Examen Final - Bazele genetice ale comportamentului uman

1. Conceptul de heritabilitate
Heritabilitatea este o estimare a variaţiei unor caracteristici ȋn cadrul unei populaţii produsă de diferenţele ȋn
mostenirea genetica. Ea poate lua valori ȋntre 0 şi 1.
O heritabilitate 0 ȋnseamnă că diferenţele genetice nu sunt răspunzătoare de variaţiile observate ale unor
caracteristici dintr-o populaţie testată. O heritabilitate 1 arată că diferenţele genetice sunt răspunzătoare
pentru toate variaţiile observate. O valoare de 0,5 indică un rol intermediar. Heritabilitatea este specifică
unei populaţii testate – ea poate fi ridicată pentru o populaţie şi scăzută pentru alta.
De exemplu, ȋntr-o comunitate ȋn care toţi membrii sunt ȋnrudiţi variaţiile ȋn comportamentul lor sunt
datorate diferenţelor de mediu, deci heritabilitatea este una scăzută.
Ȋntr-o comunitate ȋn care oameni neȋnrudiţi ȋmpart acelaşi mediu, variaţiile ȋn comportamentul lor sunt
datorate diferenţelor genetice, deci heritabilitatea este una ridicată. De obicei se compară asemănările dintre
gemenii monozigoţi (identici) şi cei dizigoţi (fraterni neidentici). Pe baza acestor cercetări, s-a descoperit o
heritabilitate ridicată a unor zone din creier, precum şi pentru multe comportamente cum ar fi tendinţa de a
sta singur, privitul la TV, atitudinile sociale, neuroticismul şi altele. Multe studii realizate pe oameni rareori
disting ȋntre influenţele genetice şi cele prenatale. Majoritatea gemenilor monozigotici ȋmpart acelaşi sac
amniotic şi astfel aceaşi sursă de sânge ȋn timp ce gemenii dizigotici se dezvoltă ȋn saci amniotici separati.
De aceea gemenii monozigotici seamănă unul cu celălalt atât ȋn ce priveşte genele dar şi ȋn ce priveşte
mediul prenatal. Studiile arată că părinţii cu IQ scăzut, criminali sau cu boli psihice tind să aibă copii cu
aceleaşi probleme, chiar dacă sunt adoptaţi. Aceşti părinţi cu probleme le-au transmis copiilor genele lor, dar
şi mediul prenatal. Ȋn multe dintre cazuri, aceste mame au o dietă precară şi o medicaţie neadecvată ȋn
timpul sarcinii, multe fumează, beau alcool şi iau droguri ȋn timpul sarcinii
O altă problemă sensibilă, este aceea că genele nu ne afectează doar pe noi ci şi influenţează felul ȋn care
suntem trataţi de către alţii. De exemplu, un copil arătos este tratat diferit de unul mai puţin arătos. Dacă
genele ȋl fac pe un copil să fie echilibrat emoţional el va fi tratat astfel ȋntr-un mod mai prietenos,
accentuându-i astfel calmul. Dacă genele ȋl fac pe un copil să fie mai temperamental, va fi tratat mai aspru
de cei din jur, ceea ce ȋl face să fie şi mai ostil. Aceste influenţe sunt numite efect multiplicat
Dacă influenţele genetice sau prenatale produc chiar şi o modificare mică ȋntr-o anume activitate, mediul
timpuriu va accentua acea tendinţă.
Dacă un copil are gene care ȋl fac să crească mai ȋnalt, să alerge mai rapid şi să ȋşi coordoneze mai bine
mişcările acel copil va avea succes ȋn basket ȋncă de mic iar acest lucru ȋl va ȋncuraja să joace mai mult.
Practica ȋi va dezvolta şi mai mult abilităţile şi astfel va avea şi mai mult succes şi deci ȋncurajare. Marea
dificultate ȋn studierea heritabilitaţii este aceea că gene diferite ȋi predispun pe oameni să caute medii
diferite, medii care sprijină aceleaşi tendinţe comportamentale ca şi gena respectivă

2. Transcripţia şi translaţia
ADN-ul este constituit din două lanţuri sau şiruri sub forma unei duble elice.
Fiecare dintre cele două şiruri de ADN ce formează dubla elice este de fapt un polimer linear, construit
dintr-o secvenţă de 4 mici blocuri numite nucleotide. Cele 4 nucleotide care formează ADN-ul
sunt purinele: adenina (A) şi guanina (G) şi pirimidinele: citozina (C) şi timina (T).
Cele două şiruri de ADN sunt orientate în opoziţie formând o structură ca o scară în care o purină este
întotdeauna opusă unei pirimidine, regula fiind că A este întotdeauna pereche cu T şi G cu C (AT şi GC)
Atunci când are loc replicarea ADN-ului (necesară înaintea diviziunii celulare), dubla elice se desface şi
fiecare şir de ADN serveşte ca model pentru sinteza unui nou şir complementar de ADN
TRANSCRIPTIE:
Când se sintetizează ARN-ul (proces numit transcripţie), ADN-ul se desface într-o regiune locală a
cromozomului şi doar un şir din cele două este folosit pentru a sintetiza un şir de ARN, care apoi se
disociază de ADN, permiţând refacerea elicii duble originale
Genele conţin două tipuri de regiuni funcţionale: una care specifică secvenţa ARN-ului transcris şi astfel
secvenţa de aminoacizi a proteinei produse, şi o serie de regiuni reglatoare care determină în care celule, în
ce circumstanţe şi în ce rată se va exprima gena.

1
Transcripţia unei gene ce produce proteine este realizată de 1) enzima numită ARN polimeraza şi 2)
proteinele reglatoare asociate numite Factori de transcripţie.
Procesul de transcripţie se împarte în 3 paşi: iniţiere, elongarea lanţului de ARNm şi terminarea lanţului
Regiunea de control a unei gene situată lângă locul de start al transcripţiei este numită promotor
De regiunea promotoare a unei gene se cupleaza factorii de transcriptie care initiaza procesul de transcriptie.
Transcripţia este susţinută de 3 ARN polimeraze: ARN polimeraza I, II şi III.
Totuşi, niciuna dintre ele nu poate recunoaşte secvenţa reglatoare a ADN-ului direct, ci acest lucru este
realizat de către Factorii de transcripţie.
Promotorul bazal al celor mai multe gene transcrise de către polimeraza II este compus dintr-o secvenţă
bogată în nucleotidele A şi T localizata în aval de locul de start al transcripţiei. Această secvenţă este numită
element TATA sau TATA box. Dacă elementul TATA suferă mutaţii, iniţierea transcripţiei poate să nu aibă
loc sau poate să nu fie corectă. Eukariote se numesc organismele ale căror celule au ȋn mjloc un nucleu şi
conţin şi alte organe, toate ȋncapsulate ȋntr-o membrană.
La organismele eukariote, cele mai multe gene care codează proteine au secvenţele de ARNm întrerupte de
secvenţe de ADN. Secvenţele din cadrul unei gene care codează un segment de ARNm sunt numite exoni;
secvenţele intermediare de ADN sunt numiţi introni.
TRANSLATIA:
Regulile care guvernează translatarea ARN mesager (ARNm) în proteine se numesc « cod genetic »
Secvenţele de nucleotide din ARNm sunt “citite” în ribozomi în ordine serială, în grupuri de câte 3: fiecare
triplet de nucleotide – numit codon – specifică unul dintre cele 20 de blocuri de aminoacizi care formează o
proteină.
Ribozomii găsesc un loc specific de start pe ARNm şi apoi se mişcă de-a lungul moleculei de ARNm
translatând secvenţele de nucleotide – un codon odată – folosind ARN de transfer (ARNt) pentru a adăuga
aminoacizi la căpătul mereu crescând al lanţului de polipeptide
ADN-ul şi ARN-ul non-codante
Aşa numita « dogmă centrală » a geneticii este aceea că ADN-ul este transcris în ARN mesager iar acesta
este translatat în proteine.
Această dogmă este cu siguranţă validă în segmentul prin care explică producerea proteinelor, dar în ultimii
ani a devenit evident că în genom există mult mai multă informaţie genetică, informaţie care este folosită
pentru controlul ratei şi timing-ului proceselor care conduc la producerea proteinelor.
În organismele superioare doar o minoritate dintre gene (aproximativ 1,5%) codează proteine. ARN-ul care
este transcris din ADN dar nu produce proteine este numit ARN non-codant (ncRNA)
Unele studii au relevat că 80% din ncRNA este localizat în introni
Intronii, sunt asemenea unor imense « pauze publicitare » care întrerup programul TV – doar că la nivelul
ADN-ului ele ocupă 98,5% din « timpul de emisie »
Studiile au arătat că gradul de complexitate al unui organism este slab corelat cu numărul de gene care
produc proteine, însă corelează puternic cu numărul genelor ncRNA
Una dintre funcţiile propuse pentru introni este aceea a unui cod de corectare a erorilor produse în
transcripţia ADN-ului. Scanarea genomului în vederea depistării cauzei pentru diverse boli complexe a găsit
dovezi ale existenţei acestor markeri ai bolilor în cea mai mare măsură la nivelul intronilor.
De exemplu, a fost identificat un polimorfism non-codant (ncSNP) al genelor DTNBP1 şi NRG1,
polimorfism asociat cu schizofrenia.
Se pare că dereglări ale controlului transcripţiei sau translaţiei unei gene pot contribui la riscul pentru
diverse boli. Multe dintre gene se exprimă în doar un organ, ţesut sau tip de celule.
Anumite secvenţe de ADN non-codant joacă un rol critic în a direcţiona când şi unde să aibă loc această
exprimare. Ele pornesc sau opresc gene la timpul si în locul adecvat.
Proteinele numite factori de transcripţie şi care se cuplează la ADN recunosc aceste secvenţe de ADN non-
codant – numite facilitatori (enhancers). Cuplarea factorilor de transcripţie la facilitatori în cadrul nucleului
celulei, determină statusul genei respective – pornită sau oprită
O pseudo-genă are o structură de baze proteice perechi ca şi o genă normală, dar îi lipseşte secvenţa critică
necesară pentru translaţie.
O pseudo-genă poate fi transcrisă, dar ARN-ul mesager rezultat nu este translatat în proteine.
În genomul uman au fost identificate aproximativ 20.000 pseudo-gene, iar multe gene au pseudo-gene
multiple, deseori localizate pe un cromozom diferit de cel al genei respective.

2
Pseudogenele au două surse: duplicarea genelor şi retrotranscripţia. Cele apărute din duplicare îşi păstrează
secvenţa promotoare deci se pot exprima ca gene codante.
A doua sursă de apariţie a pseudogenelor este retrotranspoziţia care apare atunci când un ARNm este
retrotranscris în ADN-ul complementar şi inserat în genom.
Ca efect a retrotranscripţiei se pierd secvenţele promotoare şi reglatoare deci gena rezultată nu mai are
elementele necesare transcripţiei.
Totuşi, în unele cazuri ele se pot insera în ADN într-o locaţie aflată la vale de o secvenţă promotoare şi în
acest caz aceste gene se pot exprima. Pseudogenele au fost iniţial considerate deşeuri genetice, fosile ale
evoluţiei. Ulterior s-a observat că multe pseudo-gene se conservă între specii deci nu prezintă rata normală
de degradare specifică unei regiuni genetice non-funcţionale. Pseudo-genele care sunt localizate lângă
genele lor contribuie la mutaţia acestor gene (şi astfel creare de diversitate genetică) prin procesul conversiei
genelor. O nou descoperită familie de mici segmente de ARN non-codant este miARN (micro-ARN-ul). Ele
sunt estimate a fi între 200 şi 250, constituind aproximativ 1% din genele umane.
miARN acţionează spre reglarea expresiei genelor prin cuplarea la ARN-ul mesager ţintă, astfel blocând
procesarea acestuia în ribozomi şi inhibând translatarea ARN mesager în proteine.
Funcţiile miARN includ reglarea proceselor post-transcripţionale cu rol în dezvoltare, moartea celulelor,
diferenţierea celulelor sau proliferarea lor
Se estimează că 40-50% din ARN mesager este reglat de miARN. Un mare număr par să fie specifici
creierului şi sunt implicaţi în dezvoltarea şi diferenţierea neuronală.
miARN se pare că are rol în reprimarea translaţiei proteinelor la nivel sinaptic în condiţii normale, iar
această reprimare este înlăturată în urma stimulării sinapsei. Cea mai mare parte a modificărilor structurale
care stau la baza plasticităţii apar la nivelul dendritelor şi spinilor dendritici
Multe tipuri de ARNm sunt transportate în sinapse unde are loc translaţia lor locală şi astfel remodelarea
acestor sinapse.
Multe dintre modificările structurale care stau la baza plasticităţii sinaptice apar la nivelul spinilor dendritici
şi arborizaţiilor.
miARN-ul ar putea fi implicat în represia translaţiei proteinelor la nivelul sinapselor în condiţii normale.
În schimb, în condiţii de stimulare această represie este abolită.
În hipocamp, există un miARN specific creierului – mi134 – localizat în compartimentul somato-dendritic al
neuronilor unde el scade mărimea spinilor dendritici.
Stimularea neuronală prin factorul de creştere neuronală BDNF stopează represia executată de către mi134
permiţând creşterea spinilor.

3. Daţi exemple de elemente responsabile cu dirijarea evoluţiei speciilor

Evoluţia reprezintă o modificare de-a lungul generaţiilor a frecvenţei ȋn rândul populaţiei a anumitor gene.
Conform acestei definiţii, evoluţia presupune orice schimbare ȋn frecvenţa genelor indiferent dacă aceasta
este folositoare sau dăunătoare pe termen lung
Charles Darwin nu prefera termenul evoluţie tocmai pentru că are conotaţie de progres. El numea procesul
transmitere modificată
Orice specie care se reproduce evoluează. Puii seamană cu părinţii lor, dar mutaţiile şi recombinările
genetice introduc ocazional variaţii care se pot transmite mai departe urmaşilor.
Unii indivizi supravieţuiesc mai mult şi se pot reproduce mai frecvent, iar aceştia ȋşi pot transmite genele la
mai mulţi urmaşi care vor semăna cu acest părinte supravieţuitor de succes.
Deci orice genă sau combinaţie de gene care sunt asociate cu succesul reproducerii se vor găsi ȋn mai mare
frecvenţă la generaţiile următoare
Iată câteva ȋnţelesuri greşite ale termenului evoluţie:
a. Evoluţia omului s-a oprit
Una dintre cele mai sigure metode de investigare a evoluţiei este urmӑrirea mutaţiilor care au loc la nivel
genetic. Prin aceastӑ metodӑ s-a descoperit cӑ acum 8 pȃnӑ la 12 milioane de ani, strӑmoşul maimuţelor
antropoide a suferit o schimbare geneticӑ dramaticӑ: mici bucӑţi de ADN s-au duplicat şi sau rӑspȃndit de-a
lungul cromozomilor.
Ele au purtat cu ele şi segmente de ADN care se aflau ȋn preajma lor. Acest fenomen ciudat s-a repetat ȋn
locuri diferite din genom şi se regӑseşte doar la cimpanzei, gorile, urangutani şi oameni

3
Aceste regiuni din care s-au desprins fragmente genetice şi au plecat prin genom creȃnd noi gene au fost
numite nucleul de dupliconi.
Miezul dupliconul se aflӑ ȋn cei 98 % tӑcuţi ai ADN-ului, ADN-ul non-codant. Nucleul de dupliconi
acţioneazӑ ca şi punct iniţial pentru duplicӑri ȋn bloc ale genomului. Nucleul pare sӑ mӑture segmentele de
ADN vecine, duplicȃnd bucӑţi ȋntregi şi inserȃnd noile copii ȋntr-o nouӑ locaţie de pe cromozom.
Acest proces pare sӑ creeze noi gene iar cȃnd sunt inserate noi duplicӑri ȋn genom, acestea aduc cu ele bucӑti
de ADN noi, care pot produce noi tipuri de proteine, deci se construieşte un nou tip de organism
Regiunile duplicate la aceste maimuţe antropoide şi la om sunt foarte active, ceea ce ȋnseamnӑ cӑ genele de
aici sunt pornite mai des decȃt genele din alte zone şi produc mai multe proteine.
Similar cu inelele din trunchiul unui copac care sunt mai recente la exterior şi mai vechi la interior, regiunile
externe ale nucleului duplicon sunt cele mai noi.
Aceste regiuni tind sӑ fie şi cele mai diferite de la un om la altul. Practic grupuri diferite de oameni sunt
parte din reţete diferite ale evoluţiei
b. O concepţie greşită este că omul a evoluat din maimuţele moderne – cimpanzeu sau gorilă.
Adevărul este că vorbim despre două ramuri diferite – cea a hominidelor şi cea a maimuţelor antropoide –
care deşi au un strămoş comun au evoluat separat. Din acest stramos au derivat nouă specii de hominide, cel
puţin din câte se ştie până acum. O primă variantă de Homo Sapiens (aşa cum se numeşte specia umană) a
apărut acum 195.000 de ani ȋn Etiopia.
In ultimii 10.000 de ani oamenii au evoluat de 100 de ori mai rapid decât au făcut-o când hominidele s-au
separat de linia cimpanzeilor acum 5-6 milioane de ani. In ultimii 5000 de ani s-au schimbat 7% din genele
umane. Acum 3-4 milioane de ani un nucleu de duplicare din ceea ce astӑzi la om este numit cromozomul 1
a fӑcut unul din salturile sale caracteristice luȃnd cu el o copie a unei gene numite SRGAP2
Un million de ani mai tȃrziu, el a sӑrit din nou creȃnd o nepoatӑ a genei originale. Saltul coincide cu un
punct crucial ȋn evoluţia omului – Australopitecul a evoluat ȋn Homo habilis acum 2-3 milioane de ani,
creierul hominidelor fiind pe cale de a-şi dubla mӑrimea.
Gena nepoatӑ, numitӑ SRGAP2C este importantӑ pentu creierul uman. Ea declanşeazӑ apariţia spinilor
dendritici care stau la baza sinapselor prin care se conecteazӑ ȋntre ei neuronii.
Ȋn 2004 s-a descoperit o bucată din genom alcătuită din 118 baze de nucleotide care la om a suferit
modificări dramatice, comparativ cu alte specii.
Astfel, dacă ȋntre găini şi maimuţele antropoide, timp de 310 milioane de ani, se schimbaseră doar 2
nucleotide, ȋn ultimele 6 milioane de ani, de la separarea ramurii omului de a maimuţelor precum
cimpanzeul, s-au schimbat 18 nucleotide.
Această bucată din genom a fost denumită Human Accelerated Region 1 (HAR1). Studii ulterioare au
descoperit 201 regiuni de evoluţie accelerată ȋn genomul uman, majoritatea fiind parte din ADN-ul
necodant. Ele au rol reglator spunându-le genelor de lângă ele să pornească sau să se oprească.
Mai mult de jumătate dintre genele care se află ȋn apropierea acestor zone HAR sunt implicate ȋn
dezvoltarea şi funcţionarea creierului. HAR1 se suprapune peste două gene – HAR1F şi HAAR1R. HAR1F
se exprimă ȋncepând cu a şaptea săptămână ȋn neocortexul embrionilor umani ȋn neuronii Cajal-Retzius care
sunt răspunzători de aranjarea pe 6 straturi specifică creierului uman, şi de aspectul ridat al stratului 1 extern
al creierului care prezintă circumvoluţiuni.

c. A doua interpretare greşită a evoluţiei este cea că ea ȋnseamnă progres (raspuns si la cerinta
4.Mutatiile genetice pot fi benefice?)
Genele create de nucleul dupliconului pot contribui atȃt la evoluţie cȃt şi la boli – copii ȋn plus sau in minus
ale unor gene importante afecteazӑ modul ȋn care funcţioneazӑ celulele sau organe ȋntregi.
Genele legate de nucleul duplicon se exprimӑ cel mai mult ȋn creier unele dintre aceste gene putȃnd provoca
cancer cȃnd sunt prea active.
Aceeaşi instabilitate geneticӑ care a permis crearea de noi gene poate distruge sau şterge gene existente sau
crea prea multe copii, explicȃnd astfel susceptibilitatea omului la boli.
Pӑrţi din blocurile de gene duplicate au fost asociate cu handicap mental, schizofrenie şi epilepsie.
DUF1220 este o componentӑ geneticӑ parte din mai multe familii de gene care este rӑspunzӑtoare de
mӑrimea creierului.
O genӑ ȋn mod normal poartӑ 5 pȃnӑ la 50 de copii ale lui DUF1220. Oamenii au mai mult de 250 de copii,
maimuţele antropoide 90-125, maimuţele mici 30 iar alte mamifere mai puţin de 10. Cu cȃt o specie are mai
multe copii cu atȃt are mai multӑ substanţӑ cenuşie ȋn creier.
4
DUF are ȋnsӑ şi efecte dӑunӑtoare. Copiile sale sunt concentrate ȋntr-o zonӑ instabilӑ a cromozomului 1 iar
ştergerea sau duplicarea acestei regiuni este asociatӑ cu autism, schizofrenie, boli de inimӑ, macrocefalie şi
microcefalie
Evoluţie # Progres
Evoluţie = Diversitate genetică

d. A treia dilemă privind evoluţia este dacă evoluţia ajută individul sau specia?
Răspunsul este – pe niciunul. Evolutia ajută genele
Dacă o genă ne face să ne riscăm viaţa pentru a ne proteja copiii, acea genă se va răspândi ȋn populaţie chiar
dacă ea poate să-i facă rău posesorului. O genă care ne face să ȋi atacăm pe alţii ȋn beneficiul copiilor noştrii
se va răspândi ȋn populaţie chiar dacă poate face rău membrilor speciei
Exemplu: elementele mobile ale ADN, aşa cum sunt retrotransponii sunt consideraţi cea mai creativă forţă
care a construit genomurile de-a lungul evoluţiei fiind printre principalii responsabili de evoluţie.
Retrotransposonii L1 sunt cel mai mult înrudite cu elementele din ADN-ul mitocondriilor şi bacteriilor şi pot
fi văzute ca relicve ale primelor sisteme de auto-replicare ale vieţii, posibil mergând până la “Lumea ARN”
care se presupune că a precedat “Lumea ADN” actuală.
Aceste elemente se gasesc in intronii bacteriilor au fost transmise la eukariote în timpul simbiozei care a dat
naştere mitocondriilor.
Ele se regăsesc la toate speciile inclusiv ȋn genomul oamenilor, fiind responsabile la ora actuală de adaptarea
la mediul ȋn schimbare.

3. Cine este răspunzător de evoluţie? Ar fi raspunsul la subiectul 3

Se ştie cӑ evoluţia poate fi declanşatӑ de schimbӑri ȋn mediu (climatice, de relief sau ȋn calitatea/cantitatea
hranei) dar şi de invadarea organismelor de cӑtre viruşi.
Nu este clar ce anume a condus la crearea nucleului duplicon menţionat anterior, dar una dintre teoriile cele
mai vehiculate indicӑ spre viruşi, mai exact retroviruşi.
Retroviruşii se pot insera ȋn genomul gazdelor şi sunt transmişi din generaţie ȋn generaţie iar ei sunt
responsabili de crearea mecanismelor genetice prin care are loc evoluţia.
HERVs reprezintă 8 % din genomul uman si apoape jumӑtate din genomul uman se ştie cӑ s-a format din
retroviruşi care şi-au lӑsat amprenta ADN-ului dar care nu mai sunt activi.
La un moment dat al evoluţiei maimuţelor antropoide se pare cӑ a avut loc o explozie a activitӑţii
retroviruşilor.
Unele valuri de infecţie sunt comune la om şi la maimuţele antropoide, semn cӑ acei viruşi au infectat un
strӑmoş comun, ȋn timp ce alţi viruşi au infectat doar strӑmoşii mai apropiaţi ai omului
Dintre retroviruşii umani (numiţi HERVs) cel mai probabil candidat pentru infecţia cu retroviruşi este
numitul HERV-K
Se ştie cӑ au fost mai multe valuri ale infectӑrii hominidelor cu variante ale HERV-K.
Este interesant cӑ unul a fost acum 100.000 -200.000 de ani, adicӑ cu puţin ȋnaintea apariţiei Homo Sapiens
şi a omului de Neanderthal
Cel mai probabil retroviruşii de tipul HERV-K au fost transportaţi de aşa numiţii viruşi spumoşi. Aceştia
sunt asemӑnӑtori cu virusul hepatitei B, se iau pe cale bucalӑ, dar cu toate cӑ duc la o infectare pe viaţӑ, nu
produc nici un fel de simptome. Iar sistemul imunitar nu ȋi atacӑ
Deci specii diferite evolueazӑ ȋn funcţie de infecţia cu aceşti viruşi, nu doar pentru cӑ ele trӑiesc ȋn acelaşi
mediu. De aceea nu toate maimuţele au devenit oameni
Transposonii – elemente de bază ȋn crearea de diversitate genetică
Există dovezi puternice privind rolul paraziţilor genetici (în special a retroviruşilor) în evoluţia placentei şi
reglarea comportamentului social. Iar ei sunt parte din ADN-ul ne-codant
O parte din acesta este formată din transposoni.
Transposonii se impart în 2 clase: transposoni ADN şi retrotransposoni. Primii constituie 3% din genomul
uman şi se pot extrage singuri din genom, se deplasează sub formă de ADN şi se inserează în alte site—uri
in genom
Deşi ei nu mai sunt mobili la ora actuală în genomul uman, au fost activi de-a lungul evoluţiei timpurii a
primatelor, până acum 37 milioane de ani
Retrotransposonii se duplică prin intermediari ARN care sunt transcrişi invers (adică se ȋntorc ȋn nucleul
celulei) şi inseraţi în noi locaţii în genom
5
Ei se pot împărţi în 2 subgrupuri în funcţie de prezenţa sau absenţa long terminal repeats (LTRs)
Elementele LTR umane sunt HERVs care, împreună cu elementele înrudite cu ei, compun 8% din genom
Majoritatea HERVs s-au inserat în genomul uman acum mai mult de 25 milioane de ani, iar activitatea lor
prezentă este foarte limitată, spre inexistentă
Majoritatea transposonilor umani au rezultat din activitatea trecută şi prezentă a non-LTR, incluzând aici
elementele LINE, Alu şi SVA
LINEs şi SINEs sunt parte din familia retrotransposonilor, elemente mobile din genom situate la nivelul
intronilor şi altor zone non-codante ale AND-ului, LINEs reprezentând 21% din genomul uman iar SINEs
13%
LINEs, Alu şi SVA au avut un impact critic asupra evoluţiei primatelor în termeni atât de structură cât şi
funcţie
Structura elementelor L1 parte din LINEs este similară cu a unui virus, de aceea se consideră că LINEs sunt
nişte retroviruşi care au infectat genomul şi au supravieţuit replicându-se
Elementele L1 sunt în număr de peste 600.000 în genomul uman ca rezultat a mobilizării lor continue din
ultimii 150 milioane de ani. Doar mai puţin de 100 de copii sunt funcţionale.
Studii recente au identificat 7743 de inserţii L1 în hipocamp şi în mai mică măsură în nucleul caudat uman.
Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea receptorilor dopaminei şi
transportorului ei
Toate subfamiliile L1 din genomul uman au derivat dintr-o singură linie de-a lungul a 40 milioane de ani.
Singura linie de L1 care este activă la ora actuală la oameni a evoluat acum 2,7 milioane de ani, după
separarea hominidelor de maimutele antropoide– o perioadă când acestea au început să utilizeze unelte.
Această descoperire alimentează ipoteza cum că L1 a ajutat la construirea unui creier care putea să
proceseze informaţia privind schimbările rapide de mediu
Elementele Alu parte din SINEs sunt în număr 1,1 milioane la om comparativ cu aprox. 700 la cimpanzei ca
rezultat al mobilizării lor de-a lungul a 65 milioane de ani
Aceste elemente sunt cele mai de succes ca şi număr în genomul uman, formând peste 10% din genom
Studii recente au identificat 13.692 de inserţii Alu în hipocamp şi în mai mică măsură in nucleul caudat
uman. Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea receptorilor dopaminei şi
transportorului ei
În genomul uman sunt la ora actuală mai mult de 200 de subfamilii Alu. Reconstrucţia istoriei evolutive a
elementelor Alu din linia Yb a arătat că originea ei este contemporană cu evoluţia primelor hominide, 18-25
milioane de ani în urmă. Linia Yb s-a expandat dramatic la 2000 de copii în ultimele câteva milioane de ani
în mod specific în genomul uman, celelalte primate hominide non-umane (cimpanzeu sau gorilla) purtând
doar câteva elemente Alu Yb
Elementele SVA au fost active de-a lungul a 25 de milioane de ani ai evoluţiei hominidelor (hominidele sunt
primatele cuprinzând oamenii şi maimuţele mari, şi s-au desprins de restul liniei maimuţelor acum 25
milioane de ani), şi sunt acum în număr de 3000 în genomul uman.
Studii recente au identificat 1350 de inserţii SVA în hipocamp şi în mai mică măsură nucleul caudat uman.
Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea receptorilor dopaminei şi
transportorului ei
În genomul uman sunt la ora actuală numai 6 subfamilii ale SVA
“Jumping genes”
Dovezi recente sugerează că variabilitatea genetica poate fi indusă şi de aşa-numitele jumping genes, ca şi
condiţie pentru realizarea unei adaptări rapide la un mediu în schimbare.
Aşa numitele “jumping genes” sunt piese mobile ale ADN-ului care inserează extra-copii ale lor în genom,
proces numit retrotranspoziţie
Scopul elementelor mobile este de a se copia în genom în vederea trecerii de la o generaţie la alta
Se ştie că aproape 50% din genomul uman a fost făcut prin aceste inserţii de “jumping genes”. Mecanisme
similare de inducere a diversităţii au fost identificate in afara de creier şi în sistemul imunitar şi în spermă
Genomul uman a crescut ca urmare a acumulării a aprox. 2000 L1, 7000 Alu şi 1000 SVA de-a lungul
ultimilor 6 milioane de ani
Majoritatea proceselor de “jumping” apar în timpul dezvoltării creierului deoarece retrotranspoziţia necesită
diviziune celulară – proces care nu are loc în creier după copilăria timpurie, decât în două zone, in hipocamp
şi bulbul olfactiv

6
La şobolani au fost identificate câteva gene care sunt influenţate de L1, de exemplu gene care produc
receptori olfactivi, canale de ioni, formarea de sinapse
Elementele L1 din creier sunt de 100 de ori mai numeroase decât în alte tipuri de celule ale corpului, cele
mai multe fiind în hipocamp, corpi striati şi în cortexul frontal
În timpul neurogenezei, aceste elemente devin active şi se inserează în mod aleator în genomul fiecărui
neuron. Fiecare neuron uman suferă în medie 80 de evenimente cauzate de L1
Creierul are 100 miliarde de neuroni cu 100 de trilioane de sinapse, dar piesele mobile ale ADN-ului pot
asigura fiecărui neuron o capacitate distinctă şi proprie.
În felul acesta s-a dovedit falsă dogma care afirma că codul genetic al neuronilor adulţi este identic la toţi şi
rămâne stabil de-a lungul vieţii acestora
Elementele mobile LINEs L1 permit o strategie de expandare a numărului de neuroni distincţi funcţional ce
pot fi produşi dintr-o bază de gene dată, nu foarte mare, la fel cum se intȃmplă cu limfocitele in sistemul
imunitar. Unii autori au lansat ipoteza că interacţiunile dintre mediu şi sistemul nervos ar fi securizate prin
modificarea genomului fiecărei celule implicate în interacţiunea respectivă, proces care ar explica
transmiterea modificărilor epigenetice de la o generaţie la alta
Aceste ipoteze sunt susţinute de date experimentale care arată că hipocampul şi corpii striaţi – zone unde are
loc neurogeneză adultă – prezintă cele mai ridicate rate de retrotranspoziţii. Se consideră că activitatea
transposonilor ar putea contribui la diversitate neuronală şi chiar la plasticitatea legata de invatare
Se ştie că administrarea repetată de cocaină duce la o creştere a expresiei L1 ȋn nucleul acccumbens, zonă
ştiut a fi implicată ȋn ȋnvăţare apetitivă ca urmare a consumului de droguri, stresul mobilizeaza L1 la fel si
expunerea la un mediu nou
Ȋn general se consideră că ADN-ul este schiţa după care suntem construiţi, codul nostru unic, identic ȋn
fiecare dintre trilioanele de celule ale organismului. El ne face să fim un ȋntreg indivizibil, din cap până ȋn
tălpi. Dar acest punct de vedere reprezintă doar o poveste. Ȋn realitate noi suntem un ansamblu de celule
distincte din punct de vedere genetic, unele având intrucţiuni de operare radical diferite.
Chiar dacă fiecare celulă a noastră conţine o replică a ADN-ului din oul fertilizat care a stat la baza vieţii
noastre, odată ce zigotul a ȋnceput să se dividă au apărut mutaţiile, erorile de copiere şi de editare
Ȋn corpul adult ADN-ul este plin de mutaţii, de informaţii repetate excesiv, rearanjate, sau chiar având lipsă
bucăţi mari cât un cromozom.
Cea mai mare parte a specialiştilor ȋn genetică consideră că această diversitate a ADN-ului – numită
“mutaţie somatică” sau “variaţie structurală” – este dăunătoare
Mutaţiile şi celelalte schimbări pot afecta funcţia celulei, de obicei ȋn detrimentul ei
ADN-ul dezorganizat poate duce la cancer iar variaţia genomică la boli ale creierului şi malformaţii
Ȋn ultimii ani ȋnsă, unele cercetări au raportat că undeva ȋntre 10-40% dintre celulele din creierul uman şi 30-
90% dintre celulele ficatului uman sunt celule aneploide
O celulă aneploidă este o celulă ȋn care un cromozom ȋntreg fie lipseşte fie este duplicat
Variaţii ȋn numărul de copii al cromozomilor, ȋn care sunt fie multiplicate fie eliminate ȋntre 100 şi câteva
milioane de litere ale ADN-ului, par să fie un fenomen foarte răspândit la oamenii adulţi sănătoşi
Unele studii au găsit că un sfert dintre celulele imature care dau naştere la neuroni ȋn creierul şoarecilor sunt
aneploide. Ulterior s-a descoperit că celulele aneploide sunt ceva comun ȋn creierul şoarecilor maturi, aceste
celule formând conexiuni cu celelalte.
La oameni s-a descoperit că 10% dintre neuroni sunt aneploizi
Unii cercetători au propus ideea că această heterogenitate genetică ar face organismul nostru mai adaptativ şi
mai rezistent.
Ȋn biologia evoluţionistă diversitatea genetică este considerată benefică pentru o specie deoarece câţiva
indivizi vor fi astfel mai bine echipaţi pentru a supravieţui la provocări ale mediului cum ar fi seceta sau
epidemiile
Dacă noile condiţii de mediu ar necesita noi abilităţi sau funcţii, cum ar fi supravieţuirea ȋn faţa unei toxine
sau ȋnvăţarea unui nou comportament, heterogenitatea genetică ar creşte şansele ca măcar unele celule să fie
capabile a supravieţui noii condiţii
Aproape jumătate din celulele hepatice sunt poliploide, adică ȋn loc să aibă obişnuita copie a doi cromozomi
(de la mamă şi de la tată) ele au 4, 8 sau 16 iar cercetătorii au date preliminare care arată că diversitatea
genetică poate face un organ mai rezistent
S-a descoperit că mici bucăţi de ADN numite elemente mobile pot declanşa mici modificări genetice ȋn
neuronii nou apăruţi ȋn creierul uman.
7
Astfel s-au identificat că ȋntre 13-41 % dintre neuronii creierului uman posedă cel puţin o modificare a
numărului normal de cromozomi iar unii au 10 sau mai multe.
S-a propus ipoteza că elementele mobile ale genomului precum şi modificările numărului de cromozomi
există cu un anumit motiv: ele conduc la flexibilitate care la rândul ei poate fi esenţială ȋn perioade de
schimbări bruşte.
Oamenii sunt dotaţi cu o diversitate suplimentară care ȋi pregăteşte pentru schimbări neaşteptate. Asta
conferă adaptabilitatea pe care nu o poate conferi un genom stabil.
Aceste celule care conferă un avantaj supravieţuiesc şi realizează conexiuni cu alte celule. Cele care nu fac
conexiuni, mor.

5. Genele oxitocinei implicate ȋn comportamentul social

Numeroase date indică faptul că există o conservare a mecanismelor moleculare care reglează
comportamentele sociale între diverse specii, incluzând specia umană
Un studiu a analizat expresia a 10 gene din 12 regiuni ale creierului relevante pentru luarea deciziei in
situatii sociale la 88 de specii si a găsit că aceste regiuni sunt semnificativ conservate de-a lungul a 450
milioane de ani de evoluţie
Comportamentul social, inclusiv cel uman, a evoluat în mod clar de multiple ori, dar întotdeauna în
interiorul unui “cadru” bine conservat de mecanisme neuronale numit creier social
Una dintre primele demonstraţii privind răspunsul genelor la stimuli sociali a fost rolul genelor timpurii
(immediate early genes) numite egr 1 (egr 1 sunt o clasă de gene denumite diferit la specii diferite, spre
exemplu zif 268, zenk, krox-24, tis8, etc.)
La masculii de cinteza australiana sebrata (Taeniopygia guttata) cântecul altui mascul induce expresia genei
egr 1 într-o subregiune specifică a cortexului auditiv dedicată auzului.
Expresia acestei gene este legată în mod specific de relevanţa socială a mesajului din cântec, iar expresia ei
variază în funcţie de familiaritatea cântecului: cântecele care nu au mai fost auzite declanşează o expresie
mai accentuată, în timp ce cântecele familiare declanşează o expresie slabă sau chiar deloc. Răspunsul egr 1
este amplificat de ascultarea unui alt membru al speciei – aşa-numitul “efect de audienţă”
Atunci când un mascul alfa este înlăturat dintr-un grup, un mascul subordonat începe rapid să afişeze
comportamente dominante.
În această ascensiune socială, el îşi modifică culoarea şi comportamentul în doar câteva minute. După
apariţia modificărilor comportamentale – dar în interval de minute – este indusă expresia egr 1 în
hipotalamusului, zonă cu neuroni care conţin hormonul-eliberator al gonadotropinei (GnRH), esenţială în
reproducere. Aceşti neuroni cresc în mărime şi arborizaţii dendritice, dar îşi cresc şi producţia de GnRH.
Aceste modificări apar doar ca urmare a oportunităţii sociale şi ascensiunii spre dominanţă, ele nu apar la
indivizii care sunt deja dominanţi
Un alt exemplu este gena for
Gena for la insectele sociale, precum albinele, are o exprimare mai puternică la albinele care au un rol
explorator în colonie, prin contrast cu cele care rămân în stup. Această modificare a apărut după ce albinele
respective îşi încep rolul de albină lucrătoare, iar modificări în expresia genei for indusă de modificări ale
rolului social sunt frecvent printre insectele sociale.
Interesant este că omoloaga genei la vertebrate – gena foxp2 – influenţează comportamente cu rol social
important la mai multe specii, în special în ce priveşte vorbirea la om sau alte forme de comunicare la
animale
Toate sistemele care alcătuiesc comportamentul social împărtăşesc aceleasi trăsături:
a) sunt foarte sensibile şi responsibile la informaţii sociale dar şi la alte informaţii din mediul înconjurător;
b) aceste informaţii sunt procesate de unul sau mai multe căi senzoriale primare;
c) aceste mesaje procesate primar sunt apoi procesate şi integrate în circuite specifice ale creierului cu
ajutorul unor sisteme neuromodulatoare;
d) starea internă rezultată ca urmare a acestor procesări controlează în final comportamentul social.
Există mai multe niveluri ale reglării neuronale şi neuroendocrine care se interpun între genom şi
comportamentul social, incluzând aici transcripţia, translaţia, modificări post-translaţie, modificări
epigenetice, ale metabolismului creierului, ale activităţii electrochimice şi neuromodulatoare din sinapsă
(Robinson, Fernald şi Clayton, 2008).
Oxitocina, vasopresina şi variantele lor prezente la vertebratele ne-mamifere au apărut acum 700 de
milioane de ani înainte de separarea genelor între vertebrate şi nevertebrate. Ele sunt neuropeptide produse
8
de gene care se găsesc una lângă cealaltă pe acelaşi cromozom 20 (Donaldson şi Young, 2008). Cele două
acţionează fie ca neurotransmiţători la nivel central fie ca neurohormoni la nivel periferic Oxitocina
este sintetizată de celulele magnocelulare din nucleii supraoptic şi paraventricular hipotalamici dar şi în
neuronii parvovelulari din nucleii paraventriculari. Atât oxitocina cât şi vasopresina modulează căile
recompensei şi cele implicate în procesarea informaţiei sociale, precum şi cele ale percepţiei
limbajului, mai exact a intonaţiei vocii (Donaldson şi Young, 2008). Iniţial studiatӑ la specii de rozӑtoare,
oxitocina s-a dovedit a juca roluri foarte importante ȋn comportamentul social uman.
Oxitocina este asociată cu comportamentul socio-sexual, actul sexual, graviditatea, lactaţia,
ataşamentul matern şi formarea cuplurilor prin formarea preferinţei faţă de partener (Donaldson şi
Young, 2008). Ea este implicată în memoria feţelor, inferarea de stări mentale ale altora (« Theory of mind
»), generozitate, monitorizarea pericolului social, altruism, empatie, exprimarea fricii şi anxietăţii (Tost şi
colab., 2010). În experimentele realizate pe oameni adulţi sănătoşi s-a observat că administrarea intranazală
de ocitocină a crescut încrederea între partenerii implicaţi într-o activitate, astfel crescând beneficiile
rezultate din interacţiunile sociale. Ea nu modifică percepţia riscurilor în general ci creşte în mod specific
dorinţa de a accepta riscurile sociale ce apar în interacţiunile interpersonale. Atât ocitocina cât şi vasopresina
excită populaţii neuronale distincte din nucleul central amigdalian facând parte dintr-un circuit inhibitor care
modulează în manieră opusă integrarea informaţiilor excitatorii provenite din nucleul bazolateral amigdalian
precum şi din cortex. În acest fel, cele două neuropeptide reglează răspunsurile vegetative, endocrine şi
comportamentale specifice fricii, răspunsuri declanşate de către nucleul central amigdalian. Astfel se explică
diminuarea prudenţei care se manifestă făţă de persoanele de care suntem ataşaţi. Studiile au arătat că
administrarea unei forme sintetice de oxitocină (Syntocinon) creşte performanţa oamenilor de a recunoaşte
şi denumi expresii faciale emoţionale (ruşine, teamă sau surpriză) „citite” în fotografii care prezintă doar
ochi de persoane (Domes şi colab., 2007).
Gena care produce unul dintre receptorii oxitocinei (OXTR) este localizată pe cromozomul 3 şi conţine 4
exoni şi 3 introni. A fost identificat un polimorfism al acestui receptor la nivelul celui de al 3-lea intron –
rs53576. Acest polimorfism este asociat cu deficite în sensibilitatea maternă, empatie, ataşament şi afecte
pozitive, dar şi cu manifestări de tip autist. De asemenea, produce la bărbaţi o scădere a volumului de
substanţă cenuşie în hipotalamus, amigdală şi cingulatul dorsal şi o creştere a conectivităţii între hipotalamus
şi amigdală toate asociate cu un scor mai scăzut la scala Reward Dependence din chestionarul TPQ a lui
Cloninger (Reward Dependence reprezintă un tip de personalitate caracterizat prin empatie, comunicare
socială şi nevoie de contact interpersonal). E interesant că şi un polimorfism al genei care produce receptorul
AVPR1A al vasopresinei este asociat cu acelaşi deficit (Tost şi colab., 2010). De asemenea, a fost
identificată o relaţie între un SNP ale genei care produce receptorul OXTR şi stilul decizional în Dictator
Game dar şi în Social Value Orientation unde subiectul ia decizii privind primirea de bani pentru sine şi
pentru altă persoană necunoscută, stilul decizional putând fi unul cooperativ, individualist sau competitiv
(Israel şi colab., 2009; apud Ebstein şi colab., 2010). Femeile care posedă genotipul l/l al genei OXTR sunt
mai puţin înclinate să folosească contracepţie şi sunt mai predispuse să facă copii (Prichard şi colab., 2007;
apud Ebstein şi colab., 2010).

6. Bazele genetice ale comportamentului explorator

BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTELOR ORIENTATE SPRE CÂŞTIG ŞI EXPLORARE
Comportamentul este motivat de sursele de recompensă precum şi de evitarea lucrurilor neplăcute.
Creierul face in permanenţă calcule probabilistice privind deciziile de acţiune in funcţie de balanţa de mai
sus. Variaţiile in funcţionarea sistemului dopaminergic sunt asociate cu condiţionarea apetitivă şi structurile
creierului asociate cu ea raspund de diferenţele inter-individuale in ce priveşte sensibilitatea faţă de
recompense, evaluată fie prin deschiderea faţă de nou şi căutarea de senzaţii (ca şi trăsături ale personalităţii)
fie prin diferite patologii comportamentale.
Ca parte a rolului lor general în motivaţia de a învăţa lumea înconjurătoare, neuronii dopaminergici sunt
capabili să semnaleze valoarea unei informaţii, atât privind recompense sau pedepse cât şi privind
evenimente neutre emoţional dar posibil relevante informational.
Calea VTA-accumbens acţionează precum un “reostat” al recompensei: ea spune altor centrii nervoşi cât de
recompensatorie este o activitate. Cu cât este ea mai recompensatorie cu atât organismul şi-o va reaminti
mai bine şi o va repeta mai mult.

9
In spaţiul sinaptic, dopamina se leagă de receptorii ei din dendrita neuronului postsinaptic şi îşi transmite
semnalul acestora. Apoi neuronul din VTA îndepărtează dopamina din spaţiul sinaptic şi o recaptează prin
proteina transportoare a dopaminei DAT pentru o folosi ulterior, întrerupând în felul acesta semnalul ei
Biochimic sensibilitatea faţă de recompense este asociata cu activitatea din corpii striaţi, activitatea
dopaminergică prea ridicată dar şi cea prea scăzută conducând la alegeri riscante în situaţiile în care se
anunţă posibile recompense.
Dopamina se manifesta sub forma a 2 componente: tonica si fazica. Cea fazica este legata de eroarea in
predictive. Componenta tonică dopaminergică variază non-liniar cu probabilitatea primirii unei recompense,
ea fiind maximă când incertitudinea e maximă (50%).
Oamenii cu alela COMT met au o componentă dopaminergică tonică mai ridicată în cortexul dorsolateral
prefrontal, orbitofrontal lateral şi în corpii striaţi ventrali. Nivelul de dopamină este mai ridicat la aceştia iar
activarea în aceste zone este mai crescută în condiţiile anticipării unei recompense în condiţii de
incertitudine. Efectul este însă şi mai pregnant în cazul interacţiunii a două alele şi anume COMT met +
DAT-9R. Această combinaţie afectează sensibilitatea la recompense, conduce la căutare de senzaţii şi
adicţie.
Trăsătura de personalitate numită „căutarea noului” reflectă un entuziasm puternic ca răspuns la stimuli care
semnalizează posibile recompense. Aceşti oameni se simt mai recompensaţi de experienţe noi, sunt mai
exploratori, mai excitabili şi impulsivi şi in lipsa stimulării se plictisesc foarte uşor.
Oamenii tind să valorizeze aceşti stimuli în mai mare măsură decât pe cei familiari (chiar recompensatori),
asignându-le o posibilă valoare de recompensă mai mare şi alegându-i preferenţial, deci explorând
posibilitatea ca aceştia să conducă spre recompense mai importante.
Scorurile la trăsătura Novelty Seeking corelează în cazul apariţiei de stimuli noi cu activarea corpilor striaţi
ventrali stângi, în aceaşi zona a circuitului dopaminergic mezolimbic care se activează la procesarea
recompenselor şi a erorii pozitive în predicţie.
Aceşti oameni prezintă conexiuni mai puternice între neuronii care leagă corpii striaţi ventrali de amigdală şi
hipocamp, în emisfera stânga mai ales. Studii imagistice au relevat o concentraţie dopaminergică mai
crescută şi în cortexul insular drept la oamenii cu scoruri ridicate la căutarea noului şi extraversiune,
concentraţie atribuită densităţii receptorilor D2/D3 din această zonă.
Cortexul insular are conexiuni cu cortexul frontal şi amigdală. În cortexul insular se găsesc neuronii de
proiecţie Von Economo care prezintă receptori D3 – receptori cu mare afinitate pentru dopamină – şi care se
descarcă maxim în condiţii de anticipare a unei recompense în condiţii de incertitudine
Receptorii D2 sunt localizaţi atât pe neuronii piramidali cât şi pe interneuronii GABAergici, iar eliberarea
dopaminei este reglată de către interneuronii GABAergici prin intermediul receptorilor D2. O activitate
dopaminergică mai ridicată în această zonă reflectă o inhibiţie GABAergică mai scăzută
Căutarea noului este asociată cu cuplarea dopaminei de receptorul D2 din nucleul caudat stâng (parte a
corpilor striati). Receptorul D4 al dopaminei joacă un rol important în modularea plasticităţii sinaptice în
cortexul prefrontal.
Indivizii care posedă cel puţin o alelă lungă repetată a genei DRD4, situată pe cromozomul 11 şi care
encodează receptorul D4 al dopaminei, au scoruri ridicate la Scala de Căutare a Noului
Acest polimorfism se găseşte şi la copiii cu ADHD, provocând simptomele de plictiseală rapidă în absenţa
stimulării intense şi probleme în amânarea unui comportament sau a alocării unei recompense
Gena DRAPP-32 produce proteina cu acelaşi nume implicată în funcţionarea receptorului D1 în corpii
striaţi. Receptorul D1 este implicat în plasticitate şi învăţarea apetitivă iar oamenii care posedă alela T
mutaţia completă (T/T) a genei DARPP-32 au o expresie mai puternică a genei comparative cu cei care
posedă alela C şi dezvoltă în mai mare măsură comportamente care conduc spre recompense imediate
Valoarea unei recompense este encodată de către creier după trei parametri: mărime, probabilitate de primire
şi timpul estimat până la primire. Atunci când aşteptăm o recompensă, amânarea ei şi incertitudinea primirii
îi scad valoarea, proces numit „discounting” (reducere a valorii).
Cu alte cuvinte, o recompensă de 60$ e mai important dacă e primită azi decât peste o lună.
Deciziile care sunt influenţate de procesul de discounting ca urmare a amânării se numesc decizii
intertemporale. Acestea sunt frecvente în viaţa cotidiană, şi apar în educaţie, sănătate, sisteme de pensii,
investiţii, etc. La oamenii numiţi impulsivi procesul de discounting are loc mai rapid.
De asemenea, acest fenomen caracterizează unele boli precum abuzul de substanţe, adicţiile, pathological
gambling şi ADHD-ul. Procesele de anticipare a primirii sau apariţiei unei recompense sunt uneori
percepute subiectiv intr-o manieră negativă, in funcţie de timpul estimat.
10
Rezultatul – atȃt cel subiectiv cȃt şi cel comportamental bazat pe primul - sunt in mod tradiţional asociate cu
trăsături de personalitate precum impulsivitatea sau agresivitatea reactive.
Agresivitatea reactivă este cea declanşată ȋn urma unei provocări, unei situaţii stresante sau frustrante. Ea
nu este un act calculat ci unul spontan, impulsiv.

7. Asociarea tulburărilor emoţionale şi de personalitate cu genele care reglează serotonina

Oamenii cu disfuncţii serotonergice care implică zona ventrală prefrontală în jocurile de tip Ultimatum
Game au o mai puternică tendinţă de a refuza ofertele considerate incorecte (mai mici decât cele anticipate)
chiar dacă în felul acesta nu mai primesc nimic. Studiile făcute pe şoareci modificaţi genetic (NC900 –
puternic agresivi) au indicat o corelaţie între funcţionarea serotonergică scăzută din cortexul lor frontal,
corpii striaţi ventrali şi amigdală şi agresivitate dar şi anxietate socială.
Se pare că serotonina reprezintă elementul de legătură între agresivitatea reactivă şi anxietatea socială (adică
o reactivitate crescută la apariţia unui străin). Oamenii ce prezintă polimorfismul 861C al genei ce
encodează receptorul 5-HT1B al serotoninei prezintă cu 20% mai puţini asemenea receptori în cortexul
prefrontal şi sunt caracterizaţi prin comportament agresiv. Exprimarea ȋn timpul adolescenţei a acestor
receptori influenţează comportamentul agresiv la această vârstă ȋn timp ce un set distinct de receptori 5-
HT1B modulează impulsivitatea la adult. Receptorii 5-HT1B exprimaţi ȋn perioada postnatală contribuie la
dezvoltarea sistemelor neuronale care stau la baza agresivităţii la adult.
Alela scurtă a genei SERT care produce proteina transportoare a serotoninei este asociată cu un răspuns
exagerat la stres, iar barbaţii ce prezintă acest polimorfism sunt mai predispuşi să răspundă agresiv în
condiţii de stress. Aceşti oameni sunt mai intoleraţi, mai rigizi şi percepuţi ca fiind mai puţin agreabili.
De altfel, studiile imagistice au arătat că adolescenţii clasificaţi ca inhibaţi comportamental în copilărie (deci
purtători ai acestei alele) prezintă o mai mare sensibilitate faţă de stimuli care anunţă o recompensă
iminentă, şi concomitent o activare mai puternică a nucleului caudat şi nucleului accumbens. Alelele
MAOA-2R şi -3R ale genei MAOA (care produce enzima mono-amino-oxidază care reglează serotonina ȋn
sinapsă) conduc la o exprimare mai mare a genei respective, iar bărbaţii cu aceste polimorfisme prezintă un
răspuns serotonergic mai redus şi scoruri mai ridicate la impulsivitate şi agresivitate. Alela MAOA-3R este
frecventă printre băieţii caracterizaţi de părinţi şi educatori ca fiind agresivi la modul persistent. Aceşti
oameni sunt mai intoleraţi, mai rigizi şi percepuţi ca fiind mai puţin agreabili. De asemenea tendinţa
observată în jocurile de tip Ultimatum Game de a refuza ofertele considerate incorecte (mai mici decât cele
anticipate) chiar dacă în felul acesta nu mai primesc nimic mai este asociată: cu polimorfisme ale genelor
DRD2 şi DRD4 care produc receptorii D2 şi D4 ai dopaminei precum şi cu alela Val158Met a genei COMT.
Indivizii putători ai alelei A1 (gena A produce receptorii D2) ce conduce la o scădere a densităţii
receptorilor D2 din sistemul mezolimbic sunt caracterizaţi ca fiind impulsivi, excitabili şi uşor de înfuriat
Această alelă se regăseşte în proporţie de 50% la copiii cu ADHD, în proporţie de 60% printre adolescenţii
diagnosticaţi ca violenţi patologic şi cu Tulburare de Conduită (Conduct Disorder) şi printre adulţii cu
Tulburare de Personalitate Antisocială. Receptorii D2 din corpii striaţi ventrali (nucleul caudat) şi
prefrontalul median se ştie că sunt fundamentali în encodarea experienţelor ce semnifică furie, agresiune cât
şi în exprimarea acestor stări. Ei sunt implicaţi în perceperea expresiilor faciale furioase, a tonului vocal
furios şi chiar în reamintirea sau imaginarea unor scene furioase. Efectul receptorului D2 asupra agresivităţii
pare a fi mediat prin intermediul răspunsului la stres.

8. Deficite asociate cu Sindromul Down

Indivizii cu Sindrom Down prezintă o relativ slabă memorie auditivă; ei sunt mai favorizaţi în procesarea
vizuală putând copia sau desena forme sau imagini, dar omiţând unele detalii interne; abilităţile de recepţie a
limbajului sunt mai dezvoltate decât cele de expresie, adică sunt mai capabili să înţeleagă ce li se spune
decât să vorbească; au comportamente de abordare socială aproape normale, deşi sunt limitaţi în capacitatea
de a înţelege graniţele impuse social; prezintă pierderi auditive care pot părea o lipsă de atenţie, ei însă nu
pot percepe sunetele moi sau unii indici fonetici subtili; în schimb, demonstrează abilităţi vizuo-spaţiale
relativ bine demonstrate şi o memorie vizuo-spaţială relativ bine dezvoltată; au o abilitate în a se exprima
prin gesturi folosind mâinile; sunt capabili să-şi dea seama de emoţiile celorlalţi, deşi strategiile pe care le
folosesc diferă de a oamenilor normali; prezintă un interes crescut pentru muzică, şi trăiesc emoţii puternice
când ascultă muzică (Wood, Bellugi şi Lichtenberger, 1999).
În concluzie, putem spune că ei prezintă abilităţi vizuo-spaţiale şi sociale relativ bine dezvoltate dar
slabe abilităţi în procesarea auditivă a limbajului şi în menţinerea atenţiei. Cu alte cuvinte, sunt mai
11
capabili în a vedea şi face lucruri decât în a asculta şi vorbi. Dificultăţile în exprimare apar de foarte
devreme în dezvoltare, dat fiind faptul că la aceşti copiii apare o întârziere a trecerii de la lalaţie la cuvinte,
iar deficitul se adânceşte în copilărie.
Teste folosite în depistarea deficitelor cognitive specifice Sindromului Down
O probă folosită pentru testarea receptării limbajului este Testul de Comprehensiune Auditivă a
Limbajului – Varianta Revizuită (TACL-R)(Carrow-Woolfolk, 1985). Aceasta este o probă foatre des
folosită în care subiectul trebuie să deseneze dintr-un set de 3 itemi pe cel care se potriveşte cu cel pe care în
descrie examinatorul. Copiii cu Sindrom Down testaţi cu TACL-R au scoruri mai mici comparativ cu copiii
de aceaşi vârstă fără Sindrom Down şi de asemenea, sub performanţa lor nonverbală măsurată cu subtestele
scalei Stanford-Binet (Abbeduto şi colab., 2002)
O probă care evidenţiază abilităţile de exprimare este Subtestul de Exprimare Orală din Scalele
Limbajului Oral şi Scris (OWLS)(Carrow-Woolfolk, 1995). Acesta este un test relativ recent în care
subiectul este pus de către examinator să descrie diferite imagini. Ţinta testului este de a evidenţia abilităţile
semantice, sintactice şi de articulare a cuvintelor. Prin contrast cu TACL aici este posibilă calcularea
scorului doar pentru întreg testul OWLS nu şi separat pentru domeniul investigat de subtestul respectiv.
Copiii cu Sindrom Down testaţi cu OWLS au scoruri mai scăzute comparativ cu copiii de aceaşi vârstă fără
Sindrom Down şi de asemenea, sub performanţa lor nonverbală măsurată cu subtestele scalei Stanford-
Binet. Mai mult decât atât, performanţa la OWLS este mai slabă decât la TACL-R, diferenţa care nu se
observă la copiii normali. Deci problemele de exprimare le depăşesc pe cele de receptare a limbajului.
Deficitele lor în exprimare se regăsesc doar în condiţii de complexitate sintactică, deficitul primar fiind deci
de natură gramaticală (Abbeduto şi colab., 2002).
“Theory of mind” este un concept care se referă la cunoştinţele despre mintea umană pe care le folosim în
mod obişnuit pentru a explica sau prezice comportamentul nostru sau al altora. Ea este o dimensiune a
cogniţiei sociale, şi reprezintă baza necesară într-un număr mare de sarcini sociale cum ar fi: ghicirea a ce
se aşteaptă un ascultător să-i spunem, crearea unei naraţiuni coerente şi comprehensibile, confirmarea că
ai înţeles propoziţia formulată de o altă persoană, reacţia la distresul emoţional al altei persoane sau
comportamentul de disimulare (prefacere).
Una dintre cele mai folosite sarcini de măsurare a Theory of mind este Sarcina Falsei Convingeri (False
Belief task)(Benson şi colab., 1993). Scopul acesteia este de a evidenţia abilitatea subiectului de a face
raţionamente despre convingerile altei persoane ale cărei convingeri sunt diferite de ale subiectului.
Abilitatea de a depista asemenea convingeri este considerată piatra de temelie a Theory of mind.
Subiecţii cu Sindrom Down dau mai puţine răspunsuri corecte la întrebările puse decât copiii de aceaşi
vârstă fără Sindrom Down, demonstrând faptul că aceştia au o dizabilitate în a raţiona despre reprezentările
mentale ale unei persoane care are convingeri diferite de ale lor, iar aceasta abilitate este mai slabă decât
abilitatea de a face raţionamente nonverbale măsurate de subtestele Scalei Stanford-Binet (Abbeduto şi
colab., 2002).

Sindroamele genetice Williams şi Turner - nu se afla printre subiectele de anul asta

Ambele sindroame sunt cauzate de anormalităţi în conţinutul cromozomial: Sindromul Williams este cauzat
de o ştergere a unei părţi a cromozomului 7q (tehnic vorbind este o monosomie), iar Sindromul Turner este
cauzat de o monosomie totală sau parţială a cromozomului X. Ambele boli sunt consecinţa monosomiei mai
multor gene, cea ce face greu de identificat efectele unei singure gene.
Sindromul Williams este o boală congenitală rară ce apare o dată la 25000 de naşteri, diagnosticată pe
baza unei întârzieri în dezvoltare, unei feţe caracteristice şi unei anomalii cardiace (stenoza
supravalvulară aortică şi stenoza arterei pulmonare periferice). Testele neuropsihologice au demonstrat că
subiecţii ce prezintă acest sindrom prezintă o discrepanţă evidentă între performanţele verbale şi IQ-ul
general. Comparativ cu copiii de aceeaşi vârstă şi copiii cu Sindrom Down, copiii cu Sindrom Williams au
abilităţi sintactice şi lexicale aproape normale, dar o performanţă vizuo-spaţială scăzută. Abilităţile verbale
se dezvoltă mai rapid decât cele non-verbale, sugerând că anormalitatea genetică afectează mai ales
traiectoria de dezvoltare şi nu în mod direct abilităţile vizuo-spaţiale. În plus, apar elemente
comportamentale şi de personalitate cum ar fi: interacţiuni sociale inadecvate, hiperactivitate, anxietate,
tulburări de somn şi hiperacuzie (Flint, 1999).
Sindromul Turner nu este un sindrom propriu-zis al retardului mental, căci deşi scorurile IQ sunt mai
slabe decât la copiii normali de aceeaşi vârstă, retardul mental este rar întâlnit. Totuşi se cunoaşte că
femeile cu Sindrom Turner au un deficit în abilităţile non-verbale sau în cele spaţiale, caracteristice
12
emisferei drepte. Studiile pe gemeni au arătat că copilul afectat avea un IQ cu 18 puncte mai scăzut decât
sora sa neafectată, în timp ce IQ-ul verbal era cu 7 puncte mai slab. De asemenea, prezenta dificultăţi în
abilităţile spaţiale şi matematice. Subiecţii cu sindrom Turner se împart în cei ce au cromozomul X de la
mamă (Xm) şi cei care îl au de la tată (Xp). În testele de inhibiţie comportamentală în care subiecţii iniţial
învaţă o asociere (să spună “unu” când văd cifra 1) şi apoi să-şi inhibe acest răspuns (să spună “doi” când
văd cifra 1), scorurile fetelor cu Xp sunt mai mari decât al celor cu Xm, iar scorurile fetelor cu Xp sunt
similare cu ale fetelor normale. Se consideră că efectul genetic al sindromului este unul distal iar profilul
psihologic al fetelor cu Sindrom Turner poate reprezenta o exagerare a diferenţelor cognitive existente în
mod normal între sexe (bărbaţii având abilităţi spaţiale mai pregnante, iar femeile abilităţi verbale),
implicând mai multe gene diferite şi interacţiuni între gene (Flint, 1999).

9. Mecanismele epigenetice
Noutatea abordării din capitolul de față este aceea că și genele au „memorie”. Astfel, experiențele timpurii
produc anumite modificări la nivelul genomului uman, cu atât mai mult cu cât intervin în așa-numitele
„ferestre critice de dezvoltare”, caracterizate printr-o ridicată plasticitate, reprezintând perioade de
dezvoltare cu impact pe termen lung.
Mecanismele epigenetice sunt așadar mecanisme prin intermediul cărora mediul influențează genele.
Relația dintre un organism și mediul în care se dezvoltă (incluzând aici totalitatea experiențelor cărora le
este supus), este una de intercondiționare de o mare complexitate.
Mecanismele epigenetice adaugă un nivel cu totul nou genelor, dincolo de ADN-ul aşa cum îl ştiam.
Epigeneza propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc şi opresc genele şi sugerează că
lucrurile pe care oamenii le trăiesc – de la hrană la stres – pot controla aceste comutatoare, cu efecte
care se pot transmite generaţiei următoare. Modificările epigenetice permit transferul non-genetic al
informaţiei, sau “transmiterea culturală”, iar o asemenea specializare este foarte dependentă de nivelul
cognitiv dobândit de specii, nivel legat direct de complexitatea reţelelor neuronale. Mecanismele epigenetice
sunt responsabile de crearea de sinapse şi neuroni adulţi impactȃnd invăţarea şi adaptarea la contexte noi.
Descoperirea mecanismelor epigenetice - adică influenţele asupra genelor - poate afecta la modul
semnificativ ideea de heritabilitate. Tot mai multe cercetări au demonstrat existenţa unui complex mecanism
epigenetic care reglează activitatea genelor fără a altera codul genetic, şi care are efecte de durată de
modificare a funcţionării neuronilor maturi. În ultimii ani mii de articole, numeroase conferinţe şi chiar o
nouă revistă au fost dedicate subiectului epigenezei. Ea reprezintă cea mai fascinantă parte a biologiei
actuale şi este prezentată de presă ca o ştiinţă revoluţionară, un antidot la ideea că suntem « pre-cablaţi » de
către genele noastre.
Tot mai multe cercetări au demonstrat existenţa unui complex mecanism epigenetic care reglează
activitatea genelor fără a altera codul genetic, şi care are efecte de durată de modificare a funcţionării
neuronilor maturi
Epigeneza propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc şi opresc genele şi sugerează că
lucrurile pe care oamenii le trăiesc – de la hrană la stres – pot controla aceste comutatoare, cu efecte care
se pot transmite generaţiei următoare.
Un stimul simplu din mediul în care trăim poate porni sau opri anumite gene, iar această modificare poate
fi transmisă urmaşilor afectȃnd genele speciei
În nucleul celulei, ADN-ul există sub forma unei structuri foarte comprimate formate din ADN şi proteine,
numită cromatina. Cromatina este un complex nuclear format din ADN, histone şi proteine non-histonice.
Unitatea fundamentală a cromatinei este nucleozomul – format din aproximativ 147 de perechi de baze
ADN înfăşurate în jurul unui octamer histonic. Fiecare octamer conţine câte 2 copii ale histonelor H2A,
H2B (dimeri), H3 şi H4 (tetrameri).
Terminaţiunile histonelor – sau cozile lor – proiectează afară din miezul nucleozomului şi interacţionează
cu ADN-ul
Aceste cozi pătrund dincolo de cromozomi şi servesc ca şi platforme de integrare a semnalelor externe, în
timp ce modificările post-translaţionale sunt combinate într-un aşa-numit «  cod histonic » care
direcţionează activitatea factorilor de transcripţie şi a maşinăriei transcripţionale în general

13
Cromatina există într-o stare inactivată – sau condensată – numită heterocromatină, care nu permite
transcripţia genelor, precum şi într-o stare activată – sau deschisă – numită eucromatină, care permite
transcripţia genelor.
Structura cromatinei permite ADN-ului să fie strâns împachetat în nucleu insă mecanismele de remodelare
ale cromatinei asigură ca ADN-ul să rămână accesibil maşinii transcripţionale.
Există două tipuri de modificări ale cromatinei care reglează transcripţia genelor care produc proteine :
unele sunt activatoare şi duc la inducerea unor gene iar altele sunt represoare şi conduc la reprimarea
(oprirea) unor gene
Există 4 modificări post-translaţionale ale cozilor histonelor : acetilarea, metilarea, ubiquitilarea şi
fosforilarea, toate servind ca şi markeri epigenetici.
Deschiderea cromatinei este asociată cu acetilarea histonelor adiacente
Prin contrast cu acetilarea, metilarea histonelor corelează atât cu activarea cât şi cu inhibarea genelor, în
funcţie de metilarea reziduală aflată în derulare.
Fosforilarea histonelor este de asemenea asociată cu inhibarea sau activarea cromatinei
Modificările cromatinei sunt numite « markeri epigenetici »
Metilarea ADN-ului este o modificare chimică a citozinei care adaugă un grup metil (-CH3)
Metilarea este catalizată de o clasă de enzime numite ADN metil-transferaze (DNMT). DNMT transferă
grupuri metil la reziduurile de citozină dintr-un lanţ AND
Exemple ale efectelor reversibile şi rapide ale modificărilor histonelor şi metilării ADN-ului în creierul
adult sunt legate de învăţare şi memorie, deci mecanismele epigenetice stau la baza funcţiilor neuronale
componente ale memoriei. Orice perturbare a proceselor care reglează structura cromatinei poate afecta
formarea memoriilor pe termen lung
Studiile realizate pe şobolani au arătat că expunerea timp de 4 săptămâni la un mediu îmbogăţit cu stimuli
conduce la modificări ale cromatinei precum acetilarea histonelor genelor relaţionate cu plasticitatea
sinaptică la nivelul hipocampului, şi consecutiv la formarea de sinapse, creşterea plasticităţii sinaptice,
creşterea dendritelor şi îmbunătăţirea memoriei. Nu toate citozinele pot fi metilate ci de obicei cele care
sunt imediat urmate în lanţ de guanină – numite citozină post guanină (CpG). Aproximativ 70% din
dinucleotidele CpG sunt metilate
Experienţele aversive precoce, din primul an de viaţă, s-a dovedit că inhibă plasticitatea creierului prin
creşterea sensibilităţii la cortizol, diminuându-se astfel abilitatea hipocampului de a răspunde la stress.
Şobolanii adulţi care au fost separati de mame în primele zile de viaţă au mai puţini transportori ai
dopaminei (DAT) în nucleul accumbens
Acest deficit conduce la aceste animale la un răspuns dopaminergic crescut şi mai persistent in condiţii de
stres
Similar, oamenii adulţi care raportează relaţii familiale sărace au o secreţie de dopamină mai crescută la
expunerea la stresori în condiţii de laborator. Stresul apărut în perioada de creştere poate altera permanent
producerea de noi neuroni, acest efect continuând şi în perioada adultă. Studiile realizate pe animale de
laborator au evidenţiat modificări ale neuronilor şi dendritelor în cortexul cingulat anterior, hipocamp şi
amigdala la şoareci după separări repetate parentale la vârsta de 3 săptămâni. S-a găsit o creştere a
densităţii dendritelor din hipocamp, şi reducerea semnificativă a dendritelor din nucleul median al
amigdalei (nucleul median este implicat în memoria socială şi ataşament). Separarea maternă în copilărie
este asociată cu o creştere a densităţii terminaţiilor nervoase în neuronii din hipocamp observată la
şoarecii adulţi, iar stresul acut sau cronic alterează densitatea terminaţiilor nervoase ale neuronilor
hipocapali la şoarecii adulţi. Studiile realizate pe şobolani au evidenţiat faptul că abuzul la vârste precoce
(între ziua 8 şi 12 postpartum) induce deficite în comportamentul social vizibile chiar şi în această perioadă
imediat de după naştere. Totuşi, simptomele de depresie se observă doar la adolescenţă. Deci
comportamentul social deficitar din primul an de viaţă poate fi o cauză a psihopatologiei ulterioare
Studiile realizate pe copii ȋn vârstă de 12 ani instituţionalizaţi, au arătat că există o activare semnificativă a
sistemului nervos simpatic şi a axei HPA doar la cei care au fost instituţionalizaţi ȋntre 18 şi 24 de luni.
In cazul fetelor, un stres mai puternic în primul an de viaţă prezice un nivel mai crescut de cortizol la 4,5
ani, care la rândul lui prezice o mai slabă conectivitate în stare de repaus între amigdală şi ventro-
medianul prefrontal la 18 ani. La fete, conectivitatea funcţională în stare de repaus este invers corelată cu
simptomele de anxietate şi corelează pozitiv cu simptomele de depresie, sugerând căi de dezvoltare diferite
pornind de la nivelul crescut de cortizol din copilărie la conectivitatea amigdală-ventromedianul prefrontal
şi de aici la anxietate şi depresie
14
Aceste date sugerează că există o perioadă critică şi la oameni ȋn care mediul este capabil să altereze
sistemele neuronale care răspund la stres
La sobolani s-a stabilit că finalul celei de a doua săptămâni postnatale şi începutul celei de a treia sunt
critice, de modul în care funcţionează transportorul serotoninei şi receptorul 5-HT1A în hipocamp în
această fereastră de dezvoltare depinzȃnd răspunsul la mediu nou şi comportamentul explorator în această
situaţie, comportamente esenţiale în viaţa adultă
Vârful activităţii exploratorii este între zilele 20 şi 30 postnatale, având un declin după ziua 45, ceea ce
coincide cu vârful activităţii serotonergice în creier dar şi cu maturizarea hipocampului. De asemenea,
habituarea la nou nu are loc în ziua 15 dar apare în ziua 20. Deci răspunsul anxios la nefamiliar se
maturizează între ziua 15 şi ziua 20.
Ca şi paralelă cu dezvoltarea umană, copiii încep să arate frică faţă de străini între 7 şi 9 luni, iar deja la 2
ani stabilesc un pattern de răspuns comportamental la nefamiliar numit „inhibiţie comportamentală” care
rămâne stabil şi prezice riscul de tulburări anxioase
Stresul social alterează reglarea cromatinei de către BDNF, prin scăderea expresiei acestei gene în
hipocamp. Stressul cronic induce astfel o modificare represoare.
La nivel comportamental, aceste modificări conduc la evitare socială.
Aceste modificări sunt prezente 4 săptămâni după încetarea stresului şi nu sunt inversate de către
antidepresive, indicând faptul că stresul cronic induce o represie de lungă durată a genei BDNF
Factorii care influenţează negativ cursul unor boli precum tulburarea bipolară – respectiv stresul şi
traumele emoţionale – sunt asociaţi cu o scădere a nivelului BDNF din sânge. Acest nivel este mai scăzut şi
ȋn timpul episoadelor depresive şi maniacale revenind la normal ȋn euthymie. Aceste date arată că BDNF
joacă un rol important ȋn impactul stresului psihosocial asupra neurobiologiei tulburării bipolare.
Aceste rezultate demonstrează că experienţele stresante repetate alterează echilibrul inputurilor sinaptice
excitatorii în neuronii din sistemul limbic şi formaţiunilor paralimbice.
Asemenea modulări induse de către stres pot influenţa viaţa emoţională şi psihosocială ulterioară. Factorii
din mediu care apar la vârste precoce pot modifica structura cromatinei şi altera astfel exprimarea unor
gene la vârsta adultă, în felul acesta genomul reacţionând la experienţe. Iar aceste modificări
comportamentale ale puilor, se transmit la urmaşii lor – deşi genomul moştenit este unul care i-ar
predispune la stress şi anxietate, comportamentul este similar cu cel produs de un genom care îi protejează
de stres. Aşa cum absenţa unei griji adecvate duce la o metilare mai redusă a geneo GR1 în hipocamp,
rezultând o hiperexpresie a acestor receptori în viaţa adultă, grija maternă alterează metilarea ADN-ului
genei codează receptorii cortizolului (GR)
Acest tip de comportament conduce la o anxietate mai scăzută a puilor, un răspuns mai redus al
corticosteronului la stres, şi un comportament maternal mai adecvat în viaţa lor adultă
Expunerea şoarecilor imediat după naştere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali activează axa
HPA dar activarea este modulată de comportamentul mamei a cărei prezenţă facilitează calmarea după
stres
Creşterea şoarecilor normali în condiţiile de expunere + calmare de către mamă conduce la modificări
neuro-hormonale şi comportamentale: reactivitate redusă faţă de spaţii deschise sau luminoase, un nivel
mai scăzut de cortizol, un efect de control mai pronunţat al hipocampului asupra axei HPA, o creştere a
dominanţei şi competitivităţii pentru hrană chiar în mediu ostil
Se ştie că animalele care adoptă strategii de răspuns activ la stres au niveluri mai scăzute de cortizol, iar
cele care adoptă strategii pasive, niveluri mai ridicate
Expunerea timp de 2 săptămȃni la un stresor moderat induce o reducere a activităţii neuronilor
dopaminergici din VTA care proiectează in corpii striaţi ventrali, atenuȃnd răspunsul la un stresor major
acut aplicat ulterior
La oameni expunerea la stresori controlabili ȋn timpul copilӑriei şi adolescenţei este esenţialӑ pentru
dezvoltarea de strategii de adaptare/coping, iar acestea ar fi: optimismul, dezvoltarea auto-controlului,
acceptarea de responsabilitӑţi, rezolvarea de probleme, cӑutarea de suport social şi reinterpretarea ȋntr-o
luminӑ pozitivӑ a unor evenimente. Prin contrast, strategii precum conflictul, distanţarea sau evitarea
reprezintӑ factori de risc asociaţi cu tentativele de suicid la adolescenţi. Studiile realizate pe şoareci au
descoperit că experienţele senzoriale timpurii reglează secreţia de oxitocină şi nivelul ei ȋn creier.
Contactul matern şi alăptarea conduc la secreţia de oxitocină iar lipsa lor la scăderea acestei sinteze.
Această scădere are efecte asupra receptorului AVPR1A al vasopresinei (existând o reactivitate cros-

15
receptori între cele două substanţe) acest lucru crescând sensibilitatea lui faţă de vasopresină în pallidumul
ventral, septum lateral şi cortex cingulat.
Această cuplare crescută a vasopresinei facilitează impresia de ameninţare declanşată de stimulii sociali
neutrii şi agresivitatea crescută la masculul adult.
O influenţă inversă de scădere a sensibilităţii acestui receptor o joacă serotonina, niveluri crescute
desensibilizându-l iar niveluri scăzute reducând comportamentele afiliative la masculii adulţi şi crescând
agresivitatea.
Şi receptorul oxitocinei este susceptibil de reglare epigenetică iar diferenţele de la maturitate pot fi
explicate prin circumstanţele de mediu timpurii, precum grija maternă
Un nivel ridicat de metilare al genei care produce receptorul oxitocinei OXTR este asociat cu o scădere a
cuplării dintre amigdală şi regiunile implicate ȋn reglarea emoţiilor şi conştientizarea emoţiei, precum şi cu
o creştere a activării ȋn zone implicate ȋn procesarea feţelor cum ar fi amigdala, girusul fusiform şi cortexul
insular afectând procesarea fricii şi furiei
Mamele care nu acordă atenţie copiilor le inhibă acestora genele care se ocupă de receptorii din creier ai
hormonilor estrogeni, iar această modificare ii face pe aceştia, odată ajunşi adulţi, să fie mai puţin atenţi şi
empatici cu proprii copii. Copiii crescuţi in orfelinat au inhibate mai multe gene care se ocupă de
dezvoltarea creierului şi de sistemul imunitar. Deci, stilul parental sau maternal timpuriu afectează
comportamentul ulterior
Mecanismele epigenetice sunt sensibile la experienţele postnatale şi influenţează activitatea chimica
ulterioară având efecte asupra comportamentului social. Reţineţi că nu vorbim despre mutaţii, ci despre
modificări suferite in timpul vieţii cuiva, ca urmare a stresului, abuzurilor sau lipsei de ocrotire, mai ales
pȃnă la vȃrsta de 2 ani.

10. Rolul mediului şi stilului parental ȋn inducerea de modificări epigenetice la copii

Rolul mediului in cresterea rezistentei la stres:
Dacă stresul s-a dovedit a influenţa in mod epigenetic structura creierului şi reversul situaţiei este
valabil. Aşa cum absenţa unei griji adecvate duce la o metilare mai redusă a promoterului acestei gene în
hipocamp, rezultând o hiperexpresie a acestor receptori în viaţa adultă (Tsankova şi colab., 2007 ; Bird,
2007), studiile pe şobolani au arătat că grija maternă – linsul, groomingul – alterează metilarea ADN-ului
genei GR1 care codează receptorii glucocorticoizilor (GR). Acest tip de comportament conduce la o
anxietate mai scăzută a puilor, un răspuns mai redus al corticosteronului la stres, şi un comportament
maternal mai adecvat în viaţa lor adultă (Levenson şi Sweatt, 2005).
Expunerea şoarecilor imediat după naştere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali activează axa
HPA. Dar, se ştie că această activare a axei HPA este modulată de comportamentul mamei a cărei prezenţă
sau contact facilitează calmarea şi recuperarea după stres, ea acţionând ca şi un atenuator al axei HPA, în
schimb dacă intervenţia ei se amână, se potenţează activarea HPA. Creşterea şoarecilor normali în condiţiile
de expunere + calmare de către mamă conduce la modificări neuro-hormonale şi comportamentale: aceştia
manifestă o reactivitate redusă faţă de spaţii deschise sau luminoase, un nivel mai scăzut de cortizol, un efect
de control mai pronunţat al hipocampului asupra secreţiei axei HPA, o creştere a dominanţei şi
competitivităţii pentru hrană chiar în mediu ostil (Tang şi colab., 2006).
Se ştie că animalele care adoptă strategii de răspuns activ la stres au niveluri mai scăzute de cortizol, iar cele
care adoptă strategii pasive, niveluri mai ridicate (Feder, Nestler şi Charney, 2009). Expunerea timp de 2
săptămȃni la un stresor moderat induce o reducere a activităţii neuronilor dopaminergici din VTA care
proiectează in corpii striaţi ventrali, atenuȃnd răspunsul la un stresor major acut aplicat ulterior (Valenti, Gill
şi Grace, 2012).
La oameni expunerea la stresori controlabili ȋn timpul copilӑriei şi adolescenţei este esenţialӑ pentru
dezvoltarea de strategii de adaptare/coping, iar acestea ar fi: optimismul, dezvoltarea auto-controlului,
acceptarea de responsabilitӑţi, rezolvarea de probleme, cӑutarea de suport social şi reinterpretarea ȋntr-o
luminӑ pozitivӑ a unor evenimente. Prin contrast, strategii precum confruntarea, distanţarea, evitarea
reprezintӑ factori de risc asociaţi cu tentativele de suicid la adolescenţi (Epel, 2009).
Efectele epigenetice ale stilului parental
Studiile realizate pe şoareci au descoperit că experienţele senzoriale timpurii reglează secreţia de oxitocină şi
nivelul ei ȋn creier, această relaţie fiind, in mod particular relevantă, ȋn cazul autismului care este caracterizat
prin hipersensibilitate sau hiposensibilitate la stimuli senzoriali iar oxitocina este propusă ca fiind o ţintă
terapeutică (Zheng, Li, Zhang, Miao, şi colab., 2014).
16
Contactul matern şi alăptarea conduc la secreţia de oxitocină iar lipsa lor la scăderea acestei sinteze.
Această scădere are efecte asupra receptorului AVPR1A al vasopresinei (existând o reactivitate cros-
receptori între cele două substanţe) acest lucru crescând sensibilitatea lui faţă de vasopresină în pallidumul
ventral, septum lateral şi cortex cingulat. Această cuplare crescută a vasopresinei facilitează impresia de
ameninţare declanşată de stimulii sociali neutrii şi agresivitatea crescută la masculul adult. O influenţă
inversă de scădere a sensibilităţii acestui receptor o joacă serotonina, niveluri crescute desensibilizându-l iar
niveluri scăzute reducând comportamentele afiliative la masculii adulţi şi crescând agresivitatea.
Deci, stilul parental sau maternal timpuriu afectează comportamentul ulterior. Mecanismele
epigenetice sunt sensibile la experienţele postnatale şi influenţează activitatea peptidergică ulterioară având
efecte asupra comportamentului social. Şi receptorul oxitocinei este susceptibil de reglare epigenetică iar
diferenţele de la maturitate pot fi explicate prin circumstanţele de mediu timpurii, precum grija maternă
(Skuse şi Gallagher, 2008). Un nivel ridicat de metilare al genei care produce receptorul oxitocinei OXTR
este asociat cu o scădere a cuplării dintre amigdală şi regiunile implicate ȋn reglarea emoţiilor şi
conştientizarea emoţiei, precum şi cu o creştere a activării ȋn zone implicate ȋn procesarea feţelor cum ar fi
amigdala, girusul fusiform şi cortexul insular afectând procesarea fricii şi furiei (Puglia, Lillard, Morris şi
Connelly, 2015).
Mamele care nu acordă atenţie copiilor le inhibă acestora genele care se ocupă de receptorii din creier ai
hormonilor estrogeni, iar această modificare ii face pe aceştia, odată ajunşi adulţi, să fie mai puţin atenţi şi
empatici cu proprii copii. Deci moştenim nu doar ochii bunicii ci şi neglijarea de care a avut parte cȃnd era
mică iar părinţii nu aveau timp de ea. Iar asta chiar fără să o fi intȃlnit vreodată. Copiii crescuţi in orfelinat
au inhibate mai multe gene care se ocupă de dezvoltarea creierului şi de sistemul imunitar, a descoperit un
studiu realizat la Yale University iar oamenii care au depresie au inhibată gena BDNF care facilitează
invăţarea. Reţineţi că nu vorbim despre mutaţii, ci despre modificări suferite in timpul vieţii cuiva, ca
urmare a stresului, abuzurilor sau lipsei de ocrotire, mai ales pȃnă la vȃrsta de 2 ani.

Concluzii
Deşi ȋn mod tradiţional noi considerăm că omul este o combinaţie a genelor moştenite şi a mediului ȋn
care a trăit (educaţie, cultură) adevărul este unul mult mai complex. Experienţele din mediu afectează
modul ȋn care funcţionează genele iar organismul se reprogramează ȋn a se construi altfel, conform cu
mediul din jurul său. Aceste efecte sunt cel mai puternice dacă apar ȋn copilăria mică. Concepţia din
Psihologie cum că traumele din primii ani de viaţă sunt cauză pentru patologiile afective ale adultului capătă
suport dar nu ȋn varianta ei originală. Astfel, oamenii nu sunt predispuşi la depresie de către memoria
traumei din copilărie (care probabil nici nu s-a putut fixa sub vârsta de 3 ani) ci de către memoria
epigenetică a traumei care le-a reprogramat celulele nervoase să răspundă disfuncţional la stimuli din mediu.
Şi mai important, unele dintre aceste modificări epigenetice se pot transmite urmaşilor, cu efecte benefice
sau dimpotrivă predispozându-i la diverse patologii.
 

BAZELE GENETICE ALE STRESULUI - in cazul in care ii vin idei suplimentare ca subiect

Mai multe studii au stabilit că o supra-activare a zonei cingulatului anterior este asociată cu tendinţa spre
îngrijorare, anticipări negative, ruminaţii şi iritabilitate
Alte studii au evidenţiat scăderi în fluxul sangvin regional în cortexul cingulat anterior stâng şi drept la
pacienţii depresivi. Regiunea hipoactivată în depresie majoră (regiunile dorsale ariile 32, 24’ şi 32’) pare
să fie diferită de cea găsită a fi hiperactivă la cei care răspund la tratament cu inhibitori selectivi ai
receptorilor serotoninei (ariile rostrală şi pregenuală).
În timp ce starea de depresie este asociată cu reducerea activităţii în cingulatul caudal, remisia depresiei
este caracterizată prin creşterea activităţii în aceaşi regiune. Similar, o creştere a activităţii în cingulatul
rostral s-a observat la pacienţii care răspund la tratament
Bazȃndu-se pe datele imagistice, genetice, studiile gemelare şi prospective, Admon, Milad şi Hendler (2013)
au furnizat un model cauzal privind anormalităţile in tulburările de stres

17
Modelul afirmă că disfuncţii ale cingulatului dorsal şi amigdala reprezintă un factor predispozant in timp ce
interacţiunile disfuncţionale dintre ventromedianul prefrontal şi hipocamp devin evidente doar după
apariţia bolii.
Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor hormonilor de stres
Pe fond de stres se secretă hormonii adrenalină şi cortizol
Ambii se secretă de către glandele suprarenale - parte a axei HPA - iar odată ajunşi ȋn creier ei conduc la
secreţia noradrenalinei.
Diverse studii au luat ȋn evidenţă polimorfisme ale genelor hormonilor de stres care sunt asociate cu
predispoziţia spre stres şi boli legate de stres precum anxietatea şi depresia.
S-a descoperit că oamenii care prezintă polimorfismul N363S al genei care produce receptorul GR al
glucocorticoizilor au un răspuns mai puternic al cortizolului după expunerea la un test de vorbit în public
(Trier Social Stress Test) şi la fel după o sarcină de matematică.
O alelă a genei FKBP5 induce o recuperare ineficientă a axei HPA după expunerea la Trier Social Test.
Polimorfismul ce se gaseste in intronul 1 al genei care produce receptorul CRH1 (CRH ȋnseamnă hormonul
eliberator al cortizolului) influenţează tendinţa de a dezvolta depresie la adulţii care în copilărie au fost
abuzaţi
Alte 2 polimorfisme (rs7209436 şi rs242940) au efect protective.
Gena ADRA2B este implicată în transportarea noradrenalinei.
Oamenii care prezintă un polimorfism al acestei gene (aprox. 30 % din caucazieni şi 12 % din africani) au
un transport mai accentuat al noradrenalinei la nivel sinaptic, proces relaţionat cu arousalul emoţional, iar
aceşti oameni sunt mai predispuşi la a avea flash-back-uri după evenimente traumatizante.
Acest efect este relaţionat specific cu evenimentele emoţionale şi nu afectează procesarea emoţională sau
memoria propriu-zis. Contează doar dacă evenimentul provoacă emoţie – plăcută sau neplăcută –
amintirile oamenilor fără semnificaţie emoţională nefiind afectate
Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care reglează dopamina
Deşi ȋn mod tradiţional dopamina este asociată cu plăcerea şi motivaţia de abordare, ea este ȋn egală
măsură implicată ȋn mecanismele stresului
Dopamina la nivel sinaptic are o componentă tonică şi una fazică. Cea tonică este mai prelungită iar cea
fazică este caracterizată prin descărcări scurte
Componenta tonică este reglată de enzima COMT şi receptorii D1 ȋn timp ce componenta fazică de proteina
transportoare a dopaminei DAT şi de receptorii D2
O componentă tonică crescută este asociată cu stres şi durere în timp ce o componentă tonică redusă – care
duce la o creştere a componentei fazice – este asociată cu căutarea de senzaţii, impulsivitatea şi abuzul de
substanţe
Şobolanii cu predispoziţie spre stres au niveluri mai ridicate ale enzimei COMT în zona mediană
prefrontală dreaptă şi consecutiv niveluri mai scăzute de răspuns la stres ale dopaminei în această zonă
Oamenii, şi in special femeile, purtătoare a alelei met mutaţia completă (met/met) au un răspuns de
tresărire şi de clipire mai accentuat la prezentarea de imagini neplăcute sau la apariţia unui zgomot
neaşteptat. Ei sunt în general mai neurotici, mai înclinaţi spre frică, anxietate şi gândire negativă
Oamenii cu alela Met/Met a genei COMT care au o componentă tonică dopaminergică mai ridicată (şi o
inhibare a componentei fazice) au şi o sensibilittate crescuta la durere
Receptorii dopaminei D2 din corpii striaţi au o sensibilitate crescută faţă de nivelurile scăzute de dopamină
şi sunt fundamentali în integrarea semnalelor declanşate de nivelurile scăzute de dopamină datorate
feedback-urilor negative. Aceste funcţii sunt dependente de genotipul genei DRD2 care este răspunzătoare
de densitatea receptorilor D2.
Alela A1 care produce o diminuare cu până la 40% a densităţii receptorilor D2 în corpii striaţi ventrali în
special în nucleul caudat ventral şi putamen este asociată cu anxietate, ataşament nesigur-anxios
Polimorfismul C957T care afectează translatarea ARNm al genei DRD2 conduce la o funcţionare crescută
a acestei gene şi la o mai bună abilitate de a evita stimulii aversivi cei mai probabili

Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care reglează serotonina.

18
Variaţii genetice ale genei TPH2 (gena tryptofan hidroxilazei care mediază producerea serotoninei din
aminoacidul tritofan) – precum TPH2 G(-844)T alela T – sunt asociate cu o activitate anormală a enzimei
care sintetizează serotonina din triptofan, şi cu un risc crescut de a dezvolta tulburări emoţionale
Enzima TPH, alături de transportorul dopaminei (DAT) şi de dehidrogenaza aldehidică (ALDH1),
influenţează activitatea amigdalei şi conduc la tendinţa acesteia până la vârsta de 8 zile (la şoareci) de a
realiza preferinţe şi faţă de stimuli care sunt asociaţi cu aversivitate
Acest lucru ar explica fenomenele de ataşament paradoxal, în care copiii rămân ataşaţi de părinţii care i-au
abuzat la vârste precoce
La victimele suicidului s-a găsit un prag de funcţionare scăzut al receptorilor postsinaptici serotonergici 5-
HT1A şi 5-HT2A din cortexul ventromedian prefrontal
Pacienţii cu Tulburare Borderline ce au comportament suicidar prezintă o sensibilitate scăzută a
receptorului 5-HT1A la serotonină. O asemenea funcţionare serotonergică redusă a fost identificată şi la
alţi oamenii care au tendinţa de a se auto-mutila în condiţii de stress sau de a consuma alcool
Receptorul 5-H1A al serotoninei se ştie că este implicat în procesul de sinaptogeneză din hipocamp şi
neocortex, iar deficite în funcţionarea lui în primele luni de viaţă conduc la efecte permanente la nivel
comportamental – şi anume de anxietate în condiţii de stress
Alela 5-HTTLPR s/s (a genei ce encodează transportorul serotoninei) e asociată cu unele trăsături de
personalitate precum anxietate, neuroticism, comportament evitativ, condiţionare aversivă şi răspuns
cardiovascular exagerat la stimuli stresanţi, tulburări de somn şi durere cronică
Ea a fost găsită ca fiind asociată cu depresia majora, tulburarea bipolară, depresia recurentă, tentative de
suicid, tulburarea psihoafectivă şi depresia psihotică
Persoanele care prezintă două copii ale alelei scurte a genei SLC6A4 care encodează transportorul
serotoninei 5-HTT prezintă o o creştere a procesării emoţionale a stimulilor aversivi şi o mai puternică
tendinţă spre condiţionare aversivă
Oamenii care prezintă acest polimorfism au un volum mai redus de substanţă cenuşie în cortexul limbic şi
amigdală, precum şi în cortexul cingulat subgenual şi rostral. De asemenea, ei prezintă o mai slabă cuplare
interneuronală între amigdală şi cortexul subgenual
Şoarecii cu polimorfismul 5-HTTLPR s/s şi s/l (mutaţia incompletă) crescuţi într-un mediu stresant au o
secretie de cortizol şi de noradrenalină mai crescute decât cei cu alela l/l
Studiile realizate pe oameni au arătat că 43% dintre purtătorii mutaţiei complete dacă au fost expuşi la
evenimente stresante de viaţă dezvoltă episoade depresive majore, mai mult decât dublu comparativ cu cei
care au varianta 5-HTTLPR l/l. Deci, nu este vorba de o “genă a depresiei” ci o modificare genetică ce
modulează răspunsul serotonergic la stres

Stresul şi genele care controlează creşterea celulară

Ȋn general se ştie că stresul inhibă creşterea organismului iar modul ȋn care funcţionează factorii care sunt
implicaţi ȋn creştere celulară reprezintă un aspect critic al rezistenţei la stres
BDNF este o neurotropină produsă de gena cu acelaşi nume cu rol de factor de creştere neuronală ce se
găseşte în principal în hipocamp, amigdală şi neocortex.
Ea controlează mecanismele implicate în formarea celulelor, moartea lor şi procesele de plasticitate
BDNF este unul dintre factorii de protecţie a celulelor nervoase la efectele cortizolului, modulȃnd răspunsul
axei HPA spre exemplu la stresul social
Indivizii ce prezintă alela A3 a genei BDNF prezintă un risc crescut de a dezvolta tulburări bipolare.
De asemenea, polimorfismul Met66 al genei BDNF este asociat cu Tulburarea Obsesiv-Compulsivă
A fost identificata o modificare reglatoare la nivelul exonului VI a genei BDNF in hipocamp, modificare cu
rol critic in rezistenţa la stres

19