REFERAT ȘTIINȚIFIC

al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 1 / 21

APROBAT
la ședința Disciplinei Hematologie,
Departament Medicină internă
proces verbal 4 din 30.09.2020
Şef disciplină, dr.șt.med., conf. univ.
________________ Maria Robu

REFERAT ȘTIINȚIFIC
la tema tezei ”Particularitățile limfoamelor non-Hodgkin cu
afectarea ganglionilor limfatici”,
(denumirea tezei)

al studentului-doctorand, anul I, forma de studii cu frecvență redusă

Tomacinschii Victor
programul de doctorat 321.10 Hematologie și Hemotransfuzie,
Disciplina Hematologie, Departament Medicină Internă

Conducător științific,
conf. univ., dr.șt.med.,
Maria Robu
______________

Chişinău 2020
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 2 / 21

Limfoamele non-Hodgkin sunt un grup heterogen de malignități de origine B, T și mai

rar NK celulară care iși are originea de obicei la nivelul nodulului limfatic, dar poate afecta
orice organ și tesut.[1,3,6,16]
Epidemiologie
Limfoamele maligne reprezintă 4,8% din structura tuturor cancerelor, conform datelor
pezentate de către Insititutul național al Cancerului din Statele Unite ale Americii. Datele
aceluiași Institut arată că incidența, raportată în populația generală în anul 2014 era de
24,9:100000 în rândul barbaților și 11,9:100000 în rândul femeilor.[44,55] Incidența LNH în
S.U.A. este de 3 ori mai mare decât în țările slab dezvoltate și de 2 ori mai mare decât în cele
mediu dezvoltate. Probabiltatea de a dezvolta LNH în SUA este mai mare în cadrul
persoanelor de rasă europeană decât în cadrul celei negroide. Comparativ cu alte tipuri de
cancere limfoamele non Hodgkin se clasează pe locul 7 în strucutra generală a cancerelor în
SUA. Vârsta medie de debut este de 67 ani.[19,55] În afară SUA incidența LNH este la fel
foarte heterogenă cu variații mari în directă corelare cu nivelul de dezvoltare economică a
țărilor. Australia are una din cele mai mari incidențe la nivel global fiind urmată de țările
Europene[19] Prin contrast ratele de incidență sunt în general scăzute în țările estul și sudul
Asiei( 2-3 cazuri la 100000 populație).[17] La fel se atestă notabile diferențe în ce privește
distribuția diferitor subtipuri de limfom la nivel global, ceea ce sugerează că factorii
infecțioși, de mediu și stilul de viață sunt predictori importanți de rând cu factorii
neinfluențabili în etiologia anumitor subtipuri de LNH. Se atestă și vârfuri de incidență
atribuibile unor anumitor subtipuri de LNH, spre exemplu Limfomul limfoblastic apare cel
mai des la copii, Limfomul Burkitt în cadrul întervalui de vârstă 20-64 ani;[7] iar limfomul B-
celular mediastinal are o mediană de apariție în jurul vîrstei de 20 ani;[5] Limfomul Folicular
reprezintă aproximativ 25% din toate LNH în SUA, dar este o apariție exotică în țările
Asiatice cum ar fi China și Japonia.[8] În Japonia se atestă cea mai mare incidență a
limfoamelor extranodale. Limfomul Burkitt apare mai frecvent în țările din regiunea sub-
Sahariană a Africii, pe când Leucemia/Limfomul T-celular are o incidență mai mare în
Japonia, porțiunea sud-estică a SUA, nord-estică a Americii de Sud și în bazinul Caraibelor.
[9,10] Morbiditatea LNH în Republica Moldova este egală cu 4,1 la 100 000 de locuitori,
fiind în continuă creștere.[1]
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 3 / 21

Etiologie, factori de risc:

Incidența LNH a crescut dramatic în ultimi 25 ani a secolului 20-lea, în Europa,Asia,
America. Din 1973 pînă în 1990, în SUA, s-a atestat o creștere de aproximativ de 80% a
incidenței sau aproximativ de 4-5% pe an;[1,3,5,7,9,17,19,22] Creșterea incidenței este
atribuită în studile de specialitate creșterii utilizării diferitor compuși chimici în toate sferele
industriei după cel de-al II-lea război mondial; Infecția HIV ce a condus la creșterea
incidenței limfoamelor HIV-asociate; Anumite industrii și ocupații ale omului au un risc mai
mare de apariție a limfoamelor cum ar fi: pesticidele, ierbicidele, coloranți, deșeuri industriale
și solvenți;[12,22,24] Chiar dacă nu au fost apreciate profesii care au un risc specific de
dezvoltare a limfoamelor, totuși pesoanele ce se ocupă cu fermeritul au o incidență mai
sporită de dezvoltare a limfoamelor. Totodată o rată mai mare de diagnosticare a limfoamelor
se atestă în rândul grădinarilor, tipografilor, perosoanelor implicate în industria cleaningului,
la bărbieri și frizeri, probabil prin faptul ca sunt expuși la solvenți, în special tricloroetilen;
[15] La fel, coloranții de păr de culoare închisă au fost asociați cu un risc mai mare de
dezvoltare a limfoamelor foliculare la femei.[22] Fumatorii cu termen mare de adicție au și ei
un risc mai mare de asociere a LNH, probabil prin efectul imunosupresiv al fumului de țigară;
[14] Creșterea IMC este asociat cu creșterea riscului de mai multe cancere printre care și
LNH. Indicele între 30-35 kg/m2 sunt asociate cu riscul crescut de limfoame și un raspuns
mai prost la terapie; Mai multe publicații vorbesc despre predispoziția familială în cadrul
LNH, cu un odds ratio de 1.5 în cadrul rudelor de gradul I; Un rol aparte în cadrul asa
numitului LNH cu transmitere familială îl au Imunodeficinețele primare(sindromul Wiskott-
Aldrich de ex.).[16] Creșterea riscului de apariție a limfoamelor se atestă la fel după
expunearea la iradiația ionizantă, fapt demonstrat prin exemplele vii în urma accidentelor
nucleare de la Hiroshima și Nagasaki precum și Cernobîl, dar și în cazul persoanelor care au
fost expuse iradierii ionizante în legătura cu planul de tratament al unei tumori maligne
anterior diagnosticate;[10,33] Este la fel demonstrată asocierea dintre diferite tipuri de
virusuri și limfomageneză(HTLV-1 și ATLL; EBV și Limfomul Burkitt; HHV-8 și boala
Castelman) dar și a bacteriilor(H. pylori ce poate cauza apariția Limfomului din zona
marginală B-celular de tip MALT).[23] O asociere strânsa se atestă și între maladiile
autoimune și riscul de apariție a limfoamelor. Cea mai strânsă asociere se atestă între
sindromul Sjogren primar, lupusul eritematos sistemic, artirita reumatoidă cu un risc relativ de
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 4 / 21

18,8, 7,4 și 3,9, respectiv, comparativ cu populația generală;[12,14, 45,] Limfoamele T-

celulare se asociază mai frecvent cu boala celiacă și psoriaziul. Sarcoidoza poate și ea
predispune către apariția limfoamelor(Sindromul Sarcoidoza-Limfom)

Patogenie
Patogenia LNH, într-un model general se poate explica prin teoria unifocală de
dezvoltare a limfoamelor maligne: iniţial se afectează un singur ganglion limfatic, ulterior
procesul tumoral se extinde în ganglionii limfatici din aceeaşi zonă anatomică, apoi se
răspândeşte la alte zone de ganglioni limfatici, de regulă, la zonele vecine celei primare.
Extinderea procesului tumoral initial are loc pe cale limfatică, ulterior în faza de generalizare
şi pe cale hematogenă. Consecutivitatea în afectarea ganglionilor limfatici este prezentă în
60% din cazuri, iar în alte 40% din cazuri consecutivitatea în afectarea ganglionilor limfatici
poate lipsi. [16]. Confirmarea diagnosticului se face prin biopsia ganglionului limfatic sau a
formațiunii tumorale cu examinare morfologică și imunihistochimică. Aproximativ 88%
procente din limfoame exprimă pe suprafața celulelor tumorale antigene specifice B
limfocitelor sau rearanjarea genelor specifică B-limfocitelor; Celelalte procente ramase sunt
atribuite limfoamelor T-celulare sau NK-celulare;
Diverse anomalii cromosomiale ce afeactează toți cromozomii pot aparea în cursul
limfomagenezei. Mutațiile apărute sut deobiei de 2 tipuri: unele implicînd oncogenele ce sunt
activate prin juxtapoziția cu genele IgH sau TCR, sau prin formarea de gene chimerice care
activează consecutiv kinaze mutante sau factori de transcripție cu funcție anormală.
Translocația specifică ce implică t(14:18)(IgH: BCL-2) este adesea întilnită în leucemia
mieloidă cronică, leucemia acută limfoblastică la copii, dar se întâlnește și la persoanele
sănătoase. Probabil malignizarea în LNH începe prin apariția diferitor evenimente genetice ce
generează transformarea limfomatoasă sa apară; Mai jos vor fi enumerate unele din cele mai
frecvente anomalii cromozomiale ce sunt asociate anumitor tipuri de LNH:
Limfomul Folicular
Aproximativ 85% din din limfoamele foliculare sunt asociate cu prezența translocației
t(14:18)(q32;q21) în care oncogena BCL-2 de pe crs. 18 este arașată în continuitatea locusului
lanțului greu de imunoglobulina de pe crs. 14 rezultînd supraexpresia proteinei BCL-2, asta
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 5 / 21

permițând acumularea a centrociților cu durată mare de viață; Mutația poate fi detectată prin
PCR sau testare iFISH;[8]
Limfomul Burkitt
Pentru limfomul Burkitt este specifică translocarea oncogenei MYC de pe crs. 8 la
gena lanțului greu de Ig de pe crs. 14, t(8;14)(q24;q32) sau mai rar t(2;8)(p13;q24); t(8;22)
(q24;q11); Genomul EBV este detectat în celule tumorale a majorității Limfoamelor Burkitt
tip African și în aproximativ o treime din cele HIV/SIDA asociate și mai rar în cazul celor
non-Africane, non-imunodeficiente;[26]
Limfomul Anaplazic cu celula mare(ALCL)
Translocația t(2;5)(p23;q35) implică gena nucleofosminei(NPM) de pe crs.5 și tirozin
kinaza ALCL (ALK) de pe crs.2, conducând la formarea unei noi proteine de fuziune p80 ce
poate fi identificată imunohistochimic;[32]
Limfomul zonei marginale de tip MALT
t(11;18)(API2-MALT1); t(1;14)(IGH-BCL10); t(14;18)(IGH-MALT1) și t(3;14)(IGH-
FOXP1) sunt asociate limfomului zonei marginale tip MALT din diferite zone anatomice;
primele trei producse soldate în urma translocației sunt produse oncogenice țintesc calea de
activare prin factorul nuclear kB;[30,52]
Limfomul Zonei de Manta
t(11;14)(q13;q32) e prezentă în celulele tumorale și produce o supraproducție a
Cyclinei D1. iFISH este testul de prima intenție pentru a identifica juxtapoziția dintre CCND1
și IGH în celulele limfoide;[12,18]

Clasificarea morfologică a neoplasmelor limfoide, histiocitice și dendritice, O.M.S.

2016 :
De-a lungul anilor, LNH au cunoscut variate modele de clasificare. Progresele obţinute în
ultimele decenii în domeniul imunologiei (utilizarea anticorpilor monoclonali cu
imunofenotiparea celulară, studii de genetică moleculară şi imunohistocitochimice,
descifrarea genomului uman şi utilizarea de tehnici precum reacţia de polimerizare în lanț
(PCR) etc., au permis clarificarea unor elemente fundamentale cu privire la structura şi
funcţiile sistemului limfoid ce implicit a condus la perfecționarea sistemelor de clasificare.
Bazîndu-se pe datele Formulei de Lucru(Working Formula)[12] a limfoamelor non
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 6 / 21

Hodgkin(1994) și încadrând noile aspecte imunofenotipice și genetice în limfomageneză,

O.M.S. în 2001[26,46] publica Clasificarea tumorilor țesutului hematopoietic și limfoid,
clasificare care a fost supusă la 2 actualizări(2008 și 2016), fiind clasificare ce este utilizată
prin consens la nivel mondial la moment. Ediția din 2016 a Clasificarii tumorilor țesutului
hematopoietic și limfoid a O.M.S. însumează mai mult de 70 entități morfologice distincte
împărțite(atât formele B-celulare cît și cele T-celulare) în: 1) Limfoame provenite din celule
precursoare; 2) Limfoame provenite din celule mature. Aproximativ 88% procente din
limfoame exprimă pe suprafața celulellor tumorale antigene specifice B limfocitelor sau
rearanjarea genelor specifică B-limfocitelor; Celelalte procente ramase sunt atribuite
limfoamelor T-celulare sau NK-celulare.( Tabelul. 1.)

Tabelul 1. Clasificarea neoplasmelor limfoide, histiocitice și dendritice cu celule mature

elaborată de OMS în 2016.[47]
Clasificarea neoplasmelor limfoide, histiocitice și dendritice cu celule mature elaborată
de OMS în 2016 (Swerdlow SH și col):

I. Neoplasme cu celule B mature:

1. Leucemia limfocitară cronică/limfomul limfocitic cu celule mici;
2. Limfocitoza monoclonală cu celule B;
3. Limfomul de zonă marginală splenică;
4. Leucemia cu celule păroase;
5. Leucemia/limfomul splenic cu celule B, neclasificat:
a. Limfomul cu celule B mici, difuz, de pulpă roșie splenică;
b. Varianta de leucemie cu celule păroase;
6. Limfomul limfoplasmocitar:
a. Macroglobulinemia Waldenström;
7. Gammapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată, IgM;
a. Boala lanțurilor grele μ;
b. Boala lanțurilor grele γ;
c. Boala lanțurilor grele λ;
8. Gammapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată, IgG/A;
9. Mielomul multiplu;
10. Plasmocitom solitar al osului;
11. Plasmocitom extraosos;
12. Boala depozitelor de imunglobuline monoclonale;
13. Limfomul extranodal de zonă marginală al țesutului limfoid asociat mucoaselor (limfom
MALT);
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 7 / 21

14. Limfomul nodal de zonă marginală:

a. Limfomul nodal de zonă marginală pediatric;
15. Limfomul folicular:
a. Neoplazia foliculară in situ;
b. Limfomul folicular de tip duodenal;
16. Limfomul folicular de tip pediatric;
17. Limfomul cu celule B mari cu rearanjament IRF4;
18. Limfom al centrului folicular cutanat primar;
19. Limfomul cu celule de manta:
a. Neoplazia cu celule de manta in situ;
20. Limfomul cu celule B mari, difuz, nespecificat altfel:
a. Tipul cu celule B de centru germinativ;
b. Tipul cu celule B activate;
21. Limfomul cu celule B mari bogat în celule T/histiocite;
22. Limfomul cu celule B mari, difuz, al sistemului nervos central;
23. Limfomul cu celule B mari, difuz, cutanat primar, de tip picior;
24. Limfomul cu celule B mari, difuz, pozitiv pentru virusul Epstein-Barr, fără altă
specificație;
25. Ulcer mucocutanat pozitiv pentru virusul Epstein-Barr;
26. Limfomul cu celule B mari, difuz, asociat cu inflamație cronică;
27. Granulomatoza limfomatoidă;
28. Limfomul cu celule B mari primar mediastinal (timic);
29. Limfomul cu celule B mari intravascular;
30. Limfomul cu celule B mari ALK pozitiv;
31. Limfomul plasmablastic;
32. Limfomul primar de efuziune (ale seroaselor);
33. Limfomul cu celule B mari, difuz, pozitiv pentru HHV8, fără altă specificație;
34. Limfomul Burkitt;
35. Limfomul Burkitt-like, cu aberație 11q;
36. Limfomul cu celule B de grad înalt cu rearanjamente MYC și BCL2 și/sau BCL6;
37. Limfomul cu celule B de grad înalt fără altă specificație;
38. Limfomul cu celule B, neclasificabil, cu caracteristici intermediare între limfomul cu
celule B mari, difuz și limfomul Hodgkin clasic.

II. Neoplasme cu celule T mature și NK

39. Leucemie prolimfocitară T celulară;
40. Limfom limfocitar cu celulă mare T granulară;
41. Patologie cronică limfoproliferativă a NK cellule;
42. Leucemie agresivă din NK celule;
43. Limfom T celular, pozitiv pentru virusul Epstein-Barr, al copilăriei;
44. Patologie limfoproliferativă hidroa vacciniform-like;
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 8 / 21

45. Leucemie/limfom T-celulară la adult;

46. Limfom extraganglionar, tip nasal, cu cellule T/NK;
47. Limfom T-celular asociat cu enteropatie;
48. Limfom T celular intestinal monomorfic epiteliotropic;
49. Patologie limfoproliferativă T celulară indolentă a tractului gastro-intestinal;
50. Limfom hepatosplenic T-celular;
51. Limfom tip paniculită subcutanată cu celula T;
52. Mycosis fungoides/Sindromul Sezary;
53. Patologie limfoproliferativă T-celulară CD 30 pozitivă cu afectarea primară a pielei
a. Papuloză limfomatoidă;
b. Limfom primar cutanat anaplazic cu celulă mare T;
54. Limfom T-celular primar cutanat gama-delta;
55. Limfom primar cutanat citotoxic CD8 pozitiv agresiv epidermotropic;
56. Limfom primar cutanat acral CD8 pozitiv;
57. Patologie primar cutanată limfoproliferativă CD4 pozitiv, cu celule T mici/medii;
58. Limfom T celular, periferic, nespecificat;
59. Limfom angioimunoblastic T-celular;
60. Limfom T celular folicular;
61. Limfom T celular ganglionar periferic cu fenotip TFH;
62. Limfom anaplastic cu celule mari (ALCL), ALK pozitiv;
63. Limfom anaplastic cu celule mari, ALK negative;
64. Limfom anaplastic cu celule mari asociat implantului mamar.

Ia. Limfom/leucemie B-limfoblastică

65. Limfom/leucemie B-limfoblastică, nespecificată;
66. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu anomalii genetice recurente;
67. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL 1;
68. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu t(v;11q23.3); KMT2A rearanjări;
69. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu t(12;21)(p13.22;q22.1); ETV6-RUNX1;
70. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu hiperploidie;
71. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu hipoploidie;
72. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH;
73. Limfom/leucemie B-limfoblastică cu t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1;
74. Entitate provizorie: Limfom/leucemie B-limfoblastică, BCR-ABL1-like;
75. Entitate provizorie: Limfom/leucemie B-limfoblastică cu iAMP21;

IIa. Limfom/leucemie T-limfoblastică

76. Entitate provizorie: Leucemie limfoblastică cu precursori T celulari, precoce;
77. Entitate provizorie: Leucemie/limfom limfoblastic cu celule NK.
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 9 / 21

Afectarea extranodală în cadrul limfoamelor non-Hodgkin

Limfoamele primar extranodale, reprezintă o grupă heterogenă a tumorilor țesutului
hematopoietic limfoid ce se dezvoltă primar în afara organelor hematopoetice(ganglioni
limfatici, splina, timus, măduva oaselor, amigdale). [22]
Limfoamele non Hodgkin cu afectare primar extranodală reprezintă entități relativ
rare, constituind aproximativ 20-40% din toate limfoamele diagnosticate, iar incidența lor este
în continuă creștere.[18] Având în vedere trendul ascendent de depistare, în ultimii 10-20 ani,
studierea particularităților clinco-morfologice, imunohistochimice, moleculare și citogenetice
a limfoamelor cu afectare primar extranodală a suscitat un interes crescut din partea
comunității hematologice internaționale și naționale.
Este cunoscut faptul că aproximativ 90% din limfoamele extranodale au natură B
celulară, putând afecta oricare organ sau teșut, mai des fiind afectate sistemul nervos central,
tractul gastointestinal și mai rar pielea, organele tractului respirator, aparatului urogenital,
aparatului locomotor, orbita, glandele endocrine, sistemul cardiovascular.[18] Mai se face o
trecere în revistă a rezultatelor lucrarilor științifice ce s-au remarcat în ultimii 10 ani prin
studierea extranodala a limfoamelor non Hodgkin.
Yang et al.[49] în 2011 a prezentat datele unui studiu pe 6382 pacienti originari din sud estul
Chinei. Limfoamele cu localizare primar extranodală au constituit 53,5% din toate LNH; Cele
mai frecvente localizări extranodale au constituit: Inelul Waldayer – 23,7%; Tractul
gastrointestinal – 22,3%; Nasul și sinusurile paranazale-20,4%; Pielea-11,3%; Sistemul
nervos central-2,8%; Testicole-1,4%; Glandele salivare-1,5%; Alte localizari-10,2%; Tipurile
de limfom cu afectare extranodală depistate în urma analizei statistice: Limfomul difuz cu
celula mare B(DLBCL) și Limfomul extranodal tip nazal T/Nk au fost cele mai dese
limfoame cu afectare a inelului limfatic Waldayer; DLBCL și Limfomul MALT constituie
aproximativ 80% din limfoamele extranodale cu afectarea tractului tractului gastrointestinal.
Limfomul extranodal tip nazal T/Nk este diagnosticul dominant în ceea ce priveste afectarea
nazală și sinusuri paranazale; afecarea pielii find asociată cu depistarea: Procsului
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 10 / 21

limfoproliferativ T celular primar cutanat CD30, limfomul T-celular subcutant panniculitis-

like; Limfom Extranodal T/Nk; și Mycosis Fungoides;
Yako R.T. et al.[50] la fel în 2011 prezintă datele unui studiu populațional din Iraq privind
aspectele epidemiolgice a limfoamelor. Astfel limoamele primar extranodale s-au depistat la
48,3% din pacienți; Cele mai frecvente localizări au fost Intestinul-38%; Amidalele/inelul
Waldayer/nasul – 17%; Stomacul-15%; Pielea-13%; Oasele-4%; limfom primar cerebral-3%;
glande mamare-3%; Ovare-3%; Tiroidă-2%; Alte localizări-7%;
Un stiudiu mai recent, din 2017 a lui Agrawal C et al.[2] relateză că în cadrul lotului de 61
pacienți cu limfoame cu afectare primar extranodală, vîrsta medie de diagnosticare a constituit
54 ani, 61% din pacienți fiind barbați. Cele mai frecvente localizări au fost: tractul
gastrointestinal-36%, oase(28%) ficat(13%), sistemul nervos central(10%);
nasul/nazofaringele(10%). Cel mai frecvent tip de limfom depistat a fost limfomul difuz cu
celula mare B – 82%.
Pe lângă cercetările ce au studiat limfoamele extranodale ca un tot ansamblu o serie de lucrări
sunt dedicate particularităților clinice, evolutive și raspunsului la tratament a limfoamelor
extranodale în dependență de localizare.
Astfel în ce ține de limfoamele cu afectarea primar extranodală a regiunii capului și gâtului se
fac remarcate 2 articole recente: 1) Sunil R.A et al.[45] vine cu concluziile precum că: Vîrsta
medie în cadrul acestei localizări este de 53,72± 11.37 ani. Grupa cu afectare tonsilară a avut
un prognostic relativ mai bun prin comparație cu grupa de pacienți cu afectarea structurilor
nazofangelui. Pacienții la care concomitent s-a depistat limfatenopatie cervicală au avut un
prognostic mai prost. 2) Giridhar et al.[21] In evaluarea grupului său de pacienți a cercetat
rezultatatele tratamentului acestor pacienți. Astfel: Regimul de chimioterapie preponderent
utilizat a fost CHOP în mediu 4 cicluri. La toți pacienții incluși în studiu etapa de radioterapie
a fost obligatorie, regimul de terapie preferat a fost IFRT cu doza medie de 45 Gy(de la 36-50
Gy). La o perioda de supraveghere de 11 luni, 8% din pacienți au avut recăderi. Localizările
mai des asocitate recăderilor au fost: limfom primar al orbitei, limfomul primar cu afectare a
nasului și limfomul cu afectare primar tiroidiană; Supraviețuirea totală estimată la 3 ani a fost
de 92,2%; În zona balcanilor de referința pot fi articolele prezentate de: Anghel et al. privind
limfoamele din sfera ORL.[6] Prisacari L. în privința limfoamelor cu afectarea primara a
inelului limfatic faringian(2012)[37] și Robu M. et al[40]. privind particularităţile clinico-
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 11 / 21

morfologice şi rezultatele tratamentului limfoamelor non-Hodgkin cu afectarea primară a

inelului limfatic Waldayer în aspect de vârstă
Afectarea primară extraganglionară a tractului intestinal este bine reliefată întro metaanaliză
recentă a lui Lightner A.L. et al[29] care a analizat datele a 28 studii(1658 pacienți) publicate
în intervalul 2003-2015 cu afectarea intestinului subțire și gros. În 53,6% din cazuri
diagnosticul morfologic a corespuns Limfomului difuz cu celulă mare B; La 37,2% din
pacienți tumoarea era primar localizată în regiunea ilio-cecală; 60,7% din pacienți au fost
tratați prin tratament combinat, chiriurgical și chimioterapeutic. Utilizarea tratamentului
chirurgical la acești pacienți e o etapă importantă în tratament dealtfel, deoarece pacienții
cărora nu le-a fost aplicat tratamentul chiriurgical au avut o supraviețuire net mai scurtă. Prin
comparație Wang W. et al. prezintă datele unui studiu de comparație privind limfoamele
primar extranodale cu afectare gastrică și intestinală notează: Supraviețuirea totală a
pacienților la 1,3 și 5 ani de supraveghere a constituit 88,4%, 80,7%; și 78,8% respectiv.
Progresia liberă de boală(PFS) și supraviețuirea globala(OS) au fost semnificativ mai mari în
cazul limfoamelor B-celulare prin comparație cu cele T-celulare. PFS și OS a pacienților cu
limfoame primar gastrice au fost semnificativ mai mari comparativ cu pacienții cu limfoame
primar intestinale.
În același timp analizând beneficiul adus supraviețuirii globale de implicarea
chirurgicală s-a depistat că doar în cazul limfoamelor primare intestinale aplicarea
tratamentului chirurghical de rând cu cel chimioterapic aduce beneficii. Republica Moldova
aspectul limfoamelor gastrointestinale și splenice este reflectată în lucrările lui Bulat
Nina(2012)[9], Ghidirim N. et al.(2011) [20]; Gudumac E si Livșiț(2012)[25] precum și
Ciobanu L. și Musteață V(2012)[15]
Limfoamele non-Hodgkin cu afectarea primară a sistemului nervos central reprezintă
entități rare însă în același timp agresive ce afectează atât persoanele imunocompromise cât și
imunocompetente. M. P. Siakantaris et al. în articolul ei relatează despre depistarea în 90% a
diagnosticului de Limfom difuc cu celula mare B, alte subtipuri precum limfomul Burkitt,
limfomul MALT și limfoamele T celulare reprezintă doar relatări cazuistice. Limfoamele cu
afectare primară intracerebrală constituie 1,2% din toate tumorile cerebrale;[39] Majoritatea
limfoamelor(60%) au localizare supratentorială cu predilecție în emisferele cerebrale și doar
10-15% din pacienți au localizare infratentorială.[42] Indiferent de localizare însă pacienții cu
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 12 / 21

localizare primară în SNC a limfomului non-Hodgkin au un prognostic rezervat cu o

supraviețuire de doar 1,5-3 luni la pacienți netratați; Intervențiile chirurgicale nu sunt per
general recomandate. Radioterapia are rate de raspuns foarte bune(60-90%) dar aproape toți
pacienții recad(într-un termen de supraveghere de 14 luni). Radioterapia ramâne gold
standartul în cazul pacienților bătrani și a acelora cu comorbidități; În cazul pacienților tineri
regimurile terapeutice high-dose cu utilizare de Metotrexat îmbunătățesc supraviețuirea.[41]
Mycosis Fungoides reprezintă cel mai frecvent tip de limfom T celular și aproximativ
50% din limfoamele extranodale cu afectarea primară a pielii. Apare mai frecvent la adulții
peste 55 ani. Este asociat cu o evoluție lentă manifestată cu precădere cu pete și plăci.[32].
Având în vedere diagnosticarea rară studii multicentrice ce ar putea sa ofere perspective clare
asupra tratamentului lipsesc, însă se pare că chimioterapia în asociere cu fototerapia ar putea
fi opțiunile cele mai des folosite.[43]. Date privind aspecele clinico-morfologice a
limfoamelor cutanate sunt oglindite în lucrarea lui Mereuța I și Scutari O.(2016)[35]
Necătând la incidența relativ rară și la multitudinea localizărilor clinico-anatomice,
avînd în vedere creșterea incidenței în ultimele decenii, limfoamele non Hodgkin cu afectare
primar extranodală au suscitat interesul comunității medicale fiind pe larg studiate.

Afectarea nodală în cadrul limfoamelor non-Hodgkin

Clasificarea OMS din 2016 a tumorilor țesutului hematopoietic și limfoid, recunoaște
mai mult de 70 de entități nozologice distincte, fiecare cu un tablou clinic unic, cu
caracteristici morfologice și imunologice specifice, asociate cu modificări citogenetice ce
dictează și răspunsul la tratament. Pe lângă caracteristica nozologică a fiecărei tumori
originară din țesutul limfoid foarte importantă rămâne și apartenența topografică a ei, ce în
mare măsură influențează biologia tumorii. În același timp, localizării primare a tumorilor
limfoide i se acordă foarte puțină atenție, cu toate că anume topografia determină spectrul
nozologic prioritar al tumorilor limfoide, evoluția lor, răspunsul la terapie și prognosticul.

În pofida diversității diagnostice localizarea primordială a limfoamelor maligne rămân

ganglionii limfatici, astfel anumite subtipuri de Limfoame Non Hodgkin și anumite variante
histologice ale limfomului Hodgkin au o predilecție către afectarea anumitor ganglioni
limfatici. Debutul afecțiunii în ganglionii limfatici apare în 52-70% din cazuri, iar afectările
primar extranodale cuprind 30-48%. Excepție fac doar Limfoamele non-Hodgkin T celulare
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 13 / 21

cu afectare periferică ce prezintă afectare extranodală în 82% din cazuri (cel mai des afectând
pielea) și limfomul folicular în cazul căruia afectarea extranodală e întâlnită în doar 9% din
cazuri[23,56]. Astfel luând în calcul principiul geografic, afectarea primar extranodală este
constatată în 37% în Danemarca (D’Amore et al.,1991), 22% în India (Advani et al.,1990),
41% în Olanda (Otter et al.,1989), 34% în Hawai și Japonia (Yanagihara et al.,1989), 44% în
Liban (Salem et al.,1986), 28% în Hong-Kong și China (Ho et al., 1984), 25% S.U.A
(Freeman et al., 1972), Israel 36% (Modan et al., 1969), Finlanda 28% (Finnish Cancer
Registry, 1966), Italia 48% (Banfi et al., 1968);

Mehrdad Payandeh et al.[34] întru-un studiu descriptiv din 2015 efectuat pe 53 de

pacienți din Iran, cu diagnosticul de limfom non Hodgkin, stabilit prin cercetări histologice și
imunohistochimice, cu punct de plecare ganglionii limfatici periferici relatează următoarele
date: vârsta medie de diagnosticare a constituit 52±16.92(variind de la 16-92 ani), 26
pacienți(49,1%) au avut vârsta mai mică de 50 ani și 27 pacienți(50,9%) aveau vârsta peste
50 ani. Treizeci și patru pacienți(64,2%) au fost bărbați și 19(35,8%) erau femei. Datele
histopatologice au depistat prezența Limfomului difuz cu celulă B la 43 pacienți(81%) limfom
folicular la 5 cazuri(9,5%) limfom cu limfocite mici – 4 cazuri(7,6%) și un pacient(1,9%) a
fost diagnosticat cu limfom anaplazic; Afectarea zonelor de ganglioni limfatici s-a distribuit
după cum urmează: axilari – 11 pacienți(20,6%); inghinali – 9 pacienți(17%) ganglionii
limfatici ai zonei capului și gâtului – 17 pacienți(34%); ganglioni mediastinali – 6
pacienți(11,3%) Supraclaviculari-1(1,9%) Măduva oaselor- 5 pacienți(9,4%) ganglioni
abdominali – 2 pacienți(3,8%) amigdale palatine-1 pacient(1,9%) ganglioni hilului hepatic-1
pacient(1,9%). Supraviețuirea totală la 3, 5 și 10 ani respectiv a variat de la 65%, 54% și 51%
respectiv; Studiul nu face nici o referire la tipurile de afectare în diferite zone ganglionare.

Alt studiu al lui Nidal M. Almasri et al.[4] privind limfoamele non Hodgkin în
populația Iordaniană specifică că majoritatea cazurilor de LNH(55%) au avut debut nodal, cu
cea mai frecventă locație de biopsie la nivelul ganglionilor limfatici cervicali fiind urmată de
cei axilari.

Muhammad Bilal Abid et al.[1] într-un studiu larg pe 780 de specimene de bioptate cu
concluzia de limfom non Hodgkin, a stabilit că în cazul a 596(76,4%) diagnosticul a fost de
Limfom difuz cu celula mare B; Raportul pe sexe (B:F) a constituit 2,3:1; De asemenea a fost
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 14 / 21

calculat și raportul de afectare nodală vs. extranodală precum și diferite zone afectate în
fiecare din cazuri. Afectarea extranodală a fost predominantă constituind(58,8%) pe când cea
primar nodală a constituit 42,2%(321 pacienți). Cel mai frecvent au fost afectați ganglionii
limfatici cervicali în 38%(122 pacienți) urmând apoi ganglionii inghinali – 16,2%(52
pacienți), ganglionii axilari – 15,0%(48 pacienți); ganglionii mezenteriali – 5,3%(17 pacienți),
ganglionii supraclaviculari – 2,5%(8 pacienți); paraortali – 0,9%(3 pacienți), submandibulari
– 0,6%(2 pacienți), ganglioni retroperitoneali – 0,6%(2 pacienți), ganglioni paratraheali –
0,6%(2 pacienți); ganglioni infraclaviculari – 0,3%(1 pacient) ganglioni submentonieri –
0,3%(1 pacient); diverși/multipli ganglioni limfatici – 19,6%(63 pacienți).

Studii recente realizate pe populația europeană sunt puține, cel mai reprezentativ dintre
ele este cel realizat de către Camille Laurent et al. realizat pe o populație de 938 pacienți
diagnosticați cu limfom în cadrul Departamentului de Anatomie Patologică a spitalului
Toulouse Purpan în Franța între 2001 și 2008, luând în calcul zonele de afectare în
corespundere cu localizarea biopsiei primare. Cea mai frecventă localizare depistată au fost
ganglionii cervicali(36,8 % din toate cazurile) urmată de ganglionii limfatici
inghinali(16,4%), ganglionii limfatici axilari(11,9%) și ganglionii supraclaviculari(11%). A
fost depistată totodată o asociere strânsă între afectarea ganglionilor limfatici inghinali și
limfomul non Hodgkin tip folicular. Totodată acesta este primul și unicul studiu realizat până
în prezent ce descrie o analiza a diferitor tipuri de limfoame Non-Hodgkin și Hodgkin în
dependență de zona de afectare nodală. Datele sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2. Distribuirea celor mai frecvente tipuri de LNH și LH în dependența în concordanță

cu localizarea focarului primar.
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 15 / 21

O limitare a acestui studiu este studierea concomitentă a afectării ganglionilor

limfatici atât de limfomul Hodgkin cât și de limfoamele non-Hodgkin, însă aportul descriptiv
adus este superior acestui deficit statistic.

Actualmente studii statistice similare celor expuse mai sus nu au mai fost efectuate în
Republica Moldova, iar luând în calcul faptul că toate studiile mai sus citate și-au expus
datele făcând referire la vechile clasificări O.M.S a tumorilor țesutului hematopoietic și
limfoid(2001 și 2008 respectiv) realizarea unei cercetări privind particularitățile de afectarea a
ganglionilor limfatici în cadrul Limfoamelor Non-Hodgkin devine extrem de actuală.
Noutatea științifică apare din necesitatea de studiere a particularităților de afectare, răspândire
și evoluție a limfoamelor Non Hodgkin cu afectarea primară a ganglionilor limfatici periferici
în contextul noi clasificări OMS a tumorilor țesutului hematopoietic și limfoid din 2016, astfel
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 16 / 21

devenind prima lucrare ce vine sa elucideze aceste aspecte în contextul noii clasificări în
republica Moldova și la nivel regional.

Bibliografie:
1. Abid, Muhammad Bilal, et al. "Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) in Pakistan: an
emerging epidemic?." Asian Pacific Journal of Cancer Prevention6.4 (2005): 531.
2. Agrawal C., Kaushal R. To Study The Clinical Behavior And Treatment Outcome In
Patients Of Extranodal Non-Hodgkin'S Lymphoma //Journal of Cancer Research &
Therapeutics. – 2017. – Т. 13.
3. Agrawal C., Kaushal R. To Study The Clinical Behavior And Treatment Outcome In
Patients Of Extranodal Non-Hodgkin'S Lymphoma //Journal of Cancer Research &
Therapeutics. – 2017. – Т. 13.
4. Almasri, Nidal M., Mahmud A. Habashneh, and Hasan S. Khalidi. "Non-Hodgkin
lymphoma in Jordan. Types and patterns of 111 cases classified according to the WHO
classification of hematological malignancies." Saudi medical journal 25.5 (2004): 609-
614.
5. Al-Naeeb A. B. et al. Non-Hodgkin lymphoma //BMJ. – 2018. – Т. 362. – С. k3204.
6. ANGHEL, I., ANGHEL, A., CHIRTESIU, A., MATEI, R., ŞTEFAN, C., & ANGHEL,
A. (2011). Particularităţi ale limfomului non-Hodgkin în sfera ORL. Romanian Journal of
Medical Practice, 6(1).
7. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al: Role of imaging in the staging and
response assessment of lymphoma: Consensus of the International Conference on
Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 32:3048–3058, 2014.
8. Brill NE, Baehr G, Rosenthal N: Generalized giant lymph follicle hyperplasia of
lymphnodes and spleen: A hitherto undescribed type. JAMA 84:668–671, 1925.
9. Bulat, Nina. "Limfoamele non-Hodgkin primare gastrice." (2012).
10. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al: Report of the Committee on Hodgkin’s
Disease. Staging Classification. Cancer Res 31:1860–1861, 1971.
11. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial
evaluation,staging, and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin lymphoma:
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 17 / 21

The Lugano classification. J Clin Oncol 32:3059–3068, 2014.

12. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al: Report of an international workshop to
standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International
Working Group. J Clin Oncol 17:2454–2460., 1999.
13. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al: Revised response criteria for malignant
lymphoma. J Clin Oncol 25:579–586, 2007.
14. Chiu B. C. H., Hou N. Epidemiology and etiology of non-hodgkin lymphoma //Non-
Hodgkin Lymphoma. – Springer, Cham, 2015. – С. 1-25.
15. Ciobanu L., Musteaţă V. Limfoamele non-Hodgkin cu afectarea primară a splinei. – 2012.
16. Corcimaru I. Hematologie, manual. Chișinău. 2007
17. Clarke CA, Glaser SL, Gomez SL, Wang SS, Keegan TH, Yang J et al (2011) Lymphoid
malignancies in U.S. Asians: incidence rate differences by birthplace and acculturation.
Cancer Epidemiol Biomark Prev 20(6):1064–1077
18. Evans LS, Hancock BW. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet. 2003;362:139–46
19. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C et al GLOBOCAN
2010 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No.10. 2015.
Available from http://globocan.iarc.fr
20. Ghidirim N. et al. Splenectomia în tratamentul combinat al limfoamelor non-Hodgkin cu
afectarea primară a splinei. – 2011.
21. Giridhar, Prashanth & Mallick, Supriya & Bhasker, Suman & Pathy, Sushmita &
Mohanti, Bidhu & Biswas, Ahitagni & Sharma, Aman. (2015). Head and neck extra nodal
NHL (HNENL) - Treatment Outcome and Pattern of failure - A Single Institution
Experience. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention.
22. Glass, Andrew G., Lucy H. Karnell, and Herman R. Menck. "The national cancer data
base report on non‐hodgkin's lymphoma." Cancer: Interdisciplinary International Journal
of the American Cancer Society 80.12 (1997): 2311-2320.
23. Groves FD, Linet MS, Travis LB, Devesa SS (2000) Cancer surveillance series: non-
Hodgkin’s lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978
through 1995. J Natl Cancer Inst 92:1240–1251
24. Grufferman S. Epidemiology and Hereditary Aspects of Hodgkin and Non-Hodgkin
Lymphomas //Neoplastic Diseases of the Blood. – Springer, Cham, 2018. – С. 755-772.
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 18 / 21

25. Gudumac E., Livşiţ I. Limfomul non-Hodgkinian al intestinului la copil. – 2012.

26. Jaffe, Elaine Sarkin, ed. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and
lymphoid tissues. Iarc, 2001.
27. Kostakoglu L, Cheson BD: Current role of FDG PET/CT in lymphoma. Eur J Nucl Med
Mol Imaging 41:1004–1027, 2014.
28. Lennert K, Mohri N, Stein H, et al: The histopathology of malignant lymphoma. Br J
Haematol 31:193, 1975.
29. Lightner A. L. et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin’s lymphoma of the small and
large intestines: a systematic review //Journal of Gastrointestinal Surgery. – 2016. – Т. 20.
– №. 4. – С. 827-839.
30. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al: Report of a committee convened to discuss the
evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin
Oncol 7:1630–1636, 1989.
31. Lukes RJ, Craver LF, Hall TC, et al: Report of the nomenclature committee. Cancer Res
26:1311, 1966.
32. Magnoli, Francesca, et al. "Primary extranodal diffuse large B-cell lymphomas: Many
sites, many entities? Clinico-pathological, immunohistochemical and cytogenetic study of
106 cases." Cancer genetics 228 (2018): 28-40.
33. Mehrdad Payandeh, Masoud Sadeghi, Ali Shahriari-Ahmadi, and Edris Sadeghi, “The
Survival of Nodal Non-Hodgkin’s Lymphoma Patients in the West of Iran.” American
Journal of Cancer Prevention, vol. 3, no. 5 (2015): 103-105. doi: 10.12691/ajcp-3-5-8.
34. Mehrdad Payandeh, Masoud Sadeghi, Ali Shahriari-Ahmadi, and Edris Sadeghi, “The
Survival of Nodal Non-Hodgkin’s Lymphoma Patients in the West of Iran.” American
Journal of Cancer Prevention, vol. 3, no. 5 (2015): 103-105. doi: 10.12691/ajcp-3-5-8.
35. Mereuţă I., Scutari O. Aspectele clinico-metodologice ale limfoamelor cutanate T/NK. –
2016.
36. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin’s
lymphomas: Summary and description of a working formulation for clinical usage. The
Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49:2112–2135,
1982.
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 19 / 21

37. Pasarari, Larisa. "Limfoamele non-Hodgkin cu afectarea primară a inelului limfatic

faringian." (2012).
38. Perry A. M. et al. Non-Hodgkin lymphoma in the developing world: review of 4539 cases
from the International Non-Hodgkin Lymphoma Classification Project //Haematologica. –
2016. – С. haematol. 2016.148809.
39. Powari M, Radotra B, Das A, Banerjee AK. A study of primary CNS lymphoma in
Northern India. Surg Neurol 2002; 57: 113-116.
40. Robu Maria, Corcimaru Ion, Musteaţă Larisa, Gladîş Valentina, Buruiana Sanda, Carp
Diana; Particularităţile clinico-morfologice şi rezultatele tratamentului limfoamelor non-
hodgkin cu afectarea primară a inelului limfatic Waldeyer în aspect de vârstă; Buletinul
Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe Medicale; Numărul 4(13) / 2007 / ISSN 1857-
0011; pag. 279-280
41. Rubenstein JL, Gupta NK, Mannis GN et al (2013). How I treat CNS lymphomas. Blood
122(14): 2318–2330
42. Sarkar C, Deb P, Sharma MC. Primary central nervous system lymphoma: an update.
Indian J Med Paediatr Oncol 2003; 24:17-24
43. Sidiropoulos, Konstantinos G., et al. "Primary cutaneous T-cell lymphomas: a review."
Journal of clinical pathology 68.12 (2015): 1003-1010.
44. Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A. Cancer statistics, 2017 //CA: a cancer journal for
clinicians. – 2017. – Т. 67. – №. 1. – С. 7-30.
45. Sunil RA, Bhavsar D, Shruthi MN, et al. Treatment outcome in extranodal non-Hodgkin’s
lymphoma of different subsites in head and neck region. J. Evid. Based Med. Healthc.
2018; 5(29), 2169-2173. DOI: 10.18410/jebmh/2018/449
46. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al: WHO Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues, ed 4. International Agency for Research on
Cancer, Lyon,2008.
47. Swerdlow, Steven H., et al. "The 2016 revision of the World Health Organization
classification of lymphoid neoplasms." Blood 127.20 (2016): 2375-2390.
48. Symmers D: Follicular lymphadenopathy with splenomegaly: A newly recognized disease
of the lymphatic system. Arch Pathol Lab Med 3:816, 1927.
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 20 / 21

49. Yang QP, Zhang WY, Yu JB, et al . Subtype distribution of lymphomas in Southwest
China: Analysis of 6,382 cases using WHO classification in a single institution.
Diagnostic Pathology, 2011, 6, 77.
50. Yaqo RT, Hughson Md, Sulayvani FK, Al-Allwai NA. Malignant lymphoma in Northern
Iraq: A retrospective analysis of 270 cases according to the World Health Organization
classification. Ind J Cancer, 2011, 48, 446-51
51. Иванов С. А., Михайлов И. В., Беляковский В. Н. Злокачественные лимфомы. –
2017.
52. Смирнова О. В., Штыгашева О. В., Каблуков В. С. Эпидемиологические и клинико-
лабораторные особенности различных вариантов лимфом в республике хакасия по
результатам изучения первичной заболеваемости в 2014 г //в мире научных
открытий. – 2017. – т. 9. – №. 1.
53. "Canadian Cancer Statistics". www.cancer.ca. Retrieved 2018-02-08.
54. "Non-hodgkin lymphoma statistics". Cancer Research UK. Archived from the original on
7 October 2014. Retrieved 28 October 2014.
55. National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html
56. "What Are the Key Statistics About Non-Hodgkin Lymphoma?". www.cancer.org.
Retrieved 2018-01-05.,
 REFERAT ȘTIINȚIFIC
al studentului(ei)-doctorand(e)
Pag. 9 / 21