina
8. Boli pulmonare cronice
9. Anemie sideroblastica
10. Anemie aplastica.
 ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)
• Definitie
Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic.
Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare
• congenitale - Sdr. Fanconi
Transmitere autosomala recesiva
+ nanism + pigmentare bruna a pielii +
microcefalie + oligofrenie
+ hipogenitalism + anomalii scheletare
• dobindite
 Mecanisme
• Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor
clone anormale → HPN, mielodisplazie, LA

• Afectarea elementelor micromediului

• Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8

- efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)

• Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)

 Etiologie
• Agenti fizici sau chimici
a) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta,
med. citostatice
b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala
(r. Idiosincrazica)
- Cloramfenicol
- Sulfamide (Cotrimoxazol)
- Anticonvulsivante (Fenitoin)
- Fenilbutazona, Indometacin
- Compusi Au, Bi, Hg
- Sedative - Meprobamat, Clordelazin
- Antidiabetice orale (Tolbutamid)
• Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic
• Sarcina
• H.P.N.
• Idiopatice 50%
 Clinic
• Debut insidios
Insuficienta medulara - anemie
- sindrom infectios
- sindrom hemoragic
• sau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

• NU exista hepato-spleno-adenomegalie
(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza):
- leucemii
- limfoame
- hipersplenism
- metastaze medulare
- anemia Biermer
• Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara),
• aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

• Neutropenie < 500 / mmc= forme severe

< 200 /mmc= forme foarte severe

• Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

• M.O. - hipocelularitate fara celule maligne

(obligatoriu punctie biopsie medulara)
<25% celularitate = forme severe

• creste Fe seric - prin neutilizare

+ depunere in organe
 Diagnostic diferential

Cu alte pancitopenii:

• 1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:

- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.
- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

• 2) Distructie crescuta in periferie:

- Splenomegalie cu hipersplenism
- LED
- Infectii severe
- HPN
 Tratament
Scop - Obtinerea remisiunii

• 1) Suprimarea agentului etiologic

• 2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare
- transfuzie de M.E.
- antibioterapie energica
- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)
- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C
- transfuzii de MT
• 3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5
mg/kg/zi, 3 luni
• 4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi
• 5) Imunomodulatoare
- Globulina antilimfocitara (GAL)
- Ciclosporina A –10-12 mg/kg/zi
• 6) Transplant de M.O. – Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, cu donatori
•  Imunosupresoare -> inainte de transplant
Ciclofosfamida + Prednison
 Evolutie

• Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc

Tr < 100.000/mmc
- completa (10% din cazuri)

• Evolutie → leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie

paroxistica nocturna
 APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE

• Anemie + reticulocitopenie

• Etiologie
I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)
II. Dobindite 1) Idiopatice
2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian, HIV
3) Medicamente: AZT, Fenitoin
4) Benzen
5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin, timom
6) Boli autoimune - LES, PR
7) Insuficienta renala
8) Malnutritia
 ANEMII HEMOLITICE

• Sunt afectiuni caracterizate prin scurtarea duratei de viata a

hematiilor (sub 120 zile).

• Hiperhemoliza se evidentiaza prin:

- masurarea duratei de viata a eritrocitelor marcate cu Cr51
- procentajul hemolizei zilnice (N = 1 - 2%)
 SINDROMUL HEMOLITIC
• Date clinice
Anemie
+ Icter
Splenomegalie

 Alte semne - ulcere maleolare

- deformatii osoase
- litiaza biliara

 Crize de eritroblastopenie pasagera

(datorita infectiilor cu gram (-), parvov.)
 SINDROMUL HEMOLITIC
• I. Date care evidentiaza distructia crescuta a hematiilor
a) Sânge 1. Hemoglobina, hematocrit scazute
2. Bilirubina indirecta crescuta
3. Haptoglobina scazuta/absenta (N/crescuta daca este
asociata o infectie)
4. Hemopexina scazuta
5. Methemalbumine
6. Hemoglobinemie crescuta
7. LDH (izoenzime 1 si 2) crescuta
8. Fe seric crescut
b) Urina 1. Urobilinogen crescut
2. Hemoglobinurie
3. Hemosideremie
c) Materii fecale
1. Stercobilinogen crescut
II. Date care evidentiaza activitatea eritropoietica crescuta

a) Sânge 1. Reticulocitoza (> 150.000/mm3)

2. Macrocitoza
3. Eritroblastoza
4. Leucocitoza
5. Trombocitoza

b) Maduva osoasa 1. Hiperplazia seriei eritrocitare G/E  1

(N = 3 - 4/1)

c) Alte date 1. Cresterea turnover-ului plasmatic al Fe

2. Cresterea turnover-ului Fe în eritrocite
 Clasificarea anemiilor hemolitice
1. Anemii congenitale 1.A. imune 1.A. extravasculare
2. Anemii dobindite 2.A. nonimune 2. A. intravasculare

I. De cauza corpusculara
a) defect al hemoglobinei (hemoglobinopatii calitative sau cantitative)
- drepanocitoza
- hemoglobine instabile
- talasemii
b) deficit enzimatic cu instabilitate de membrana (enzimopatii)
- reducerea producerii de energie: deficit de piruvat-kinaza
- reducerea potentialului redox: deficit de G6 PDH
c) defect structural al membranei (membranopatii)
- constitutionale: microsferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza
- dobindite: acantocitoza, HPN (boala Marchiafava - Micheli)
II. De cauza extracorpusculara
a) imunologice
- prin autoimunizare
- prin izoimunizare
- medicamentoase
b) toxice: plumb, medicamente
c) bacteriene
d) parazitare: malaria
e) mecanice
f) arsuri
 HEMOGLOBINOPATIILE

• cantitative prin defect de sinteză a unui lanţ al globinei

(sindroame talasemice)

• calitative prin înlocuirea unui aminoacid cu altul

(hemoglobinoze)
 Talasemiile

• Boli ereditare, transmise autosomal recesiv, caracterizate prin

microcitoză, eritropoieză ineficientă, hemoliză.

• Mutaţii la nivelul genelor care codifică sinteza globinei cu scăderea /

abolirea sintezei anumitor tipuri de lanţuri ale globinei

• Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei.

Hemoglobina normală a adultului
Hb A1 (α2β2) = 95 – 97,5%
Hb A2 (α2δ2) = 1,5 – 3,5%
Hb F (α2γ2) = până la 1%
• Producţia deficitară a unor lanţuri globinice →↓ cantităţii
de Hb şi un exces al celorlalte lanţuri de globină care vor
avea tendinţa la precipitare.

• În funcţie de tipul de lanţ deficitar se disting:

- α - talasemii
- β - talasemii
- δβ – talasemii
 α – Talasemiile

• In Asia de Sud-Est, Asia Centrală, Africa, bazinul mediteranean

• 4 gene α, câte 2 pe fiecare crs 16.

• Simptomatologia clinică se corelează cu numărul de gene α
funcţionale restante

• Se notează cu :
• αo – existenţa pe acelaşi cromosom a 2 gene α anormale
• α+ - existenţa pe acelaşi cromosom a unei gene α normale şi a
uneia nefuncţionale
Tipurile de α-talasemii :
• Anasarca feto-placentară (hidropsul fetal)
- forma homozigotă (αo/αo) în care fătul nu este viabil.
- Studiul sângelui din CO arată prezenţa exclusivă a Hb Bart (γ4), o
Hb cu afinitate crescută pentru O2 pe care nu îl cedează ţesuturilor

• Hemoglobina H
- Heterozigotul (α+αo) nu are decât o genă α funcţională.
- Gravitate medie, anemie microcitară hipocromă şi splenomegalie.
- Electroforeza Hb - Hb H (β4) - 2-40%

• α – talasemia minoră
- rămân 2 gene α funcţionale: heterozigot (αo/α normal) sau
homozigot (α+/α+).
- Anemia este discretă sau absentă.
- Diagnosticul de certitudine se pune prin studii genetice.

• Trăsătura de α talasemie
- O singură genă nu este funcţională. Există o microcitoză discretă
 β –talasemiile

• La toate etniile, mai frecventă în bazinul mediteranean, în

Orientul Mijlociu şi în Extremul Orient
• Defectul genei pentru lantul β de pe cromosomul 11
• Scăderea/absenţa lanţurilor β →↓ cantitatea de Hb
• Lanţurile α în exces precipită ducând la distrugerea de
eritroblaşti în măduvă şi de hematii în splină

• Mecanismele anemiei :
- scăderea sintezei de hemoglobină, eritropoieza
ineficientă, hemoliza intrasplenică şi hemodiluţia

• Anemia → hipoxie tisulară → hiperproducţie de Epo→

hiperplazie eritroidă şi apariţia unor focare de
hematopoieză extramedulară.
 Defect genetic

Scăderea sau absenţa lanţurilor β

Sinteza globală a Hb scazută Exces de lanţuri α

Hipocromie + Microcitoză Precipitare (corpi Heinz)

Hiperplazie eritroidă în M.O. În eritroblast În eritrocit

Eritropoieză ineficientă Hemoliză periferică

(hemoliză intramedulară)

Anemie

Splenomegalie (hemodilutie)

↑ Eritropoietina Hipoxie tisulară

Forma homozigotă majoră (boala Cooley)
• Anemia severă din primul an de viaţă.
• Facies mongoloid, icter, hepatosplenomegalie importantă, întârziere în
creştere, infecţii repetitive şi fracturi osoase ( fragilitate osoasa )
• “Craniu în turn” şi radiologic oasele craniului au corticala redusă, cu
aspect de “margine în perie” (prin hiperplazie medulară)

• Hemoliza cronică + transfuziile repetate → hemocromatoza:

melanodermie, tulburări de ritm cardiac, insuficienţă cardiacă, ciroză
hepatică, insuficienţă pancreatică, insuficienţă gonadică

• Anemie microcitară, hipocromă, Fe; Reticulocitoza este moderată.

• FSP : anizocitoză, poikilocitoză, hematii “în picătură” , hematii “în
semn de tras la ţintă”, hematii cu punctaţii bazofile, cu corpi Jolly, Ebl
• Medulograma : hiperplazia seriei eritrocitare cu exces de fier în MO

• Electroforeza hemoglobinei arată: Hb F crescută (până la 90%),

HbA2 N/uşor , HbA1 ↓/ absentă

• Evoluţie gravă (rar ajung la vârsta adultă)

Formele heterozigote
• Forme minore, clinic asimptomatice sau tara de talasemie
• ± anemie minimă +splenomegalie, subicter scleral, boltă palatină
ogivală.
• Microcitoza, hipocromie, modificări morfologice Er
• Sideremie N / uşor 
• Electroforeza Hb:  HbA2 >3,5 – 4% şi ↓ HbA1

Forma intermedia
• Forma homozigotă care nu necesită transfuzii sistematice.
• Anemie stabilă, Hb între 7 şi 10 g/dl.

Talasemia δβ şi persistenţa ereditară a HbF = 2 variante moleculare

caracterizate printr-un nivel crescut al HbF.
• Forma homozigota δβ realizează un tablou moderat de boală
Cooley.
• Heterozigotul are o creştere a HbF în timp ce HbA2 este normală
sau scăzută.
 TRATAMENT
• În forma majoră de β-talasemie
- transfuzii de MER pentru menţinerea Hb peste 10 g/dl
- Se asociază tratament cu chelatori de fier (Desferoxamină,
Deferasirox, Deferiprone),
- acid folic şi medicaţie care să favorizeze drenajul biliar.
- Transplantul medular este indicat la copii care nu au încă
complicaţii severe, în general peste 7 ani.
- terapie genica (studii in curs)

• Formele minore nu necesită tratament specific.

- evitarea infecţiilor, a efortului fizic mare, a mediului toxic care ar
putea agrava hemoliza

• Persoanele heterozigote trebuie să beneficieze de sfat genetic.

• Se contraindică sarcina în cazul părinţilor heterozigoţi.
Diagnosticul precoce prenatal al homozigoţilor se poate face prin
analiza moleculară a ADN din lichidul amniotic.
 DREPANOCITOZA
• defect de structura al globinei ce consta in inlocuirea celui de al 6-
lea acid aminat din lantul  (valina in locul acidului glutamic) cu
aparitia hemoglobinei S

• Aceasta hemoglobina altereaza forma si rezistenta hematiilor

(hematii in secera)

• Hemoliza extra si intravasculara si blocajul microcirculatiei cu

hipoxie secundara

• Transmitere autosomal recesiva,

• La rasa neagra, in bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu, India
 Tablou clinic
• Forma homozigota (HbS > 80%)
- icter hemolitic
- febra
- manifestari articulare: dactilita
- dureri abdominale
- crize de hemoliza repetate si crize de tromboze cu infarcte splenice
→ atrofia splinei, infarcte pulmonare, osoase, renale, neurologice.
- + infectii (b+v), hipodezvoltare staturala, deformari scheletale,
ulcere cronice gambiere, litiaza biliara.

• Forma heterozigota (HbS 20 - 40%) = asimptomatica.

- infarctizari in caz de hipooxigenare (saturatia Hb cu O2< 40%)
(anestezie, zbor cu avionul)
• Date de laborator:
- Hb ~ 6-9g/dl
- prezenta hematiilor in secera si a poikilocitozei
-test de siclizare in prezenta metabisulfitului/sodium dithionat
- electroforeza hemoglobinei evidentiaza hemoglobina de tip S

- Evolutie
Deces in primii 2 ani prin sechestrare splenica acuta sau infectii
datorate hiposplenismului si anomaliilor de opsonizare
- NN: Peniciline zilnic
+ imunizare S. pneumoniae, H. influenzae, Neisseria meningitidis
 Tratament
• simptomatic - al infectiilor recurente/Ab empiric
- antalgice - opioide
- hidratare
- oxigen hiperbar
- suplimentare cu acid folic
- transfuzii de MER in hemolize severe sau sechestrare splenica acuta
- splenectomie in caz de sechestrare splenica

- Prevenirea siclizarii: se evita sursele de infectii, deshidratarea, temperaturile

prea crescute sau prea scazute.

• Terapii noi : medicamente ce cresc Hb F (hidroxiuree, Epo, 5-azacytidina,

acizi grasi cu lant scurt- butirat)

+/- Transplant de maduva

• Prevenirea bolii - diagnosticul prenatal prin studiul ADN (trim I/II)

 ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE ENZIMATICE
(ENZIMOPATII)
Deficitul de Piruvat-kinază
- Deficitul PK → defect în producerea de energie (ATP)
- Se transmite autosomal recesiv
- Hemoliză cronică + pusee acute
(poate fi prezenta de la nastere)
- Hematiile au aspect normal sau sunt crenelate

Diagnosticul se pune prin:

a. proba autohemolizei la 48 ore – hemoliza este accentuată, nu se
corectează la glucoză, se corectează la ATP
b. dozarea enzimei

Tratament – transfuzii
- splenectomie în caz de sechestrare splenică
+ acid folic
 Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PDH)

• Impiedică NADP+ → NADPH (cofactor al glutation peroxidazei) →

acumulare de produşi peroxidici toxici → leziuni la nivelul
hemoglobinei (precipitate – corpi Heinz), membranei eritrocitare
(hemoliză) şi spectrinei (rigidizare)

• Transmitere recesivă, X –linkata (apare aproape exclusiv la bărbaţi,

femeile sunt purtatoare))

• Polimorfism genetic (peste 300 variante moleculare) -

tablouri clinice diverse

• 2 forme principale:
- forma A (la negri) - nu există hemoliză cronică ci numai crize
hemolitice după oxidanţi;
- forma B, mediteraneeană; activitate enzimatică foarte redusă (< 5%)
→ hemoliză cronică + crize hemolitice severe.
• Se manifestă ca:
a. hemoliză cronică permanentă sau
b. hemolize paroxistice induse de:
- medicamente oxidante (incepe la 1-3 zile , maxim la 7-10 zile,
risc si severitate legate de doza)
(antialgice, antipiretice, antiinflamatorii, Ab: Cloramfenicol,
Streptomicină, antimalarice, tuberculostatice – HIN, antiepileptice,
sulfamide, vitamina K, C)
- boabe de fasole din specia “fava” (dupa ore/zile, poate fi fatala)
- boli dobândite – hepatita acută virală, pneumonii
- efort fizic
- interventii chirurgicale
• Corpi Heinz (methyl violet stain)

• Celule muscate (bite cells)

• Diagnostic: dozarea enzimei şi det. producţiei de NADPH

(la 6 sapt dupa criza de hemoliza)
• Tratament – evitarea medicamentelor oxidative
- Transfuzii la nevoie
-Splenectomie–de discutat pentru hemoliza cronică severa.
+ acid folic
 ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE
STRUCTURALE ALE MEMBRANEI

Microsferocitoza ereditară (boala Minkowski-Chauffard)

Transmitere autosomal dominantă (cel mai frecvent)
Scăderea conţinutului în spectrină (o proteină din structura
membranei eritrocitare) şi defect în interacţiunea cu proteina 4.1.

destabilizarea stratului dublu lipidic al membranei eritrocitare →
microcite şi perturbarea funcţiei ATP-azei Na+, K+ cu aport crescut
de Na în celulă, hiperhidratare şi formarea de sferocite

Microsferocitele au o rigiditate crescută → hemoliza cronica.

• Anemie cronică cu pusee paroxistice, care pot fi crize minore sau
majore de deglobulinizare (uneori induse de infectii).

• Litiaza biliară este frecventă (85% din cazuri)

• Diagnosticul se pune prin:

- evidenţierea microsferocitelor pe FSP (>50% din hematii)

- VEM  sau N, CHEM
- scaderea rezistentei globulare osmotice
(hemoliza se corecteaza prin adaus de glucoza si nu prin adaus de
ATP) 100
80

% Hemolysis
60

40
20
0
0.3 0.4 0.5 0.6
NaCl (% of normal saline)

Normal HS

- scaderea conţinutului în spectrină (det. radioimunometrică)

• caracterul familial al bolii.
 Tratament

- Splenectomie (nu se face înainte de 5 ani datorită riscului

infecţios postoperator).
Se indică - în anemiile severe sau medii,
- dacă există fenomene de compresiune sau
infarcte splenice repetate.

- Transfuzii de sânge
- Acid folic
- Colagoge, coleretice
 Eliptocitoza ereditara (Ovalocitoza)

- Se transmite autosomal dominant

- Se datorează unor defecte ale citoscheletului, spectrinei şi proteinei 4.1
- Hematiile au forma ovală sau eliptică.
- Manifestările clinice absente sau hemoliză cronică (12%)
 Acantocitoza
- Hematiile au aspect de hematii cu spiculi
- Forma congenitală se datorează unei abetalipoproteinemii congenitale.
- Există şi o formă dobândită.
 HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ
(BOALA MARCHIAFAVA-MICHELI)
• Boală foarte rară (câteva sute de cazuri).

• Dobândită.
• Boală a celulei stem caracterizată prin formarea de Er, L, Tr anormale,
cu sensibilitate exagerată la acţiunea litică a C activat şi a properdinei.
• Hemoliza intravasculara cronică cu accese acute.

• Se datorează unui defect al membranei:

• - mutatie a genei PIG -A
• deficit de DAF (decay accelerating factor), factor responsabil de
degradarea C3–convertazei → amplificarea fracţiunii C3b a C
• deficit de fosfatidil – inozitol care asigură legarea DAF de membrană

• Scăderea nocturnă a pH-ului activează complementul şi explică

hemoglobinuria nocturnă, cu apariţia urinilor negre matinale.
• Clinic
- hemoliză cronică sau
- pacienţi aparent sănătoşi cu episoade de hemoglobinurie nocturnă
(urini de culoare neagră,
+ crize dureroase abdominale,
+ tromboze repetitive ex: sindrom Budd Chiari, sinus cavernos)

Hemoglobinuria poate apare şi după :

- infecţii,
- exerciţiu fizic,
- transfuzii de sânge.
• Tablou paraclinic:

- anemie hemolitică
- neutropenie, ↓FAL pancitopenie
- trombocitopenie

- MO: hiperplazie eritroidă sau aplazie medulară

- hemoglobinurie şi hemosiderinurie
- hiposideremie (aspect de anemie hipocromă)

- test Ham (hemoliză în mediu acid)

- test Crosby; test cu sucroză
- AcMo ce detectează structurile legate de fosfatidil-inozitol
- Flowcitometrie: proteine fosfatidil inositol alterate, CD55 (DAF-
decay accelerating factor) CD59 (MIRL- membrane inhibitor of
reactive lysis) – reducerea expresiei/absenta.
 CD55 CD59
Normal Hematopoietic Cells

Transmembrane GPI anchors

protein

Membrane lipid bilayer

• Evoluţie
- gravă cu crize repetate de hemoliză şi tromboze venoase / arteriale
- evoluează spre aplazie medulară şi foarte rar spre leucemie acută (5%)

• Tratament
- transfuzii de masă eritrocitară spălată
- preparate de fier per os dacă apare microcitoză secundară
hemoglobinuriei cronice
(cu atenţie deoarece pot declanşa crize de hemoliză)
- perfuzii de Dextran în crizele acute (leagă properdina)
- tromboliza + heparina +ACO pe termen lung
- Eculizumab (Ac Mo anti proteina 5 complement - C5)
- Globulina anti-limfocitara /ciclosporina – pentru cazuri severe (ca in
AA)
- steroizi PDN 60 mg/zi
- androgeni (danazol)
- acid folic
- transplant de MO (< 50 ani, forme severe)
• Anemii hemolitice extracorpusculare (extrinseci)

1. Imune
- autoimune
- prin izoimunizare
- medicamentoase

2. Toxice: intoxicaţie cu Pb, Cu, Zn

3. Infecţii şi parazitoze (malarie)

4. Distrucţie mecanică:
(proteze valvulare, hemoglobinuria de marş,
microangiopatii (CIVD, PTT, vasculite).
• ANEMII HEMOLITICE TOXICE
• Etiologia - toxice care nu acţionează prin mecanism alergic şi nu
provoacă auto-imunizare.
• Mecanisme:
- alterează metabolismul globular cu formare de corpi Heinz care
deformeaza membrana eritrocitului
- agresiune directă asupra membranei
• Etiologie:
- Toxice profesionale sau accidentale: anilină, benzen, nitrobenzen,
naftalină, plumb
- Medicamente: sulfone, sulfamide, Fenacetină
- Alţi agenţi terapeutici: O2 hiperbar, apa distilată
- Toxine: venin de şerpi, toxine ale unor ciuperci

• ANEMII HEMOLITICE BACTERIENE ŞI PARAZITARE

• Septicemia cu Bacteroides perfringens, mai rar în septicemii cu coli,
streptococi hemolitici, clostridii, leptospiroze.
• Pot apare şi în malarie (Plasmodium falciparum)
ANEMII HEMOLITICE DE CAUZĂ MECANICĂ
Cauze: -turbulenţă provocata de proteze (mai ales intracardiace)
- pasajul în vase alterate (microangiopatie)
• Etiologie:
- Valve intracardiace, proteze vasculare
- Microagiopatii:
-CID
-SHU, PTT
-cancere cu metastaze (medulare)
-LED, PAN
-HTA malignă
-eclampsia
-angioame gigante

• FSP: schizocite (fragmente de hematii cu formă triunghiulară),

hematii în formă de semilună sau microsferocite.
• Gravitatea  afectarea renală (uneori necesită epurare extrarenală)
• Sunt posibile remisiuni spontane şi recăderi
• ANEMII HEMOLITICE PRIN IZOIMUNIZARE
Fetomaternă
- imunizarea mamei împotriva antigenelor eritrocitare ale fătului
- cea mai frecventă şi mai gravă este în sistem Rh
(mamă Rh -, tată Rh+, pentru antigenul D)
- prima sarcină N, în ultimele săptămâni hematii fetale trec în circulaţia
mamei, aceasta dezvoltând anticorpi anti D
- În a 2-a sarcină Ac materni sunt reactivaţi, trec transplacentar şi determină
hemoliza hematiilor fătului
- Poate apare şi la prima sarcină dacă mama a fost imunizată anterior prin
transfuzie incompatibilă cu sânge Rh pozitiv
- Hemoliza poate fi indusă şi de incompatibilitatea în sisteme Kell, Duffy,
Kidd, Lewis, ABO sau de alte antigene ale sistemului Rh: c, C, e, E
- Diagnostic – Anemie hemolitică neonatală cu risc de icter nuclear
- Test Coombs pozitiv în sângele din cordonul ombilical
- Anasarcă feto-placentară
- Moarte intrauterină
- Avorturi repetate
Tratament – preventiv: gama-globuline anti-D ( prod. de Ac anti-D)
- transfuzii intrauterine de hematii Rh –
- plasmafereze repetate pentru epurarea Ac circulanţi
 Posttransfuzională
• Ac formaţi de tip IgM şi vor determina aglutinare, hemoliză + CIVD
• Incompatibilitatea ABO determină hemoliză intravasculară
• Manifestări clinice:
- congestie facială
- febră, frison
- dureri toracice, lombalgii
- hemoglobinurie
- scăderea T.A., şoc
- atingere renală până la anurie

• Tratament
- oprirea transfuziei
- combaterea şocului şi CIVD: plasmă proaspătă
- diureză osmotică, furosemid, Manitol
- HHC; Antipiretice
- Dializă renală
ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ MEDICAMENTOASĂ

• Tip haptenă
- la Peniciline în doze mari, cefalosporine, Cisplatin
- mecanism: fixarea medicamentului pe membrana eritrocitară cu apariţia de
Ac anti complex medicament-eritrocit
- test Coombs pozitiv cu ser anti-IgG, uneori şi cu ser anti-C
- tratament – întreruperea administrării medicamentului

• Tip complexe imune

- apare la Rifampicină, Sulfamide, Chinină
- mecanism: medicamentul + o proteină serică, →Ac impotriva acestui
complex → se va fixa pe suprafaţa Er → activarea C cu hemoliză
- Test Coombs direct pozitiv cu ser anti C
- Ac tip IgM

• Anemie hemolitică autoimună propriu-zisă

- apare la – Metil-dopa, Acid Mefenamic, Procainamidă, Hidantoină
- mecanism: inhibiţia LTs cu activarea LB
- Ac sunt de tip IgG activi la cald
 ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE

• Sinteza de Ac împotriva unor antigene normale ale eritrocitelor

Complexele Er + antigen + C3 fagocitate de macrofage

• Etiologie:
- boli maligne ale ţesutului limfoid: LLC, b. Waldenstrom, limfoame.
- LED, sclerodermie, PR
- Infecţii virale – mononucleoza infecţioasă, CMV, hepatita acută,
influenza virus
- Infecţii cu mycoplasme
- Ciroza hepatică
- Tratamente prelungite cu alfa-metil-dopa, L-dopa
- Tumori ovariene
- Sifilis
- Cauze necunoscute (50%).
CLASIFICARE
I. AHAI cu anticorpi la cald (hemoliza se produce la 37C)
1) Primare (50% din cazuri)
2) Secundare:
a) boli autoimune: LES, PR;
b) limfoproliferări maligne: leucemie limfatică cronică, LMNH;
c) neoplazii solide (ex: ovar);
d) infecţii;
e) medicamente (ex:  metilDOPA).

II. AHAI cu anticorpi la rece (hemoliza se produce sub 37C)

1) Primare
2) Secundare:
a) infecţii: Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr, H. influenzae;
b) limfoproliferări maligne.

III. Hemoglobinuria paroxistică la frig

1) Primară
2) Secundară: sifilis secundar sau terţiar.
 ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ CU ANTICORPI LA CALD
• Ac au o activitate maximă la 370C, tip IgG, pot fixa C şi au specificitate antiRh
(produc hemolize IgG1 şi IgG3)

• Apare în - boli de colagen,

- limfoproliferări de tip B,
- după administrare de medicamente

• FSP: sferocite, normoblaşti, un număr crescut de reticulocite

• Tratament:
- tratarea cauzei când se cunoaşte
- transfuzii de sânge lente, cantitati mici (rata de distrugere depinde de rata de
infuzie) – daca exista boli C-V si respiratorii asociate
- Prednison 1,5 – 2 mg/kgc/zi –3-4 săptămâni apoi se scade lent
- Splenectomie : - eşec al PDN / necesar de doze prea mari
- Sechestrare splenică importantă
- Imunosupresoare în caz de eşec al splenectomiei (AZT, CFM)
- Rituximab
- Ig i.v.
 ANEMIA HEMOLITICĂ CU ANTICORPI LA RECE
• Ac au activitate maxima la 4oC, de tip IgM, puternic fixatori de C,
împotriva antigenelor eritrocitare I
• Apare în - infecţii virale (virus Epstein-Barr), cu micoplasme,
- colagenoze,
- limfoproliferări B

• Clinic: fenomene Raynaud, acrocianoză, hemoglobinurie

declanşată de frig
• FSP: hematii aglutinate în fişicuri
• Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C
• Testul pentru aglutinine la rece este pozitiv
Tratament
- evitarea temperaturilor scăzute
- imunosupresoare: Clorambucil, Ciclofosfamidă,
- transfuzie de MER(se evită transfuziile de sânge integral -aport de C)
- Rituximab
- plasmafereză în formele grave
 HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA RECE

• Ac sunt de tip hemolizine bifazice.

• Ac de tip IgG care se leagă de hematii la temperaturi scăzute,
fixatori de C
• Hemoliza se produce însă la > 32C

• Testul Coombs + cu ser anti-IgG la temperaturi scăzute şi cu ser

anti-C la temperaturi ridicate
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

DEFINITIE
• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea
progresiva de limfocite cu aspect matur imortalizate si
incompetente d.p.v. imunologic

• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de

limfocite mici care se acumuleaza in MO, ganglioni,
splina, ficat, ± in alte organe

• Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din cazuri

si in 5% din cazuri din limfocitul T.
 ETIOLOGIE
• Nu se cunoaste.
• Incriminati :
- factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)
( rude de grad I – risc x 2)
- mai frecvent la b. cu boli autoimune
- pesticide ?
• Frecventa mai mare intre > 60 ani. (media 72 ani)
- 1/100 000 - <50 ani
- 10/100 000 >70 ani
• M:F = 2:1
• mai frecventa la rasa alba (foarte rara in Asia)

• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl-2.

 CLINIC
• Asimptomatic
• Debut cu astenie, infectii intercurente, frecvent respiratorii.
• Adenopatii - 80% din cazuri
- frecvent generalizate, superficiale (intratoracice, intraabdominale)
- simetrice
- moi sau mai ferme
- indolore
- necompresive
• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)
• Hepatomegalie
•  Paloare,  Sindrom hemoragipar
•  Infiltrare limfocitara a altor organe
- amigdale, glande lacrimale si salivare = sindrom Mikulicz
- tegumente - aspect de "oameni rosii"
- facies "leonin"
- plamini, pleura
- tub digestiv, oase, SN
 PARACLINIC
• Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)
- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici, citoplasma
usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur regulat)
- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari
•  Anemie - insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
- pierderi pe cale digestiva
•  Neutropenie (in faze avansate)
•  Trombocitopenie
• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)
• PBG nu are interes pentru diagnostic (infiltrare Li).
• Imunofenotiparea :majoritatea Li B, cu Ag de sudprafata - CD 19,
CD 20 (densitate scazuta), CD 5, CD23, CD200 (specifice pentr
limfocitul proliferat anormal) +Ig de suprafata IgM/D (cantitate redusa)
- CD38 = factor de prognostic prost
• Tulburari imunologice
- Hipogamaglobulinemie → infectii severe
- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)
- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv
- Ac antitrombocitari
- Alterarea imunitatii de tip celular
-  cresterea nr. de Li T supresor
-  numarului de limfocite T Nk si helper
- manifestari de tip hipersensibilitate
- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat

•  LDH (3, 5),  acidului uric, ↑ β2 microglobulina

• Anomalii cromosomiale
- 17 q-, 11q-, trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic
mai prost.
• STADIALIZARE
• RAI 1975
- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc ↓
- Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar
- Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie
- Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%) (de cauza centrala)
-Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala)
Risc inalt

• BINET
- Stadiul A - limfocitoza cu prinderea a < de 3 arii limfatice
- Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice
- Stadiul C - anemie  trombocitopenie (de cauza centrala)

Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali,

splina si ficatul.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.Limfoame maligne leucemizate

(limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare mari
si mici)
2. Leucemia cu celule paroase
3. Limfocitoza infectioasa benigna
4. Tusea convulsiva
5. Toxoplasmoza
6. Infectii cu virus citomegalic
7. Mononucleoza infectioasa
8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)
 EVOLUTIE
• In general lenta
• Chimioterapia →
remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)
sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).
• Sunt posibile recaderi
• Evolutie in medie de 8-10 ani

• Evolutii particulare
- transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) 5-10%
- adenopatii voluminoase, localizate
- limfopenie
- biopsie: celule gigante multinucleate
- transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%)
- transformare in leucemie acuta (rara < 1%)
- malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) -20%
 COMPLICATII

• 1. Infectii bacteriene, virale sau fungice

- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T + trat

• 2. Malignitati secundare – hematologice (BH),

-solide (melanom, tumori cerebrale, pulmonare)

• 3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna

Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita

• 4. Transformare
 TRATAMENT

• Indicatii de tratament: - stadii avansate

- adenopatii simptomatice, compresive (bulky)
- interesare de organ
- citopenie,
- fenomene autoimune
- simptome sistemice B (scadere ponderala,
febra)
• Stadiul 0 - fara tratament
• Stadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu
compresiune
• Recomandarea de tratament se bazeaza pe :

➢ Virsta pacientului
➢ Comorbiditati
➢ Prezenta sau absenta del (17p)
➢ Prezenta sau absenta mutatiei TP53
 1. Chimioterapie
- Alkilanti - Clorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2 mg/kg
(4 - 6 mg/zi) discontinuu
 PDN 40 - 60 mg/zi - perioade scurte (riscul de infectii)
- polichimioterapie - CHOP, CO(V)P, CHOP - Bleo
- indicatii - mase tumorale ganglionare importante
- localizari viscerale
- insuficienta medulara

- Analogi purinici (nucleotidici)

- Fludarabina - pentru cazurile rezistente la Clorambucil
( la tineri remisiuni complete 90%)
RA– imunosupresie marcata (depresie LiTCD4+)
- infectii oportuniste
- mielosupresie
2.
2. Ac Mo – Rituximab (MABTHERA) - anti CD20
- Ofatumumab (human MoAb)
- Obinutuzumab+Chlorambucil
- Alemtuzumab (CAMPATH)- anti CD52

3. Ibrutinib (Bruton’s tyrosine kinase inhibitor)

- in LLC cu 17q- , recaderi/ boala refractara

4. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) delta inhibitor

Idelalisib (+ Rituximab) –LLC recadere

5. Bcl-2 Inhibitor (B-cell lymphoma regulator protein-antiapoptotic pr)

Venetoclax (+/- Rituximab) – LLC cu del 17p -linie 2

Terapii combinate: Fludarabina+ CFM / Fludarabina +Rituximab

Fludarabina +CFM+Rituximab (R-FC)
6. Tratamentul manifestarilor autoimune
- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile
- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize
- acid folic in hemolize
- Rituximab

7. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)

- la bolnavii sub 40 de ani, care au primit tratament anterior < 1 an

8 Radioterapie paleativa
(splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)

9. Splenectomia - indicatii: - fenomene compresive

- hipersplenism
- AHAI rezistenta la tratament
10. . Leucafereza - pentru leucocite peste 500.000/mmc ( vascozitate sg.)

11. Tratament simptomatic - antibiotice

- gamaglobuline
- transfuzii MER
- Allopurinol
 PROGNOSTIC

• Prost:
- stadiul avansat al bolii
- timpul de dublare al Li < 12/6 luni
- numar absolut initial de Li >50 000/mmc
- > 5% prolimfocite
- cariotip aN (ex: trisomie 12, del 17q, deletia p53)
- CD 38
- ↑ β 2-microglobulinei serice
- LDH ↑
- ↑ ZAP 70 (Zeta chain associated protein 70)
 FORME PARTICULARE
• Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)

- adenopatii mici
- splenomegalie voluminoasa
- leucocitoza importanta >100.000/mm3
- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu
cromatina mai densa, cu nucleol central
- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+,
- citogenetic t (11;14)
- raspunde prost la tratament
- supravietuirea ~ 3 ani
Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite
 FORME PARTICULARE

• Leucemia limfatica cronica cu celule T

- evolueaza frecvent cu atingere cutanata

- forma cu LT CD8 (citotoxice)
- splenomegalie importanta
- poliartrita
- limfocite cu granulatii azurofile
- evolutie rapida
 FORME PARTICULARE
• 3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia
- mai frecventa la barbati >40 ani
- splenomegalie foarte mare
- adenopatii mici si putine
- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)
- infectii frecvente - pancitopenie (neutropenie, monocitopenie)
- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB
(citoplasma crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2
- IFT: CD11c, CD25, CD103, HC2
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina
- MO - spatiul liber in jurul Li
- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata celulelor
- infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a splinei
- citochimic - FA , fosfataza acida rezistenta la tartrat (TRAP)
- Evolutie lenta

- Tratament -2CDA- 2 clorodeoxiadenozina – Cladribine,

Deoxicoformicina -Pentostatin) )
- alfa-Interferon
- citostatice (cazuri rezistente)
(Clorambucil,
- splenectomie
 FORME PARTICULARE
• 4. LGM (L cu Li granulare mari)

- cu celule T: - neutropenie severa – infectii recurente

- splenomegalie + artrita reumatoida

- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)

- febra
- hepatosplenomegalie importante
- neutropenie mai putin importanta
- anemie si trombocitopenie mai severe
- raspuns slab la tratament
 MIELOMUL MULTIPLU

Definiţie
• Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B
• Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale,
invadează măduva osoasă determinând leziuni osteolitice

• 1% din neoplazii
• 10 % din hemopatiile maligne
• Rar < 40 ani (<3%)
• B: F = 3 : 2
• Virsta medie la debut 65-68 ani (3% au < 40 ani)
• Etiologie necunoscuta ( asociata cu iradierea, expunerea la benzen,
pesticide, infectii – herpes virus tip 8)
MM – proliferare anormala a plasmocitelor
Proliferarea plasmocitelor determină:
1 – formarea de tumori cu plasmocite
2 – leziuni osteolitice (IL-1 şi -TNF produse de plasmocite
activează osteoclastul)
3 – hiper Ca
4 – infiltrarea difuză a MO cu insuficienţă medulară
• Sinteza de Ig monoclonale determină:
1. Hipo policlonală → infecţii
2. Creşterea volumului plasmatic - falsă anemie
- falsă hipoNa
3. Creşterea vâscozităţii (IgG3, IgA)
4. Interacţiuni cu factorii coagulării → scăderea activităţii lor→
sindrom hemoragipar
5. Interacţiunea cu celule - eritrocite → fişicuri
- alterarea funcţiilor leucocitare
- alterarea funcţiilor trombocitare
6. Amiloidoza (IgD)
7. Crioglobuline
8. Afectare renală → lanţuri uşoare  → afectare tubulară
 Tablou clinic
• Vârsta: > 60 ani (3% <40 ani)
• Asimptomatic: 10 – 15 ani
• Debut - astenie, infecţii repetate, scădere în greutate
- durere lombară - > iniţial discontinui, apoi continui
+ toracică
 sensibilitate osoasă
 fracturi osoase
 tumori osoase

- Artralgii (amiloid, CI, asociere cu poliartrita reumatoidă)

- Manifestări neurologice - paraplegie prin compresiune
- polineuropatie sensitivo-motorie

- IRC prin - afectare tubulară = sindrom Fanconi

(aminoacidurie, glucozurie, fosfaturie, uricozurie, bicarbonaturie)
- depozitarea paraproteinelor în glomeruli
- amiloidoză
• IRA prin - deshidratare
-  calcemiei
-  acidului uric
- sindroame de hipervâscozitate
+ - neurologic: cefalee, ameţeli, acufene, confuzie ,
somnolenta, comă, convulsii
- epistaxis
- oftalmologic: vene dilatări/îngustări, exudate, hemoragii
- infarct miocardic, insuficienţa cardiaca, AVC
- hipercalcemie – neurologic ca sindromul de hipervâscozitate
- polidispsie, poliurie
- greţuri, vărsături
- constipaţie
- anemie
- infecţii recurente
- sindrom hemoragipar
- amiloidoza (macroglosie, purpura peripalpebrala, leziuni cutanate)
- crioglobuline → urticarie, acrocianoză,sdr Raynaud, tromboze
-  hepato/splenomegalie, adenopatii, interesare pleură/plămân (rare)
 Date de laborator

• anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri

• numărul leucocite N/ 
• foarte rar plasmocite, eritroblaşti
• număr trombocite N / 
• M.O.- stern – consistenţă moale
Pl 10 – 90% (N < 3%) (BOM – infiltrate nodulare cu Pl)
- variante: plasmacitice, mixte, plasmablastice
• Electroforeza sanguină -  proteinelor
- IgG (>55%), IgA (20 -25%) , IgD, IgE, IgM
- Lanţuri uşoare (, K) (20 %)
- Nesecretant 1 – 2%
• Proteinurie Bence-Jones
(precipita la 60 C si se redizolva la fierbere)
- VSH crescut (frecvent > 100 div/h)
-  acidul uric
-  Ca
-  FAS
-  fosfaţii
- alterarea testelor de coagulare
-  LDH
- 2-microglobulina –  proporţională cu volumul tumoral
- PCR (marker al cresterii activitatii IL6)
-  viscozitatii serice

- Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi,

vertebre, bazin, femur, humerus – epifize proximale
- osteoporoză
- osteoscleroză
- RMN (whole body) – leziuni vertebrale, paravertebrale, compresie
medulara
- PET-CT
 Markeri imuno in MM si modificari citogenetice

• CD 56, 38, 18 +, CD 19, 45 –

• Citogenetic – kariotip anormal in 30-50% din cazuri

Del (13) 48%

Del (17p) 11%
t (4;14) (p16;q32) 14%
Hyperdiploidy 39%
t(11;14) (q13;q32) 21%

Prognostic :
Prognostic prost: del (17p), anomalii ale crs 1, t (4;14), t (14;16),
del (13), hypodiploidie
Prognostic favorabil: altele ex: t (11;14)
 CRITERII DE DIAGNOSTIC
Majore
I. Plasmocitoza in biopsia tisulara
II. Pl >30% in MO
III. Ig monoclonale – IgG > 3,5g/dl
- IgA .> 2g/dl
- Lanturi usoare >1g/24 ore
Minore
a. Plasmocitoza medulara 10-30%
b. Ig monoclonale – IgG < 3,5g/dl, IgA <.2g/dl
c. Leziuni litice osoase
d. ↓ Ig N – IgM < 50mg/dl
- IgA < 100mg/dl
- IgG < 600mg/dl
• I plus b, c sau d, II plus b, c sau d, III plus a, c sau d
• a plus b plus c , a plus b plus d
 STADIALIZARE – DURIE SALMON
I II III
(toate de mai jos) (un criteriu de mai jos)

Hb 10 g/dl < 8,5g/dl

Ca < 12 mg/dl > 12 mg/dl

Rg. Normal sau Leziuni avansate

leziune unică

Comp.
Monoclonal
IgG < 5 g/dl > 7 g/dl
IgA < 3 g/dl > 5 g/dl
Lanţuri uşoare < 4 g/24 h > 12 g/24 h
III – A – creat. < 2 mg/dl
III - B – creat. > 2 mg/dl
2 microglobuline < 4 g/ml > 4 g/ml
 International prognostic index (IPI)
revizuit in 2015

Stadiul 1 β2-M < 3,5 g/dl; Supravietuire

Alb ≥ 3,5g/dl medie
62 luni
Anomalii crs de risc standard
LDH normal
Stadiul 2 β2-M <3,5g/dl, Alb <3,5 g/dl Supravietuire
sau β2-M 3,5 - 5,5 g/dl medie
44 luni
Stadiul 3 β2-M >5,5 g/dl Supravietuire
medie
Anomalii crs. de risc crescut 29 luni
(del 17p si/sau t (4;14) si/sau t (14;16)
sau LDH crescut

2M= 2 microglobulina serica in g/dL; Alb= albumin serica in g/dL

 Factori de prognostic prost la diagnostic

• Virsta > 65 ani

• Status de performanta 3 sau 4
• Niveluri crescute ale paraproteinelor (IgG>70g/l, IgA>50g/l, BJP>12g/24 ore)
• Hemoglobina (<10g/dl)
• Hipercalcemia
• Leziuni litice osoase avansate
• Functie renala anormala
• Nivel scazut al albuminelor serice (< 30g/l)
• Nivel crescut al β2 –microglobulinei serice (> 6 mg/l)
• Nivel crescut al PCR ( ≥ 6mg/ml)
• Nivel crescut al LDH
• % crescut al PL in MO (>33%)
• Prezenta de plasmablasti
• Modificari citogenetice cu prognostic prost
• Prezenta de plasmocite in singele periferic
• Niveluri crescute ale IL-6
 Variante de M.M.

1. MM asimptomatic (smoldering)- proteina M >3 g/dL, >10% pl in MO

raport aN al lanturilor usoare, fara afectare organica
2. Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase în sg.
- poate apare de la început (primara) sau în stadiul terminal (secundara
3. M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă
celulelor mielomatoase din M.O.
4. MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5%
- + adenopatii
- polineuropatie sensitivo-motorie
- trombocitoza, policitemie
± ginecomastie, atrofie testiculara, hiperpigmentare,
hipertrichoza
- tratament prin iradiere
5. M. solitar al osului – posibil evoluţie spre MM
6. Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe tractul aerodigestiv,
Diagnostic diferenţial
• A. Boli cu  - patie monoclonală
I . Esenţială - Ig < 3 g%, nu creşte
(benigna) - plasmocite < 10%
- Ig policlonale normal – limite fiziologice
- nu există leziuni osteolitice

II. Secundare - Colagenoze

- Boli cutanate: psoriazis
- Hiperparatiroidism
- HC, CH
- Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI
- Neoplazii - non B – cancere solide
- SMP acute/cronice
- LLC cu celule T
- neoplazii B - LLC cu celule B
- LMNH
• B. Boli asociate cu plasmocitoză
- TBC
- Sifilis
- Cancere metastatice
- Colagenoze
- Reacţii la medicamente

• C. Boli asociate cu leziuni osteolitice

- Metastaze osoase
- Hiperparatiroidism
 Tratament

• Boala incurabila

• Raspunsul complet pe termen lung este rar

• Supravietuirea medie cu terapie standard este 3-5 ani

• Autotransplantul de celule stem prelungeste supravietuirea,

dar nu vindeca (50 % la 5 ani)
 MM: decizia de tratament

• Indicatia de tratament
• Statificarea riscului
• Eligibilitatea pentru transplantul de celule stem
 Tratament

• Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie

1. Măsuri generale
- evită eforturile fizice
- antialgice (opioide, AINS, corset)
- iradiere locală
- remineralizare: -Bifosfonati (Acid zolendronic, Pamidronat, Clodronat)
(inhiba resorbtia osteoclastica a osului)
- vitamina E
- NaF
- Anabolizante
- Calcitonina

2. Tratamentul hiper Ca
- hidratare
- saluretice
- corticoizi în doze mari
- Bifosfonati (pamidronate 30-90 mg / zolendronate 4 mg)
- Calcitonina
3. Tratamentul hiperuricemiei
Allopurinol 300-600 mg/zi + hidratare + diureza alcalina

4. Sindromul de hipervâscozitate
Plasmafereză

5. Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4

- tratamentul infecţiei urinare
- diureză corespunzătoare
- eşec → dializă
6. Tratamentul IRA
- hidratare + alcalinizare
- forţarea diurezei
- plasmafereză
- dializă
 7. Tratamentul paraparezei prin tumoră intrarahidiană
- chirurgical – Laminectomie

8. Citostatice  PDN 1 mg/kg/zi 4-7 zile sau pulsterapie

Metil-prednisolon 1 g/zi – 5 zile
- Melphalan, Ciclofosfamidă, Vincristina, Antracicline
(Doxorubicină, Daunorubicină), derivaţi nitroz-uree

• Melphalan (M) 6-9mg/m2/zi, 4 zile +/- PDN 40-100 mg/zi, la 4-6 sapt
Prima linie de tratament la virstnici

• Combinatii: ABCM, VMCP, VBAP, VBMCP

• VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethasone)

– rata de raspuns 60-80% (10-25% CR)
- se poate face in IR
 9. Inhibitori de proteosomi – Bortezomib/Carfilzomib/Ixazomib
De prima linie sau
Forme rezistente / recaderi/ fara indicatie/cu CI pentru transplant

10. Imunomodulatori –Talidomida, Lenalidomida

11. Anticorpi monoclonali anti CD38 - Daratumumab , Isatuximab

12. Inhibitor de histone deacetylase (HDAc) - Panobinostat

13. Transplant de MO
Autotransplant medular dupa doze mari de melphalan (200mg/m2)
• Pacienti < 65 ani
• CR 25-80%, raspuns mediu 2-3 ani
• Mortalitate legata de tratament 10-20%
Allotransplant medular
• pacienti < 45 -50 ani cu donator HLA-identic
• Mortalitate legata de tratament 40-50%
Prima inductie (tripla terapie /dubla terapie)

• Eligibili pentru autotransplant medular

➢ Bortezomib/lenalidomida/dexametazona
➢ Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona

• Non-eligibili pentru autotransplant medular

➢ Bortezomib/lenalidomida/dexametazona
➢ Daratumumab/lenalidomide/dexametazona
➢ Lenalidomida/low-dose dexametazona
➢ Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona
➢ Daratumumab /Melphalan/ Dexametazona+/- Bortezomib
 Terapie de salvare

• Bortezomib/ Doxorubicina liposomala

• Carfilzomib/Dexametazona
• Carfilzomib/Lenalidomida/Dexametazona
• Lenalidomida/Dexametazona
• Panobinostat/Bortezomib/Dexametazona
• Daratumumab +Lenalidomida + Dexametazona
• Daratumumab + Lenalidomida + Dexametazona
• Ixazomib/Lenalidomida/Dexametazona
• Elotuzumab/Lenalidomida/Dexametazona
• Radioterapie locala

• Indicatii :
➢ Controlul durerii in cazuri refractare la terapia sistemica

➢ Compresia medulara prin plasmocitom

➢ Tratamentul initial al plasmocitomului

➢ RA: mielosupresie

• Tratament chirurgical: fixare profilactica pentru impiedicarea

fracturilor , decompresarea maduvei, tratamentul fracturilor
patologice
 BOLI MIELO-PROLIFERATIVE CRONICE
• Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata
dintr-o celula stem pluri sau multipotenta

• Caracteristici:
- se dezvolta din tesutul mieloid
- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele
- exista forme de transformare intre afectiunile din grup
- fibroza reactiva
(prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati de Mgk aN)
- prezinta splenomegalie
- evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de
afectiune).
 Clasificarea OMS

• Chronic myeloid leukaemia (CML)

• Chronic neutrophilic leukaemia (CNL)
• Chronic eosinophilic leukaemia (CEL)
• Polycythaemia vera (PV)
• Chronic idiopathic myelofibrosis (IMF)
• Essential thrombocythaemia (ET)
• Mast cell disease
• Chronic myeloproliferative disease unclassifiable
 LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA)
CRONICA

• DEFINITIE
Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:
- cresterea anormala a masei granulocitare totale,
- aparitia de granulocite imature in singe
- mielopoieza extramedulara in splina si ficat

• 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1)

(oncogena de fuziune bcr-abl)
- citochimic – FAL scazuta sau 0.
• Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22).
• In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)

• Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati)

care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii)
• Crs Ph si in unele forme de LA (in 15-30 % din LAL la adult, LAM)

• Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica

cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara

• Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou,
hibrid, rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a
tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta
nestopata
 FISH

Signal fusion
caused by
translocation

Normal
cell Abnormal cell –
t(9;22)
BCR/ABL
• ETIOLOGIE
1. Radiatii ionizante
(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx,
explorari Rx repetate, supravietuitorii accidentelor nucleare de la
Hiroshima si Nagasaki)

2. Substante chimice (Benzen) ?

3. Infectii virale ?
Nu exista predispozitie familiala

• EPIDEMIOLOGIE
Leucemii = 3% din toate cancerele
LMC = 15-20% din leucemii la adulti
LMC - 1-2 cazuri/100 000
B:F = 1,4 - 2,2 : 1
Frecventa maxima intre 30 si 60 ani
(virsta medie la diagnostic 50 ani; <10% au <20 ani)
TABLOU CLINIC
• Asimptomatici (~ 40%)
• sau debutul poate fi:
- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala,
transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting
- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta

• Perioada de stare
Subiectiv: +/- febra
- intoleranta la caldura
- prurit
- dureri osoase si articulare
• Obiectiv:
- splenomegalie - 95% din cazuri
- neteda, dura, nedureroasa
- poate determina fenomene de compresiune
- pot apare infarcte splenice manifestate prin
dureri vii iradiate in umarul sting, febra,
frecatura splenica
- hepatomegalie
- dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)
- semne legate de leucostaza : neurologice, insuficienta renala

• Faza de transformare /blastica - leucemide

- nefromegalie, hematurie
- afectarea SN (nevralgii, paralizii)
 PARACLINIC
•  nr. de leucocite >50.000 /mm3
•  nr. de granulocite mature si imature
• toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare
• blasti in nr.  (1-5%)
•  nr. de bazofile (5-20%) +/_  nr. de eosinofile
• FAL  /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente
• Er. - eritrocitoza tranzitorie initial
- nr. N/  in special in perioada terminala
• Tr - nr.  la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N
- cu talie mare, cu alterari functionale
• MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare 
megacariocitare - G/E crescut = 8 – 10 (N=3-4:1)

➢ <10% blasti in faza cronica,

➢ 10- 20% blasti in faza accelerata,
➢ > 20% blasti in faza blastica
• Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri.
• Tehnicile de biologie moleculara
(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction,
FISH = hibridizare in situ cu imunofluorescenta)
- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-
- stadializarea bolii
- evaluarea bolii reziduale

•  acidului uric in singe si urina

•  LDH - ului seric
•  vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)
•  lizozimului

•  histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului,

urticariei si UGD
EVOLUTIE - 3 faze:
• 1. Faza cronica
• 2. Faza accelerata (de metamorfozare ) - 1-1,5 ani:
-  splinei
- febra neinfectioasa
-  in greutate cu mai mult de 10%
- rezistenta la tratamentul anterior
- nr de leucocite nu mai revine la normal
- bazofilie > de 10-15 %
- blasti in MO 10- 19%
-  FAL
- anemie progresiva
-  nr de trombocite
- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8,9,19,
isocromozom 17, al doilea crs Ph1, deletia crs Y)
- aparitia mielofibrozei
• 3. Faza blastica (3-6 luni →12luni):

- Bl in MO > 20%;
- in singele periferic Mbl+ Pro  25-30%.
- transformarea se poate face
- intr-una din formele de LA mieloblastica (50%)
- LA limfoblastica (25%)
- fenotip mixt (25%)
- intr-un alt sindrom mieloproliferativ
-poate fi extramedulara (mieloblastoame)

- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea

apare precoce, dupa citeva luni

- posibil faza cronica secundara

PROGNOSTIC
Supravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani (Hy, Bs)
- 10 ani (IFN)
- se spera 20 ani (Tki)

COMPLICATII
1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic
2. anemii
3. infectii
4. hemoragii
5. ulcere gastro-duodenale
6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta
7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:
- suferinta neurologica,
- insuficienta renala acuta,
- insuficienta cardiaca.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• 1. Reactia leucemoida L.M.C.

Nr. leucocite < 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3

Nr. Bazofile absente 5 - 20%

FAL crescute absenta /

Splina normala tumorala

Febra prezenta  (in general scazuta)
• 2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza
- splenomegalie importanta
-  moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)
- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic
- eritrocite in picatura
- cresterea FAL
- BOM - fibroza.
• 3. Policitemia vera
-  moderata a nr. de leucocite
- FAL  ; Ph1 absent
• 4. Trombocitemia esentiala -  moderata a nr.de leucocite
• 5. Leucemie mielo-monocitara cronica
- adenopatii
- infiltratii cutanate
- infectii recidivante
- scaderea nr de trombocite
• 6. Mielemii reactionale (dupa agranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)
• Scopul tratamentului :

➢ Raspuns hematologic complet la 3 luni

➢ Orice raspuns citogenetic la 6 luni
➢ Raspuns citogenetic major la 12 luni
➢ Raspuns citogenetic complet la 18 luni

• Pacientii cu raspuns citogenetic major au risc scazut de progresie/

recadere a bolii

Ph+ CML
Diagnosis
CHR CCyR MMR CMR Cure
Response by Type Definitions

Hematologic
Complete (CHR) WBC < 10 x 109 cells/L
Basophils < 5%
No myelocytes, promyelocytes, myeloblasts in the differential
Platelet count < 450 x 109 cells/L
Spleen nonpalpable

Cytogenetic
Complete (CCyR) No Ph+ metaphases
Partial (PCyR) 1% to 35% Ph+ metaphases
Minor (mCyR) 36% to 65% Ph+ metaphases
Minimal (minCyR) 66% to 95% Ph+ metaphases
None (noCyR) > 95% Ph+ metaphases

Molecular
Complete (CMR) Undetectable BCR-ABL mRNA transcripts by real-time quantitative and/or
nested PCR in 2 consecutive blood samples of adequate quality (sensitivity
> 104)
Major (MMR) Ratio of BCR-ABL to ABL (or other housekeeping genes)
≤ 0.1% on the international scale
TRATAMENT

• Faza cronica
1. Inhibitori de tirozinkinaza (TKIs) -
- generatia I - Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi

RA: mielosupresie, edeme, greata, crampe musculare, rash, astenie,

diaree, cefalee, artralgii

- generatia a 2-a - Dasatinib 100 mg/zi , Nilotinib 400mg/zi, Bosutinib

-generatia a 3-a - Ponatinib
2. Interferon alfa  chimioterapie (Citosin arabinozida)
- 9 MU/zi i.m. sau s.c.
- realizeaza si  nr de celule medulare Ph1
- intirzie acutizarea
- IFN se poate folosi in sarcina

3. Chimioterapie
Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)
- tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi
- avantajul - are efect imediat avind indicatie in formele cu 
ale nr. de L
Busulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad dozele
progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3 (medicamentul mai are efect
inca 2-3 saptamini dupa intrerupere)
RA:
- aplazie medulara (ireversibila la >20mg/zi)
- scaderea nr. de trombocite
- fibroza pulmonara
- pigmentatie cenusie a tegumentelor
4. Grefa medulara (allotransplant medular) = singura metoda de
vindecare

5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat,

bicarbonat de sodiu)

6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm3

7. Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie

splenica importanta sau de ruptura splenica
Faza accelerata
TKIs - Imatinib 600-800mg/zi
- Dasatinib 140 mg/zi,
- Nilotinib 400 mg x2/zi
- Ponatinib 45 mg x2/zi

- Hidroxiuree 3g/zi
- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN)
Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)

• Faza acuta
Se trateaza ca o leucemie acuta
 POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)

• Cresterea numarului de eritrocite, deci a masei eritrocitare totale

cu hiperviscozitate si hipervolemie secundare

Policitemii :

• Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo

(mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)
- variante de Hb,
- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza

• Dobindite - secundare hipoxiei

- primare
• Cresterea masei globulare totale peste 36 ml/kg (barbati),
32 ml/kg (femei)

• Hiperviscozitatea→ scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara

• Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor

susa la eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica secundara

• Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.

TABLOU CLINIC
• hiperviscozitatea determina:
- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii,
- prurit dupa baie,
- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.
• hemoragii (prin deficit calitativ al trombocitelor) - echimoze,
epistaxis, HDS, postoperatorii
• tromboze venoase si arteriale (infarcte)
• eritroza fetei si mucoaselor
• prurit + semne de grataj
• spleno  hepatomegalie (75%)
• artrita hiperuricemica, litiaza renala,
• eritromelalgie
•  HTA
PARACLINIC

• hemoglobina > 16,5 g/dl(B), 16g/dl (F)

• Ht > 49% (B), 48% (F.)
• Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3
• constante eritrocitare normale ( feriprivie dupa flebotomii)
•  L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%,  Tr (<1 000 000/mmc)

• VSH scazut sau 0

• viscozitate sanguina crescuta
• masa globulara 
• MO hipercelulara pe linia eritroblastica si
megacarioblastica,
- hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari
sau flebotomii repetate)

• eritropoietina circulanta este normala sau scazuta

• acidul uric este crescut
• Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F
(Janus Kinase 2) de pe crs 9p
DIAGNOSTIC
Criterii de diagnostic:
MAJORE
A. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg
2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92%
3. Splenomegalie
MINORE
B. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie)
2. Trombocite > 400.000/mm3
3. FAL > 100
4. Nivelul vitaminei B12  in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce
leaga vitamina

• Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:

A.1 + A.2 + A.3 sau
A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B
 Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)

A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)

A2 absenta policitemiei secundare
A3 splenomegalie palpabila
A4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)

B1 trombocitoza > 400 000/mmc

B2 leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmc
B3 splenomegalie (echo/isotope)
B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice

A1+A2+A3 sau A4= PV Sau A1+A2+2B

 2016 revised World Health Organization
(WHO) guidelines
Criterii majore :
• Hemoglobina >16.5 g/dL B si >16 g/dL F,
sau hematocrit >49% B si >48% F,
sau masa eritrocitara >25% fata de valoarea prezisa

• BOM: hipercelularitate cu panmieloza proliferare eritrocitara,

granulocitara si megakariocitara ; megakariocite mature,
pleomorfe

• mutatia JAK2V617F

• Criteriu minor :
• Nivel scazut al eritropoietinei serice
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic)
- deshidratari, pierderi de plasma
2. poliglobulii adevarate secundare prin:
a. hipoxie tisulara - altitudine
- insuficienta respiratorie cronica
- sindrom Pickwick
- cardiopatii congenitale cianogene
- anomalii ale Hb cu  afinitatii pentru oxigen
(methemoglobinemie,sulfhemoglobinemie)
sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3 difosfoglicerat
b.  productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata
• hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)
• tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame
uterine)
• dopaj cu Epo
• stimulare cu androgeni
• Eritrocitoza idiopatica (pura) =  masei eritrocitare fara celelalte criterii
de diagnostic (nivelul Epo serice este )
TRATAMENT

1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile → Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,

- cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV
- flebotomiile repetate → pierdere de fier

2. Tratament antiagregant – Aspirina 100 mg/zi

3. Tratament citoreductiv
- daca exista complicatii tromboembolice
- pentru necesar crescut de flebotomii
- splenomegalie importanta
- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)
- L >50.000/mm3
- Tr >1.000.000/mm3
Se face cu: Hidroxiuree 1-3g/zi sau Busulfan 4-6mg/zi

4. IFNα 3MU x3/sapt ( PegIFN)

5. Anagrelide - reduce productia de trombocite,
6. Inhibitor de Jak2 - Ruxolitinib (linia a 2-a de tratament)
• TRATAMENT

7. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA

(nu se mai foloseste)

8. Simptomatic
- prurit – adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie,
anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine,
aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme
refractare)
- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare
• EVOLUTIE
1. faza de eritrocitoza
2. faza de epuizare compensata
3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM
4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)

• Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza) - ~10%

• Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani (1-3ani fara trat.)
• Cauze de deces:
- accident vascular cerebral tromboembolic
- hemoragii digestive superioare
- ruptura de ficat sau splina
- insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica
- cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare
- leucemii acute
 TROMBOCITEMIA ESENTIALA
• Frecventa maxima intre 50 - 70 ani

• TABLOU CLINIC
2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.
1. Hemoragii cutaneo-mucoase
(epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)
2. Manifestari vaso-ocluzive:
-in microcirculatie - eritromelalgia
- vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic
- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare),
avorturi repetate
- venoase
3. Splenomegalie – 60% +/- hepatomegalie
(in evolutie se poate produce atrofia splinei prin infarcte)
4.  Prurit tegumentar.
• PARACLINIC

- trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3)

- anizotrombocitoza, trombocite gigante,fragmente de Mgk
- plaje de trombocite
- cu alterare functionala (in special a functiei de agregare)
- leucocite - nr.  (< 40.000/mm3)
- bazofilie
- FAL normala
- anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii→  Tr.
- hematii “in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)
- medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara
- megacariocite voluminoase si polilobate

- acid uric 
-K
- nivelul vitaminei B12 in singe 
-  histaminei in singe
Modificari cromosomiale:
- 50-60% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de pe crs 9p
-mutatia Calreticulinei ( CALR)
-mutatia MPL (myeloproliferative leukemia virus oncogene)

• Trombocitele –afectarea agregarii

• Numar crescut de trombocite (> 1 000 000/mmc) poate fi asociat

cu un sindrom von Willebrand dobindit
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice
(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute
hemolize
boli maligne
postoperator (postsplenectomie)
rebound (dupa trombocitopenie)
anemia feripriva
2. SMPC
a. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht)
b. LMC - numar de leucocite mai mare
- splenomegalie mai importanta
- FAL  sau 0; cromosom Ph1
c. MMM - splenomegalie giganta
- tablou leucoeritroblastic
- fibroza reticulinica si colagenica

3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara

- sideroblasti inelari
- del 5 q-
 Factori de prognostic

➢ Virsta > 60 ani

➢ Tromboze anterioare
➢ Numar de trombocite > 1 5oo ooo/mmc,
➢ Obezitate
➢ Factori de risc cardiovascular: fumat, hipertensiune arteriala ,
hipercolesterolemia
➢ Markeri de hipercoagulabilitate: mutatia factorului V Leiden,
sindrom antifosfolipidic
➢ Mutatia JAK2
TRATAMENT

1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC

2. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g/zi
- Busulfan 2 - 6 mg/zi
3. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2-3 mg/zi
4. Aspirina - 100 mg/zi – antiagregant
- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive
5. IFNα 3Mu x3/sapt sc (Peg IFN)

Splenectomia este CI (se face numai in tromboza de vena splenica )

EVOLUTIE
Boala evolueaza catre - mielofibroza,
- rar spre o forma de LA ( ~10%)
• Risc scazut
(virsta <60 ani, fara tromboze, Tr < 1 500 000/mmc, fara factoti de risc C-V)
- Observatie +/- aspirina75mg/zi

• Risc intermediar
- tratament citoreductiv

• Risc inalt (> 60 ani, tromboze anterioare)

- Hydroxiureea > 60 ani / < 60 ani intolerant la anagrelide si IFN;
0,5-1,5 g/zi
CI: sarcina si alaptare
- Anagrelide 2 - 2,5 mg → 5mg /zi
<60 ani
Interfera cu diferentierea megakariocitelor
RA: cefalee, palpitatii, retentie de lichide
CI: sarcina, boala cardiaca
- IFN α 3-5 MU x3-5/sapt (pacienti intoleranti la anagrelide)
- 32P – la pacienti virstnici > 75 ani
- RA: mielosupresie, pe termen lung risc de LAM
- Aspirina 75 mg/zi - Ind.: – pacienti cu tromboze
- eritromelalgia
- risc crescut de hemoragii
 METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA
(MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA)

• Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor

elibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara
secundara.

ETIOLOGIE
1. forma primara
2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen
- imunosupresive (Busulfan)
- infectii (TBC, Sifilis)
- neoplazii
- boli de colagen
- raze X
- in evolutia altor SMPC (LMC, PV)
Frecventa maxima intre 40 - 65 ani
Incidenta – 5/ 1milion/an

TABLOU CLINIC
1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.
Debutul bolii :- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting
- rar prin infarct splenic
- paloare, subicter
- purpura
- splenomegalie moderata sau giganta
- hepatomegalie moderata sau giganta
- hipertensiune portala
-  adenopatii
- hematopoieza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale,
intracranian, in seroase (exudate)
- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.
• 2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza  eritrocitoza)
2. cu pancitopenie
PARACLINIC
- anemie normocroma, normocitara
- numar de L  (< 40.000/mm3), /N / 
- nr. de Tr.  (< 1 mil/mm3), /N / 
- FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara
- hematii “in lacrima" sau “in picatura"
- eritroblasti
- deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie
- megalotrombocite cu anomalii de granulatie
- nuclei de megacariocite sau megacariocite circulante.
- FAL  / 
 numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoieza extramedulara)
- MO - punctia sternala frecvent alba
- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk  eritrocitare
- fibroza reticulinica sau colagenica
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen
• Rx : modificari osoase (osteoscleroza) -  densitatii osului

•  acidului uric,
•  histaminei,
•  LDH,
•  bilirubinei,
•  fosfatazei alcaline serice
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. LMC - numar > de leucocite

- cromosom Ph
- mielofibroza mai rara si < exprimata

2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er

- fibroza medulara este mai putin importanta
- sunt prezente celule "paroase“

3. Sindroame mielo-displazice

4. Carcinom metastatic

5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X

6. Leucemia limfatica cronica

7. Limfom primar splenic
TRATAMENT

1. Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone) + PDN

Danazol 200-800 mg /zi
- transfuzii MER +/- EPO
- hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi

2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar  de L/Tr

- cu splenomegalie giganta

3. Talidomida + PDN (simptome generale)

3. Radioterapie pe - splina - infarct splenic,

- splina foarte mare cu CI de splenectomie
- anemie hemolitica importanta
- abdomen (metaplazie mieloida peritoneala)
- arii dureroase intense
- tumori fibrohematopoietice extramedulare
TRATAMENT

4. Splenectomie - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple

- hipersplenism cu trombocitopenie severa
- hipertensiune portala
- hipercatabolism important

5. IFNα (doze mici)

6. Inhibitor de Jak 2 – Ruxolitinib

7. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)

 Evolutie

• Supravietuire medie 4-5 ani (1-30 ani)

• Hipersplenism secundar splenomegaliei

• Casexie progresiva datorita hipercatabolismului din stadii avansate

• Deces prin infectii sau hemoragii

• ~5-10 % transformare in LAM refractara la chimioterapie

 LMC MMM PV TE

Splenomegalie ++ +++ + +
Hematii N N→  N
“in lacrima”
Leucocite +++ ++ + + /N
Mielemie ++ Mielemie + Ebl
Trombocite  /  
Hiperplazie +++ ++ → - ++ ++
medulara granulocitara In fct de stadiu globala Mgk
Mielofibroza Absenta + → +++ Absenta Absenta
+in evolutie In fct de stadiu + in evolutie +in evolutie
Anomalie crs Ph1 ~50 % Jak2 95 % Jak2 ~50 % Jak2

FAL    /0   
Criza blastica 100% 5-10% 10 10%
Supravietuire 5 – 10 (20) ani 5 10-20 >15 ani
(ani)
 LEUCEMIILE ACUTE
Definitie
Grup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin
afectarea CSH
Proliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de
maturare

Etiologie: Necunoscuta
1. Factori ereditari – frecvenţe crescute la gemeni monivitelini
2. Anomalii cromosomiale:
Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie
Fanconi, sindrom Bloom, aγγ congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie
3. Virusuri – HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza)
4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri
5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomerază II,
Cloramfenicol, Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina,
6. Raze X
7. In evolutia unui SMPC (LMC), SMD, HPN, AA
 Clinic

• I. Semne generale
(astenie, alterarea starii generale +scadere in greutate)

• II. Semne de insuficienta medulară

(prin infiltrarea şi înlocuirea măduvei osoase cu celule leucemice)
1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee
2. Sindrom infectios - febra, infectii favorizate de
granulocitopenie (frecvent faringiene, perianale, piele, plamani,
cu etiologie stafilococ, BGN)
3.Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii,
hematoame, singerari in organe) - prin scaderea numarului de Tr.
• III. Semne de proliferare
(infiltrare cu celule maligne)

- Splenomegalie  Hepatomegalie
- Adenopatii; masa mediastinala (cel T)
- Dureri osoase (spontane si la percutie)
- Artralgii
- Tumori - osoase
- testiculare, ovariene
- Afectare meningeala (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)
- Atingeri de nervi cranieni
- Sindrom de hipervâscozitate
- Leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm
 Paraclinic

- Anemie aregenerativa
- Neutropenie - > pot lipsi la debut
- Trombocitopenie
- Blasti in periferie
Numar de leucocite -  /N /,  + Hiatus leucemic
- Mielograma - blasti > 20%

- Punctia lombara - in LAL - localizare meningee

-  Bilant al hemostazei - CIVD -  fibrinogenul

-  timpul Quick,  APTT
- PDF
- Acid uric   retentie azotata (IRA) – nefropatia urica

- Prelevari bacteriologice
(in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor infectioase)
 DIAGNOSTICUL L. A.
1. Recunoasterea L.A.
Măduva hipercelulară (examinare > 500 celule > 20% blasti = LA)

• II. Diferentierea LAL - LAM

1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli
- granulaţii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile
- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive)

- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.

-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina, agranulară
 DIAGNOSTICUL L. A.

2. Examenul citochimic
Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza – MPOX +
- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3)

Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice"

Lbl. -  PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear


PAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin
- r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)

Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.

• 3. Imunofenotipare cu Ac monoclonali

- citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata

- depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie
- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament

LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79

LAL - T - CD3, CD5, CD7
Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima)
Monobl. - CD14, CD15
Ebl. imaturi - Antiglicoforina A
MgKbl. - CD41, CD42, CD61
CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost
 Investigatii

4. Anomalii cromosomiale asociate cu leucemii acute

• t (8;21) LAM cu maturatie (M2)

• t (15;17) LAM-M3 (LAP)
• Inv 16 LAM-M4
• t (9;22) LAL (la 5% din copii si la 25% din adulti )
• t (8;14) B-LAL (L3)
• t (4;11) la 80 % din copii cu LAL

Examene citogenetice si de biologie moleculara

Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil
- nefavorabil
• 5. Ex. M.E.
- MPOX – perinuclear
(nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic-ex. citochimic
este negativ )
- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii -in Ebl. imaturi
(posibil PAS +)

- POX plachetara
Granule  - > Mg Kbl.
Membrane de demarcatie

- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP

(nu se evidentiaza in M.O.)
 CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)

• LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima

- blasti agranulari, fara corpi Auer

• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)

- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer
- promielocite  10%
- celule monocitare  10%

• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)

- promielocite 10-20%
- celule monocitare < 20%
- t (8,21)
Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile
 CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)

• LA M3 - LA promielocitara
- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri
- varianta hipogranulara
- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR-α
- frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata)

• LA M4 - LA mielo-monocitara
- Mbl > 20%
- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm3
2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune)
- LA-M4Bazo
• LA M5 - MA monocitara
-  80% celule monocitoide
- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)
- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)
- promonocite + monocite > 20%
- Lisosinurie → afectare tubulara renala

• LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo)

3 stadii - eritremia pură
- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate
- Mbl > 30% din cel. noneritroide
- leucemie - aspecte M1, M2, M4

• LA M7 - Megakarioblastica
- > 20% din celulele nucleate sunt Mgkblasti
- se poate asocia cu mielofibroza acută.
 LAM
CLASIFICAREA WHO

Coreleaza caracteristicele morfologice, genetice si clinice

Procentul de blasti necesar pentru confirmarea diagnosticului a

fost redus de la 30% la 20 % in MO

• AML with recurrent genetic abnormalities

• AML with multilineage dysplazia
• AML and MSD therapy- related
• AML not otherwise categorised
 Leucemie acuta mieloblastica

• Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 → 12,2/100 000 >65 ani

• Caracteristici:
- Mai rar - adenopatii
- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA
monoblastica)
Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5)
LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulanti
LAM4-5 - hipertrofie gingivala
- invadare cutanata
- invadare SNC
- ± tulburari de coagulare
Formatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom
granulocitar (clorom)
Mbl
Mbl
MPOX +
 MPOX +imunocitochimie

MPOX +-ME
LAM2 – CD33+
LAM3
LAM3
LAM3
 LAM4

LAM4- CAE+
 LAM5

LAM5- CAE+
 LAM6

LAM6-PAS+
 LAM7

LAM7- CD41+
 LAM – Principii de tratament
• Inductie - Antraciclina – Daunorubicina/ Adriamicina/Idarubicina
+ Cytosine-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO
5 -7 zile, 1-2 cicluri
sau ARA-c in doze mari.
+ Midostaurine (FLT3-ITD +)
Tratamentul → aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptamini
Remisiune aproximativ 1 an, 60 - 75% din cazuri.
RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc
nu sunt celule blastice in SP
<5% Bl in MO ; fara corpi Auer
nu sunt focare leucemice extramedulare
Necesita tratament de consolidare si intretinere .
80 % recaderi in primii 2 ani
• Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC
(< 55-65 ani)
 Tratament adjuvant (suportiv)

• transfuzii MER
• transfuzii MT
• prevenirea si tratarea infectiilor
- izolare ; cateter multiluminal,
- sterilizarea florei intestinale
- antibioterapie (cefalosporină + aminoglicozid, Aztreonam,
Imipenem/Meropenem sau Piperacilina ± Vanco)
+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )
- prevenirea infecţiilor fungice (Posaconazol ,Clotrimazol)

• factori de crestere celulara

( ↓ % infecţiilor + ↑ sensibilităţii la citostatice)
• profilaxia / tratarea hiperuricemiei
 Leucemia acuta promielocitara

• - Acid all trans retinoic +/- chimioterapie

(Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă)

• Acidul All trans retinoic (ATRA) → maturare si diferentiere celulara

Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani)
– febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare

- Tratamentul CIVD
- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic
- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata
• LAM - Factori de prognostic prost:
- virsta > 60 ani, statusul de performanta scazut,
- anomalii crs.: cariotip complex, monosomia 5, monosomia 7,
t (9,22),
- tipuri M0, M5, M6, M7
- aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere, SMD
- celule leucemice ce exprima gena 1
( rezistenta la medicamente - antracicline)
- mutatia FLT3-ITD (la 25 % din LAM noi), mutatia p 53
- timp lung pentru obtinerea RC (>4-5 saptamini)

Boala reziduala
-RT-PCR (anomalii moleculare)
- FISH (hibridizare fluorescenta in situ) – aberatii citogenetice

- LAM - Remisiuni in ~ 60% din cazuri

- 80% recad in primii 1-2 ani
 Leucemie acuta limfoblastica.
Clasificare FAB

• LAL1 (85 %) - la copil

- Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni

• LAL2 (14%) - la adult

- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta

• LAL3 (rara 1-2%)

- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole
- are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice

• LAL –T – mai frecvent la barbati , adulti (20%)

- + masa mediastinala
LAL 1
LAL 2
LAL 3
LAL -T
 LAL - Clinic
• Adenopatii
• Splenomegalie
• Atingere SNC - afectare meningee
- localizare - encefalica / n. cranieni
- determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere
• Frecvente localizari osoase
• Localizari testiculare si ovariene in recidive.
• LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1
- Adenopatii generalizate
- Hepatosplenomegalie importante
- Infiltrare cutanata
- hiperCa + leziuni osteolitice
- Anemie şi trombocitopenie rar
- LiT CD4+ pleiomorfice
- Evoluţie fulminantă
- Frecvente infecţii oportuniste (imunodepresie)
- Există forme cronice cu leziuni cutanate
 LAL –Principii de tratament
• Inducerea remisiunii (inducţie):
• 6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m2/sapt
Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza
• + Tratament adjuvant (ca în LAM)
- transfuzii MER, masa trombocitara
- Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP)
• Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol

• Remisiunea se obtine - 75 -85 % din cazuri la adulti

- > 90% din cazuri la copii
• Tratament de intretinere 3-4 ani
- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza  masei tumorale reziduale
+ cure de reinductie (consolidare)
+ tratament preventiv al localizarii la SNC
• Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere
• Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni
complete , în special în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă
LAL - Evolutie
• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)
- remisiuni in 95% din cazuri (copii) si 75-80 % (adulti)
in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.

• Recaderile – mai frecvente in primii 2 ani

- necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio
- daca se obtine remisiune noua aceasta este mult mai scurta
( < 6 luni)
• LAL - Factori de prognostic prost

- virsta < 1an > 50 ani

- la debut nunar de leucocite > 100.000/mm3 (>50 000/mmc)
- la barbati (risc de recadere testiculara)
- fenotip proB sau T
- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22), t(8 ;14), t(1 ;19)
- tipul L3
- întârzierea în instalarea remisiunii complete ( > 4-5
saptamini).
 Complicatii ale tratamentului

Precoce
• greata si varsaturi
• mucozita, caderea parului , neuropatie, afectare renala si hepatica
• mielosupresie

Tardive
• Cardiace – arimii, cardiomiopatie
• Pulmonare – fibroza
• Endocrine – intirziere in crestere, hipotiroidism, disfunctie gonadala
• Renale – reducere GFR
• Psihologice –disfunctii intelectuale,
• Malignitati secundare
• Cataracta
 SINDROAME HEMORAGIPARE
1. Purpure vasculare congenitale sau dobindite.

2. Alterarea numarului sau calitatii trombocitelor.

3. Deficite congenitale sau dobindite ale factorilor coagularii

4. Activarea fibrinolizei

5. Activarea sistemului monocit-macrofag

6. Purpura ortostatica, mecanica

7. Purpura prin prezenta in exces a anticoagulantilor naturali/dobinditi

 PURPURE VASCULARE

• Mecanisme:
- defect de endoteliu, matrice din zona subendoteliala sau
tesut conjunctiv
- formare de vase anormale

• A. Prin malformatii structurale ale vasului si tes. conjunctiv

- anomalii ale colagenului (boala Ehlers- Danlos,
Osteogenesis imperfecta)
- deficit congenital de hidroxilizina
- Pseudoxanthoma elasticum
• B. Prin anomalii dobindite ale tesutului conjunctiv
1. Avitaminoza C (scorbutul)
- clinic - gingivoragii + gingii tumefiate si dureroase
- hematoame
- petesii pe fata mediana a bratelor, in jurul foliculului de par
- mecanism - deficit de sinteza al hidroxiprolinei
- tratament - vitamina C 1 g/zi

2. Purpura senila
- mecanism -  colagenului, elastinei si celulelor grase din derm
- localizata pe fata de extensie a bratelor pe marginea radiala a
antebratelor, pe fata dorsala a miinilor si pe git

3. Purpura casectica - prin deficit complex de vitamine

4. Purpura din tratamentul prelungit cu corticosteroizi

- mecanism - catabolism proteic cu subtierea peretelui vascular
Purpura din scorbut
Purpura
Purpura senila
senila
• C. Purpure vasculare congenitale
(leziuni la nivelul zonei subendoteliale)
Boala Rendu-Osler (Telangiectazia hemoragica ereditara)
- Se transmite autosomal dominant.
- Defect al peretelui venos cu formare de fistule a-v pulmonare
- Telangiectazii cu diam. 2-3 mm, rosii purpurice
( fata, urechi, buze, sublingual, pe marginea limbii, pe palme
sau plante, plate, se albesc la presiune, pot conflua)
- telangiectazii pe tractul gastro-intestinal, respirator sau
genito-urinar (epistaxis, hem. gastro-intestinale, hemoptizii,
singerari cerebrale)
In evolutie → anemie feripriva

Diagnosticul : hemoragii repetate + telangiectazii + AHC

Dg. diferential - telangiectaziile din sclerodermie
- boala Fabry (deficit de metabolism
glicolipidic - galactozidaza) cu noduli
aproape negri si luciosi.

Tratament: - simptomatic
- tamponari cu unguente cu Dermatol in epistaxis
- transfuzii de MER; preparate de Fe
- acid folic 10 mg/zi,
- chirurgical pentru fistulele arterio-venoase abordabile
• D. Purpure vasculare prin leziunea celulelor endoteliale

Purpura Henoch-Schonlein
- frecventa la copii si adultii tineri
- precedata de o infectie respiratorie (faringita streptococica) sau asociata cu alergii
alimentare sau medicamentoase (Sulfamide)
- RI prin CI (contin IgA) cu permeabilitatii vasc. →hemoragii si exudate
- leziuni cutanate: purpura palpabila /rash urticarian, pe fata de extensie a
bratelor si membrelor inferioare si pe fese
- manifestari articulare si musculare: poliartralgii si/sau artrite acute
frecvent la membrele inferioare.
- manifestari gastro-intestinale: colici abdominale, periombilicale
melena sau perforatie intestinala rara
- manifestari renale: hematurie, proteinurie, edeme (GNA focala
de tip mezangial)
- teste de hemostaza normale; test Rumpel Leede pozitiv
- evolutie buna, autolimitata in medie timp de 1- 6 saptamini
in valuri / in 5 - 10% din cazuri evolueaza cu IRA
- tratament - repaus
- corticoterapie ( manifestari articulare si musculare)
- trofice venoase
• Purpure secundare unor boli inflamatorii si metabolice

1. Infectii virale
- virus hepatitic B, virus Epstein - Barr
- bacteriene - purpura fulminans din meningococemii
- Rickettsii
2. Medicamente: Sulfonamide, Penicilina, Allopurinol
3. Purpura hiperglobulinemica
(boala Waldenstrom, crioglobulinemie mixta, mielom multiplu)
4. Purpura ortostatica sau mecanica.
 PURPURA TROMBOCITARA
I. Productie 
1. Numar  de megakariocite in MO
- infiltrarea MO ( leucemii, limfoame, MM, metastaze medulare)
- hipoplazie medulara
- anomalii congenitale (pancitopenia Fanconi, trombocitopenia ciclica)
2. Trombocitopoieza ineficienta
- anomalii ereditare - trombocitopenia autosomal dominanta
- Boala May-Hegglin; Sindromul Wiskott Aldrich
- anemia megaloblastica
- sindroame mielo-displazice
II.  duratei de viata
1. distructie 
- purpura trombocitopenica autoimuna
- purpura postransfuzionala
- purpura neonatala alloimuna
- purpura imunologica secundara
2. consum 
- PTT /SHU/ hemangiom cavernos / infectii acute
III. Sechestrarea trombocitelor in splina ( de hipersplenism)
 TROMBOCITOPENIA AUTOIMUNA PRIMARA (IDIOPATICA)

AutoAc (IgG) antiTr→  duratei de viata a Tr la 1-2 zile (N = 10 zile)

FORMA ACUTA
Frecventa la copiii mici
Etiologia nu se cunoaste (v.gripal, rubeolic, Epstein-Barr, hepatitic, HIV ?)
Debutul acut cu:
- petesii si echimoze dispuse pe tot corpul
- epistaxis
- gingivoragii
- bule hemoragice bucale
- singerari gastro-intestinale si genitale
- hematurie
Paraclinic - Tr. < 50.000/mm3
- anemie posthemoragica acuta
-  TS
- MO normala cu megakariocite numar N/ 
-  Ig de pe suprafata Tr
Evolutia
- autolimitata pina la 6 luni,
-in 25% din cazuri se cronicizeaza

Tratament:
- igiena tegumentelor si mucoaselor
- Prednison 1,5 - 2 mg/kg/zi - perioade scurte, in cazuri grave
- transfuzii masa trombocitara - cazuri foarte grave
- Plasmafereza - daca exista risc de hemoragii cerebrale
- Nu se practica splenenectomia (risc infectios major)
Precedata de vaccinare antipneumococica
- imunoglobuline i.v. in doze mari - 400 mg/kg/zi, 5 zile; sunt
indicate in special la NN, copil si gravide
FORMA CRONICA
F:B = 3 : 1
Clinic:
- debut insidios
- astenie
- petesii
- echimoze
- epistaxis
- gingivoragii, bule hemoragice bucale
- singerari gastrointestinale, hematurie (mai rare decit in forma acuta)
- hemoragie intracerebrala foarte rara
Paraclinic:
-  numarului de Tr
-  scaderea Hb
- MO cu nr.  de megakariocite tinere (x 4- 8 N)
- anticorpi antitrombocitari (fata de complexul IIb - IIIa, Ib)
Tratament:
- corticoterapie - mecanisme - inhiba activitatea fagocitara a Mcf
- scade sinteza de anticorpi
- creste rezistenta capilarelor
- PDN: 1 mg/kg/zi timp de 3-4 saptamini, apoi pina la remisiune
pentru nr. de Tr moderat scazut 20- 30 mg/zi, 6 luni
- Dexametazona 40mg/zi x4 zile , lunar
- splenectomie in cazurile rezistente la corticoterapie > 6 luni
-- stimulatoare de megakariocite: Eltrombopag po ( agonist al receptorului
trombopoietinei - TPO), Romiplostim sc (mimetic al TPO)
- imunosupresoare
Azathioprina  Vinblastina sau Vincristina cel putin 3 l/CFM
in cazurile rezistente la corticoterapie.
- Danazol 600 - 800 mg/zi ( in forme usoare/moderate)
- Gamaglobulina i.v. in doza (blocarea sistemului monocit- macrofag)
(400mg/kg/zi, 3-5 zile)
- Ac monoclonali anti CD20 – Rituximab (in forme rezistente)

Evolutie:
- indelungata timp de ani
- este posibila evolutia ciclica sau remisiunea
- vindecare in 90% din cazuri la copii si 70% din cazuri la adult.
 TROMBOCITOPENIA AUTOIMUNA SECUNDARA

Apare in:
1. Lupus eritematos sistemic
2. Leucemia limfatica cronica
3. Limfoame maligne
4. Infectia HIV
- mecanisme: perturba maturarea megacariocitului si
determina formarea de autoanticorpi antiTr
5. Infectia cu Helicobacter pilory .

Sindromul Evans = AHAI+PTAI

 PURPURA ALLOIMUNA

1. Neonatala
- prin incompatibilitate materno-fetala
- anticorpi antiTr impotriva Ag trombocitare ale fatului
- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze, hematoame

2. Posttransfuzionala
- la o saptamina dupa o transfuzie de singe
-  numarului de Tr dureaza 2 - 6 saptamini
- anticorpi anti PlA 1
(reactii de aglutinare si RFC pozitive)
- tratament: - Corticoizi
- Plasmafereza
- Exanguinotransfuzie
 TROMBOCITOPENIA POST-MEDICAMENTOASA
1. Medicamente care actioneaza la nivelul maduvei:
- Citostatice - Citosin – Arabinosida, Daunorubicina, Busulfan, MTX,
Ciclofosfamida
- Diuretice tiazidice
- Estrogeni
- Etanol
2. Medicamente ce actioneaza prin mecanism imun
- antibiotice
- Chinina si Chinidina
- hipnotice, anticonvulsivante
- arsen
- metil-dopa
- diuretice tiazidice
- saruri de aur
- Heparina
- - Aspirina
Mecanisme de actiune:
a. tip haptena: medicamentele se combina cu proteine plasmatice, se vor sistetiza
anticorpi impotriva acestui complex, complexele imune formate depunindu-se pe Tr
→indepartate de sistemul reticuloendotelial (monocit, macrofag).
b. medicamentele se leaga de Tr, se vor forma anticorpi impotriva acestui complex,
rezultatul fiind distrugerea trombocitelor

CLINIC SI PARACLINIC
- sindrom hemoragic cutaneo-mucos sever: - petesii, hematoame,
gingivoragii, bule hemoragice bucale
-    numarului de Tr (10.000 - 20.000/mm3)
- in MO  numarul de megakariocite intens trombocitogene

TRATAMENT
- intreruperea medicamentului
- reechilibrarea volemica
- corticoterapie
- plasmafereza
- perfuzie de masa trombocitara.
 PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA
(SINDROMUL MOSCHKOWITZ)

- Cauzele necunoscute
- forme primare (idiopatice)
- forme secundare : sarcina, LES, rejetul de grefa, infectii (E
Coli secretoare de verotoxina, meningococ, mycoplasme,
v. Coksackie), neoplazii, contraceptive, Ab, vaccinuri,
interventii chirurgicale, raspuns imun aN)

- Forma idiopatica - Varsta 30-40 ani

- Ocluzie trombotica diseminata a microcirculatiei

- Leziunea anatomo-patologica - trombi hialini cu obstructia
arteriolelor si capilarelor (nu exista necroza fibrinoida /infiltrat
perivascular)
Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13 Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation
of Platelets, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

Moake J. N Engl J Med 2002;347:589-600

TABLOU CLINIC
- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze,
hemoragii gastro - intestinale,
hematurie, hemoragii retiniene

- sindrom neurologic (intermitent, fluctuant):

- cefalee, vertij, convulsii, confuzie, hemipareze,
paralizii de nervi cranieni.
- disfunctie renala:
- proteinurie, hematurie, retentie azotata
- anemie hemolitica microangiopatica
- febra

 diverse : aritmii, tulburari gastro-intestinale, dureri

abdominale.
PARACLINIC

-  numarului de Tr sub 50.000/mm3

- FSP: schizocite, hematii in coif, microsferocite,

-  numarului de reticulocite
- LDH ,
- hemoglobinurie, hemosiderinurie,
- test Coombs negativ,

- teste de coagulare N (fara PDF)

( in evolutie teste ca in CIVD)

- hematurie, proteinurie, retentie azotata

SHU este asemanator PTT, fara sindrom neurologic

TRATAMENT
- plasmafereza
- splenectomie forme cronice
-Vincristina
- corticosteroizi in doze mari
 antiagregante plachetare (Aspirina)
- AcMo antiCD20 – Rituximab (in recaderi sau forme rezistente)
- exsanguinotransfuzie

• Evolutie
- mortalitate 80% (fara plasmafereza)
- supravietuire 80% (cu plasmafereza)
Anemie hemolitica microangiopatica in PTT
 SINDROAME HEMORAGIPARE
1. Purpure vasculare congenitale sau dobindite.

2. Alterarea numarului sau calitatii trombocitelor.

3. Deficite congenitale sau dobindite ale factorilor coagularii

4. Activarea fibrinolizei

5. Activarea sistemului monocit-macrofag

6. Purpura ortostatica, mecanica

7. Purpura prin prezenta in exces a anticoagulantilor naturali/dobinditi

 BOALA VON WILLEBRAND

- Cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar (1% din populatie)

- Transmitere autosomal dominanta, gena pe cromosomul 12
- Factorul von Willebrand este secretat de celulele endoteliale si de
Mgk
- Functii: - favorizare a aderarii Tr la subendoteliul vascular
- transportor /stabilizator al factorului VIII
- Concentratia plasmatica = 10 mg/l
TABLOU CLINIC
- Singerari : epistaxis, la nivelul mucoaselor digestive si genitale (rar
tegumentare - echimoze),
- hematoame si hemartroze rar, in forme severe
- spontane / dupa traumatisme minore, postoperator sau la nastere

PARACLINIC
- TS alungit (este frecvent normal in tipul 1)
-  concentratiei plasmatice a factorului Von Willebrand
- absenta agregarii Tr in prezenta ristocetinei
-  activitatii coagulante a factorului VIII
- APTT usor prelungit (la cei cu deficit de factor VIII - 50% din vWd))

• Activitatea cofactorului ristocetinei (RCoF) apreciaza functia vWF,

(N = 50-200 IU/dL).
• vWF:Ag
• Discrepanta intre vWF:Ag si activitatea RCoF sugereaza un defect
calitativ care va trebui investigat prin caracterizarea multimerilor vWF
 TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND

▪ Tipul 1 (partial cantitativ) 70-80% :

- componentele complexului (f. VIII, f. Von Wilebrand, cofactorul ristocetina,
componenta Ag) reduse cantitativ, dar normale functional)
-20-50% din activitate
- fenotip usor/moderat

Defect calitativ al legarii VWF –f VIII

▪ Tipul 2 (calitativ):
2A. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara mare si medie din structura VWF si
cofactorul pentru ristocetina
2B. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara foarte mare si bratul antigenic
2M. Defect calitativ al interactiunii Tr-VWF
2N. Defect calitativ al legarii VWF –f VIII (asemanator cu hemofilia A f.moderata)

▪ Tipul 3 (Forma homozigota, severa,cu absenta factorului Von Wilebrand):

- scadere importanta a tuturor componentelor complexului
- transmitere autosomal recesiva
• Nivelul de vWF se coreleaza cu grupa sanguina.
Indivizii cu grupa O au cel mai scazut nivel al normalului
(50 – 75 % din nivelul celorlalte grupe sanguine)

• Nivelul vWF creste in sarcina (cu exceptia tipului 3)

• Analize genetice (NGS - next-generation sequencing) stabilesc

tipul de vWD , analizind mai multe gene simultan .
 vonWillebrand type
Assay 1 2 3

A M

vWF antigen  Normal Normal 

vWF activity    

Multimer analysis Normal  Normal Absent

TRATAMENT
- ASPIRINA = CI
- Substitutie : Concentrate f VIII/VWF, Crioprecipitat
- Desmopresin – sc/iv 0,3 microg/kg la 12 ore, inhalare nazala 300 μg
(DDAVP) - in tipul I (CI in tipul 2B - scadere a Tr)
- RA: retentie de apa, hipoNa
- in cazul aparitiei de Ac antifactor von Willebrand:
- Corticoterapie PDN 40 mg/zi, 6 saptamini
- F VII recombinant ,
Terapii adjuvante
- Anfibrinolitice (acid aminocaproic, acid tranexamic)- in singerari mucoase severe
- MT (in singerari masive necontrolate de terapia de substitutie cu VWF)
- Estrogeni (in menoragii)

Forme dobindite
- la bolnavi politransfuzati (prin Ac anti-factor von Willebrand)
- la bolnavi cu : - tumori limfoide sau tumora Willms , TE
- boli autoimune,
- valvulopatii
- Mec: formare de Ac, legare de celulele tumorale, scaderea sintezei, proteoliza
 HEMOFILII

Anomalii congenitale ale factorilor coagularii.

HEMOFILIA TIP A
- Gena legata de cromosomul X (brat lung, banda q28)
-Apare la sexul masculin
- Exceptional femei homozigote (mama carrier si tatal cu hemofilie) sau
heterozigote cu sinteza  de factor VIII, sdr Turner (45,XO)

- Boala se transmite ereditar sau se produce prin mutatie spontana a genei

responsabile de producerea factorului VIII

- Factorul VIII - se sintetizeaza in celula hepatica,

- durata de viata de 8 - 12 ore
- Concentratia plasmatica este de 10 microg/l
- Factorul VIII + factorul Von Wilebrand= complexul are activitate coag.
Severitatea bolii este dependenta de % de activitate al factorului VIII:

- forme severe - <1% (0,01 ui/ml) activitate factor VIII

- forme medii - 1-5% activitate factor VIII
- forme usoare - >5% activitate factor VIII
 Hemofilia - Genetica

• Transmisa de femei, manifesta la barbati

• Femeile carrier transmit anomalia la jumatate din fii lor, si statusul
de carrier la jumatate din fiicele lor
• Barbatii cu hemofilie nu transmit boala fiilor lor (Y este N) dar
jumatate dintre fiice vor fi purtatoare (transmiterea crs X afectat)
 History
Queen Victoria’s pedigree

Russian House
Spanish
House
British House
TABLOU CLINIC
Sindrom hemoragipar spontan/dupa traumatisme
- hemartroze - articulatii mari
- in evolutie se produce inflamatia sinovialei, erodarea
cartilagiului articular (osteoartrita), fibroza articulara (anchiloza) si
atrofie musculara secundara = artropatia hemofilica
- hematoame ce pot determina fenomene de compresie
- singerari mucoase si intraparenchimatoase
- epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro-intestinale, hematurii,
hemoragii in SNC
PARACLINIC
- TS - normal
- APTT prelungit (poate fi N in forme usoare)
- timp Quick normal
- TC alungit
- numar de Tr normal
- activitatea coagulanta a factorului VIII - 

Diagnosticul antenatal - analiza ADN-ului, prin reactia polimerazei (PCR)

 Radiografie anteroposterioara.
Hemartroza cu depunere de hemosiderina.
Suprafata articulara neregulata si scleroza subcondrala cu
chisturi.
Osteonecroza
RMN – mase sinoviale care erodeaza cartilagiul si
produce chisturi subcondrale.
TRATAMENT

- Evitarea traumatismelor ; nu se fac injectii i.m.

- Nu va folosi Aspirina
- Supravegherea interventiilor chirurgicale
- Imobilizare , gheata local

- Substitutie (PRECOCE !)
- concentrat de factor VIII - 1 unitate de factor VIII/kg va creste
factorul VIII din plasma bolnavului cu 2% /kg
- in perfuzie timp de 3-4 zile
- doze variabile in functie de severitate, localizarea
singerarii si nivelul activitatii factorului VIII seric
- plasma proaspata (risc viral, incarcare de volum)
- crioprecipitat i.v. are o 1/2 din activitatea f. VIII din plasma
proaspata
- Desmopresin in forme medii si usoare
Acid epsilonaminocaproic 4 - 6 g x 4 /zi / Acid tranexamic
- preventiv inainte de extractii dentare +5-7zile dupa extractie
- in tratamentul hematuriei (anihileaza activitatea urokinazei)
- este antifibrinolitic (inhiba t-PA care ar creste singerarea)

Tratament ortopedic
- Radiosinovectomie (injectare intraarticulara de radioizotopi)
- sinovectomie artroscopica
- artroplastie
Tratamenul pacientilor cu inhibitori:

• Doze mari de f VIII (la titruri scazute)

• Complex protrombinic activat (aPCC)
• Factor VII activat recombinant (rFVIIa)- Novoseven
• Ac Mo pentru restaurarea functiei FVIII ( Emicizumab) -
indeplineste functia FVIII activat, legind FIX activat si FX pentru
a reface cascada coagularii,
• FVIII porcin, cu cross- reactivitate scazuta cu Ac umani FVIII

• Desensibilizare (corticosteroizi, CFM)

• Inducerea tolerantei imune (ITI) - Corticosteroizi, CFM,
Rituximab – in hemofilia dobindita
COMPLICATIILE TRATAMENTULUI:
1. hepatite acute virale B sau C
2. HIV
3. dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII (la 30% din f severe)
- >0,6 u Bethesda = test + ; > 5 uB = titru mare
4. anemie hemolitica prin izoimunizare la bolnavii politransfuzati cu singe
proaspat.

HEMOFILIA TIP B (BOALA CHRISTMAS)

- Deficit al factorului IX al coagularii
-20% din numarul total de hemofilii
- Factorul IX este sintetizat in ficat, este dependent de vitamina K, are o
durata de 18- 24 ore
- activitatea factorului IX este mai mica de 1%
- inhibitori la 1-3% din formele severe
- Se trateaza cu concentrat de factor IX , plasma proaspata sau cu o
fractiune plasmatica bogata in complex protrombinic (supradozarea
determina risc de tromboza)
COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA
(COAGULOPATIA DE CONSUM)

DEFINITIE
Sindrom in care se produce activarea sistemului de coagulare
prin formarea anormala de trombina cu tromboze secundare,
apoi activarea fazei de fibrinoliza cu hemoragii.

Este o diateza trombohemoragica - de consum.

ETIOLOGIE
1. Socul (posttraumatic, toxico-septic, hemoragic, caloric)
2. Infectii grave cu endotoxinemie: BGN, meningococ, stafilococ, streptococ
3. Parazitoze: malaria cu Plasmodium falciparum.
4. Patologie obstetricala:
( deslipirea de placenta, embolia cu lichid amniotic, retentia de fat mort,
eclampsia, mola hidatiforma)
5. Neoplazii:
( leucemia acuta promielocitara, cancere de prostata, de pancreas, plamin etc)
6. In cursul interventiilor chirurgicale pulmonare, urinare, cardiace
7. Embolia grasoasa
8. Distructii tisulare mari prin traumatisme sau arsuri mari
9. Leziuni endoteliale:
( anevrism de aorta, sindrom hemolitic si uremic)
10. Malformatii vasculare: - hemangiom cavernos gigant (sdr. Kasabach - Merritt)
11. Hemoliza intravasculara
12. Accidente transfuzionale
13. Ciroza hepatica
14. Intepaturi de insecte, muscaturi de serpi
15. Circulatia extracorporeala
MECANISMELE CIVD
TABLOU CLINIC
Asimptomatici (echilibru intre activarea coagularii si a fibrinolizei)
1. Hemoragii: - petesii, echimoze (in harta geografica), hematoame,
- singerari masive, epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro-
intestinale, hematurii, meno-metroragii, hemoptizii,
intracerebrale
- sangerari la locuri de punctii, incizii
2. Manifestari secundare trombozelor: - cutanate - necroze, gangrene,
- cerebrale - accidente vasculare trombotice
- renale - necroza corticala
- pulmonare - detresa respiratorie
- gastro-intestinale - ulceratii acute
Forme
- acute (septicemii, LA, soc, postchirurgical, cancere diseminate)
- subacute ,
- cronice (metastaze de la cancere de prostata, ciroza hepatica,
hemangioame, retentie de fat mort).
Formele latente pot evolua spre forme acute.
PARACLINIC
- anemie hemolitica microangiopatica
(schizocite, hematii in coif, reticulocitoza)
-  numarului de Tr
- timp Quick, APTT, timp de trombina prelungite
-  fibrinogenului,
-  antitrombinei III (AT III) (N=70-120%)
- exces de produsi de degradare ai fibrinei si ai fibrinogenului
(D-dimeri)
- prezenta de complexe solubile formate din monomeri de fibrina si produsi
de degradare ai fibrinei
(o diferentiaza de fibrinoliza acuta)
-  moderata a timpului de liza a euglobulinelor
(in cazurile de CID+fibrinoliza acuta).
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Alte cauze de trombocitopenie

- timp de protrombina, APTT, fibrinogen = N

2. Coagulopatii asociate cu boli hepatice ;

- fibrinogenul este N/ usor  si nu scade progresiv,
- nu exista monomeri de fibrina

3. Fibrinoliza primara
- numarul de Tr normal,
- fibrinogen scazut
TRATAMENT

1. Tratamentul de urgenta al cauzei cind este posibil

ex: antibiotice in infectii, cezariana in caz de fat mort, combaterea
socului (persistenta socului poate fi cauza de intretinere a CID)

2. Tratament substitutiv
- transfuzii cu plasma proaspata sau singe proaspat, MT, fibrinogen
purificat, crioprecipitat, AT III ;

3. Anticoagulante - Heparina 100-300ui/h ; 4-5u/kg/h

(doze relativ mici)
- inhiba trombina si plasmina (previne formarea de noi trombi)

4. Tratamentul complicatiilor – combaterea socului

- hemodializa in IRA
- tratamentul detresei respiratorii acute