FIZIOLOGIE

REFLEXUL DE TUSE

Fibrele nervoase aferente de la nivel pulmonar (tip C, fibrele nociceptive Ad, receptorii
”cu adaptare rapidă” (RARs – rapidly adapting receptors), fibrele polimodale Ad (”receptorii
pentru tuse”) și receptorii cu adaptare lentă la întindere (SARs – slowly adapting strecth receptors)
sunt activate de un stimul al tusei și transmit impulsuri via nervul vag către trunchiul cerebral în
nucleul tractului solitar (NTS). De aici pornesc alți neuroni către generatorul pattern-ului
respirator localizat în trunchiul cerebral cu modificarea activității motoneuronilor ce
controleaza inspirul și expirul determinând tusea.
În condiții de inflamație și alte situații patologice, apar modificări în jurul fibrelor senzitive
cu creșterea excitabilității și declanșarea transmiterii de impulsuri nervoase către trunchiul cerebral.
 De exemplu, în infecții virale sau alergii la nivelul fibrelor Ad mecano-sensibile se
sintetizează neuropeptide care nu se găsesc în mod fiziologic și care determină activarea acestor
fibre.
Reflexul de tuse poate fi declanșat de stimuli mecanici, chimici, inflamație, etc.
Există receptori care pot determina tuse și la nivelul altor organe – receptori extrapulmonari
– cavitatea nazofaringiană, ureche, pleură, mediastin, esofag, stomac, peritoneu și alte organe
abdominale.

POSIBILITĂȚI DE INFLUENȚARE FARMACOLOGICĂ A TUSEI (!!!!suplimentar

pentru cei interesați de cercetare)
Ținând cont de căile reflexului de tuse, antitusivele pot acționa:
- în periferie – întrucât există o gamă foarte largă de receptori și fibre nervoase implicate
în declanșarea reflexului de tuse, se studiază multiple modalități de inhibare a tusei prin
mecanism periferic:

unele anestezice locale prin blocarea canalelor de sodiu cu scăderea transmiterii
impulsurilor

antagoniști ai receptorilor tachykinici (receptori pentru neuropeptide cum sunt
substanța P, neurokininele A și B care sunt implicate în activarea fibrelor
aferente implicate în reflexul de tuse).

Nociceptina/orfanina FQ – o peptidă opioid-like cu potențial efect antitusiv – în
studiu

Antagoniști ai receptorilor vaniloizi TRPV1 – in studiu

Substanțe ce deschid diferite canale ionice – moguisteina

Antagoniști ai receptorilor pentru leucotriene – eficacitate slabă

Antagoniști ai receptorilor pentru bradikinină – bradikinina activează fibrele tip
C și declanșează tusea (vezi IEC)
- la nivel central

Opioizii – reprezintă una dintre cele mai utilizate clase de antitusive și este
considerată cea mai eficace în acest moment

Agoniști ai receptorilor sigma-1 - (sunt proteine de tip chaperone localizate la
nivelul reticulului endoplasmic implicate în semnalizarea intracelulară
determinată de Ca2+ via receptorii IP3 = complexe glicoproteice ce acționează
ca și canale de Ca2+ activate de IP3(inozitoltrifosfat)) – noscapina și
dextrometorfanul

Agoniști ai receptorilor GABA – baclofenul are efect antitusiv

Alte medicamente cu efect antitusiv prin acțiune centrală dar pentru care mai
sunt necesare studii care să stabilească exact mecanismul de acțiune –
difenhidramina (un antagonist H1), caramifenul, glaucina, etc.

2
 ANTITUSIVELE

Sunt medicamente capabile să calmeze tusea prin deprimarea formaţiunilor centrale

ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este posibilă şi o acţiune periferică, de deprimare a
funcţiei receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei căilor aeriene.

Antitusivele reprezintă o medicaţie simptomatică utilă în toate situaţiile în care tusea este
dăunătoare: tusea neproductivă care oboseşte bolnavul, împiedică somnul, accentuează iritaţia
mucoasei laringiene şi traheobronşice, favorizează bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea
emfizemului, poate declanşa hemoptizia, favorizează diseminarea aerogenă a unor infecţii.

În cazul tusei intense sau la tuşitorii cronici se recomandă antitusivele centrale, de

preferinţă cele care nu dezvoltă dependenţă. Tuşea uşoară, care însoţeşte deseori infecţiile
aeriene superioare, nu necesită de obicei antitusive; se recomandă ceaiuri conţinând mucilagii - de
exemplu ceaiul de tei - care calmează mucoasa faringiană iritată. În tusea spastică şi la astmatici
sunt, suficiente, de regulă, bronhodilatatoare.

Tratamentul antitusiv trebuie să ţină seama că reflexul de tuse are şi caracter de apărare,
reprezentând un mecanism important pentru curăţirea şi drenarea arborelui traheobronşic. Staza
secreţiilor provocată de folosirea antitusivelor poate fi mai dăunătoare decât tusea.

OPIUL şi MORFINA sunt antitusive active, deprimând centrul tusei şi liniştind

implicaţiile psihoafective ale tusei supărătoare.
• Sunt folosite limitat, deoarece au efecte nedorite importante:
o risc de dependenţă,
o deprimarea respiraţiei,
o favorizarea bronhospasmului,
o îngroşarea secreţiei traheobronşice,
o paralizia cililor vibratili.
• Pot fi utile în situaţii speciale, în care este de dorit asocierea acţiunii antitusive, cu
cea analgezică intensă şi cu cea sedativă - de exemplu la bolnavii cu cancer
pulmonar, fracturi de coastă, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii.

3
 CODEINA, derivatul metilat al morfinei, se găseşte în cantităţi mici în opiu; se obţine
obişnuit prin sinteză. Are efect antitusiv marcat. Ca şi morfina, deprimă respiraţia, usucă
secreţiile bronşice, favorizează bronhospasmul, provoacă constipaţie, dar are marele avantaj că
potenţialul de a dezvolta dependenţă este mult mai mic. Se administrează oral, 15-30 mg la 4-6 ore,
fiind antitusivul cel mai larg folosit.
Are acţiune analgezică de intensitate moderată, pentru care se asociază uneori analgezicelor
antipiretice, îndeosebi acidului acetilsalicilic.
Codeina trebuie evitată la bolnavii cu insuficienţă respiratorie marcată. Folosirea la
copiii mici impune prudenţă (dozele mari pot provoca convulsii).

NOSCAPINA, înrudită cu papaverina, are acţiune antitusivă, este slab

bronhodilatatoare, stimulează respiraţia. Nu are proprietăţi analgezice, nu provoacă
dependenţă.

DEXTROMETORFANUL se utilizează ca antitusiv (siropul Tussin). Acţionează ca

antagonist al receptorilor opiozi şi prin antagonizarea receptorilor NMDA la nivel central. La doze
mari prezintă efecte psihoactive: halucinații, stări mistice, sinestezie (!!!de fapt mecanismul de
acțiune este mai complex fiind clar dovedită acțiunea de antagonizare a R pt NMDA, de agonist pe
receptorii sigma-1, de inhibare a recaptării noradrenalinei și serotoninei; acțiunea pe receptorii
opioizi este considerată ca fiind nerelevantă)

BENZONATATUL, este un anestezic local care acţionează prin inhibarea receptorilor

periferici implicaţi în producerea reflexului de tuse. Ca reacţii adverse poate produce: disfagie,
ameţeală, reacţii alergice severe la pacienţii alergici la acidul paraaminobenzoic (un metabolit al
benzonatatului). Administrat în doze mari poate produce convulsii şi stop cardiac. Se administrează
uzual în doze de 100 mg de trei ori pe zi, doza putând fi crescută până la 600mg/zi.

Clofedanolul, compus de sinteză, este un antitusiv cu acţiune relativ slabă, dar ceva mai
durabilă decât pentru codeină.

Moguisteina, un compus cu acţiune periferică care deschide canalele de K+ ATP

dependente, teobromina, un derivat metilxantinic care inhibă fosfodiesterazele, guaifenesina,
compus indicat în principal ca expectorant, baclofenul, un antagonist selectiv al receptorilor
GABA-B, sunt compuşi pentru care au fost evidenţiate efecte antitusive semnificative în comparaţie
cu placebo şi care pot fi indicate în circumstanţe particulare la pacienţii cu infecţii respiratorii
superioare.

4
 EXPECTORANTELE

Sunt substanţe medicamentoase care favorizează expectoraţia, crescând cantitatea secreţiilor

traheobronşice şi/sau fluidifîcându-le. Acţiunea expectorantă se datorează:
- fie stimulării activităţii secretorii a glandelor mucoasei traheobronşice,
- fie fluidificării directe a secreţiilor mucoasei.
Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, în diferite acţiuni bronhopulmonare cu
spută vâscoasă, care nu poate fi eliminată prin mişcările cililor şi prin tuse.

EXPECTORANTELE SECRETOSTIMULANTE îşi datoresc efectul stimulării

activităţii glandelor seroase din mucoasa bronşică şi creşterii transudării plasmatice la acest nivel.
Unele, administrate oral, au acţiune iritantă slabă asupra mucoasei gastrice, declanşând reflex o
hipersecreţie traheo-bronşică. Altele se absorb, apoi se elimină în parte prin mucoasa căilor
respiratorii, acţionând direct asupra celulelor secretorii. în afara secreţiei, expectorantele pot stimula
motilitatea celulelor mucoasei şi peristaltismul bronşic, favorizând eliminarea secreţiilor.
Eficacitatea terapeutică a acestor expectorante clasice este relativ slabă, pentru unele
îndoielnică. Ele se administrează obişnuit asociate, în poţiuni sau siropuri.

Clorura de amoniu şi alte săruri de amoniu, stimulează reflex secreţia bronşică. Are, în
plus, proprietăţi acidifiante şi diuretice slabe. Se administrează oral 0,3 g de 4 - 5 ori/zi. Clorura de
amoniu poate provoca greaţă şi vomă (irită mucoasa gastrică). Este contraindicată la bolnavii cu
intoxicaţie amoniacală - în uremie şi în insuficienţa hepatică gravă - în stările de acidoză şi în caz de
insuficienţă respiratorie severă.

Iodura de potasiu şi iodura de sodiu stimulează reflex şi direct secreţia bronşică. Sunt
utilizate mai ales în bronşitele cronice, câte 0,3 g de 4 ori/zi.
Spectrul acţiunilor farmacologice al iodurilor mai cuprinde: influenţarea funcţiei tiroidiene,
favorizarea vindecării proceselor inflamatorii cronice, proprietăţi antiseptice.
Ca reacţii adverse, iodurile pot produce iritaţie gastrică cu greaţă şi vomă. Administrarea
prelungită sau primele doze la idiosincrazici pot provoca fenomene toxice minore, cunoscute sub
numele de iodism: catar oculonazal, cefalee, erupţii acneiforme. Iodurile interferează testele tiroi-
diene timp îndelungat (câteva luni) şi, rareori, favorizează dezvoltarea guşei. Trebuie evitate la
bolnavii cu tuberculoză pulmonară, deoarece, datorită acţiunii iritante şi congestive, pot favoriza
activarea bolii.

5
 Gaiacolul, gaiacolsulfonatul de potasiu şi guaifenezina (Coldrex Broncho) au acţiune
expectorantă slabă.

EXPECTORANTELE SECRETOLITICELE acţionează direct asupra secreţiilor

bronşice, fluidificându-le. Această grupă cuprinde substanţe mucolitice, enzime proteolitice, agenţi
tensioactivi şi hidratanţi.
Mucoliticele acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături
responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului, cu
fluidificare consecutivă şi uşurarea expectoraţiei.

ACETILCISTEINA (ACC, Fluimucil) este un mucolitic cu structură tiolică. Efectul

expectorant se datorează grupării -SH, care desface punţile disulfidice inter- şi intracaternare ale
agregatului mucos, formând noi legături -S-S- între medicament şi fragmentele de mucoproteine. Se
administrează intern (uzual câte 200 mg de 2 ori/zi), injectabil intramuscular sau intravenos lent
(obişnuit 300 mg de 1-2 ori/zi), în aerosoli sau în instilaţii directe, fiind indicată în sindroame
hipersecretorii cu încărcarea arborelui respirator: infecţii bronhopulmonare, bronhopneumopatii
cronice obstructive, mucoviscidoză.
Particular, acetilcisteina este folosită şi în tratamentul intoxicaţiei acute cu paracetamol.
În acest caz se administrează în perfuzie intravenoasă, în doză totală de 300 mg/kg, pe parcursul a
20 de ore. Acţionează ca hepatoprotector prin creşterea nivelului de glutation şi prin împiedicarea
formării metaboliţilor hepatotoxici ai paracetamolului.
Fluidificarea brutală a secreţiilor poate determina inundarea bronşiilor la bolnavii incapabili
să expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiraţia de urgenţă). Acetilcisteina trebuie administrată
cu prudenţă la astmatici, deoarece poate favoriza bronhospasmul.
Carbocisteina (Fluidol, Humex), metilcisteina, erdosteina (Erdomed) sunt derivaţi
asemănători N-acetilcisteinei dar consideraţi cu eficacitate expectorantă mai redusă.

BROMHEXINA (Bronhexim, Bronhosolv), un compus de sinteză cu structură cuaternară

de amoniu, are proprietăţi mucolitice. Efectul se exercită, probabil, prin intermediul enzimelor
lizozomiale, a căror activitate creşte la suprafaţa mucoasei. Bromhexina se administrează oral,
injectabil subcutanat, intramuscular sau intravenos sau în inhalaţii, fiind indicată în bronşite şi
în bronşiectazii. Administrată intern poate produce greaţă. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată
cu preparate alcaline (glucocorticoizi, ampicilină, etc.).

6
 AMBROXOLUL este un derivat de benzilamină, este un metabolit al bromhexinului.
Prezintă efecte secretolitice şi de stimulare a transportului mucusului la nivelul arborelui bronşic.
Ambroxolul induce activarea sistemului surfactantului prin acţiunea directă asupra pneumocitelor
de tip II de la nivel alveolar şi asupra celulelor Clara de la nivelul căilor aeriene mici. Stimulează
formarea şi eliminarea materialului tensioactiv la nivel alveolar şi bronşic, în plămânul fetal şi în cel
adult. În medie, acţiunea sa începe după 30 de minute de la administrarea pe cale orală şi persistă
timp de 6-12 ore, în funcţie de mărimea dozei unice.

ADN-azele (alfa-dornaza, streptodornaza, etc) reduc vâscozitatea mucusului. Astfel de

preparate sunt indicate în principal la pacienţii cu fibroză cistică.
Agenţii tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor. Tiloxapolul, un polimer tensioactiv, are
proprietăţi expectorante slabe.
Vaporii de apă inhalaţi, ca şi apa ingerată în cantităţi mari hidratează şi fluidifică secreţiile
bronşice uscate, umidifică mucoasa şi uşurează mişcările cililor. Se recomandă inhalarea vaporilor
de apă deasupra unui vas cu apă fierbinte sau administrarea de aerosoli dintr-o soluţie salină
izotonă, încălzită la 50°C.

Surfactantul

Surfactantul, cunoscut şi sub denumirile de factor surfactant sau factor antiatelectazic,

constă dintr-un film tensioactiv, interpus între aer şi stratul lichidian la nivelul alveolelor
pulmonare. El scade considerabil tensiunea superficială la suprafaţa de contact dintre aer şi apă,
permiţând deschiderea alveolelor şi expansiunea pulmonară în timpul inspiraţiei şi evitând
colabarea alveolelor şi colapsul pulmonar în timpul expiraţiei. În plus, împiedică trecerea lichidelor
din interstiţiu şi capilare spre lumenul alveolelor. De asemenea, favorizează emulsionarea
particulelor străine inhalate, uşurându-le fagocitarea.
În terapeutică sunt disponibile preparate de surfactant natural şi surfactant de sinteză
destinate, în primul rând, profilaxiei şi tratamentului sindromului de detresă respiratorie la nou-
născuţii imaturi. Preparatele de surfactant natural se obţin din plămâni de mamifere şi au compoziţii
asemănătoare surfactantului fiziologic. Diferite preparate farmaceutice de surfactant, introduse prin
instilaţie traheală, înlocuiesc surfactantul fiziologic şi restaurează funcţia pulmonară la nou-născuţii
imaturi, cu defect de surfactant. Efectele clinice acute la nou-născuţii cu imaturitate pulmonară
constau în creşterea oxigenării, uneori marcată, care poate surveni în primele minute şi ameliorarea
semnificativă a raportului O2 arterial/O2 alveolar.

7
 Principala reacţie adversă a tratamentului cu surfactant constă în creşterea riscului de
hemoragie pulmonară (printr-un mecanism necunoscut). A fost raportată şi creştera riscului de
hemoragii intracraniene. Alte efecte nedorite, posibile constau în refluxul în tubul endotraheal sau
formarea de dopuri de mucus în interiorul acestuia, ceea ce obligă la aspiraţie.
Administrarea surfactantului trebuie făcută cu multă prudenţă, deoarece efectul tensioactiv
implică posibilitatea supradistensiei plămânilor, scăpărilor de aer pulmonar, hiperoxiei şi
hipocarbiei. Alte fenomene nedorite, care pot apărea în timpul administrării, sunt: bradicardie,
vasoconstricţie şi paloare sau hipotensiune, apnee trecătoare.