LEZIUNI DISTROFICE

(conf. dr. Florica Stăniceanu, dr. Sabina Zurac)

Leziunile distrofice sunt leziuni patologice elementare care reprezintă

expresia morfopatologică a alterărilor metabolice survenite la nivel celular
şi/sau tisular. Pot apare practic în orice afecţiune, fie congenitală, fie
dobândită, datorită perturbărilor metabolice care apar indiferent de cauza
procesului patologic. In plus, studiul amănunţit al distrofiilor este în general
dificil, necesitând nu numai metode histopatologice curente ci şi metode
imunohistochimice şi de microscopie electronică. Din aceste considerente ne
vom limita la o tratare sumară a acestor concepte, accentuând asupra câtorva
entităţi cu aspecte caracteristice în microscopia optică şi asupra unor
afecţiuni metabolice congenitale.
Pentru structurarea prezentului capitol am urmărit schema clasică a
tulburărilor principalelor metabolisme, cu rezerva că, în marea majoritate a
cazurilor, asistăm la intricarea proceselor patologice.

1. Tulburări ale metabolismului proteinelor

Sinteza proteinelor este realizată prin participarea a mai multe organite

citoplasmatice: ribozomi, reticul endoplasmic şi aparat Golgi. Informaţia
necesară sintezei proteice este adusă în citoplasmă de către ARN. Sinteza are
loc la nivelul ribozomilor, organite celulare formate din două subunităţi, în
structura cărora se găseşte ARN ribozomal. Iniţial, aminoacizii folosiţi în
sinteză sunt esterificaţi cu un ARN de transfer, specific fiecărui aminoacid în
parte. Sinteza propriu-zisă începe de la codonul de iniţiere din ARN-ul
mesager legat de ribozom, şi se continuă cu adăugarea secvenţială a câte
unui aminoacid; sinteza se opreşte la nivelul citirii codonului de terminare
din ARN-ul mesager, lanţul polipeptidic desprinzându-se de pe ribozom cu
ajutorul unei proteine specifice (factori de desprindere). Adesea ribozomii
sunt ataşaţi de membranele reticulului endoplasmic, conferindu-i aspectul
rugos. Acest tip de reticul endoplasmic este implicat în sinteza proteinelor
excretate în mediul extracelular; proteinele se acumulează în cisternele
reticulului endoplasmic de unde sunt transportate către cisternele aparatului
Golgi care asigură stocarea, cuplarea cu secvenţe polizaharidice pe care le
sintetizează şi apoi excreţia lor.
Echilibrul între ritmul de sinteză şi cel al utilizării proteinelor poate fi
perturbat în anumite condiţii patologice. In cele ce urmează vom studia
alterările metabolismului proteinelor la nivel intracelular şi interstiţial.

1
1.1. Distrofiile protidice intracelulare

1.1.1.Alterări ale membranei citoplasmice şi a citoplasmei

In cadrul acestei categorii de leziuni distrofice este afectat gradul de

hidratare celulară şi, consecutiv, starea coloidă a proteinelor citoplasmatice.
Cauzele acestor modificări sunt diverse; în funcţie de mecanismul de acţiune
a agenţilor cauzatori se disting patru tipuri de injurii:
 scăderea cantităţii de ATP (transportul ionilor de Na+ şi K+ prin
membrană este un proces activ care necesită consum de ATP)
 pierderea pemeabilităţii selective membranare (alterarea
structurii membranei celulare)
 creşterea Na+ extracelular
 modificările de pH ale mediului extracelular
Cel mai frecvent întâlnită în practică este scăderea ATP (hipoxie,
insuficienţa aportului de factori nutritivi, unele toxice de natură biologică sau
chimică, hiperfuncţia celulară etc). In celulă pătrund sodiu şi calciu, în timp
ce potasiul şi magneziul părăsesc celula. Modificarea concentraţiei ionice
intra şi extracelulare este urmată de modificarea presiunilor osmotice şi,
corespunzător, o pătrundere masivă de apă intracelular - gonflare celulară.
De asemenea, alterările sistemului intracelular de membrane şi pompe ionice
vor duce la modificări de volum ale compartimentelor celulare (de exemplu
condensarea mitocondriilor şi creşterea volumului ergastoplasmei). Dacă
procesul continuă, apar tulburări majore ale permeabilităţii membranare;
moleculele mari, inclusiv enzimele, vor difuza din celulă spre mediul
extracelular. Acest proces are loc şi între compartimentele intracelulare.
Modificările structurale, evidenţiate cu ajutorul microscopului
electronic, constau în condensarea cromatinei nucleare, dilatarea reticulului
endoplasmatic şi condensarea compartimentului intern al mitocondriilor. În
scurt timp mitocondriile se balonizează. Până în acest stadiu modificările
sunt reversibile.

În funcţie de gradul afectării se descriu mai multe tipuri de distrofii

hidroprotidice citoplasmatice:
 intumescenţa clară
 intumescenţa tulbure
 distrofia granulară
 distrofia vacuolară
Toate aceste modificări sunt reversibile.

2
1.1.1.1. Intumescenţa clară (hidrops, edem celular)

Exemplul tipic de intumescenţă clară este cazul nefrozei osmotice;

celulele sunt mărite de volum iar citoplasmele sunt transparente, clare;
nucleii sunt de asemenea măriţi de volum cu cromatina dezorganizată.

1.1.1.2. Intumescenţa tulbure

Intumescenţa tulbure a fost descrisă în special la organele
parenchimatoase (cord, ficat, rinichi). Macroscopic nu este întotdeauna uşor
de recunoscut - organele sunt mărite de volum, mai ferme, fără luciu,
aspectul pe secţiune al parenchimului pare să se omogenizeze (aspect de
carne fiartă). Microscopic, celulele apar turgescente, cu numeroase granulaţii
de mărimi diferite în citoplasmă; se constată prezenţa a diferite grade de
anizocarie.

1.1.1.3. Distrofia granulară (fig.1)

În stadii mai avansate se vorbeşte despre distrofie granulară.

Granulaţiile intracitoplasmatice sunt vizibile, nucleii sunt picnotici.

1.1.1.4. Distrofia vacuolară (fig.1)

Citoplasma este tumefiată, palidă, clar conturată, cu puţine granulaţii

intracitoplasmatice şi cu numeroase vacuole mari, uneori acestea putând
masca nucleul - practic celula capătă un aspect spumos şi reticular.

1.1.2. Distrofia hialină

Distrofia hialină (degenerescenţa hialină) intracelulară se

caracterizează prin apariţia în citoplasmă de teritorii omogene, acidofile,
uşor refringente, care se colorează histochimic de aceeaşi manieră cu
proteinele. Cel mai frecvent au aspectul unor picături sferice, alteori sunt
lanceolate sau sunt dispuse sub forma unei reţele perinucleare.
Studiile efectuate cu ajutorul microscopiei electronice permit
descrierea a mai multe tipuri de hialinizare intracelulară.

1.1.2.1. Hialinizarea hialoplasmică

Constă în acumularea de proteine la nivelul substanţei fundamentale a

3
citoplasmei, fără a avea vreo relaţie cu sistemele membranare. Este descrisă
la nivelul hepatocitelor la alcoolici, sub forma unor picături neregulate sau
ca o reţea perinucleară. Depozitele de acest gen poartă numele de hialin
Mallory; este alcătuit în principal din citokeratine. În microscopia
electronică, corpii Mallory apar ca aglomerări de filamente intermediare,
dense, cu limite imprecis trasate, nedelimitate de membrane. La pacienţii cu
sindrom Cushing celulele bazofile hipofizare pot căpăta un aspect omogen,
sticlos - celule Crooke (material de asemenea cu aspect fibrilar în
microscopia electronică). Acelaşi tip de depozite citoplasmatice apare şi în
macrofagele alveolare pulmonare în azbestoză.

1.1.2.2. Hialinizarea mitocondrială

În hepatocitele alcoolicilor se acumulează picături hialine la nivelul

mitocondriilor - megamitocondrii cu diametre de ordinul unei hematii.
Fenomene similare se întâlnesc uneori la nivelul celulelor tubulare renale.
Expresia electrono-microscopică a acestor modificări este reprezentată
de condensare mitocondrială cu creşterea densităţii şi balonizarea cristelor
mitocondriale; uneori pot fi identificate incluzii cristaline intramitocondriale.
Megamitocondriile se caracterizează printr-o dimensiune anormal de mare şi
aberaţii de formă.

1.1.2.3. Hialinizarea intraergastoplasmică

Cea mai bine reprezentată este cea care apare la plasmocite în stări de
hiperimunizare. În reticulul ergastoplasmic se acumulează mase globulare de
proteine (corpii Russel) - agregate rotund-ovalare de material amorf
neomogen ca densitate electronică formate din acumulări de imunoglobuline
în reticulul endoplasmic.

1.1.2.4. Hialinizarea lizozomală

Este cea mai frecventă formă de degenerescenţă hialină intracelulară

şi se întâlneşte în stări patologice foarte diverse. Se poate datora acumulării
de proteine plasmatice resorbite de celule sau unor fenomene de autofagie.
Acumularea de proteine plasmatice a fost descrisă la nivelul hepatocitelor,
celulelor corticosuprarenale şi mai ales în celulele tubulare renale de la
nivelul tubului contort proximal care resorb proteinele plasmatice filtrate în
exces în urină în condiţiile existenţei unei tulburări a permeabilităţii
glomerulare. Vacuole autofagice se întâlnesc şi în celulele parenchimatoase

4
(ficat, rinichi, sistem nervos) plasate în condiţii nefavorabile: hipoxie,
intoxicaţii.
Aspectul ultrastructural este reprezentat de granule de densităţi
electronice variate, de obicei cu aspect omogen, delimitate de membrane.

1.1.3. Distrofia ceroasă

Distrofia ceroasă (degenerescenţa Zenker) apare la nivelul muşchilor

striaţi (drepţi abdominali, diafragm) în stări infecţioase grave (febra tifoidă).
Ţesutul muscular este foarte moale şi friabil cu aspect ceros, fibrele
musculare îşi pierd striaţiile şi au un aspect hialin. Este adesea vorba mai
degrabă de o necroză decât de o degenerescenţă.

1.2. Distrofiile protidice extracelulare

1.2.1. Distrofia hialină (fig.2)

Distrofia hialină (sau degenerescenţa hialină) constă în transformarea

elementelor care alcătuiesc interstiţiul într-o masă astructurată, omogenă,
eozinofilă. Macroscopic hialinul apare albicios, translucid, consistenţa
regiunii este crescută. Degenerescenţe hialine apar la nivelul cicatricilor,
seroaselor, fibroamelor uterine etc. O menţiune specială merită o formă de
arterioloscleroză în care în peretele arteriolelor se remarcă prezenţa unui
material omogen, acidofil şi PAS pozitiv care, în cele din urmă, înglobează
şi înlocuieşte celulele musculare netede. La constituirea materialului descris
par să contribuie componente ale membranelor bazale şi unele proteine
plasmatice exsudate

1.2.2. Distrofia fibrinoidă

Distrofia fibrinoidă a fost intens studiată în cazul reumatismului

poliarticular acut. În ţesutul conjunctiv al valvelor cardiace sau al
miocardului, precum şi în tesuturile periarticulare apar leziuni de distrofie
fibrinoidă constând în modificări la nivelul substanţei fundamentale şi al
fibrelor colagene; acestea se edemaţiază căpătând un aspect omogen; în
interstiţiu se depune o substanţă extrem de eozinofilă, cu aspect similar
fibrinei, de unde şi numele. În cazuri deosebit de severe, când ţesuturile în
care îşi are sediul leziunea suferă o distrucţie completă, se poate vorbi de
necroză fibrinoidă. Unii autori consideră că distrofia fibrinoidă este legată de
alterările fibrelor colagene sub influenţa modificărilor locale de pH, deşi

5
aspecte similare apar şi în zone unde fibrele colagene sunt mai rare; alţii
susţin că la baza acestor modificări stau alterările substanţei fundamentale -
mucopolizaharidele ar precipita sub acţiunea proteinelor bazice eliberate de
ţesuturile lezate. Microscopia electronică şi imunofluorescenţa relevă faptul
că la formarea leziunilor de distrofie fibrinoidă participă în mare măsură
fibrina exudată. Leziuni de distrofie fibrinoidă apar şi în periarterita nodoasă,
lupus eritematos diseminat, dermatomiozită, placentă (mai ales în cazul
hipertensiunii de sarcină), unele bursite, în zona abceselor, în planşeul
ulcerelor gastrice etc.

1.2.3. Amiloidoza

Amiloidoza se caracterizează prin depunerea unei substanţe omogene,

amorfe în ţesutul interstiţial. Depunerile pot fi atât de mari încât să ducă la
impietarea majoră a funcţiei organului respectiv - deces prin insuficienţa
renală, de exemplu.
Amiloidul este o substanţă de natură glicoproteică. Histochimic este
metacromatic cu violetul metil, se colorează cu Roşu de Congo şi
polarizează lumina după această colorare; devine fluorescent după tratarea
cu tioflavină T. Microscopia electronică relevă faptul că amiloidul este
alcătuit din fibrile dispersate, dispuse neregulat. Structura fibrilară permite
persistenţa schimburilor nutritive în organele afectate şi, în plus, permite
absorbţia a diferite substanţe, fapt care îi conferă o mare variabilitate
chimica. Din punct de vedere chimic, amiloidul este alcătuit din fibrile
proteice (95%) şi o glicoproteină (componenta P 5%). Sunt descrise 15
forme distincte de amiloid din punct de vedere al componentei biochimice,
cele mai frecvente fiind tipul care conţine lanţuri de tip kappa şi lambda din
imunoglobuline (tipul AL - amyloid light chain) şi tipul care conţine o
proteină sintetizată de ficat, fără structură imunoglobulinică (tipul AA -
amyloid associated). Alte forme mai rare de amiloidoză presupun depunerea
de beta2microglobulină, beta2amiloid proteină, transtiretină, procalcitonină,
keratine. Componenta P are structură similară cu proteina C reactivă;
datorită prezenţei sale amiloidul se colorează cu PAS.
Structura electrono-microscopică este similară, indiferent de tipul de
amiloidoză: structuri fibrilare de lungime variată, neramificate,
bifilamentoase, de aproximativ 7.5-15 nm diametru.
După localizare amiloidozele se pot clasifica în amiloidoze sistemice
şi amiloidoze localizate, care afectează un singur organ. În cadrul
amiloidozelor sistemice se disting amiloidoze ereditare, amiloidoze primare
şi amiloidoze secundare.

6
1.2.3.1. Amiloidozele ereditare

Amiloidozele ereditare (familiale) sunt rare; transmiterea lor se face

autozomal dominant sau recesiv. Febra mediteraneană familială este o
maladie transmisă autosomal recesiv şi se caracterizează prin episoade
febrile şi poliserozite. Fibrilele de amiloid sunt de tip AA. Polineuropatia
amiloidozică familială se transmite autozomal dominant; în cadrul acestei
maladii se descriu depuneri de amiloid alcătuit dintr-o variantă de trastiretină
la nivelul nervilor periferici.

1.2.3.2. Amiloidozele primare

Amiloidozele primare sunt la ora actuală cele mai frecvente forme de

amiloidoză şi sunt datorate în principal gamapatiilor monoclonale. Asfel 5
până 15% din pacienţii cu mielom multiplu dezvoltă amiloidoză. Amiloidoza
primară este caracterizată prin depunerea de amiloid AL, cel mai frecvent
lanţuri uşoare lambda VI. Majoritatea pacientilor cu mielom multiplu şi
amiloidoză au proteine Bence-Jones în urină sau în ser, dar prezenţa acestora
NU înseamnă obligatoriu că pacientul respectiv va dezvolta amiloidoză.
Depunerile de amiloid sunt localizate la nivelul miocardului, limbii, tubului
digestiv, pereţii arterelor. Splina, ficatul şi rinichii, deşi consideraţi sediul de
elecţie al amiloidozei secundare, sunt de asemenea foarte frecvent afectate.
Mai rar sunt semnalate depozite în pereţii arborelui traheo-bronsic sau
parenchimul pulmonar. Masele de amiloid sunt uneori înconjurate de celule
gigante de corp străin şi limfocite.

1.2.3.3. Amiloidozele secundare

Amiloidozele secundare sunt caracterizate de depuneri de tipul AA

mai ales la nivelul splinei, ficatului şi rinichilor. În trecut, datorită frecvenţei
foarte mari a tuberculozei şi a infecţiilor cronice, frecvenţa acesteia era
extrem de crescută; de fapt amiloidoza secundară era de departe cea mai
frecventă formă de amiloidoză. În prezent, datorită tratamentului
antituberculos şi introducerii antibioterapiei în tratamentul osteomielitei
cronice şi al bronşiectaziilor, incidenţa amiloidozei secundare a scăzut
considerabil. Amiloidoza secundară poate apare şi în cadrul periarteritei
nodoase, lupusului eritematos diseminat, dermatomiozitei, rectocolitei
ulcero-hemoragice, bolii Hodgkin, tumorilor maligne (în special cele
digestive), etc.

7
 Depunerea de amiloid la nivel hepatic determină creşterea volumului
şi consistenţei organului. Ficatul devine cenuşiu, uşor translucid. Amiloidul
se depune la început între endoteliul sinusoidelor şi celulele hepatice.
Datorită îngreunării aportului de substanţe nutritive şi oxigen, hepatocitele
degenerează.
La nivel renal (fig.3) amiloidul se depune la nivelul pereţilor
arteriolelor mici, în special ai arteriolelor aferente, precum şi la nivelul
glomerulilor, între endoteliu şi membrana bazală a capilarelor. Dacă procesul
este suficient de extins funcţia renala este grav afectată, în final putându-se
ajunge la insuficienţă renală. Uneori se poate instala un sindrom nefrotic.
Splina amiloidozică (fig.4) este voluminoasă, dură, elastică. La nivel
splenic amiloidul se depune sub formă nodulară, mai ales la nivelul arterelor
penicilate din corpusculii Malpighi (splina sagu) sau difuz, la nivelul pulpei
roşii (splina şuncă).

1.2.3.4. Amiloidozele localizate

Amiloidozele localizate pot afecta diverse organe (faringe, pulmoni,

vezică urinară, salpinge, tiroidă, cord, sistem nervos etc) unde formează
noduli circumscrişi care, uneori, pot simula veritabile tumori. Depunerea de
amiloid în cordul vârstnicilor (amiloidoza cardiacă senilă), la nivelul
ventriculilor (depunere de transtiretină) sau la nivelul atriilor (depozite de
hormon natriuretic atrial) poate avea manifestări clinice variate, de la
manifestări minime, chiar asimptomatice, până la insuficienţă cardiacă. De
asemenea, unele tumori depun amiloid; este cazul carcinoamelor medulare
tiroidiene, feocromocitoamelor, tumorilor insulelor pancreatice etc.

1.2.4. Distrofia mucoidă

Uneori, în interstiţiile conjunctive, se acumulează glicoproteine.

Acestea apar mai ales la nivelul ţesutului subcutanat la pacienţii cu
mixedem. Infiltrări similare apar la nivelul articulaţiilor, burselor seroase,
tecilor tendinoase dar şi în tumori conjunctive de tipul mixoamelor,
mixocondroamelor şi mixosarcoamelor, fapt care le conferă un aspect
gelatinos.

2. Tulburări ale metabolismului glucidelor

Clasificarea glucidelor în hidraţi de carbon şi mucopolizaharide

permite tratarea distrofiilor glucidelor separat, în funcţie de tipul de

8
substanţă implicată. În ceea ce priveşte tulburările metabolismului hidraţilor
de carbon nu vom discuta modificările care apar în cadrul diabetului zaharat
ci doar acumulările intracelulare de glicogen.
Acumularea intracelulară exagerată şi eventual ireversibilă de natură
genetică a unei substanţe în interiorul celulelor vii poartă numele de
tezaurismoză. Afectarea, chiar parţială, a unei gene poate fi răspunzătoare de
un deficit enzimatic precis şi izolat. De cele mai multe ori insuficienţa
enzimatică este compensată de o cale metabolică paralelă aşa încât funcţiile
celulare nu sunt grav perturbate, afecţiunea rămânând subclinică. Uneori
deficitul enzimatic nu se manifestă decât în condiţii particulare, cum ar fi
ingestia anumitor alimente (favism la ingestia de bob - o specie de fasole - la
deficienţii de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, galactozemie la copiii
incapabili de a transforma galactoza-1-fosfat în glucoză-1-fosfat,
fenilcetonurie la deficienţii de fenilalanin hidroxilază). Deficienţele care nu
pot fi compensate pe o cale metabolică de suplinire eficientă şi nici prin
respectarea unui regim alimentar adecvat duc la modificări patologice mai
grave, mai ales dacă este afectat metabolismul substanţelor indispensabile
funcţionării organismului.
Dacă în cursul unei secvenţe metabolice X -> Y lipseşte enzima care
controlează această transformare, putem asista la trei variante:
 se acumulează substanţa X
 diminuă până la dispariţie substanţa Y
 apare o nouă substanţă Z prin transformarea X -> Z
Dacă tulburarea metabolică afectează o enzimă de la capătul unui lanţ
metabolic nu avem de a face cu o tezaurismoză - de exemplu albinismul
produs prin lipsa melaninei.

2.1. Glicogenozele

Glicogenozele cuprind un grup de afecţiuni caracterizat prin

acumularea anormală de glicogen în diferite ţesuturi. În majoritatea
cazurilor, s-a reuşit punerea în evidenţă a enzimei deficitare.
Au fost descrise zece entităţi de la I la X, manifestările lor depinzând
de organele afectate. Toate glicogenozele au transmitere genetică autozomal
recesivă cu excepţia tipului VIII care are transmitere X-linkată recesivă.

2.1.1 Tipul I (boala von Gierke)

Boala von Gierke este o maladie rară, familială, care se manifestă din
copilărie. Este provocată de absenţa glucozo-6-fosfatazei care defosforilează
glucoza-6-fosfat. Glicogenul se acumulează în ficat, miocard şi rinichi;

9
acumularea la nivel hepatic se face atât în citoplasmă cât şi în nucleul
hepatocitelor, provocând o hepatomegalie importantă adesea însoţită de
steatoză marcată. Lipsa posibilităţii mobilizării glicogenului duce la apariţia
hipoglicemiei.

2.1.2 Tipul II (boala Pompe)

Boala Pompe se manifestă încă din primele luni de viaţă prin
hipotonie musculară, cardiomegalie şi tulburări respiratorii; decesul survine
rapid consecutiv decompensării cardiopulmonare. Examenul microscopic
evidenţiază acumularea de glicogen liber în citoplasmă sau în vacuole bogate
în fosfataze acide (de natura lizozomală) în special la nivelul fibrelor
musculare striate, miocardului şi hepatocitelor. Enzima implicată este
maltaza acidă (alfa-1,4-glucozidaza) din lizozomi.

2.1.3 Tipul III (boala Forbe şi boala Cori)

În acest grup sunt incluse 6 deficienţe enzimatice, cu afectare
predilectă musculară, hepatică şi leucocitară cu debut la copiii de vârstă
şcolară. Apare frecvent ciroză hepatică.

2.1.4 Tipul IV (boala Andersen)

Boala Andersen se caracterizează prin ciroză hepatică consecutivă
depunerii la nivel hepatocitar de molecule de glicogen ramificate, cu greutate
moleculară mare. Examenul histopatologic relevă prezenţa de incluzii
intracitoplasmatice hepatocitare mari, slab eozinofile, omogene, similare
celulelor “ground glass” observate în hepatita cronică cu virus hepatitic B;
incluziile din boala Andersen au aspect diferit în microscopia electronică şi
nu sunt pozitive imunohistochimic pentru Ag HBs.

2.1.5 Tipul V (boala McArdle)

Boala McArdle se manifestă insidios la adolescenţi sau la adulţii tineri
prin crampe şi slăbiciune musculară tranzitorie în condiţiile unui efort fizic
prelungit. Se datorează absenţei fosforilazei musculare necesare
transformării glicogenului în glucoză-1-fosfat. Glicogenul se acumulează în
cantităţi relativ moderate în sarcoplasma fibrelor musculare striate; uneori se
asociază cu tulburări ale metabolismului mioglobinei şi respectiv cu
episoade mioglobinurice.

2.1.6 Tipul VI (boala Hers)

Boala Hers este datorată deficitului de fosforilază la nivelul ficatului.
Se acumulează glicogen în citoplasma hepatocitelor. Apare hepatomegalie

10
moderată.

2.1.7 Tipul VII (boala Tarui)

Boala Tarui se datorează unui defect de fosfofructokinază şi are
manifestări similare bolii McArdle.

2.2. Mucopolizaharidozele

Acest grup de afecţiuni reuneşte entităţi caracterizate prin acumularea

de polizaharide cu greutate moleculară mare (condroitin sulfat, acid
hialuronic, keratan sulfat, dermatan sulfat etc) în organele parenchimatoase
şi în sistemul nervos, de regulă în macrofage; de asemenea, se constată
eliminarea urinară a mucopolizaharidelor respective. Tabloul clinic este
relativ asemănător: afectarea sistemului osos şi a aparatului cardiovascular,
hepatosplenomegalie, retard mental. Majoritatea acestor afecţiuni sunt
transmise autozomal recesiv (singura excepţie o constituie boala Hunter cu
transmitere X-linkată recesivă) şi sunt datorate unor defecte enzimatice la
nivel lizozomal. Mucopolizaharidozele sunt clasificate în 7 categorii:
 tipul I include boala Hurler şi Scheie. Boala Hurler se manifestă de
la vârste foarte tinere prin întârziere în dezvoltarea psihomotorie,
hepatosplenomegalie, nanism dizarmonic, deformări ale cutiei
craniene (cap în "burlan"); decesul survine în jurul vârstei de 10 ani.
 tipul II (boala Hunter) se manifestă la 2-4 ani de viaţă şi afectează
numai copii de sex masculin (transmitere X-linkată recesivă); copiii
sunt retardaţi mentali, au deficienţe serioase de creştere,
hepatosplemomegalie, surditate.
 tipul III (maladia Sanfilippo) este relativ asemănătoare; în patogenia
bolii sunt implicate patru clase diferite de enzime lizozomale.
 tipul IV (boala Morquio) se caracterizează în principal prin
subluxaţie atlantoaxială şi alte afectări ale coloanei vertebrale, fără
afectarea importantă a dezvoltării mentale.
 tipul V (boala Scheie) a fost recatalogată împreună cu boala Hurler.
 tipul VI (boala Maroteaux-Lamy) şi tipul VII (boala Sly) sunt
similare tipului I.

3. Tulburări ale metabolismului lipidelor

Lipidele sunt substanţe organice, insolubile în apă şi solubile în

solvenţi organici de tipul eterului, benzenului, cloroformului (solvenţi

11
nemiscibili cu apa). După structura lor, lipidele sunt clasificate după cum
urmează:

 - lipide simple (nesaponificabile): - terpene

- steroizi
- prostaglandine
 - lipide complexe (saponificabile): - acilgliceroli
- fosfogliceride
- sfingolipide
Toate lipidele, atât cele simple cât şi cele complexe, pot forma
macromolecule de tipul lipoproteinelor şi glicolipidelor cu proprietăţi fizice
şi chimice speciale (rezultate prin asocierea proprietăţilor fizice şi chimice
ale componentelor lor), fapt care le permite desfăşurarea unor funcţii
biologice speciale.
Majoritatea lipidelor provenite din alimentaţie sunt trigliceride (din
clasa acilglicerolilor). Sunt hidrolizate sub actiunea lipazelor pancreatică şi
intestinală până la nivelul de glicerol şi acizi grasi. Glicerolul este foarte
rapid absorbit. Acizii graşi cu catenă scurtă traversează ca atare mucoasa
intestinală şi ajung în sângele portal. Acizii graşi cu catenă lungă sunt
emulsionaţi de către sărurile biliare, împreună cu care formează complexe
absorbite la polul apical al enterocitelor. La polul bazal al celulelor
complexele sunt disociate, sărurile biliare trec în capilarele sangvine ale
vilozităţilor ajungând apoi în ficat, iar acizii graşi sunt combinaţi cu glicerol
sintetizat local. Trigliceridele formate sunt eliberate în spaţiile interstiţiale
unde intră în componenţa chilomicronilor. Chilomicronii difuzează către
lumenul limfaticelor, ajung în canalul toracic şi, de aici, în sânge. Din sânge,
chilomicronii trec în ţesuturi fie prin hidroliză sub acţiunea unei lipoprotein-
lipaze tisulare, fie prin intermediul celulelor sistemului reticulo-histiocitar.
Odată ajunşi în celule, acizii graşi fie sunt degradaţi (substrat
energetic), fie sunt utilizaţi pentru sinteza de noi lipide. În acelaşi timp, prin
hidroliza lipidelor de depozit, sunt eliberaţi de asemenea acizi graşi. Studiile
izotopice relevă un timp de înjumătăţire al acizilor graşi circulanţi de 2-3
minute şi un timpul de înjumătăţire al lipidelelor de depozit de 8 zile.
Mobilizarea lipidelor de depozit este favorizată de factori foarte diferiţi:
STH, ACTH, adrenalina, alcoolul, etc.
La nivelul ficatului are loc sinteza de lipoproteine, forme complexe de
transport a lipidelor în plasmă; lipoproteinele excretate de ficat conţin
fosfolipide sintetizate în hepatocite plecând de la acizii graşi liberi sau
esterificaţi care ajung aici aduşi de sângele portal, cu intervenţia unor factori
lipotropi de tipul colinei şi metioninei.

12
 Colesterolul provine din două surse principale: aportul alimentar şi
sinteza endogenă. Colesterolul ingerat sau obţinut prin hidroliza
colesteridelor este absorbit la nivel intestinal cu ajutorul sărurilor biliare, este
esterificat în enterocite şi apoi excretat intrând în componenţa
chilomicronilor. Sinteza endogenă are loc în principal la nivelul ficatului dar
şi al pielii şi al unor glande endocrine (suprarenale, testicule, ovare). Cele
două surse de colesterol sunt interdependente în oarecare măsură - reducerea
aportului alimentar duce la creşterea sintezei endogene. Ficatul excretă o
parte din colesterol în sânge sub forma de lipoproteine, iar cealaltă parte în
bilă sub formă de colesterol liber şi acizi biliari. Din lumenul intestinal o
parte a colesterolului şi acizilor biliari aduşi de bilă este resorbită (ciclu
enterohepatic).
Forma plasmatică este reprezentată de lipoproteine compuse din
proteine, fosfolipide, colesterol şi trigliceride. În funcţie de densitate,
lipoproteinele plasmatice sunt clasificate în patru categorii: chilomicroni,
lipoproteine cu densitate foarte mică - very low density lipoproteins VLDL,
lipoproteine cu densitate mică - low density lipoproteins LDL, lipoproteine
cu densitate mare - high density lipoproteins HDL.
Cele mai voluminoase sunt chilomicronii care se formează în
enterocite în urma absorbţiei grăsimilor plasmatice; în esenţă conţin
trigliceride. VLDL, următoarele în ordinea mărimii, conţin în principal
(aproximativ jumătate din conţinutul lor) trigliceride; conţin cel mai mare
procent de colesterol liber dintre toate lipoproteinele plasmatice. LDL conţin
mult colesterol esterificat şi de asemenea o mare cantitate de fosfolipide.
HDL sunt cele mai mici lipoproteine, jumătate din conţinutul lor este
reprezentat de proteine.
Mecanismele prin care în ţesuturi se acumulează în mod patologic
lipide sunt diverse, cel mai adesea complexe. Teoretic, se poate vorbi de
stări patologice în care aportul de lipide la nivel celular este crescut şi,
respectiv, de tulburări ale metabolismului celulelor afectate - acumularea de
lipide în citoplasmă poate avea loc în lipsa oricărui aport excesiv de lipide la
nivelul celulei afectate, datorită incapacităţii celulei de a metaboliza lipidele
pe care le captează. Lipidele care se acumulează în celulă provin din lipidele
extracelulare care nu mai pot fi metabolizate şi din lipoproteinele
intracelulare disociate în urma suferinţei celulare.

3.1. Tulburări ale metabolismului trigliceridelor

3.1.1. Steatoza
Cea mai frecventă distrofie lipidică este steatoza, caracterizată prin

13
acumularea excesivă de trigliceride în celule. Histopatologic, acumularea de
trigliceride pe preparatele prelucrate uzual (fixare cu formol, deshidratare şi
includere în parafină) se evidenţiază indirect prin prezenţa unor vacuole
optic vide, cu limite precis trasate, datorită dizolvării trigliceridelor în
solvenţii folosiţi în cursul prelucrării. Dacă se efectuează secţiuni la gheaţă,
trigliceridele pot fi evidenţiate prin folosirea de coloranţi liposolubili (Sudan,
Scharlach).
Circumstanţele în care apare steatoza sunt diverse:
 aport crescut (hiperlipidemiile)
 tulburări metabolice
1. anoxia – afectarea oxidării acizilor graşi; cauzele anoxiei pot fi
anemia Biermer sau insuficienţa cardiacă. Se acumulează lipide în
hepatocite, de unde, dacă anoxia continuă, se poate extinde la nivel
miocardic şi tubular renal.
2. intoxicaţiile – metalele grele: arsenic, bismut, argint, fosfor,
mercur, talium, produc steatoză la nivel hepatic, renal şi miocardic.
Cloroformul şi tetraclorura de carbon inhibă dehidrogenaza
succinică, determinând importantă steatoză hepatică. Intoxicaţia
alcoolică este una din cele mai importante cauze ale steatozei
hepatice. Unele toxine bacteriene, de pildă exotoxina difterică, pot
determina steatoză.
3. tulburări ale metabolismului glucidic - insuficienţa de glucide
utilizabile poate determina steatoză datorită strânsei corelări între
metabolismul lipidelor şi cel al glucidelor ("lipidele ard la focul
glucidelor"). Situaţia este întâlnită la diabetici şi în inaniţie.
4. deficitul factorilor lipotropi necesari sintezei fosfolipidelor la nivel
hepatic; în lipsa acestora hepatocitele acumulează trigliceride, fapt
tradus microscopic prin steatoză. Situaţii de acest gen se întâlnesc
în alcoolism, în kwashiorkor, inaniţie, dieta neechilibrată.

3.1.1.1. Steatoza hepatică (fig.5)

Cea mai frecventă formă de steatoză este cea hepatică. Ficatul este
difuz mărit de volum, greutatea este mai mare decât cea normală, consistenţa
redusă; pe secţiune, parenchimul hepatic are culoare galbenă. Microscopic se
constată prezenţa intrahepatocitară de vacuole de diferite dimensiuni; dacă
acumulările citoplasmatice sunt apreciabile, nucleii sunt împinşi la periferie.
Steatoza poate afecta zona din jurul venulei centrolobulare (zona acinară 3),
zona periportală (zona acinară 1) sau zona intermediară (zona acinară 2). În
funcţie de tipul şi gradul afectării, steatoza poate cuprinde întreg lobulul
(steatoză panacinară). Prototipul steatozei hepatice este reprezentat de

14
steatoza hepatică alcoolică în care afectarea debutează pericentrolobular şi se
extinde, de obicei înglobând zonele acinare 2 şi 3. Lipidele sunt uşor de
mobilizat, restricţia alcoolică putând fi urmată de dispariţia vacuolelor în
ordinea apariţiei lor (mai întâi din zona acinară trei şi ulterior din zona
intermediară 2 sau periportală 1 - dacă procesul a fost extins panacinar).
Trebuie remarcată asocierea cu fibroză în jurul venulei centrolobulare şi
perihepatocitară datorată iritării celulelor Ito care încep să depună colagen.
Prin ruptura hepatocitelor cu depozite lipidice apar mici focare de
lipogranulom prin acumulare focală de limfocite şi macrofage centrate de o
picătură lipidică (steatohepatită). De asemenea, în afectarea hepatică
alcoolică pot apare modificări intrahepatocitare de tipul megamitocondriilor
(incluzii intracitoplasmatice intens eozinofile de 2-10 microni diametru) sau
al corpilor Mallory (distrofii de tip protidic). Dacă aportul de alcool
continuă, procesul patologic poate continua până la apariţia cirozei hepatice;
dezvoltarea cirozei nu este neapărat precedată de steatoză şi/sau
steatohepatită - prezenţa cirozei poate fi semnalată ca prim semn al afectării
hepatice. De asemenea, pe lângă cantitatea de alcool ingurgitată zilnic, o altă
serie de factori cum ar fi sexul, capacitatea de metabolizare gastrică a
etanolului, predispoziţia genetică influenţează “şansele” de dezvoltare a
cirozei la persoanele consumatoare de alcool în mod regulat (“nu face ciroză
[alcoolică] cine vrea, ci cine poate”).

3.1.1.2. Steatoza extrahepatică

Mai rar, steatoza poate fi observată la nivel renal sau miocardic.
Steatoza renală se caracterizează prin acumularea de picături lipidice în
celulele epiteliului contort proximal. La nivel miocardic se constată prezenţa
de striuri gălbui la nivelul pilierilor, corespunzătoare acumulării de lipide în
fibrele miocardice.

3.1.1.3. Sindromul Reye

Sindromul Reye este o maladie rară caracterizată prin steatoză

hepatică şi encefalopatie; maladia poate fi fatală. Majoritatea pacienţilor
afectaţi sunt copii sub patru ani, foarte rar afectează adulţii. Sindromul apare
în urma unei infecţii virale a căilor aeriene superioare cauzate de virusul
gripal B, virusuri paragripale, varicelă sau infecţii virale digestive.
Microscopic, la nivel hepatic, se constată steatoză microveziculară, iar la
nivelul encefalului se constată edem. De asemenea, la nivel renal, miocardic
şi la nivelul musculaturii scheletice apare steatoză microveziculară.

15
3.1.1.4. Steatoza din hiperlipidemiile plasmatice
Hiperlipemiile sunt clasificate după schema lui Fredrikson în cinci
categorii.
Creşterea trigliceridelor apare la tipurile I, IV, V. Tipul I este foarte
rar şi se caracterizează prin creşterea chilomicronilor datorită absenţei
congenitale a lipoprotein-lipazei necesare scindării acestora. Tipul IV
corespunde creşterii de VLDL datorită sintezei crescute la nivel hepatic. Se
descriu două forme, una primitivă şi una, mai frecventă, secundară unor
tulburări ca diabetul zaharat, alimentaţia hiperglucidică, alcoolismul,
insuficienţa renală cronică, administrarea de corticosteroizi, estrogeni şi
contraceptive orale. Mecanismul patogenic are la bază creşterea aportului de
acizi graşi la nivel hepatic. Tipul V este, ca şi tipul I, legat de un deficit de
lipoprotein-lipază, deficitul fiind însă dobândit. Nivelurile chilomicronilor şi
VLDL sunt crescute. Deficitul enzimatic este secundar unui diabet moderat
ca severitate, hipotiroidiei, administrării de contraceptive orale sau apare în
unele disglobulinemii.
Colesterolul plasmatic creşte în tipul IIa de hiperlipidemie, în care
LDL este crescut. Sunt descrise două forme congenitale (una transmisă
autozomal dominant, cealaltă poligenică manifestată doar în condiţiile unei
diete bogate în colesterol şi acizi graşi saturaţi) şi una dobândită, în
hipotiroidie, icter mecanic şi sindromul nefrotic.
Hiperlipidemiile mixte sunt reprezentate de tipul IIb (cresc VLDL şi
LDL) sau tipul III ( LDL anormale).

3.1.2 Patologia ţesutului adipos

3.1.2.1. Obezitatea
Obezitatea constă în creşterea marcată a ţesutului adipos subcutanat şi
visceral. NU reprezintă o distrofie propriu-zisă, structura tisulară şi celulară
nefiind afectate.

3.1.2.2. Lipomatozele
Lipomatozele sunt afecţiuni în care structurile normal constituente ale
unui ţesut sau organ sunt înlocuite prin ţesut adipos. Fenomenul poate fi
fiziologic (atrofia măduvei hematogene sau a timusului) sau patologic
(lipomatoza pancreasului, suprarenalelor, paratiroidelor, ganglionilor
limfatici, muşchi scheletic etc).

3.1.2.3. Citosteatonecroza (fig.6)

16
 Citosteatonecroza apare cel mai frecvent ca urmare a acţiunii
enzimelor pancreatice asupra ţesutului adipos. Macroscopic apar mici pete
opace, albicioase (pete de spermanţet) la nivelul ţesuturilor peripancreatice,
mezenter, epiploon. Steatonecroza poate apare şi ca urmare a acţiunii a
diferiţi agenţi (traumatisme, substanţe iritante, anoxie locală) la nivelul
sânului, ţesutului adipos subcutanat etc. Când un ţesut bogat în lipide este
afectat grăsimile eliberate se hidrolizează; acizii graşi cristalizează sau
formează săruri cu ioni ai metalelor alcaline sau alcalino-pământoase (sodiu,
potasiu, calciu) – săpunuri. Săpunurile calcice insolubile pot constitui
originea unuia dintre tipurile de calcificări tisulare. Glicerolul produs prin
hidroliză este solubil şi se resoarbe. Colesterolul, foarte putin solubil,
cristalizează. Prezenţa cristalelor aciculare de colesterol în ţesuturi iniţiază o
reactie giganto-celulară de corp străin. Grăsimile nehidrolizate sunt
fagocitate de macrofage.

3.1.2.4. Granulomul lipofagic

După un traumatism al paniculului adipos adipocitele sunt distruse iar
lipidele eliberate de la nivelul lor sunt fagocitate de histiocite; uneori
histiocitele încărcate cu lipide fuzionează, generând celulele gigante
plurinucleate Touton. Leziunea astfel formată poartă numele de granulom
lipofagic; apare la nivelul sânului şi în ţesutul celular subcutanat.

3.1.2.5. Boala Weber-Christian (paniculita recidivantă)

Se caracterizează prin apariţia de necroze focale nesupurative care
afectează ţesutul subcutanat. Leziunile se pot generaliza, afectând
epiploonul, mezenterul, ţesutul adipos retroperitoneal, ţesutul adipos
pericardic, etc. Iniţial, la locul respectiv, apare o reacţie inflamatorie
nespecifică, ulterior grăsimile sunt fagocitate de macrofage; apar celule
gigante multinucleate. În final apare scleroză cicatricială. La baza acestei
afecţiuni stă prezenţa de leziuni la nivelul arteriolelor.

3. 2.Tulburări ale metabolismului colesterolului

Hiperlipidemiile sunt însoţite de depunerea de colesterol în pereţii

arterelor unde favorizează dezvoltarea plăcilor de aterom (fig. 7 şi fig. 8) şi
în celulele sistemului reticulo-histiocitar, dând naştere xantoamelor
(acumulări de histiocite cu citoplasmă spumoasă datorită acumulării de
picături fine de lipide). Uneori xantoamele includ şi celule plurinucleate
încărcate lipidic, înconjurate de o reacţie inflamatorie şi fibroză. Xantoamele
sunt localizate la nivel dermic (în pleoape – xantelasma, la nivelul pliurilor

17
şi punctelor de presiune) şi în ţesuturile profunde (tendoane, periost).
Acumularea locală de lipide poate avea loc independent de creşterea
lipemiei plasmatice. Lipidele se pot depune în histiocite sau în alte tipuri de
celule.
La nivel histiocitar - procesul are loc la nivelul pereţilor abceselor
unde lipidele provenite din piocite sunt fagocitate de histiocitele prezente în
focarul inflamator. Macrofage spumoase pot apare, de asemenea, în focarele
inflamatorii cronice din alveole (pneumonie xantomatoasă) sau în cazul
infarctului cerebral unde lipidele provenite din degradarea mielinei sunt
fagocitate de histiocite şi de nevroglii.
În nefroza lipoidică, celulele tubulare renale se încarcă cu picături de
lipide, în special esteri de colesterol, ca o consecinţă a creşterii
permeabilităţii glomerulare care permite filtrarea de colesterol în spaţiul
subcapsular.
Lipodistrofia intestinală (boala Whipple) se caracterizează prin
acumularea la nivelul mucoasei şi submucoasei intestinale, în ganglionii
mezenterici şi în alte viscere de grăsimi neutre, lipide nesaturate, cristale de
colesterol şi de acizi graşi.

3. 3 Tulburări ale metabolismului lipidelor complexe

Lipidozele (sau dislipoidozele) se datorează acumulării de lipide sau

substanţe asemănătoare acestora – lipoide. În formele cele mai frecvente,
familiale, s-a pus în evidenţa un deficit enzimatic constituţional. În formele
sporadice natura tulburării metabolice nu este cunoscută. Cel mai adesea
lipidele normale sau anormale se acumulează în celulele sistemului reticulo-
histiocitar (lipidoza generalizată) sau în anumite structuri ale sistemului
nervos (neurolipidoză). Există şi forme intermediare între acestea. Uneori
este dificil de făcut distincţia între lipidozele generalizate primitive (de tipul
bolii Gaucher, Niemann-Pick) şi încărcările secundare lipidice ale
histiocitelor din cadrul bolii Hand-Schuler-Christian de exemplu.
Clasificarea lipidozelor este bazată pe natura deficitului enzimatic, pe
tipul de substanţă acumulată în celule şi pe evoluţia manifestărilor clinice.
Tipurile de lipidoze cele mai frecvente sunt sfingolipidozele, în cadrul
cărora se recunosc patru entităţi separate:
 - gangliozidoze
 - cerebrozidoze
 - sulfatidoze
 - sfingomielinoze

18
3.3.1. Gangliozidozele sunt datorate unui deficit de hexozaminidază; în
funcţie de importanţa acestui deficit se recunosc patru categorii, cea mai
cunoscută fiind boala Tay-Sachs (idioţia amaurotică). Se transmite
autozomal recesiv şi afectează mai ales evreii. Se manifestă din primele luni
de viaţă prin retard psihomotor şi prezenţa pe macula retiniană a unei pete de
culoare roşie aprinsă (cireşie). Macroscopic se remarcă megalencefalie
progresivă datorată acumulării de gangliozide în neuroni care sunt tot mai
măriţi de volum datorită prezenţei de incluzii intracitoplasmatice uşor de
recunoscut în microscopia electronică. Incluzii asemănătoare pot fi observate
şi în alte organe.

3.3.2. Cerebrozidozele se caracterizează prin acumulare intracitoplasmatică

de diferite derivate de ceramide. În această categorie sunt incluse boala
Gaucher şi boala Krabbe.
Boala Gaucher (fig. 9 şi fig. 10) se manifestă în general în copilărie,
dar există şi forme care debutează la adulţi. Se transmite autozomal recesiv.
Clinic se manifestă prin splenomegalie gigantă asociată cu hepatomegalie şi
adenopatii, datorită acumulării de histiocite Gaucher (celule de 20-80
microni diametru cu citoplasmă clară omogenă sau fibrilară datorită
supraîncărcării cu glucocerebrozide). Este provocată de lipsa de beta-
glucozidază din lizozomi. Uneori se asociază cu perturbări biochimice mai
complexe - gamapatie monoclonală, deficienţă de factor IX.
Boala Krabbe (leucodistrofia cu celule globoide) se manifestă ca o
anomalie precoce a mielinizării sistemului nervos central. Creierul conţine
celule rotunjite, plurinucleate, cu citoplasmă cu material granulos, probabil
histiocite. Microscopia electronică relevă faptul că materialul din citoplasma
celulelor descrise, format din glicolipide şi glicoproteine complexe este
dispus sub formă de incluzii tubulare neregulate. Se datorează deficienţei de
beta-galactozidază.

3.3.3. Sulfatidozele sunt datorate deficienţei de arilsulfataze. Se descriu mai

multe forme clinice; unele presupun întârzierea dezvoltării sau degradarea
progresivă a facultăţilor psihomotorii. Cele mai severe leziuni sunt localizate
la nivelul sistemului nervos central - mielina este alterată prin prezenţa unui
material lipidic metacromatic (leucodistrofie metacromatică). Studiul
electrono-microscopic relevă prezenţa de incluzii intracitoplasmatice
(structuri lamelare, corpi zebraţi, corpi osmiofili, formaţiuni paracristaline)
atât în celulele nervoase cât şi în celulele din alte viscere şi în fibroblaste.

3.3.4. Sfingomielinoza (boala Niemann-Pick) (fig.11) îmbracă forme clinice

19
diferite, în funcţie de momentul apariţiei. Se transmite autozomal recesiv,
este relativ rară. Decesul pacientului survine până la atingerea vârstei de doi
ani. Se caracterizează prin hepatosplenomegalie importantă, poliadenopatii,
atrofie cerebrală, decalcificări osoase şi întârzierea dezvoltării
staturoponderale. Microscopic se constată prezenţa de celule mari, cu
diametru între 15 si 90 de microni, cu unul sau mai mulţi nuclei, cu
citoplasma spumoasă sau granulară. Celulele sunt încărcate cu sfingomielină
şi cu alţi compusi lipidici, mai ales esteri de colesterol. Se datorează
deficitului de sfingomielinază lizozomală.

4. Tulburările metabolismului mineralelor

4.1. Tulburările metabolismului fosfocalcic

Tulburările metabolismului fosfocalcic nu pot fi disociate de patologia

osoasă. Cea mai mare parte a calciului din organism este localizat la nivelul
scheletului şi orice perturbare a metabolismului său are un important răsunet
asupra structurii oaselor. În anumite circumstanţe patologice se produc
precipitări de săruri de calciu insolubile, de formă şi volum variabile la
nivelul ţesuturilor conjunctive. Precipitatele sunt constituite aproape numai
din fosfaţi şi carbonaţi de calciu, în proporţie asemănătoare celei din oase.
Necesarul de calciu al organismului este de 0.5-1 gram zilnic; cantităţi
mai mari sunt necesare în sarcină, lactaţie. Sărurile calcice sunt în general
mai solubile în mediu acid decât în mediu alcalin, de aceea absorbţia
calciului va fi modulată de pH-ul intestinal: mai mare în duoden decât în
jejun şi mai ales în ileon, datorită creşterii progresive a pH-ului. Resorbţia
calciului este redusă în prezenţa în lumenul intestinal de cantităţi mari de
fosfaţi, acid oxalic sau de fitaţi, deoarece aceste substanţe precipită calciul
sub formă de săruri insolubile, neresorbabile. Secreţia biliară creşte resorbţia
calciului deoarece favorizează absorbţia acizilor graşi, preîntâmpinând
formarea de săpunuri calcice insolubile. Stările patologice însoţite de
scăderea secreţiei biliare (icter mecanic, fistulă biliară) se însoţesc de
scăderea absorbţiei intestinale a calciului.
Calciul în exces se elimină prin urină şi materii fecale. Secreţiile
digestive aduc în lumenul intestinal cantităţi importante de calciu (300-800
mg), cea mai mare parte fiind resorbită; restul se elimină împreună cu calciul
alimentar indisponibil pentru absorbţie sau în exces faţă de capacitatea de
absorbţie a intestinului.
Odată ajuns în sânge, calciul este distribuit în cadrul a trei categorii:
calciu neultrafiltrabil, legat de albumine, calciu ultrafiltrabil neionizat, în

20
care calciul este implicat în complexe saline nedisociate şi calciu
ultrafiltrabil ionizat, forma activă a calciului circulant. La nivel tisular,
calciul se găseşte sub formă de săruri solubile (cloruri, lactat) sau insolubile
(carbonat, fosfat, fosfocarbonat), precum şi forme mascate, în combinaţii cu
proteinele (forme coloidale).
Fosforul ingerat se resoarbe aproape în totalitate sub formă de fosfaţi,
în porţiunea proximală a intestinului. Se elimina la nivelul tubului digestiv şi
al rinichiului (fosfaturia reprezintă 60% din cantitatea totală de fosfat
eliminată).În ţesuturi fosforul se găseşte mai ales sub formă de fosfaţi calcici
şi în compuşi organici (hexoza şi trioza fosfatică, acid fosfogliceric şi
fosfopiruvic, acetilfosfat, lecitină, cefalină, nucleotide, nucleoproteine,
fosfoproteine). Fosforul participă la realizarea legăturilor fosfat-macroergice,
prin hidroliza cărora se produce energie.
Calciul şi fosforul depuse în oase nu constituie numai suportul
biochimic al funcţiei mecanice osoase ci şi o rezervă, uşor de mobilizat în
caz de nevoie. Rapiditatea cu care apare osteoporoza la persoanele
imobilizate la pat este un argument deosebit de elocvent în acest sens. Orice
perturbare a echilibrului dinamic care controlează pool-ul calcic, poate duce
la o modificare a structurii oaselor.
Procesul de osteogeneză este realizat prin intermediul osteoblastelor
care depun matricea osoasă susceptibilă fixării de calciu. Osteoclastele,
celulele gigante multinucleate osoase modelează osul format, adaptând-ul
funcţiei de susţinere. Uneori, resorbţia osoasă se produce lacunar, fără
intervenţia osteoclastelor (oasele îşi pierd calciul fără însă a avea loc şi
resorbţia osteoidului, a matricii osoase).
Echilibrul fosfocalcic se află sub controlul a mai mulţi factori, cei mai
importanţi fiind parathormonul, calcitonina şi vitamina D.
Parathormonul determină scăderea fosforemiei şi creşterea calcemiei.
La nivel osos stimulează activitatea osteoclastelor, determinând resorbţia
matricii osoase şi eliberarea sărurilor minerale. La nivel renal creşte
eliminarea urinară a fosfaţilor, prin scăderea resorbţiei lor tubulare. La nivel
intestinal favorizează resorbţia calciului, ca şi vitamina D. Scăderea
nivelului plasmatic al calciului determină prin feedback negativ creşterea
secreţiei de parathormon. Calcitonina are efect opus parathormonului;
nivelul calciului sangvin scade datorită efectului de diminuare a resorbţiei
osoase pe care îl are calcitonina.
Vitamina D există în natură sub mai multe forme, cele care prezintă
importanţă pentru om fiind vitamina D2 (calciferol) şi vitamina D3 (7-D
hidrocolesterolul activat). Ambele forme derivă din precursori activaţi prin
reacţii fotochimice. Cea mai importantă acţiune a vitaminei D se manifestă

21
la nivelul intestinului, favorizând absorbţia calciului şi fosfaţilor.

4.1.1. Disfuncţiile paratiroidiene

4.1.1.1. Hiperparatiroidia

Hiperfuncţia paratiroidiană se manifestă prin decalcifiere osoasă

difuză. În funcţie de origine hiperparatiroidia poate fi primitivă şi secundară.

4.1.1.1.1. Hiperparatiroidia primitivă

Exemplul caracteristic de hiperparatiroidie primitivă este maladia von

Recklinghausen (osteita fibrochistică generalizată). Hipersecreţia se
datorează prezenţei unui adenom paratiroidian, ablaţia acestuia fiind urmată
de vindecarea afecţiunii. La nivel scheletic, se constată prezenţa de leziuni
de decalcifiere cu deformări osoase şi uneori fracturi spontane. Osul
compact se transformă în os de tip spongios, a cărui activitate osteoclazică
este considerabil stimulată, iar spaţiile medulare sunt fibrozate. Alături de
plajele de resorbţie şi de scleroză se constată frecvent formarea de os nou, ca
rezultat al eforturilor de refacere ale organismului. Eforturile osteoblastice
eşuează deoarece duc la elaborarea unei substanţe osteoide puţin şi neregulat
calcifiate. De asemenea la nivel osos se constată prezenţa de chisturi care
conţin un material brun hemoragic. Creşterea calcemiei are drept consecinţă
precipitarea sărurilor de calciu la nivelul a diferite ţesuturi cum ar fi
pulmonii, rinichii, stomacul, pereţii arterelor (calcificări metastatice).
Calcificările la nivel renal pot avea drept consecinţă tulburări urinare grave,
analoage celor din nefropatiile cronice.

4.1.1.1.2. Hiperparatiroidia secundară

Hiperparatiroidia secundară se caracterizează prin hiperplazia

paratiroidelor, cu secreţie excesivă de parathormon, ca răspuns la tulburări
ale metabolismului mineral. Aceste situatii survin prin scăderea calcemiei ca
în hipovitaminoza D (scade absorbţia intestinală a calciului, scade calciul
sangvin, creşte secreţia de parathormon, în consecinţă calcemia se
normalizează pe seama demineralizării oaselor) şi unele tulburări renale
(creşte excreţia de calciu şi consecutiv scade calcemia), Mult mai frecvente
sunt tulburările renale care induc hiperparatiroidie secundară prin scăderea
eliminării de fosfaţi între care sunt incluse pielonefrita cronică,
glomerulonefritele cronice, polichistoza renală, hipoplazia renală, cistinuria.

22
Scăderea nivelului de fosfat din urină are drept consecinţă creşterea
fosfatemiei şi scăderea calcemiei; în final secreţia paratiroidiană este
stimulată. Leziunile osoase care apar se pot suprapune peste cele din
hiperparatiroidia primitivă dacă afecţiunea evoluează suficient de mult timp.
Dacă afecţiunea survine în copilărie apar anomalii ale osificării encondrale,
cu hipertrofia cartilajului de creştere şi întârzieri ale creşterii care pot ajunge
până la nanism (nanism renal).

4.1.1.2. Hipoparatiroidia

Hipoparatiroidia se poate datora ablaţiei chirurgicale a paratiroidelor

în cursul tiroidectomiei pentru guşă sau tumori tiroidiene. Poate apare la
nou-născuţii ale căror mame prezintă hiperplazie paratiroidiană; la aceşti
copii paratiroidele rămân hipoplazice. Se descriu de asemenea
hipoparatiroidii idiopatice.
În aceste condiţii excreţia de calciu diminuează, fosforemia este
crescută, calcemia scade. Hipocalcemia determină o hiperexcitabilitate
neuromusculară cu tetanie. La nivel osos se constată calcifiere sporită şi
reducerea resorbţiei osoase, consecinţa acestor fenomene fiind osteoscleroza.
În hipoparatiroidie mai apar cataracta, alterări ale fanerelor, calcifieri
metastatice în special cerebrale.

4.1.2. Tulburări ale metabolismului vitaminei D

4.1.2.1. Hipovitaminoza D

Aspectul clinic al hipovitaminozei D este diferit în funcţie de vârsta la

care survine. Asfel la copii apare rahitismul, iar la adult osteomalacia.

4.1.2.1.1. Rahitismul

Rahitismul apare la populaţia urbană din ţările temperate în lunile de

iarnă, mai ales la persoanele cu un statut social scăzut. Apare la copiii între 6
luni şi 4 ani insuficient expuşi la soare, dar poate debuta şi între 6 şi 15 ani
(rahitism tardiv). Deficitul de vitamina D are drept consecinţa absorbţia
insuficientă de calciu şi deci întârzierea calcificării matricii osteoide. Oasele
sunt tumefiate, mai ales la nivelul epifizelor şi suferă frecvent deformări şi
curbări, cu atenuarea unghiurilor. Sunt mai uşoare şi mai moi decât oasele
normale. Aspectul copilului rahitic este tipic: deformări ale craniului, "stern
în carenă", "torace de pantofar", deformări ale încheieturilor mâinii, ale

23
genunchilor, tibii în iatagan. Pe tranşa de secţiune se constată pierderea
delimitării clare între diafiza şi epifiza cartilaginoasă; osul compact diafizar
seamănă tot mai mult cu un ţesut spongios, cu cavităţile umplute cu măduvă
osoasă cu aspect gelatinos, de culoare brună.

4.1.2.1.2. Osteomalacia

Osteomalacia poate fi consecinţa unui aport alimentar scăzut sau a

unei insuficiente expuneri la soare a adultului; de asemenea poate surveni în
steatoree, icter mecanic sau alte condiţii în care, deşi există un aport
alimentar suficient, absorbţia intestinală este deficitară. Hiperactivitatea
paratiroidiană consecutivă scăderii nivelului calcic determină o decalcifiere
extinsă cu resorbţie osteoclazică la nivel osos. Scheletul este puternic afectat
de influenţele mecanice pe care le suportă. Oasele se deformează progresiv,
se curbează, pot apare fracturi spontane.

4.1.2.2. Hipervitaminoza D

Administrarea de cantităţi exagerate de vitamina D, în funcţie de

gradul unei posibile afectări renale coexistente, produce leziuni variabile. În
cazul unei funcţii renale normale resorbţia sporită de calciu este compensată
de excreţia renală.

4.1.3. Calcificările patologice

În funcţie de tipul de ţesut în care are loc calcificarea şi de extensia

procesului discutăm de :
 calcificări distrofice
 calcificări metastatice
 calcinoză

4.1.3.1. Calcificările distrofice

Calcificările distrofice survin în ţesuturi în prealabil devitalizate sau

necrozate, fără modificări ale metabolismului fosfocalcic. În această
categorie sunt incluse de pildă calcificările de la nivelul epiteliului renal
necrozat în cursul nefritelor toxice mercurice, calcificările ganglionilor
mezenterici sau mediastinali cu necroze cazeoase tuberculoase, calcificările
plăcilor aterosclerotice, calcificările intratumorale, calcificările de la nivelul
paraziţilor ajunşi în ţesuturi şi omorâţi de sistemul imun al organismului.

24
 Factorii care favorizează precipitarea sărurilor de calciu în ţesuturile
necrozate sunt reprezentaţi de alcalinitatea relativă a ţesutului respectiv şi de
conţinutul ridicat în lipide; ar mai putea fi implicat şi nivelul crescut al
fosfatului datorită eliberării de fosfataze din celulele afectate.

4.1.3.2. Calcificările metastatice

Calcificările metastatice apar în ţesuturile normale în condiţiile

existenţei unei tulburări a metabolismului fosfocalcic. Pot apare în
hiperparatiroidia primitivă sau secundară şi în metastazele osoase care
înlocuiesc ţesutul osos, eliberând o mare cantitate de calciu şi fosfat.
Localizările predilecte ale calcificărilor metastatice sunt rinichiul, stomacul
şi plămânii, datorită relativei alcalinităţi a mediului interstiţial la acest nivel.
Mai rar apar calcificări metastatice la nivelul miocardului, pereţilor arteriali,
ficatului şi sistemului nervos central.

4.1.3.3. Calcinoza

Calcinoza se caracterizează prin apariţia de depozite calcaroase în şi

sub piele; este descrisă o formă circumscrisă şi una difuză, în aceasta
apărând depozite şi la nivelul tendoanelor şi nervilor. Afecţiunea este uneori
asociată cu sclerodermia.
Secundar calcificările intratisulare se pot transforma în ţesut osos -
osificare patologică (în jurul depozitelor calcaroase se formează ţesut de
granulaţie, unele celule conjunctive se transformă în osteoblaste (metaplazie
osoasă).

4.2. Tulburările metabolismului fierului

Cantitatea totală de fier din organism este de 3.5-5 grame. Cea mai
mare parte (65%) este încorporată în hemoglobină. În plasmă există doar o
fracţiune minimă de fier, circa 5-7 mg. În ţesuturi, fierul este de obicei legat
de substanţe complexe din structura cărora poate face parte hemul (substanţe
hemice – mioglobina, citocromii) sau care nu includ hem în structura lor
(nonhemice – hemosiderina); o mică fracţiune din fierul tisular este liber.
Absorbţia de fier are loc la nivel duodenal, prin transport activ; absorbţia de
fier este diminuată în condiţiile existenţei în tractul digestiv de fitaţi
(proveniţi din alimente) sau fosfaţi. Ajuns în sânge, o foarte mică parte din
fier circulă liber, restul circulă legat de transferină. La nivel tisular, fierul
poate fi încorporat în hemoglobină la nivelul măduvei osoase hematogene, în

25
mioglobină în muşchi etc. sau poate fi stocat (compartimentul de rezervă).
Fierul este depozitat la nivelul celulelor din sistemul reticulo-histiocitar din
splină, ficat, măduva osoasă şi în hepatocite. În principiu, se pare că
hepatocitele sunt capabile să preia fierul direct de la transferină, deci fier
"nou" absorbit, pe când histiocitele conţin fier "vechi" provenit din hematiile
distruse. În histiocite, două treimi din fier este legat de feritină, restul fiind
înglobat în hemosiderină.
Când în celulă se află o cantitate de fier care depăşeşte capacitatea de
legare a proteinelor intracelulare, acesta devine toxic, deteminând o serie de
modificări care pot culmina cu moartea celulei.
Hemosiderina este un pigment brun-gălbui, insolubil în apă şi în
solvenţii organici obişnuiţi. Conţine fier greu mobilizabil. Creşterea cantităţii
de hemosiderină apare în situaţii diverse: hemoragii intratisulare sau
extravazare de hematii (hemoglobina eliberată este degradată până la
hematoidină, iar fierul eliberat este inclus în hemosiderină), staza pulmonară
prelungită cu hemosideroza pulmonară consecutivă (în alveole se găsesc
macrofage încărcate cu hemosiderină - "celule cardiace"), anemii hemolitice
(se supraîncarcă histiocitele din măduva osoasă, splină, ficat), la pacienţii cu
transfuzii repetate care nu primesc chelatori de fier, etc. Este descrisă şi
supraîncărcarea cu fier idiopatică - hemocromatoza.
Creşterea cantităţii de hemosiderină peste limitele normale poartă
numele de hemosideroză. Hemosiderozele pot fi localizate (în urma
hematoamelor, hemosideroza pulmonară la cardiaci etc.) sau generalizate
(anemii hemolitice, transfuzii).
Hemocromatoza (fig.12) reprezintă afecţiunea care asociază
hemosideroza generalizată cu ciroza hepatică. Poate fi secundară (practic în
toate situaţiile în care există premisele dezvoltării hemosiderozei
generalizate - anemii hemolitice, transfuzii, consum exagerat de fier,
malnutriţii cronice etc.) sau primară, idiopatică probabil de origine genetică.
Este caracterizată prin apariţia de depozite masive de hemosiderină în
celulele sistemului reticulo-histiocitar şi, ulterior, în hepatocite, celulele
acinilor pancreatici, glandelor endocrine, eventual la nivelul articulaţiilor
mici ale mâinii şi piciorului. În final se ajunge la ciroza hepatică, la care este
frapant conţinutul extrem de mare de fier din hepatocite, celulele Kupffer şi
din benzile de fibroză care izolează nodulii; la nivel pancreatic, distrugerea
insulelor Langerhans duce la instalarea diabetului zaharat. Tegumentele sunt
hiperpigmentate, de unde şi numele de "diabet bronzat" sub care este
cunoscută afecţiunea.

4.3. Cuprul

26
 Degenerescenţa hepato-lenticulară (boala Wilson) este o maladie
ereditară cu transmitere autozomal recesivă în care, datorită unei anomalii
genetice localizate la nivelul cromozomului 13, este afectată mobilizarea
cuprului din lizozomii hepatocitari (în mod normal, cuprul absorbit de la
nivelul stomacului şi duodenului este captat de hepatocite, înglobat în
ceruloplasmină şi resecretat în plasmă; de aici, după un timp, ceruloplasmina
este din nou captată de hepatocite, degradată lizozomal iar cuprul este
eliminat în principal biliar, şi într-o mai mică măsură, urinar). Acumularea
de cupru în hepatocite duce la inhibarea enzimelor hepatocitare şi alterarea
citoscheletului - formare de corpi Mallory. Concomitent, scade sinteza alfa2
globulinei din componenţa ceruloplasminei (scade nivelul plasmatic de
ceruloplasmină).
Clinic se caracterizează prin ciroză hepatică în care se evidenţiază
cantităţi crescute de cupru şi tulburări neurologice grave datorate afectării
ganglionilor bazali şi cortexului cerebral. La nivelul limbului cornean se
remarcă prezenţa unui inel cenuşiu-verzui (inelul Kayser- Fleischer) datorat
depunerii de cupru în membrana Descemet. Rareori maladia asociază
insuficienţă hepatică fulminantă.
Microscopic, la nivel hepatic, se evidenţiază mai multe tipuri de
leziuni, în funcţie de stadiul afecţiunii:
 în faza prehepatitică: la nivel hepatocitar se constată steatoză
moderată, microveziculară, depozite de lipofuscină mai abundente
decât normal şi prezenţa nuclei glicogenaţi într-o proporţie mai
mare decât cea corespunzătoare vârstei (trebuie de reţinut faptul că,
în marea majoritate a cazurilor pacienţii sunt copii, la care prezenţa
nucleilor glicogenaţi este frecventă şi în condiţii normale); spaţiile
porte sunt discret lărgite prin uşoară fibroză cu extensie septală,
intraparenchimatoasă. De obicei, în această fază, nu se constată
prezenţa de infiltrat inflamator. Evidenţierea cuprului
intracitoplasmatică este dificilă datorită distribuţiei sale difuze –
determinarea cantităţii de cupru per gram de ţesut hepatic relevă
valori crescute dar evidenţierea histochimică (chiar prin metode
sensibile – cum ar fi coloraţia cu rodanină) poate da greş.
 în faza hepatitică; hepatită cronică cu activitate necroinflamatorie
de obicei uşoară cu grade variate de fibroză; la nivel hepatocitar se
evidenţiază leziuni distrofice hidroprotidice mergând până la
degenerescenţă balonizantă, corpi Mallory, steatoză, zone de
citoplasmă densă eozinofilică, nuclei glicogenaţi. În această fază,
poate fi evidenţiată prezenţa intrahepatocitară de cupru (cuprul se

27
 acumulează în lizozomi) şi proteină asociată cuprului.
 în faza cirotică: ciroză hepatică activă cu steatoză, corpi Mallory şi
nuclei glicogenaţi; este posibilă identificarea cuprului şi a proteinei
asociate. Prezenţa constantă a colestazei poate duce la confuzii
diagnostice, mai ales în contextul în care în colestaza cronică de
diferite etiologii asistăm la prezenţa în exces a cuprului
intrahepatocitar (datorită afectării excreţiei biliare a acestuia).
Diagnosticul precoce şi tratamentul, precum şi investigarea rudelor
pacientului pentru depistarea eventualelor anomalii şi prevenirea instalării
modificărilor hepatice şi neurologice sunt deosebit de importante pentru
evitarea evoluţiei naturale nefavorabile a bolii.

5. Tulburări ale metabolismului pigmenţilor

Acumularea de substanţe pigmentare în ţesuturi caracterizează o serie

întreagă de stări patologice. Pigmenţii pot fi de natură endogenă, cei mai
importanţi fiind hemoglobina, melanina şi cromolipidele şi exogeni, cum ar
plumbul, argintul, fierul, cuprul.

5.1. Hemoglobina

Catabolismul hemoglobinei, în mod normal, debutează prin

deschiderea nucleului porfirinic printr-o reacţie de oxidare. Se formează
verdoglobina care conţine fier feric uşor detaşabil. Pierderea fierului şi a
globinei duc la formarea de biliverdină, pe care biliverdin-reductaza o
transformă în bilirubină. Bilirubina trece în sânge sub forma ei neconjugată,
legată de albumine; de aici este preluată de hepatocite, conjugată şi eliminată
în bilă. În anumite condiţii, hemoglobina poate fi degradată la hematoidină şi
hematină.

5.1.1. Hematoidina

Hematoidina se formează din hemoglobină în focarele hemoragice

vechi; structura sa este incomplet precizată, reacţiile chimice ale acesteia
fiind apropiate de cele ale bilirubinei.

5.1.2. Hematina

Hematina este produsul de degradare al hemoglobinei în cursul

hemolizei intravasculare, sau în urma acţiunii unor baze sau acizi puternici;

28
de asemenea, pigmentul care se acumuleaza în histiocite în malarie are
structură similară.

5.1.3. Pigmentii biliari

Maladia caracterizată prin creşterea nivelului de bilirubină în sânge

peste valorile normale (peste 1 mg/dl bilirubină totală) poartă numele de
icter. Sindromul icteric se caracterizează prin colorarea, de intensitate
variabilă, a tegumentelor, mucoaselor, seroaselor şi viscerelor datorită
impregnării cu bilirubină. Metabolismul bilirubinei poate fi perturbat la mai
multe niveluri. În funcţie de nivelul la care a avut loc disfuncţia se descriu
mai multe tipuri de ictere:
 - ictere prehepatice
 - ictere hepatocelulare
 - ictere obstructive
Altă clasificare foloseşte criterii biochimice:
 ictere cu predominanţa bilirubinei neconjugate (icterele prehepatice
şi o parte a icterelor hepatocelulare)
 ictere cu predominanţa bilirubinei conjugate (restul icterelor
hepatocelulare şi icterele obstructive)

5.1.3.1 Icterele prehepatice

Între icterele prehepatice se încadrează icterele hemolitice, datorate

sintezei unei cantităţi prea mari de bilirubină care depăşeşte capacitatea de
preluare şi conjugare hepatică. Nivelurile de bilirubină neconjugată şi
conjugată sunt crescute; la nou născuţi, la care bariera hemato-encefalică nu
este suficient de bine edificată, bilirubina neconjugată, solubilă în lipide, se
"dizolvă" în substanţa cenuşie cerebrală, în special la nivelul nucleilor
cenuşii de la baza creierului, determinând alterarea metabolismului oxidativ
şi reducerea populaţiei neuronale. Urina şi fecalele sunt intens colorate.
Urobilinogenul este crescut atât în fecale cât şi în urină, conţinutul în
bilirubină al bilei este de asemenea crescut (favorizând apariţia de calculi
bilirubinici), în urină nu se evidenţiază prezenţa de pigmenţi sau săruri
biliare.

5.1.3.2 Icterele hepatocelulare

Icterele hepatocelulare sunt consecinţa incapacităţii hepatocitelor de a

conjuga bilirubina rezultată din metabolizarea hemoglobinei. Acest lucru

29
poate fi datorat unor insuficienţe enzimatice congenitale (sindromul Dubin-
Johnson, sindromul Rotor, sindromul Gilbert, sindromul Criegler-Najar etc)
sau afectării hepatocitelor din maladiile virale, intoxicaţii etc.
Tabloul biochimic al acestui grup de afecţiuni nu este atât de uniform
ca în cazul categoriei icterelor prehepatice; în funcţie de nivelul la care a fost
perturbat metabolismul bilirubinei, pot apare creşteri ale bilirubinei indirecte
(dacă au fost afectate etapele de captare hepatică – sindromul Gilbert,
administrare de substanţe colecistografice sau conjugare – sindromul
Crigler-Najjar, afectare hepatocelulară în cadrul hepatitelor, administrare de
cloramfenicol) sau directe (perturbări ale excreţiei – sindromul Rotor,
Dubin-Johnson, colestaze intrahepatice în sarcină, medicamentoase, necroză
hepatocelulară în hepatite, ciroză etc).
Sindromul Gilbert este o formă de icter congenital în care sunt
afectate etapele de captare şi conjugare hepatocitară a bilirubinei
neconjugate; activitatea bilirubin UDP-glucuroniltransferazei. Se transmite
autozomal dominant cu penetraţie incompletă. Diagnosticul este de obicei
stabilit ca sechelă a unui proces hepatitic care s-a vindecat, sau în urma
administrării de medicamente care impietează într-o oarecare măsură
metabolismul bilirubinei. Se manifestă prin icter, nu apare prurit,
hiperbilirubinemia este de tip indirect, nu atinge valori mari (maximum 3
mg/dl). La administrarea de fenobarbital icterul diminuă. Histopatologic se
evidenţiază cantităţi reduse de depozite de lipofuscină şi hemosiderină;
diagnosticul de certitudine este obţinut prin dozarea activităţii bilirubin
UDP-glucuroniltransferazei în ţesutul hepatic.
Sindromul Crigler-Najjar se caracterizează de asemenea prin creşteri
ale bilirubinei indirecte; au fost descrise două forme, în funcţie de gradul de
afectare al bilirubin UDP-glucuroniltransferazei – absenţa completă a
enzimei defineşte tipul I de boală, reducerea activităţii ei apare în tipul II.
Examenul microscopic relevă discretă colestază; diagnosticul implică, la fel
ca în sindromul Gilbert, dozarea activităţii bilirubin UDP-
glucuroniltransferazei în ţesutul hepatic.
Sindromul Dubin-Johnson (afecţiune genetică cu transmitere
autozomal recesivă) presupune un deficit al excreţiei bilirubinei conjugate în
sânge asociat unui defect al metabolismului coproporfirinelor; biochimic,
nivelurile de bilirubină totală şi directă sunt crescute iar în urină se constată
creşterea coproporfirinei I (90% din totalul coproporfirinelor urinare) în
contextul unei cantităţi normale de coproporfirine totale. Excreţia de
bromsulfatftaleină (BSP) este caracteristică (creşterea secundară a BSP la o
oră). Fragmentele hepatice extrase la puncţie sunt negre. Histopatologic se
evidenţiază prezenţa unui pigment negru în hepatocitele din zona acinară

30
trei; structura acestui pigment este necunoscută – are caracteristici de
colorabilitate comune cu melanina şi lipofuscina dar nu are aceeaşi structură.
În rest, poate fi prezent un proces inflamator portal de intensitate mininmă şi
discretă fibroză.
Sindromul Rotor se transmite autozomal recesiv şi este similar
sindromului Dubin-Johnson. Spre deosebire de acesta, ficatul are culoare
normală iar testul la BSP este normal.

5.1.3.3 Icterele obstructive

Icterele obstructive sunt datorate impedimentului de evacuare al bilei

în urma unui obstacol pe căile biliare intra- sau extrahepatice. Se asociază cu
prurit. În sânge creşte mult nivelul bilirubinei conjugate. Microscopic, în
ficat (fig.13), în funcţie de tipul şi durata obstrucţiei, se remarcă prezenţa de
proliferare neocanaliculară periportală, pigment biliar interhepatocitar, cu
leziuni distrofice variate mergând până la degenerescenţă balonizantă
reticulară (“feathery degeneration”), prezenţa în hepatocite de depozite fine
de cupru şi creşterea proteinei asociate cuprului, trombi în canaliculele
biliare; prezenţa de trombi biliari în canalele Hering şi eventual în ductele
biliare portale NU este caracteristică unui sindrom colestatic necomplicat -
prezenţa lor, deşi nepatognomonică, este întâlnită în sepsis, şoc toxic şi
deshidratare. Evoluţia în timp a unui icter obstructiv poate ajunge până la
ciroza biliară.
Deşi diagnosticul etiologic al unei afecţiuni hepatice de natură biliară
NU este unul histopatologic, ar trebui totuşi amintite anumite elemente
sugestive pentru o etiologie sau alta:
 leziuni ductale floride în ciroza biliară primitivă (anticorpi
antimitocondriali serici prezenţi)
 fibroză concentrică densă “în foi de ceapă” în jurul ductelor biliare
din spatiile porte şi/sau prezenţa de pastile fibroase cicatriciale care
marchează locul fostelor ducte biliare (“pietrele funerare” ale
ductelor bilare) în colangita sclerozantă primitivă (diagnosticul se
pune în principal colangiografic).
 falsă proliferare ductală la periferia spaţiilor porte (ductele biliare se
alungesc, devin tortuoase, iar la secţionare se observă mai multe
lumene, de diferite dimensiuni – aparenţă proliferativă) în obstrucţia
ductelor biliare mari (litiazică, compresivă etc)
 prezenţa de infiltrat inflamator polimorf, bogat în neutrofile
localizate în jurul, în peretele şi în lumenul ductelor biliare.

31
  malformaţii ale plăcii ductale în anomaliile congenitale ale
arborelui biliar intra sau extrahepatic

5.2. Melanina

Melanina este sintetizată la nivelul pielii, în coroidă şi în unele regiuni

ale creierului. Sinteza ei pleacă de la tirozină sau de la substanţe care conţin
tirozină. Pigmentul este produs în melanocite, care, odată sintetizat şi
depozitat pigmentul în granule citoplasmatice, îl transferă celulelor
epiteliale.
Tulburările metabolismului melaninei au loc fie în sensul creşterii -
hiperpigmentări localizate şi generalizate - fie în sensul diminuării sintezei -
hipo- sau depigmentări.

5.2.1. Hiperpigmentările localizate

Printre hiperpigmentările localizate sunt incluse cloasma gravidarum,

hiperpigmentarea mameloanelor şi vulvei la gravide, nevii pigmentari, petele
cafea cu lapte din neurofibromatoza Recklinghausen.

5.2.2 Hiperpigmentări generalizate

În boala Addison (insuficienţa suprarenaliană) apare hiperpigmentare

cutanată generalizată.

5.2.3. Depigmentări

Depigmentarea este întâlnită la nivelul unor cicatrici, în vitiligo

(depigmentări localizate) şi în albinism (depigmentare generalizată).

5.3. Cromolipoidele

În acest grup sunt incluşi mai multi pigmenţi constituiţi din lipide sau
derivaţi oxidaţi ai acestora şi conţinând o grupare prostetică cromogenă.

5.3.1. Lipofuscina

Lipofuscina este considerat pigmentul de uzură; provine din lipide şi

lipoproteine prin oxidare acestora şi apare în toate celulele organismului, pe
măsura înaintării în vârstă. Apare în cantitate mare în fibrele miocardice în

32
atrofia brună a miocardului, în general fiind dispus perinuclear. Pigmentul
are culoare brună în hematoxilină-eozină, se colorează cu Sudan, PAS,
Schmorl.

5.3.2. Ceroidul

Pigmentul ceroid apare în cursul tulburărilor nutriţionale grave şi în

unele maladii degenerative ale sistemului nervos central. Este un pigment de
culoare galbenă, insolubil în apă sau solvenţi lipidici, autofluorescent,
provenit probabil din polimerizarea produşilor de oxidare a lipoproteinelor.

5.4. Nucleoproteine
Guta se caracterizează prin depunerea de cristale de urat şi acid uric la
nivelul articulaţiilor în sinovială (fig.14), cel mai frecvent fiind afectat
halucele – podagra, apoi genunchii şi mâna, la nivel renal (litiaza urică) şi
depuneri nodulare subcutanate la nivelul pavilionului urechii şi pleoape.
Microscopic, specific este toful gutos (fig. 15, fig.16) format din : cristale de
urat de sodiu în centru, limfocite, celule gigante de corp străin şi fibroblaşti
la periferie.

6. Calculii biliari (fig.17)

Sunt constituiţi din bilirubină, colesterol şi calciu. Se formează printr-
un proces de acreţie (depuneri concentrice) a colesterolului şi bilirubinei în
jurul unei matrici proteice şi cu detritusuri celulare (nucleul). Pot fi :
- calculi colesterolici
- calculi calcici
- calculi pigmentari (apar în anemiile hemolitice)
- calculi micşti (apar în infecţii)

33