EDUCAºIE MEDICALÅ CONTINUÅ

7
STEATOZA HEPATICÅ NON-ALCOOLICÅ ªI
RISCUL DE BOLI CARDIOVASCULARE
Non-alcoholic hepatic steatosis and risk for
cardiovascular diseases
Dr. Laura Diana Lupu, Prof. Dr. Dan Olteanu
Clinica Medicinå Internå I, Spitalul Universitar de Urgen¡å, Bucure¿ti

REZUMAT
NAFLD este considerat un component al sindromului metabolic, având ca factori majori de risc obezitatea ¿i
insulinorezisten¡a.
IMT carotidian este un marker al modificårilor precoce la nivelul peretelui arterial, iar pacien¡ii cu NAFLD sunt
la risc crescut de a prezen¡a IMT peste valorile normale ¿i deci risc crescut pentru bolile cardiovasculare.
Determinarea IMT carotidian prin ultrasonografie Doppler, modul B la pacien¡ii cu ficat gras poate aduce
beneficii în preven¡ia primarå ¿i în decizia de a trata bolile cardiovasculare existente, dar nediagnosticate.

Cuvinte cheie: NAFLD, sindrom metabolic, boalå cardiovascularå (risc).

ABSTRACT
NAFLD is considered to be a part of the metabolic syndrome, having major risk factors like: obesity and
insulinoresistance.
Carotidian IMT is a marker of early changes at the arterial wall and patients with NAFLD are at high risk to
present an IMT with raised values, thus a higher risk for cardiovascular diseases.
Determination of carotidian IMT by Doppler module B at patients with fatty liver can bring positive outcome in
the primary prevention and in the decision to treat the cardiovascular diseases undiagnosed yet.

Cuvinte cheie: NAFLD, metabolicsyndrome, cardiovascular disease (risk).

Abrevieri: posibilitatea så evolueze de la steatoza hepaticå

NAFL(D) = Non Alcohoolic Fatty Liver (Disease)
NASH = Non Alcohoolic Steato Hepatitis
AVC = Accident Vascular Cerebral
IMT = Intimå – Medie Thickness (carotide)
HTA = Hipertensiune arterialå
Steatoza hepaticå non-alcoolicå (NAFLD) este
definitå ca o steatozå hepaticå macrovezicularå
neasociatå cu consumul semnificativ de alcool (sub
20-30 g alcool/zi). În prezent, NAFLD este consi-
derat un proces patologic continuu, care are
simplå purå, la steatohepatita non-alcoolicå
(NASH), care presupune în plus elemente fibro-
inflamatorii (1) – tabelul 1.
Stadiile 3 ¿i 4 ale NAFLD reprezintå steato-
hepatita non-alcoolicå (NASH) care este definitå
prin prezen¡a steatozei, inflama¡iei lobulare ¿i
a oricåreia dintre urmåtoarele caracteristici: dege-
nerescen¡å vacuolarå, corpii MALLORY ¿i/sau
fibrozå care progreseazå la cirozå ¿i compli-
ca¡iile sale.

Adreså de coresponden¡å:
Dr. Laura Diana Lupu, Spitalul Universitar de Urgen¡å, Splaiul Independen¡ei, Nr. 169, Bucure¿ti

REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 1, AN 2009 37

38
Tabelul 1. Stadiile NAFLD (2)
Factorii de risc major ai NAFLD sunt cei ai
sindromului metabolic (tabelul 2).
Tabelul 2. Criterii de defini¡ie ale sindromului
metabolic (3)
1) obezitatea abdominalå
– circumferin¡a abdominalå de peste 102 cm la
bårba¡i ¿i peste 88 cm la femei;
2) hipertrigliceridemia = 150 mg%;
3) nivelul HDL colesterol:
– < 40 mg% la bårba¡i
– < 50 mg% la femei
4) tensiunea arterialå crescutå > 130/85 mmHg
5) glicemia à jeun crescutå = 110 mg%
Pentru diagnosticul sindromului metabolic sunt
necesari cel pu¡in 3 factori dintre cei enumera¡i
mai sus.
În prezent, NAFLD este considerat un compo-
nent al sindromului metabolic, având drept factor
principal rezisten¡a la insulinå ¿i implicând multiple
aspecte nosologice (fig. 1) (4, 5).
Cei doi factori majori de risc care stau la baza
sindromului metabolic sunt: obezitatea ¿i insulino-
rezisten¡a. La numero¿i pacien¡i sindromul meta-
bolic culmineazå cu apari¡ia diabetului zaharat tip
Figura 1. Componentele sindromului metabolic (modificat dupå 4,5)
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 1, AN 2009
II, care cre¿te riscul de boli cardiovasculare. Un
avantaj al identificårii acestei asocieri particulare
de factori de risc constå în faptul cå reune¿te do-
meniile cardiovascular ¿i al diabetologiei, în pers-
pectiva unui efort concertat ¿i unificat de scådere
a riscului pentru ambele afec¡iuni.
Obezitatea reprezintå condi¡ia cel mai frecvent
asociatå cu NAFLD. Obezitatea are efecte negative
asupra stårii de sånåtate, prin posibila afectare a
multiplelor organe ¿i sisteme:
– cardiovascular (insuficien¡å cardiacå, boalå
coronarianå, AVC, HTA, dislipidemie);
– articula¡ii (osteoartrita);
– metabolism (diabet zaharat, gutå, displipi-
demie);
– aparat respirator (apnee în somn);
– neoplazii (sân, esofag, colo-rectal, endome-
trial);
– renal (litiazå renalå, afec¡iuni vezicale);
– insuficien¡å venoaså cronicå.
Implica¡iile cardiovasculare ale obezitå¡ii sunt
redate în figura 2.
NAFLD este consideratå a fi manifestarea
hepaticå a sindromului metabolic, care include:
obezitatea, diabetul zaharat tip II, dislipidemia, HTA
¿i a fost asociatå etiologic cu rezisten¡a la insulinå.
Obezitatea centralå ¿i rezisten¡a la insulinå, sunt
recunoscute ca factori importan¡i în patogeneza
sindromului metabolic.
Rela¡ia dintre ficat ¿i rezisten¡a la insulinå este
bidirec¡ionalå: pe de o parte existen¡a rezisten¡ei
la insulinå ¿i hiperinsulinismul secundar determinå
injurie hepaticå prin acumulare de gråsimi, iar pe
de altå parte afectarea hepaticå agraveazå insulino-
rezisten¡a, transformând scåderea toleran¡ei la
glucozå în diabet zaharat manifest, prin alterarea
mecanismului insulinic (6).
Prevalen¡a NAFLD este crescutå în lume din
cauza cre¿terii ponderii obezitå¡ii ¿i diabet zaharat
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 1, AN 2009
tip II (7). NAFLD este prezent la 10-24% din
popula¡ia generalå, din diverse ¡åri ¿i este strâns
legatå de rezisten¡a la insulinå ¿i markerii stresului
oxidativ ¿i disfunc¡iei endoteliale (8).
Popula¡ia cu sindrom metabolic are risc pentru
boala cardiovascularå, incluzând boala coro-
narianå ¿i AVC (9). Diferi¡i markeri neinvazivi ai
afectårii precoce a peretelui arterial sunt disponibili
în mod curent, cum ar fi: grosimea peretelui ar-
terial, disfunc¡ia endotelialå ¿i calcificarea arterei
coronare (10).
Ultrasonografia Doppler, modul B la nivel
carotidian permite evaluarea noninvazivå a gro-
simii intimå – medie la nivel carotidian (IMT) ¿i
prezen¡a ¿i extinderea plåcilor aterosclerotice la
acela¿i nivel.
Studii recente au aråtat cå pacien¡ii cu NAFLD
au IMT carotidian semnificativ mai crescut fa¡å
de pacien¡ii fårå NAFLD, independent de factorii
de risc clasici ai sindromului metabolic (11).
Studii epidemiologice au sugerat o cre¿tere a
inciden¡ei evenimentelor cardiovasculare majore
la pacien¡ii cu NAFLD (12).
Recent, a fost descriså o asociere strânså între
NAFLD ¿i disfunc¡ia endotelialå måsuratå prin
vasodilata¡ia arterei brahiale mediatå de flux, un
marker de încredere al aterosclerozei precoce (13).
Studiul efectuat de Silvia Sookoian (14) a aråtat
cå IMT carotidian este strâns asociat cu NAFLD,
astfel, la pacien¡ii cu steatozå hepaticå se observå
o cre¿tere de 13% a IMT, comparativ cu pacien¡ii
fårå steatozå. Rezultatele studiului au implica¡ii
clinice importante, cum ar fi:
– ateroscleroza carotidianå ar trebui så fie
suspectatå când sunt prezente modificåri
caracteristice steatozei hepatice observate la
39
Figura 2
ecografie. Plåcile aterosclerotice carotidiene
sunt întâlnite mai frecvent la pacien¡ii cu
NAFLD;
– asocierea între enzimele hepatice ¿i atero-
scleroza carotidianå, precum ¿i rela¡ia poten-
¡ialå strânså între valorile ALT (aspartat
alanil amino transferaza) ¿i δ GT (δ glutamil
transpeptidaza) cu IMT carotidian;
– pacien¡ii depista¡i cu aterosclerozå carotidianå
ar trebui evalua¡i pentru steatozå hepaticå.
Importan¡a NAFLD ¿i rela¡ia sa cu sindromul
metabolic este recunoscutå în prezent, stimulând
interesul în studierea implica¡iilor pe care le-ar
avea NAFLD în dezvoltarea ¿i progresia bolii car-
diovasculare. Într-un studiu efectuat de G. Targher,
Ch. Day et al (15), pe un numår de 60 de pacien¡i
cu NASH, diagnosticatå prin punc¡ie biopsie he-
paticå (PBH), 60 de pacien¡i cu hepatitå cronicå
cu virus C, 35 de pacien¡i cu hepatitå cronicå cu
virus B ¿i 60 de pacien¡i sånåto¿i alcåtuind lotul
martor, s-a comparat grosimea intimå – medie
carotidianå (IMT) – un index al aterosclerozei pre-
coce între diversele categorii de pacien¡i. IMT s-a
måsurat prin examen ecografic Doppler, rezul-
tatele acestui studiu s-au concretizat astfel (16):
– comparativ cu lotul de control (martor),
pacien¡ii cu NASH ¿i cei cu hepatitå B sau
C, prezintå IMT crescut ¿i plåci ateroscle-
rotice carotidiene;
– IMT carotidian este crescut ¿i plåcile atero-
sclerotice sunt mai întinse la pacien¡ii cu
NASH, fa¡å de cei cu hepatitå B sau C;
– NAFLD este independent asociat cu IMT
crescut ¿i plåci aterosclerotice carotidiene
(17) ¿i prezice riscul de evenimente cardio-
vasculare viitoare;
40
Mecanismele prin care NASH si hepatitele cu
virus B ¿i C pot contribui la dezvoltarea ¿i pro-
gresia bolii cardiovasculare nu sunt pe deplin elu-
cidate. Se presupune cå NASH ¿i hepatita C pot
ac¡iona ca un stimul pentru o cre¿tere ulterioarå a
rezisten¡ei la insulinå ¿i dislipidemie, ducând la
aterosclerozå acceleratå. Aceastå ipotezå este
bazatå par¡ial pe studii prospective, care au de-
monstrat cå NASH ¿i hepatita cu virus C pot prezice
apari¡ia diabetului zaharat tip II, independent de
obezitate (18).
Un mecanism comun, care leagå NASH, he-
patita B, hepatita C ¿i boala cardiacå poate fi ex-
plicat prin cre¿terea stresului oxidativ hepatic ¿i
inflama¡ie cronicå, care s-a demonstrat a fi impli-
cate în patogeneza bolii cardiovasculare (19).
Ace¿ti factori au, de asemenea, rol important
în progresia bolilor hepatice. Frecven¡a crescutå a
plåcilor aterosclerotice carotidiene la pacien¡ii cu
NASH, comparativ cu pacien¡ii cu hepatitå B sau
C, poate fi explicatå prin predominan¡a inflama¡iei
hepatice în NASH.
Scåderea concentra¡iei adiponectinei, o pro-
teinå secretatå de ¡esutul adipos, cu proprietå¡i anti-
inflamatorii ¿i antiaterogene (20) poate reprezenta
un alt mecanism comun, care leagå NASH, he-
patita C ¿i boala cardiovascularå. S-a demonstrat
cå hipoadiponectinemia se coreleazå cu severitatea
histologiei NAFLD, independent de rezisten¡a la
insulinå ¿i alte componente ale sindromului meta-
bolic (21, 22).
S-a observat cå un IMT < 0,86 mm determinå
un risc redus de dezvoltare a bolii cardiovasculare,
în timp ce un IMT > 1,10 mm prezintå un risc
crescut de dezvoltare a bolii cardiovasculare (23).
BIBLIOGRAFIE
1. Caldwell SH, Hylton A – The clinical outcome of NAFLD including
cryptogenic cirrhosis. In: Farrell GC, George I, Hall P, Mc Cullough
AJ(eds) - Fatty liver disease. NASH and related disorders, Blackwell
Publ. Ltd., 2005: 168-180.
2. Mattconi CA, Younossi ZM et al – Nonalcoholic fatty liver
disease: a spectrum of clinica land pathological severity.
Gastroenterology 1999; 116: 1413-1419.
3. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA 2001; 285:
2486-2497.
4. Bugianesi E et al – Non-alcoholic fatty liver and insulin resistance:
a cause effect relationship? Dig Liver Dis. 2004; 36: 165-173.
5. Grundy SM, Brewer HB et al – Definition of metabolic syndrome.
Circulation 2004; 109: 433-438.
6. Donnelly KL, Smith CI et al – Sources of fatty acids stored in liver
and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver
disease, J.Clin.Invest.2005; 115: 1343-1351.
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 1, AN 2009
Rezultatele acestui studiu subliniazå importan¡a
evaluårii riscului cardiovascular global la pacien¡ii
diagnostica¡i cu NASH, sau hepatitå B sau C;
pacien¡ii care prezintå un IMT carotidian crescut
ar putea fi candida¡i nu numai pentru tratamentul
agresiv al bolii hepatice, dar ¿i pentru tratamentul
agresiv al factorilor de risc cardiovascular.
NASH, hepatita C ¿i B sunt asociate cu semne
timpurii de aterosclerozå, independent de factorii
de risc clasici, rezisten¡a la insulinå ¿i componen-
tele sindromului metabolic. Nu se poate stabili o
rela¡ie cauzalå sau temporalå între bolile hepatice
cronice, ateroscleroza carotidianå ¿i sindromul
metabolic.
Date recente au aråtat cå pacien¡ii cu NAFLD
au un risc crescut de boalå cardiovascularå, în
func¡ie de prevalen¡a crescutå a condi¡iilor asociate
cu sindromul metabolic (24).
Întrucât IMT carotidian este un marker al mo-
dificårilor precoce la nivelul peretelui arterial,
incluzând aterosclerozå ¿i/sau hipertrofia vascu-
larå, iar pacien¡ii cu NAFLD sunt la risc crescut
de a prezenta IMT peste valorile normale, se reco-
mandå detec¡ia de rutinå a IMT carotidian prin
ultrasonografie Doppler-modul B, la pacien¡ii cu
ficat gras. Aceasta poate aduce beneficii în pre-
ven¡ia primarå ¿i în decizia de a trata boala cardio-
vascularå existentå, dar nediagnosticatå, la pa-
cien¡ii cu ficat gras.
Patologia hepaticå asociatå cu sindromul meta-
bolic a devenit una dintre problemele majore de
sånåtate publicå, indiferent de regiunea demo-
graficå, etnie sau vârstå. Este importantå identi-
ficarea factorilor de risc ¿i stabilirea unui diagnostic
corect în stadiile precoce ale bolii.
7. Farrell GC, Larter CZ – Nonalcoholic fatty liver disease from
steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43; S99-S112.
8. Angulo P – GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease.
Aliment Pharmacol. Ther 2007; 25: 883-889.
9. Lakka HM, Lakka TA et al – The metabolic syndrome and total
and cardiovascular disease mortality in middle-aged men, JAMA
2002; 288: 2709-2716.
10. Simon A, Megnien JL, Levenson J – Coronary risk estimation
and treatment of hypercholesterolemia. Circulation 1997; 96:2449-
2452.
11. Simon A, Chironi G et al – Intima-media thickness: a new tool for
diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J.Hypertens 2002; 20:
159-169.
12. Hamaguchi M et al – Nonalcoholic fatty liver disease is a novel
predictor of cardiovascular disease. Word J.Gastroenterol. 2007; 13:
1579-1584.
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 1, AN 2009
13. Villanova N, Bugianesi E et al – Endotelial Dysfunction and
cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease,
Hepatology 2005; 42: 473-480.
14. Sookoian S, Pirola CJ – Non-alcoholic fatty liver disease is
strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review,
J.of Hepatol., vol.49, no.4, 2008, 600-607.
15. Targher G, Bertolini L, Padovani R et al – Differences and
similarities in early atherosclerosis between patients with non-
alcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis B and C, J. of
Hepatol. 46 (2007): 1126-1132.
16. Adams LA, Angulo P – Recent concepts in non-alcoholic fatty liver
disease, Diabet Med. 2005; 22: 1129-1133.
17. Targher G, Bertolini L et al – Relations between carotid artery
wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty
liver disease. Diabetes care 2006; 29: 1325-1330.
18. Hanley AJ, Williams K et al – Liver markers and development of
the metabolic syndrome. The insulin resistance atherosclerosis study.
Diabetes 2005; 54: 3140-3147.
41
19. Lind L – Circulating markers of inflammation and atherosclerosis,
Atherosclerosis 2003; 169: 203-214.
20. Matsuzawa Y, Kihara S et al – Adiponectin and metabolic
syndrome, Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2004; 24: 29-33.
21. Hui JM, Hodge A et al – Beyond insulin resistance in NASH: TNF-
alpha or adiponectin? Hepatoly 2004; 40: 46-54.
22. Musso G, Gambino R et al – Adipokines in NASH: post-prandial
lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease.
Hepatology 2005; 42: 1175-1183.
23. O’Leary DH, Polak JF et al – Distribution and correlates of
sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular
Health Study. The CHS Collaborative Research Group.. Stroke
1992; 23: 1752-1760.
24. Villanova N, Bugianesi E et al – Endothelial dysfunction and
cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 2005; 42: 473-480.