UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE “V.

BABEŞ” TIMIŞOARA
DISCIPLINA DE FIZIOLOGIE
DEPARTAMENTUL DE ŞTIINŢE FUNCŢIONALE

MEDIUL INTERN
SÂNGELE

CURSUL 5
Hemostaza fiziologică

Anul universitar 2018 - 2019

1
 CUPRINS

1.Seria trombocitară
1.1. Cinetica trombocitară
1.2. Caracteristicile morfo-funcţionale al trombocitelor
1.3. Funcţiile trombocitului în echilibrul fluido-coagulant
2. Hemostaza fiziologică
2.1. Hemostaza primară
2.1.1. Timpul vascular
2.1.2. Timpul plachetar
2.2. Hemostaza secundară. Coagularea
3. Fibrinoliza

2
 OBIECTIVE

Studentul trebuie să:

 Descrie cinetica şi caracteristicile morfo-funcţionale ale trombocitelor
 Descrie funcţiile trombocitelor în hemostaza fiziologică şi în procesul
de reparare tisulară
 Explice mecanismele şi efectele vasoconstricţiei în hemostază
 Discute proprietăţile endoteliului normal cu rol în hemostază
 Descrie etapele formării trombului plachetar, rolul sistemul
glicoproteinelor membranare şi al granulaţiilor trombocitare
 Definească şi clasifice factorii plasmatici ai coagularii sângelui
 Descrie etapele coagulării, diferenţele dintre mecanismul intrinsec şi
extrinsec, rolul Fp3 şi Ca2+ în aceste mecanisme
 Descrie etapele componente ale sistemului fibrinolitic şi etapele
fibrinolizei
3
 1. SERIA TROMBOCITARĂ

CARACTERISTICI GENERALE
Trombocitele (Tr.) = plachete sangvine
 sunt cele mai mici elemente figurate ale sângelui (2 - 4 μm)
 sunt fragmente citoplasmatice anucleate cu granulaţii azurofile
 au origine în MOH
 au 2 proprietăţi fundamentale:
 aderarea = fixarea la suprafeţele “rugoase”
 agregarea = legarea între ele cu formarea cheagului plachetar

4
 1.1. CINETICA TROMBOCITARĂ

 Etapa medulară: 4 - 5 zile

 Etapa sangvină: 8 - 10 zile
 2/3 din Tr. în circulaţia generală
 1/3 din Tr. în splină
 Etapa splenică: în capilarele sinusoide
ale pulpei roşii
 rezervor de Tr.
 sediul distrugerii Tr.
 Fiziologic: macrofagele distrug Tr.
îmbătrânite
 Patologic: intensificarea distrucţiei
trombocitelor  trombocitopenie
 manevră terapeutică: splenectomia
pentru reducerea distrucţiei Tr. 5
 1.2. CARACTERISTICI MORFO-FUNCŢIONALE
ALE TROMBOCITULUI

PLACHETOGRAMA
 Nr.Tr. circulante = 150.000 - 350.000/mm3
  în trombocitopenie
  în trombocitoză
 PCT (plachetocrit) = 0,08 - 1%
  în trombocitopenie
  în trombocitoză
 MPV (volum plachetar mediu) = 6 - 10 fl
  posthemoragic (prin stimularea trombocitopoiezei)
 PDW (indicele de distribuţie plachetar) = 10 - 15%
  în trombopatii (trombastenie)
6
 ORGANIZAREA MORFO-FUNCŢIONALĂ A
TROMBOCITULUI
1. ZONA PERIFERICĂ: asigură funcţia de interacţiune extracelulară
 membrană celulară = sursă de metaboliţi ai acidului arahidonic
 sistemul glicoproteinelor (Gp) = receptori de adeziune/agregare Tr.
 atmosferă periplachetară cu: f. ai coagulării (V,VIII), catecolamine
2. ZONA CITOPLASMATICĂ: asigură funcţia contractilă
 prin reţeaua de microtubuli asigură forma de disc a Tr. neactivat
 prin proteinele contractile (actină şi trombostenină) asigură:
 forma sferică cu prelungiri a Tr. activat
 degranularea trombocitară
 retracţia cheagului de fibrină
3. ZONA ORGANITELOR: asigură funcţia secretorie
 prin sistemul granulaţiilor trombocitare
7
 SISTEMUL GRANULAŢIILOR TROMBOCITARE
(FACTORII TROMBOCITARI)

 CORPI DENŞI
 f. proagreganţi plachetari: ADP, trombină
 f. vasoconstrictori: serotonină
 GRANULE ALFA (α)
 factori proagreganţi plachetari
 factori ai coagulării
 factori inhibitori ai fibrinolizei
 LIZOZOMI
 conţin enzime hidrolitice (hidrolaze acide)

Degranularea este declanşată de  [Ca2+]ic

8
 1.3. FUNCŢIILE TROMBOCITULUI ÎN
ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT

Trombocitul intervine în:

(a) Hemostaza primară
(b) Hemostaza secundară (coagulare)
(c) Reglarea fibrinolizei
(d) Repararea tisulară

9
 1.3. FUNCŢIILE TROMBOCITULUI ÎN
ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT
(a) ÎN HEMOSTAZA PRIMARĂ
 Tr. formează cheagul plachetar
 Tr. eliberează f. vasoconstrictori: serotonina + TxA2
 Tr. eliberează f. proagreganţi trombocitari: ADP + TxA2

10
(b) ÎN HEMOSTAZA SECUNDARĂ (coagulare)
 Tr. fixează f.Va şi VIIIa la nivelul atmosferei periplachetare - împiedică
inactivarea acestora de către proteazele plasmatice
 Tr. eliberează Fp3, f.V, f.VIII - susţin mecanismul intrinsec al coagulării
 Tr. conţine şi eliberează factorul stabilizator al fibrinei (f.XIII)
 Tr. eliberează heparinază - inhibă acţiunea anticoagulantă a heparinei

11
(c) ÎN REGLAREA FIBRINOLIZEI
 Tr. reprezintă suportul interacţiunii dintre plasminogen şi activatorul
tisular al plasminogenului (t-PA)
 Tr. eliberează 2-antiplasmina  inactivează plasmina
 Tr. eliberează trombostenină  va determina retracţia cheagului de
fibrină  îndepărtează inhibitorii fibrinolizei

12
(d) ÎN REPARAREA TISULARĂ: Tr. produce factori de creştere cu rol
trofic pentru peretele vascular  asigură repararea leziunilor capilare
fiziologice zilnice:
 PDGF (factorul de creştere derivat din plachete)  factor
chemotactic pentru fibroblaste
 FGF (factorul de creştere fibroblastic)  dezvoltarea fibroblaştilor
 TGF- (factorul de creştere transformant-)  depunerea de
matrice extracelulară
 VEGF (factorul de creştere vascular endotelial)  repararea
peretelui vascular (angiogeneză)
Patologic  în trombocitopenie:
 apar peteșii - hemoragii capilare spontane
punctiforme în țesutul subcutanat
Purpura
 proba garoului (+) = fragilitate capilară 
trombocitopenică
13
 2. HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ

DEFINIŢIE
 ansamblul de fenomene care asigură oprirea spontană a unei
hemoragii la nivelul vaselor mici (microcirculaţie)
 presupune participarea unui complex de factori:
vasculari, plasmatici, trombocitari şi tisulari
TIMPII HEMOSTAZEI
 Hemostaza primară
 Timpul vascular  vasoconstricţie
 Timpul plachetar  cheag alb plachetar
 Hemostaza secundară (coagularea)
 cheag roşu de fibrină
 Mecanism intrinsec (intravascular)
 Mecanism extrinsec (extravascular)
14
 2.1. HEMOSTAZA PRIMARĂ

DEFINIŢIE: succesiune de reacţii care induc

oprirea provizorie a sângerării prin:
1. Vasoconstricţia vasului lezat
2. Formarea cheagului alb pachetar
ROLUL CELULELOR ENDOTELIALE:
Endoteliul normal
 secretă NO + PGI2 în cantitate 
 este non-aderent, antiagregant plachetar,
anticoagulant, vasodilatator, profibrinolitic
Endoteliul lezat
 secretă cantităţi  de NO + PGI2 şi cantităţi  de ET-1 + TxA2
 este aderent, proagregant plachetar, procoagulant, vasoconstrictor,
antifibrinolitic
 Disfuncţia endotelială determină dezvoltarea plăcii de aterom
15
 Ruptura plăcii de aterom determină formarea trombilor
 2.1.1. TIMPUL VASCULAR

DEFINIŢIE: vasoconstricţia (VC)

indusă ca răspuns la leziunea
peretelui vascular în scopul
reducerii pierderii de sânge
Mecanism  leziunea peretelui vascular  prin mecanism
miogenic direct - contracţia fibrelor musculare netede din
vasul lezat  VC locală (spasm local miogenic)

Mecanism  stimularea algoreceptorilor cutanaţi determină

nervos reflex activarea simpatică  VC regională
 factori eliberaţi din ENDOTELIU şi TROMBOCITE
Mecanism  din endoteliu: endotelina-1 (ET-1)
umoral VC  din trombocite - amine vasoactive: serotonina şi
catecolaminele din “atmosfera periplachetară” şi
derivaţi ai acidului arahidonic: TxA2 din membrană
EFECTELE VASOCONSTRICŢIEI: reduce debitul sanguin la nivelul
leziunii  diminuarea pierderilor sanguine 16
 2.1.2. TIMPUL PLACHETAR

DEFINIŢIE: formarea cheagului alb de trombocite cu oprirea

provizorie a sângerării
 Aderarea
 Activarea
ETAPE:  Agregarea
 Metamorfoza
vâscoasă
(1) ADERAREA
 = fixarea Tr. pe structurile
subendoteliale ale peretelui lezat şi
formarea unui “strat plachetar
unicelular” de Tr. prin:
a. Mecanism electrostatic  Tr. încărcate electric negativ sunt atrase
de sarcinile pozitive ale structurilor subendoteliale (colagen)
b. Mecanism chimico-enzimatic  Tr. aderă ferm la peretele vascular
prin intermediul glicoproteinelor membranare (Gp) 17
(2) ACTIVAREA - indusă de aderare 
a. Modificări structurale:
 mărirea volumului plachetar (cu 25%)
 modificarea formei  sferică cu prelungiri
  expresiei Gp  fixează fibrinogenul şi
“recrutează” alte Tr. activate
b. Modificări secretorii:
 exocitoza corpilor denşi (prima
degranulare trombocitară) eliberează:
 serotonina  vasoconstricție
 ADP, trombină   agregarea Tr.
  producției de TxA2  agregarea Tr.
18
(3) AGREGAREA - indusă de activare
 procesul de ataşare (unele de altele)
“în cascadă” a Tr.activate prin
intermediul complexului fibrinogen/Gp

ADP, TxA2 şi trombina se fixează pe

receptori specifici cuplaţi prin proteina
Gq cu fosfolipaza C   IP3   [Ca2+]ic

a. exocitoza granulelor 
(a doua degranulare trombocitară)
b. activarea sintezei de TxA2
c.  expresiei Gp

“Tromb plachetar lax”

19
(4) METAMORFOZA VÂSCOASĂ
 digestia ireversibilă a membranei
trombocitare sub acţiunea enzimelor
lizozomale  dispariţia membranelor Tr.
 eliberarea tuturor constituenţilor
trombocitari

Cheag alb plachetar

 masă de Tr. fuzionate cu aspect omogen

 păstrarea unui număr mic Tr. nedistruse
cu rol în:
 orientarea filamentelor de fibrină
 retracţia cheagului de fibrină prin
producţia de trombostenină 20
21
 2.2. HEMOSTAZA SECUNDARĂ
COAGULAREA
 Realizează oprirea definitivă a Nr. Denumire
sângerării
I Fibrinogen
 Implică o succesiune de reacţii
II Protrombină
enzimatice “în cascadă” cu
III Tromboplastină tisulară
participarea factorilor:
IV Ca2+
 plasmatici (I  XIII)
V Proaccelerină
 tisulari (f.III)
VII Proconvertină
 trombocitari (Fp3)
VIII Factorul antihemofilic A
 Factorii plasmatici ai coagulării:
IX Factorul antihemofilic B
 sunt glicoproteine cu activitate
X Factorul Stuart - Prower
enzimatică proteolitică
XI Factorul antihemofilic C
 circulă sub formă inactivă
XII Factorul Hageman
 se activează “în cascadă”
XIII Factorul stabilizator al
fibrinei 22
 ETAPELE COAGULĂRII

MECANISM INTRINSEC MECANISM EXTRINSEC

(intravascular) (extravascular)

I. Formarea protrombinazei
(Xa, Va, Ca2+, Fp3)

Cale comună

II. Formarea trombinei

III. Formarea fibrinei

IV. Retracţia cheagului

23
SCHEMA COAGULĂRII

24
 CLASIFICAREA FACTORILOR PLASMATICI
AI COAGULĂRII

(a) Factorii fazei de contact  XII, XI

 sunt activaţi prin contactul cu structurile
subendoteliale (colagen)
 activează mecanismul intrinsec al coagulării
 NU necesită pentru activare prezenţa Ca2+
(b) Factorii dependenţi de vit. K  II, VII, IX, X
 sunt sintetizaţi exclusiv hepatic în prezenţa vit.K
 pot lega ionii de Ca2+ numai în urma carboxilării
acidului glutamic în poziţia  (asigurată de vit.K)
 sunt implicaţi mai ales în mecanismul extrinsec
al coagulării

25
(c) Factorii trombinosensibili  I, V, VIII, XIII
 sintetizaţi de ficat şi trombocite
 sunt factori instabili consumaţi în timpul
mecanismului intrinsec al coagulării prin
acţiunea prelungită a trombinei

Trombina + Trombomodulina

Activarea proteinei C

Inactivarea
 Fibrinoliza
f.Va şi f.VIIIa

!! Observaţie: Trombina intervine şi în activarea fibrinolizei 26

 Etapa I. FORMAREA PROTROMBINAZEI

(a) Mecanismul INTRINSEC (intravascular)

STRUCTURI SUBENDOTELIALE
XII XIIa
Produsul activării
XI XIa fazei de contact
Observaţie:
IX  f.IXa = factor
IXa enzimatic principal
Ca2+ +  Ca2+, f.VIIIa şi Fp3 =
VIII VIIIa cofactori enzimatici
Produsul
+
intermediar I
Trombină Ca2+
+
Fp3

X Xa + Va + Ca2+ + Fp3
Ca2+ 27
Protrombinaza
(b) Mecanismul EXTRINSEC (extravascular)
Tromboplastina STRUCTURI PERIVASCULARE
tisulară (f.III)
Observaţie:
 f.VIIa = factor
enzimatic principal
 Ca2+ = cofactor
VII VIIa enzimatic
+
III Produs intermediar II
+
Ca2+

Xa + Va + Ca2+ + Fp3 X
Ca2+
Protrombinaza
28
 CARACTERISTICI MECANISM INTRINSEC/EXTRINSEC

MECANISMUL INTRINSEC
1. Este declanşat de “leziunile endoteliale“ prin:
 expunerea colagenului
 activarea f.XII
 activarea sistemului kininelor plasmatice  activarea f.XII
2. Este iniţiat prin eliberarea Fp3 şi activarea factorilor plasmatici
ai fazei de contact (XII, XI), în absenţa Ca2+
3. Este explorat prin APTT (TH = 20 – 50 sec)
MECANISMUL EXTRINSEC
1. Este declanşat de leziunile perivasculare
2. Presupune eliberarea tromboplastinei tisulare (f.III = TF) și
activarea factorului VII (f.VIIa)
 în prezența obligatorie a Ca2+
 NU necesită prezenţa Tr. (Fp3)
3. Este explorat prin timpul Quick (TQ = 15 sec) 29
 CALEA COMUNĂ

Cale intrinsecă CALE COMUNĂ Cale extrinsecă

IXa VIIa
+ X +
VIIIa VIII III
+ V Xa + Va + Ca2+ + Fp3 +
Ca2+
Ca2+
+ TROMBINĂ PROTROMBINĂ
Fp3
Fibrinogen
Ca2+
Fibrină instabilă
XIII XIIIa Ca2+
Fibrină stabilă
Cheag trombocite
30
 Etapa II. FORMAREA TROMBINEI

PROTROMBINĂ
 Are loc pe suprafaţa cheagului de Tr.
Xa
 Se formează sub acţiunea complexului
+
protrombinazic format din:
Va, Ca2+, Fp3
 Xa = factor enzimatic principal care
scindează protrombina în trombină TROMBINĂ
 Va, Ca2+, Fp3 = cofactori enzimatici
care cresc viteza reacţiei FIBRINOGEN
 Trombina = enzimă proteolitică V → Va
 degradează fibrinogenul în fibrină VIII → VIIIa
 are acţiune autocatalitică
 activează factorii trombinosensibili: XIII → XIIIa
FIBRINĂ
I, V, VIII şi XIII
 activează Tr. care eliberează Fp3
 activează şi fibrinoliza CHEAG ROŞU
31
 Etapa III. FORMAREA FIBRINEI

Trombină + Ca2+

Etapa proteolitică Fibrinogen Monomeri de fibrină

polimerizarea spontană Cheag de

Etapa de polimerizare a monomerilor de fibrină instabil
fibrină prin formarea chimic şi
f. XIIIa + Ca2+ legăturilor de hidrogen mecanic

legăturile de hidrogen dintre monomerii de

Etapa de stabilizare
fibrină sunt înlocuite cu legături covalente

CHEAG DE FIBRINĂ
 stabil chimic, instabil mecanic
 cuprinde plasmă, eritrocite şi trombocite
 aderă de peretele vascular
32
 Etapa IV. RETRACŢIA CHEAGULUI

 Reprezintă scurtarea lungimii filamentelor de fibrină,

după 20 - 60 min de la debutul coagulării
 Necesită prezenţa în cheag a unor Tr. intacte şi o
cantitate normală de fibrinogen (2- 4 g/l)
Tr. intacte păstrate din nodurile reţelei de fibrină emit
pseudopode care se fixează pe filamentele de fibrină

Contracţia trombosteninei determină “retragerea”

pseudopodelor

1. Reducerea lungimii 2. Expulzarea 3. Distrugerea

filamentelor de fibrină celulelor sangvine tuturor Tr.

CHEAG DE FIBRINĂ
 stabil chimic şi mecanic 33
Formarea CHEAGULUI DE FIBRINĂ este urmată de:
1. Invadarea cheagului de către fibroblaşti care asigură reparare
tisulară împreună cu factorii de creştere produşi de trombocite
 formarea ţesutului conjunctiv fibros în 1 - 2 săptămâni
2. Dizolvarea cheagului de fibrină prin fibrinoliză
 repermeabilizarea vasului în 2 - 3 zile

34
 3. FIBRINOLIZA
Componente:
DEFINIŢIE: proteoliza  plasminogen – plasmină
dirijată a cheagului de  activatori ai plasminogenului  t-PA, u-PA
fibrină sub acţiunea  inhibitorii fiziologici ai activării
sistemului fibrinolitic plasminogenului  PAI-1
 inhibitorul plasminei  2 – antiplasmina

PLASMINOGEN
(-) t - PA
PAI – 1
u - PA Streptokinaza
f.XIIa Stafilokinaza
Kalicreina
(-)
PLASMINĂ 2 - antiplasmină
35
1. Plasminogenul
 precursor inactiv existent în plasmă
 sintetizat în ficat
 activat la suprafaţa cheagului de fibrină
2. Plasmina
 enzimă proteolitică a reţelei de fibrină şi a unor factori ai
coagulării (II, V, VIII, XII)

36
3. Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)
 eliberat din celula endotelială şi de ţesuturile lezate
4. Urokinaza (u-PA)
 eliberată din celula epitelială a ductului excretor renal
 asigură liza cheagurilor de fibrină la nivelul ductelor renale
5. Factori exogeni - streptokinaza şi stafilokinaza
 enzime bacteriene care pot stimula formarea plasminei
6. Factorul XIIa şi kalicreina
 cuplează mecanismul intrinsec al coagulării cu fibrinoliza
7. PAI – 1 (inhibitorul activatorului plasminogenului - 1)
 secretat de celula endotelială
 inhibă eliberarea t-PA şi u-PA
8. 2 – antiplasmina
 secretată de ficat
 inactivează plasmina
37
 ETAPELE FIBRINOLIZEI

 Etapa I: activarea plasminogenului în plasmină

 Etapa II: degradarea fibrinei în produşi de degradare (X, Y, D, E)

 metabolizare hepatică
 eliminare urinară
 Etapa III: inactivarea plasminei de către 2 – antiplasmina

38