CHIMIOTERAPIE

-termenul a fost introdus de Ehrlich în 1909

-sunt medicamente cu acţiune toxică specifică asupra microorganismelor patogene ca bacterii
(regnul vegetal), fungi, protozoare (animale monocelulare), spirochete, viruşi şi helminţi;

-se consideră un medicament valoros acela la care raportul între toxicitatea faţă de microorganism
şi toxicitatea faţă de organismul gazdă este cat mai mare;

se ia în considerare toxicitatea care afecteaza 50% din lotul respectiv

Ic= DL50 / DC50C (doza letală pentru 50% din animale/doza curativă care vindecă 50% din animale)
Cei mai răspândiţi agenţi patogeni:
Stafilococii şi streptococii dau naştere proceselor inflamatorii purulente,locale (abcese, flegmoane)
sau generale (meningite, endocardite, septicemii)
Pneumococul, agentul frecvent al pneumoniei, dar dă şi endocardite, meningite etc.
Enterobacteriile care unele sunt saprofite iar altele apar ca agenți patogeni Colibacilul (Escherichia
coli; cistite , colecistite); Sighella (disenterie bacilară) Salmonella (tulburări intestinale, urinare)
Spirochete (plasate între bacterii şi protozoare) dau diferite infecţii ca sifilisul framboesia
Protozoarele produc diferite infecţii ca: malaria, boala somnului, dizenteria amoebiană
Riketsiile sunt micoorganisme care produc diferite rikettsiose ca de exemplu tifosul exantematic
Ciupercile patogene produc diferite micoze
Virusurile (pojar, gripa, poliomielita, variola, turbarea)
Microorganismele pot fi colorate cu diverşi coloranţi organici care sunt fixaţi de proteinele lor;
Koch a fost cel care a constatat afinitatea variabilă a acestor bacterii
Gram a împărţit bacteriile în 2 grupe după comportarea la tratarea cu amestecul violet de genţiana;
bacteriile gram-pozitive rămân colorate după spălarea cu alcool sau acetonă în timp ce bacteriile gram-
negative nu reţin colorantul respectiv (meningococul, gonococul)
Bacterile gram pozitive sunt mai sensibile la detergenţi, chimioterapice (ex. stafilococi, streptococi,
pneumococi)

Chimioterapicele se impart după activitate în:

Antituberculoase
Antibiotice
Sulfamide
Antimalarice
Antivirale
Antifungice
Citostatice

Acțiunea antimicrobiană poate fi de tip bactericid

sau bacteriostatic.

Acţiunea bactericidă constă în intoxicarea

ireversibilă letală a germenilor microbieni
Acţiunea bacteriostatică constă în inhibarea
multiplicării germenilor, iar aceștia pot fi omorâţi
cu timpul prin mecanismele de apărare ale
organismului
 Antibiotice

Sunt chimioterapice produse de microorganisme sau sintetizate după modelul compuşilor naturali
Cele mai multe dintre antibioticele folosite terapeutic provin din mucegaiuri Penicilium, Streptomyces

Principale grupe chimice de antibiotice sunt:

- antibiotice β-lactamice (peniciline şi cefalosporine)
- tetracicline
-aminoglicozide (streptomicina, gentamicina ,tobramicina, kanamicina)
-polipeptide (polimixinele,bacitracina)
-macrolide antibacteriene de tipul eritromicinei, nistatinei
-cloramfenicolul, vancomicina, lincomicina

Ca mecanism, acțiunea antimicrobiană poate

fi datorită:
-Inhibării procesului de sinteză a peretelui
celulelor microbiene
(penicilinele, cefalosporinele, vancomicina,
bacitracina inhibă biosinteza peretelui celular
interferând diferite etape ale formării unui
polimer glicopeptidic din structura acestuia.
Consecutiv , bacterile nu mai pot face față
variațiilor mediului ambiant , rezultând liza și
moartea celulară)
• Modificării permeabilității sau lezării membranei citoplasmatice
Polimixinele, care au proprietăți detergente, lezează membrana unor bacterii. Consecutiv
acestea pierd constituenți citoplasmatici și mor

Antibioticele polienice (nistatina) formează combinații complexe cu anumiți steroizi din

structura membranei unor ciuperci. Rezultă permeabilizarea membranei, cu pierdere
de ioni, amino acizi și alte componente. In final la concentrații mari, ciuperca este
distrusă)

• Inhibării sintezei proteinelor (prin interferarea formării acizilor nucleici sau direct)
Tetraciclinele, cloramfenicolul, aminoglicozidele, macrolidele inhibă sinteza proteinelor la
nivelul ribozomilor, modificând reacția de transfer a aminoacizilor și împiedicând formarea
de polizomi din ribozomi și ARNm
Sulfamidele și Trimetoprimul acționează ca antimetaboliți în procesul de formare al acidului
folic (factor esențial pentru sinteza acizilor nucleici ai microorganismelor)
Germenii microbieni pot prezenta rezistență naturală sau pot deveni rezistenți la chimioterapice

Rezistența naturală, care caracterizează bacteriile din afara spectrului de acțiune a chimioterapicului, este
un fenomen genetic aparținând anumitor tulpini sau specii microbiene

Rezistența dobândită se datorește unor mutații cromozomiale sau achiziției de plasmide

Mutațiile cromozomiale au loc în mod spontan cu o frecvență de 10-5-10-9 per celulă și per generație
Chimioterapicele pot contribui la selecționarea mutanților rezistenți
Rezistența poate apărea brusc („single step”): streptomicină, eritromicină, izoniazidă
lent („multiple step”) care necesită mutații succesive: peniciline, cefalosporine,
cloramfenicol

Plasmidele sunt elemente extracromozomiale de ADN care cuprind factori R, responsabili de rezistență
Rezistența plasmidică se transmite frecvent între germenii aparținând aceleiași tulpini și f rar între specii
diferite pri diferite mecanisme: conjugare, traducere prin intermediul bacteriofagilor (plasmide de
dimensiuni mici), transfer direct de ADN (se produce în cazul infecțiilor plurimicrobiene)
Incapacitatea chimioterapicelor de a-și exercita acțiunea toxică asupra germenilor rezistenți se
produce prin mai multe mecanisme:
Inactivarea de către enzime produse de bacteriile rezistente
Penicilinele și cefalosporinele sunt inactivate de b-lactamaze
Aminoglicozidele pot fi inactivate de O-nucleotidază
O-fosforilaza
O-acetilaza
Cloramfenicolul este inactivat de Acetiltransferaza

Modificarea permeabilității și transportului membranar la nivelul celulei bacteriene fac ca unele

antibiotice să nu mai ajungă la locul de acțiune
Alterarea locului de acțiune prin modificarea celulelor bacteriene –ceea ce nu permite o interacțiune
eficace
Chimioterapic pH-ul optimal
de acțiune
ampicilina 5.5-6
eritromicina 8-8.5
cloramfenicol 2-9
gentamicina 7.8
kanamicina 7.6-8
tetraciclina 5.5-7.3
Penicilina G 6-6.5
 Peniciline
-Penicilina G descoperită de Al. Fleming în 1929, a fost primul antibiotic utilizat ca
medicament de către H.W. Florey; premiul Nobel pentru medicină în 1945
- este sintetizată de o specie de Penicillium notatum
-d.p.d.v. structural fac parte din clasa antibioticelor β-lactamice; au un inel tiazolidinic
condensat cu un ciclu β-propiolactamic
H3 C
S 5 6 NHCOR
4
H3 C 3
7
2
N C
1
HOOC O
Structura penicilinei a fost stabilită prin reacţii de degradare

H3C H 3C
S NHCO R S 6 NHCO R H3C
5 3
4 5 S COOH
4 H3C 4 5
H 3C 3 6
H+dil. 2
7
H 3C 3
N C
7 NH C O
2 la rece 1 N N
HOOC
1
O HOOC HO 2 1
HOOC
acid peniciloic acid penilic R

H2O HO-
(penicilaze)
H 3C OHC COOH OHC
SH CH CH2
H 3C 3
4
+ CO2
2
NH2 NHCOR NHCOR
1
HOOC
penicilamina acid penaldic penilaldehida
 Metoda biochimică
-mediul de cultură conţine proteine şi zaharuri (extract de porumb, lactoză, glucoză), săruri minerale
(NaNO3, MgSO4, ZnSO4, MnSO4)
-mediul conţine şi precursori (0.02-0.1%) care pot determina care să fie produsul majoritar (pentru
penicilina V se adaugă acid fenoxiacetic, pentru G acid fenilacetic)
-după sterilizarea mediului, se adaugă microorganismele Penicillinum Chrysogenum care încep să se
multiplice în amestecul nutritiv, se oxigenează cu aer sterilizat la 240C si se menţine un pH= 5.5-5.7
-se filtrează miceliul şi din filtrat se obţine penicilina prin extracţie cu solvenţi sau prin liofilizare

Metode de semisinteză
Constau în obţinerea unui intermediar comun -acidul 6- aminopenicilanic (6-APA); el
rezultă prin hidroliza enzimatică a penicilinelor naturale G sau V, în prezenţa penicilazelor

H3C
S 5 6 NH2
4
H3C 3
7
2
N C
1
HOOC O
6-APA
Ampicilina se prepară prin tratarea acidului 6-APA cu clorura fenilglicinei (clorhidrat)
Are un spectru larg de acțiune și este utilizată pentru bacili intestinali, salmonella, enterococi, listeria
-este mai rezistentă decât penicilina G de zece ori; se elimină prin organism nemodificată pe căile
urinare, de aceea este folosită pentru a trata infecţiile renale

Oxacilina este folosită pentru stafilococi rezistenți la acțiunea benzilpenicilinei (G) și

fenoximetilpenicilinei (V)
(septicemie, pneumonie, abcese, osteomielite, arsuri și răni infectate etc)
 Clorura acidului 3-fenil-5-metil-4-izoxazolcarboxilic

Oxacilină

Oxacilina este de 250 de ori mai activă decât Penicilina; se administrează în doze mari pentru
că este parţial hidrolizată de penicilaze
 Inhibitori ai b-lactamazei

Acidul clavulanic Sulbactam

Au proprietăți antimicrobiale extrem de mici, dar acționează prin formarea unor complecși cu b-lactamaza,
inactivând astfel enzima, mărind timpul de acțiune al antibioticelor asupra microorganismelor

Acidul clavulanic se folosește alături de peniciline, pentru că el intră in competiţie cu penicilinele pentru
penicilaze (enzimele utilizate de germenii rezistenţi pentru a inactiva penicilinele; astfel acest acid
protejează penicilinele contra atacului germenilor)

Amoxicilină cu acid clavulanic

Amoxiplus
Clavumox
Augmentin (amoxicilină cu clavulanat de potasiu)
Sulbactam este un inhibitor de betalactamază determinând în asociere cu ampicilina, o lărgire a
spectrului acesteia (stafilococ auriu rezistent la peniciline, tulpini de gonococ și hemofili producători
de b-lactamaze)
Este indicat în infecții urinare și urogenitali, respiratorii, ORL, digestive, infecții cu germeni rezistenți
la ampicilină și amoxicilină
Ampilus (Antibiotice Iași), Unasyn (Pfizer)
 Cefalosporine
-sunt antibiotice izolate din culturile de mucegaiuri de Cephalosporium
-acţionează ca şi penicilinele prin împiedicarea legăturilor transversale la nivelul polimerului pepto-
glicanic din structura peretelui celular

-d.p.d.v. structural au un inel 1,3-tiazinic condensat cu un ciclu β-propiolactamic

S 6
NHCO(CH2)3CHCOOH
5 7
4
NH2
AcOCH2 3
N CO
1 8
2

COOH
Cefalosporina C

Prin biosinteză nedirijată se obţine numai Cefalosporina C care are activitate bactericidă mai redusă decât
penicilinele, dar şi toxicitatea mai mică decât acestea

Avantaje:
-sunt mai bine tolerate
-prezintă rezistenţă în mediu acid şi faţă de β-lactamaze (penicilaze)
-spectru larg de activitate
Dezavantaje:
-absorbție redusă (se administrează parenteral) unele pot fi administrate oral (Cefalexin)
-pot cauza reacții alergice, intoleranța la alcool și sângerări (antagoniști ai vitaminei K)
Generația I-a
CEFAZOLINA Spectrul de activitate corespunzător asocierii ampicilină + oxacilină
CEFAPIRINA
Sunt hidrolizate de multe b-lactame produse de bacterii gramnegative
CEFALOTINA
Se tratează infecții cu stafilococi și noneterococi

Generația II-a Spectrul de activitate corespunzător asocierii ampicilină + oxacilină + gentamicină

CEFAMANDOL +metronidazol
CEFUROXIM
CEFOXITINĂ Au un spectru de acțiune mai larg, au rezistență betalactamică mai bună , dar nu au efect
asupra enterococilor
CEFOETAN

Generația III-a
CEFOTAXIM spectrul de activitate corespunzător asocierii ampicilină + oxacilină + ticarcilină +metronidazol
CEFTRIAXONA
CEFTAZIDIMA Spectru ultralarg, foarte active pe bacili gramnegatici și piocianic, germeni de spital polirezistenți
CEFOPERAZONA
MOXALACTAM
FLOMOXEF

Generația IV-a Nu sunt active pe piocianic și enterococ dar sunt foarte eficace pe Citrobacter freundii și
CEFEPIMĂ Enterobacter cloacae
Sintezele cefalosporinelor pornesc de la acidul 7-amino-cefalosporanic (7-ACA) care se obţine din
cefalosporina C prin eliminarea moleculei de acid 2-amoinoadipic

Generația I-a
Cefalotina (Keforal)
S NH C CH2 S
S NH2 S CH2 COCl O
+ N CO
AcOCH2 N CO AcOCH2

COOH COOH
7-ACA Cefalotin (Ceporacin, Keflin)

Cefapirin Cefazolina

Cefradina
Generația II-a

CEFOXITINĂ CEFAMANDOL

CEFUROXIM

CEFOETAN
CEFAMANDOL
 Generația III-a

CEFOTAXIM CEFTRIAXONA

CEFOPERAZONA
CEFTAZIDIMA

MOXALACTAM

Este reziztenta la acțiunea b-lactamazei, penicilazei, cefalosporinazei, produse de bacterii grampozitive și

gramnegative
Generația IV-a

CEFEPIMA CEFEPIROM

Au un spectru larg de acțiune; sunt active împotriva microorganismelor aerobice și anaerobice grampozitive
și gramnegative; sunt foarte eficace pe Citrobacter freundii și Enterobacter cloacae
Sunt stabile la acțiunea betalactamazelor chiar și la cele care inactivează cefalosporinele de generația III
 Tetracicline

-antibiotice orale cu spectru larg de acţiune, obţinute din culturile Streptomyces aureofaciens
scheletul lor are la bază octahidronaftacenul; substituenţii de deasupra planului sunt numiţi β (R’6) şi cei de sub
plan , sunt numiţi α (R5)
R 7 R6 R'6 R5 NMe2
7 6 5 4
5a 4a
8
3 OH
A B C D 2
9

10 11 12 1 CONH2
HO
OH O OH O

Prin biosinteză se obţin clortetraciclina, tetraciclina şi oxiclortetraciclina

-mediul de cultură conţine:amidon, mălai, carbonat de calciu, clorură de sodiu, proteine utilizate în general la
dezvoltarea actinomicetelor; pH=7, temperatura 250C; fermentaţia durează 100-130 de ore; substanţa se separă prin
absorbţie pe coloane cu cărbune activ şi apoi se recuperează prin eluare cu solvenţi polari

NMe2 NMe2 OH NMe2

Cl HO Me HO Me HO Me
7 7 7
6 5 4 OH 8 6 5 4 OH 8 6 5 4 OH
3 3 3
A B C D A B C D A B C D 2
2 2
9 9
10 11 12 1 CONH2 10 11 12 1 CONH2 10 11 12 1 CONH2
HO HO HO
OH O OH O OH O OH O OH O OH O
Clortetraciclina Tetraciclina Oxitetraciclina
Macrolide
Sunt antibiotice care conţin un ciclu lactonic mare cu 14-16 de atomi în ciclu
Eritromicina conţine un macrociclu lactonic cu 14 atomi numit eritrolidă legat de 2 monozaharide in poziţiile C3
şi C5 D-desozamina şi 3-D-metilmicaroza

O
9
H3C 10 8 CH3

11 7
HO OH
12
OH 6

CH3 CH3
5
13
(CH3)2N
C2H5 14
CH3 4 R= CH3CH3CO- propionat de eritromicina
O O RO R= EtO2C(CH2)2CO- etilsuccinatul de eritromicina
1 3 O CH3
2
O OCH3
O
CH3 CH3
OH
O CH3

-activitatea antimicrobiană a eritromicinei poate fi bactericidă sau bacteriostatică funcţie de concentraţie

-intră cu usurință in celulele bacteriilor gram-pozitive şi inhibă sinteza proteinelor bacteriene

Claritromicină Azitromicină
 Antibiotice aminoglicozidice

Cuprinde o grupă de substanţe înrudite cu streptomicina,

care conţin în moleculă un rest de D-2-deoxistreptamina
R1=R2=R3=H
2-deoxistreptamina

NH2 H
3 2

H H NH2
4
H
1
OR2 H
OR1 H
5 6

H OR3

Streptomicina
R1= neozamina
R2= neobizamina
R3= H
Neomicina
se foloseşte în tratarea infecţiilor cu bacili gram negativi
R1= 6-glucozamina
R2=H
R3= kanozamina
Kanamicină
-este activă contra bacililor gram pozitivi; are proprietăti bacteriostatice contra stafilococilor
 CH2NH2
O
H H
H Neozamina
OH H
HO OH
H NH2
CH2NH2
O 6-Glucozamina
H H
H α-D-6-deoxi-6-amino-glucopiranoză
OH H
HO OH
H OH

Neomicina sulfat se obţineprin biosinteză din Streptomyces fradiae

-conţine în moleculă deoxistreptamina legată la C4 cu şi C5
în poziţia C4 cu α-D-2,6-dideoxi-2,6-diamino-glucopiranoză (Neozamina)
în poziţia C5 se leagă de hidroxilul glicozidic al unei β-dizaharide, neobiozamina
Tobramicina
-se obţine din culturile de Streptomyces tenebrarium
-d.p.d.v. structural 2-deoxistreptamina este legată glicozidic cu 2,3,6-trideoxi-2,6-diamino-glucopiranoză si la C6
cu kanozamină
-este utilizată in oftalmologie petru tratarea unor stafilococi
Gentamicina
-se obţine prin biosinteză în prezenţă de Micromonospora purpurea
-d.p.d.v. structural deoxistreptamina este legată cu 2-glucozamina la C4 si cu α-D-3-deoxi-3-metilamino-xilopiranoză

CH2OH NH2 H
O
H H H H NH2
H H
1 4
OH H OH H

HO H
O 6 H
H NH2 O O
H H
H
Gentamicina OH H
H
OH
H NHCH3
Cloramfenicol
-a fost izolat din culturile de Streptomyces venezuelae
-este un antibiotic cu spectru larg de acţiune, activ contra bacilor G- şi G+, a ricketsiilor şi a
viruşilor
-acţionează prin inhibarea sintezei proteinelor microbiene

Cl
H NH CO CH Cl
O2N C C CH2OH
* *
OH H

se administrează sub forma de ester, clororamfenicol palmitat (admin. orală) sau

clororamfenicol sodiu succinat (admin intravenos)
 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 COCH3 COCH2Br
NO2
HNO3 O2,MnO2 Br2,AcOH
H2SO4

NO2 NO2 NO2

(CH2)6 N4
EtONO
EtOH,HCl
HO-
HON CCH3 TsON CCH3 COCH2NH2HCl

TsCl 1.EtONa
2.EtOH/HCl

NO2 NO2 NO2

NH2HCl NH CO CH3 NH CO CH3

Ac2O
O2N C CH2 O2N C CH2 CH2O O2N C CH CH2OH
NaHCO3 NaHCO3
O O O
(MeCHO)2AlCl
Cl +
NH3]Cl- NH CO CH3
H NH CO CH Cl
O2N C C CH2OH O2N CH CH CH2OH O2N CH CH CH2OH
Separare HCl
OH H MeO2CCHCl2 OH OH

Cloramfenicol
 Transpozitia Neber
CH2
TsO CH2 CH2NH2
TsON CCH3 N C O C
N C

HO- - TsO
-
H2O
-H O
2

NO2 NO2 NO2 NO2

aziridina
 Antituberculoase

Medicaţia antituberculoasă cuprinde chimioterapice de sinteză şi antibiotice

-în 1944 s-a reuşit tratarea tuberculozei cu streptomicină
Agentul patogen Mycobacterium tuberculosis a fost descopertit de Koch (1882); este un bacil gram
pozitiv care pătrunde în organism pe calea aerului şi se localizează în plămâni.
Organismul se apără prin izolarea acestor bacili în niște tuberculi
Se folosesc in general amestecuri de doua sau trei medicamente cu structuri diferite pentru că aceşti
bacili capătă uşor rezistenţă la medicamente

Alte medicamente antitubeculoase sunt derivaţi ai piridinei, acidul p-amino salicilic

CONHNH2 HOOC
N OH

N N CONH2
NH2
Izoniazida Pirazinamida ac. p-amino-salicilic
 Sinteza izoniazidei
CH3 HOOC -
COO ]H3NNH2 CONHNH2

HNO3,O2 H2NNH2.H2O 1300C

H2SO4,VO4-3 700C
N N N N
-picolina ac. izonicotinic Izoniazida
-se foloseşte în toate formele de tuberculoză fiind foarte eficace
sinteza pirazinamidei
amida acidului pirazincarboxilic are o acţiune mai puternică decât PAS-ul, dar are toxicitate relativ mare şi
bacilul capătă rezistenţă destul de rapid
NH2 N N COOH N COOH
O CH NaHSO3 KMnO4 xilen
O CH (NaS2O5) HO- 800C reflux
NH2
N N COOH -CO2 N

MeOH,H+

N N COOMe
CONH2
NH3

N N
Pirazinamida

Sinteza acidului-p-amino salicilic

HOOC
OH OH
NaHCO3
1150C, 10 atm
NH2 NH2
m-amino-fenol ac. p-amino-salicilic