FICATUL SI PATOLOGIILE SALE

Ficatul este eel mai mare organ intern

al corpului (1,2-1,5 kg) situat in
hipocondrul drept.
► vena hepatica mijlocie realizeaza o
divizare functionala in lobul drept -- PortaJ ve in
mai mare (contine 2 lobi: lobul - - Gallbladder
caudat $i lobul patrat) $i lobul stang ,.Jti. -.d'- - Hepatic artery
► venele hepatice dreapta, mijlocie $i ri-- - c o mm o n bile duct
stanga impart ficatul in opt
segmente
Aprovizionarea cu sange:

D Artera hepatica, furnizeaza 25%

din fluxul sanguin hepatic. Artera
hepatica se autoregleaza, asigurand un
flux sanguin total constant.
□ Vena porta dreneaza majoritatea
tractului gastro-intestinal $i splina.
Furnizeaza 75% din fluxul sanguin
hepatic. Presiunea portala normala este
de 5-8 mmHg; debitul cre$te dupa
mese.
STRUCTURA DE BAZA A LOBULULUI HEPATIC

Vena
centrala

Sinusoide
rd Lamela celulelor hepatice
Spa\iul Oisse
/ / / Celula Kupffer

terminale Canaliculiblliarl

Duct
limfati
Vena porta c

Artera /
hepatica J TJ t l't?::::;;g ,
.

Duc t b i l ia r - _ "" nu-a:..=1t1a2- a:a:an:u::n-.mc::,;:.z:a,;a;J

Structura de baza a lobulului hepatic: lamelele de celule hepatice, vasele

de sange, sistemul de colectare a bilei; sistemul circulatiei limfatice
alcatuit din spatiile Disse si limfaticele interlobulare.
TIPURI DE CELULE HEPATICE

A. Hepatocite
Hepat ocitul -1ndepline te numeroasele functii ale ficatului. Aproape toate caile
metabolice sunt reprezentate 1n hepatocite i aceste cai sunt controlate prin
actiunile hormonilor care se leaga de receptorii situati pe membrana plasmatica
a celulelor .
B. Celulele endoteliale
-capt u esc peretii sinusoidelor; contin fenestratii care permit difuzarea libera a
moleculelor mici catre hepatocit e, dar nu i a particulelor de marimea
chilom icronilor. Sunt capabile sa endocit eze multi compusi i pot secreta
citokine atunci cand sunt stimulate cor espunzat or.
C. Celulele Kupffer
-sunt macrofage cu dubla capacitate ( endocitara !;i fagocitara).
Fagocit eaza substante (albumina denaturata, bacterii i complexe immune).
Secreta mediatori puternici ai raspunsului inflamator i joaca un rol 1n
apararea imuna a ficatului prin eliberarea de citokine care due la inactivarea
substantelor considerate straine organismului.
D. Celule stelate hepatice
= celule perisinusoidale sau celule I to. Contin lipide (locul principal de stocare
pentru vitamina A). Cont roleaza fluctuatia tesutului conjunctiv hepatic i a
matricei extracelulare i regleaza cont ractili t at ea sinusoidelor.
E. Celule Pit ( celule cu adancitura)
= limfocite asociate ficatului, sunt celule natural uciga e, care constituie
mecanismul de aparare 1mpotriva agentilor potential toxici, cum ar fi celulele
tumorale sau vir usuril e.
HEPATOCITE
►celule poliedrice cu mai multe fete care vin
contact fie cu alt hepatocit, fie cu un sinusoid
► un singur hepatocit flancat de patru canaliculi
biliari $i patru sinusoide, reprezentand
membranele apicale $i bazolat erale ale
hepatocite, respectiv
► membrana
(canaliculara)
plasmatica apicala

► membrana bazolaterala (sinusoidala) -

au in structura proteine de suprafata
distincte, canale $i receptori
► polul vascular - situat spre sinusoidul
hepatic prezinta microvilozitati i
m e m brana re , sub forma de perie
► polul biliar - dispune de un labirint bazal
► citoplasma bogata in ergastoplasma
rugoasa, cu multe granule (ribozomi) $1
ve zicule
► continut enzimatic bogat
► citoscheletul microtubular - un rol esential in
organizarea cailor de semnalizare (secretorie,
excretorie $i endocitica)
► in ochiurile retelei citoscheletice - organite
secretorii $i mitocondrii
PRINCIPALELE PROTEINE SINTETIZATE iN HEPATOCIT
Protn,

ALB Human _,.m ..tbum,n rprotc:,n

AFP o -fet op,ote<n feul umc:r protein
TF Tr,1,n fnnn Iron b,nd,ng/tr..,.
PtG Prot ys,s/f,bnnolysls
SERPIHAJ O· l •.,,.lllt}'J)"" Prete,- lnhobitot
CRP C •<C:.K IIW protc:ln
V•11ous <CNgUWlon fact= (with the: occ:puon of factor v 1)

WU! LOI.R Upuke of LOI. rt1cln

V•nous SodUl'l/pouSSl<#n c:u ngc:

TFRC/TFIU TfR Iron Import t!IO tocytc:S

Socloum/btk .xld cotr•nJPOrt« (NTCP) Sonusoid.ll bole: d up t...S.c:
Sl.(0181/J

Pl<.R Pol f1c lgr«c:ptor

ASGRl/2 MU!oglycop,otein r«c:ptors Glycoprotc:,n rcrnov
Aplu l (u ru lk ular) m"'1br.ane proteins
ABC84 MOR3 81Jary phosphol,pld k'Crc:tton
ABCBJJ BSEP &le wit .,mu,. from hc: tocyln
ATP881 Aml,iopho•pholtp,d R'PS'"sc:
ABCGS/8 Stc:rol,n I •nd 2 Stc:rol •b>orption/k'CtdlOn
Sl.C4A2 Solute: c•rrlc:r f.am1ly 4 (AU)
Al.Pl

A8C81 MORJ Otg.,,.I< uuon k'<rc:uon

A.8CC1 MRP2 Bih.>ry tr•mport
ABCQ Alie u..mportc:r
ENZIMELE HEPATOCITELOR

Din punct de vedere diagnostic, enzimele de la nivelul hepatocitelor

pot fi cuprinse in 3 grupe:

□ Enzime/e de secrefie, ca pseudoco/inesteraza i unii factori

p/asmatici de coagulare, sunt produse de hepatocite si se elibereaza
in sange. Scaderea activitatii lor in plasma reprezinta semnul unei
leziuni hepatocelulare grave.

□ Enzime/e de excrefie,fosfataza
ca alcalina (ALP),
leucinaminopeptidaza, 5- nucleotidaza care se formeaza in alte
organe sau tesuturi, se extrag din sange i sunt excretate de catre
hepatocite prin bi/a. Cre terea activitatii plasmatice a acestor enzime -
---tulburarea drenajului biliar.

□ Enzime/e indicatoare, enzime/e proprii hepatocitelor localizate:

citoplasma (C-enzime, ca TGP/GPT/ALT (L-alanin : 2-oxoglutarat
aminotransferaza); aldolaza, lactatdehidrogenaza(LDH)
microzomi (M-enzime, ca GOT/TGO/ AST (L- aspartat : 2- oxoglutarat
aminotransferaza), glutamatdegidrogenaza(GLDH)).
In conditii normale aceste enzime ajung in circulatie in cantitati reduse, ceea ce face
ca activitatea lor plasmatica sa fie redusa.
In cazul unor leziuni hepatocelulare in sange sunt excretate mai intai C-enzimele, iar
in cursul unor leziuni mai grave cre te activitatea plasmatica i a M-enzimelor.
FUNCTIILE FICATULUI

- ficatul indepline§te func ii ===-•• urea

complexe, care pot fi
grupate in trei man
categorii: Ketone
bodies f Triglycerides
1. Participa la procesele
metabolice Fatty acids Ace1>4CoA . Fatty acids hosphOlipids

2. Secretia bilei Cholesterol ::::::::a.i• Upoproteins

3. Detoxifierea
Amino acids Pyruvate 1==
(dietaryand
tissue protein)

Gluoose =.i Gl ucose-6- i. ----"

( dei tary phosphate • Gtuooserelease
carbohydrate)

Interrelatii intre metabolismul

proteinelor, glucidelor si lipidelor,
la nivelul ficatului Glycogen
PARTICIPAREA FICATULUI LA PROCESELE METABOLICE

A) ROLUL FICATULUI IN METABOLISMUL PROTEINELOR

Sinteza proteinelor are loc dupa cum urmeaza:

Din ficat - ficatul este principala sursa de proteine, iar la nivelul acestuia
se sintetizeaza zilnic aproximativ 20g proteine care asigura presiunea
coloidosmotica dar §i transportul hormonilor, vitaminelor, mineralelor §i a
unor metaboliti (de ex. bilirubina §i acizii gra§i).
Din sistemul reticulo-endotelial - se sintetizeaza gamaglobulinele (de
catre plasmocite),
Dmacrofage -se sintetizeaza unele componente ale sistemului
complement §i unii inhibitori de proteaze,
Dcelulele endoteliale - se sintetizeaza proteine cu rol in coagulare,
fibrinoliza §i adeziune celulara,
Dcelulele mucoasei intestinale - se sintetizeaza unele lipoproteine.

In celulele hepatice ajung aminoacizii din intestin §i mu§chi iar reglarea

nivelurilor acestora in plasma se realizeaza prin controlul vitezei
gluconeogenezei §i transaminarii. In final se ajunge ca in plasma sa
existe intre 60-80 g/1 de proteina, cele mai importante fiind:
albumina, globulinele ,i fibrinogenul.
l) Metabo/ismul aminoacizilor

-Degradarea aminoacizilor se face cu reutilizarea si integrarea

amoniacului provenit din dezaminari, in uree si glutamina, pe calea ciclului
ornitinei, specific ficatului si a formarii amidei acidului glutamic (glutamina)
sub actiunea glutaminsintetazei.
Acest din urma proces de neutralizare constitute insa si mecanismul
principal de indepartare a amoniacului, la nivelul creierului. Tulburarea
mecanismelor de indepartare a amoniacului duce la instalarea
encefa/opatiei porto-cave.

NH ,•CO. Ficatul este singurul organ pentru

2ATP care continutul in amoniac este
Ctttu11na mai scazut in sangele eferent,
decat in eel aferent, datorita
intensei actiuni de blocare a NH3
Ciclul pe calea ciclului ureogenetic.
UreeiAt lnosucclNt Etapa specific hepatica a procesului
este transformarea ornitinei in
u,ee citrulina, sub actiunea OCT
( ornitincarbamil-transferazei).
Transformarea citrulinei 1n arg1n1na
se poate realiza s1 la nivelul
Cic/ul ureei si implicarea ornitinei rinichiului.
2) Me/abo/ismul proteinelor

Ficatut sintetizeaza:
-proteinele proprii, structurale,
-proteinele plasmatice
-albu min e,
-a- 2-globulina,
- ceruloplasmin a,
-a si -lipoproteinele, si
-o parte din factorii proteici ai coagularii
- prototrombina,
- proco nvertina,
-pr oacceler ina,
-fibrinogenul

In celulele mezenchimale sunt sintetizate imunoglobuline (IgG, IgM).

In procesele catalitice ficatul degradeaza nucleoproteinele pana la

acidul uric (la om si mamifere) sub actiunea xantinoxidazei.
Ficatul reprezinta si sediul principal al catabolizarii pirimidinelor.
 B) IMPLICAREA FICATULUI IN PROCESELE DE TRANSAMINARE $1
DEZAMIDARE OXIDATIVA A AMINOACIZILOR

Ca rezultat al transaminarii, aminoacizii pot intra in ciclul Krebs si apoi pot

functiona in metabolismul intermediar al glucidelor si lipidelor
Prin transaminare sunt sintetizati in ficat ma;oritatea aminoacizilor
neesentiali
Dezaminarea aminoacizilor a-cetoacid
sursa
principala de amoniac

Aminoacid

Transaminare
NH3 este convertit in uree la nivelul - metabolismul
rinichilor §i excretat prin urina aminoacizilor
= mijloc de eliminare a amoniacului (produs este afectat a-
toxic) - nivelul CetQ&lut
arat
aminocizilor
Perturbarea acestui proces are o importanta liberi din sange
clinica deosebita la pacientii cu boli hepatice creste si Dezamin
acute si cronice severe are
oxidativ
In cazul leziunilor hepatice severe a
(necroza hepatica masiva):
 NH3-

UreoMneza L-Glutamat
CO2
UREE
se poate produce o aminoacidurie Dezaminarea oxidativa
C) IMPLICAREA FICATULUI IN METABOLISMUL GLUCIDELOR

Funcfie majora a ficatului -menfinerea homeostaziei g/ucozei la

nivelul sange/ui Ji a intregului organism

Sinteza Ji metabo/ismul g/ucide/or sunt concentrate in ficat.

Glucoza este convertita la glicogen

- din care o por!iune este depozitata in ficat i
- mai departe reconvertit la glucoza dupa cum este necesar.
Gluconeogeneza
► formarea glucozei din surse neglucidice (piruvat, lactat, alanina) - functie
importanta in starea de inanitie
Glicogenosinteza
► sinteza glicogenului de la glucozo 6-P
Glicogenoliza
► liza glicogenului la glucozo 6-P
Glicoliza
► degradarea glucozei (C6) la 2 moli piruvat (lactat)
-ficatul sintetizeaza heparina (substanta anticoagulanta)
-enzime -metabolismul glicoproteinelor:
-N-acetilglucozamina
-N-acetilgalactozamin-kinaza
D) ROLUL FICATULUI IN METABOLISMUL LIPIDELOR

Ficatul este situsul major pentru :

-conversia acetilcoenzimei A (AcCoA) la acizi grasi (AG),
triacilglicerol (TAG) §i colesterol.
-transformarea colesterolului in acizi biliari

Func ia majora a ficatului este in metabolismul lipoproteinelor (sunt

complexe formate din lipide si proteine intervenind in absorbtia si transportul
co/esterolului, trig/iceridelor si vitamine/or liposolubile) sintetizate in
special in ficat

C/ase/e importante de lipoproteine:

► Chilomicronii: transporta lipidele exogene (in special TAG) de la intestin
la alte tesuturi (ficat, tesut adipos, cardiac, muschi scheletic)
► VLDL (Very Low Density Lipoprotein): transporta lipidele nou
sintetizate (TAG, fosfolipide, colesterol) de la ficat la tesut adipos
► IDL (Intermediate Density Lipoprotein): sunt intermediare dpdv al
densitatii intre VLDL si LDL; de regula nu sunt detectabile in sange
► LDL (Low-Density Lipoprotein): transporta colesterolul si TAG de la
ficat la tesuturi ("colesterolul rau")
► HDL(High-Density Lipoprotein): colecteaza colesterolul din
tesuturile
periferice si ii transporta la ficat pentru producerea de acizi biliari si
excretia biliara, proces denumit ,,transport invers al colesterolului"
( c:olP. tP.roltil h11n) c_ ;p nnunP. nrnr,p_c;11/11i rfp atP.rn_c;r,/prn7a
-
E) FUNCTIA IMUNOLOGICA A FICATULUI

Sistemul reticulo-endotelial al ficatului contine multe celule active dpdv

imunologic.
Ficatul ac ioneaza ca o ,,sita" pentru antigenele aduse pe cale portala
din tractul gastro-intestinal.

Celulele Kupffer-macrofage ata,ate la endoteliu

-fagociteaza §i degradeaza antigenele
-secreta: interleukine, factorul de necroza tumorala,
colagenaza, hidrolaze lizozomale.
-dupa stimulare, elibereaza IL-6, IL-8 §i TNF alpha §I
indeplinesc un rol important in vatamarea parenchimului hepatic.

Aceste citokine stimuleaza celulele sinusoidale, celulele stelate §i celulele

natural killer sa elibereze citokinele proinflamatorii.

Citokinele stimuleaza apoptoza hepatica.

Antigenele sunt degradate fara producere de anticorpi deoarece

ficatul con ine foarte pu in esut limfoid.

in consecinta, se previn reac iile imunologice adverse generalizate.

F) FUNCJIA DE DEPOZITARE A VITAMINELOR
Ficat ul este situsul de stocare:
-a tuturor vitaminelor liposolubile (A,D, E, K), precum i
-al unor vitamine hidrosolubile cum este vitamina B12.
-o alta functie asociata vitaminelor este conversia carotenului1n
vitamina A.

G) FUNCJIA IN DETOXIFIERE I METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

Ficat ul protejeaza organismul de substante potential vatamatoare absorbite din
tractul intestinal i toxice prin produ ii de metabolism .
Doua cai de detoxifiere:
a) reducerea toxicitatii si
b) marirea capacitatii de eliminare a produsului toxic, prin urina
sau bila. Prin intermediul acestor mecanisme substantele toxice sunt
transformate in compusi liposolubili.
Cel mai important mecanism 1n activitatea de detoxifiere este sistemul
microzomal de metabolizare a medicamentelor din ficat (citocrom P450
reductaza) responsabil pentru multe mecanisme de detoxifiere ce includ :
oxidarea, reducerea, hidroliza, hidroxilarea, carboxilarea i demetilarea.
Aceste mecanisme diverse servesc la convertirea compu ilor insolubili
nocivi, 1n alte forme, care sunt fie mai pu!in toxice, fie mai solubile in
apa i deci se pot excreta prin rinichi.
De exemplu, amoniacul o substan!a foarte toxica ce ia na tere 1n intestinul
gros prin actiunea bacteriilor asupra aminoacizilor este transportat in ficat de
vena porta i convertit in uree de hepatocite.
H) IMPUCAREA FICATULUI iN FORMAREA BILEI
► Hepatocitele secreta bila
► Biligeneza (coler eza) = procesul prin care se formeaza bila
► Este secretata continuu de hepatocite, dar eliminarea ei, 1n
duoden se
face intermitent si este corelata cu alimentatia
► Se secreta un volum de 800 ml - 1,5 1/zi, cu un minimum de 250 ml.

Caracteristicile fizico-chimice ale bilei

□ Culoarea i aspectul -difera in functie de tipul de bila (hepatica sau
veziculara)
•!• bila hepatica -clara, limpede, galben aurie- culoarea este data de
bil rLb na
•!• bila veziculara -tulbure i filanta, brun 1nchis spre verde -culoarea este
data de biliver dina, aspectul tulbure de resturile epiteliale i , sarurile de
calciu, iar aspectul filant este dat de mucus.
□ Cantitate: 800 - 1500 ml/24 h cu variatii (minimum 250 ml)
□ pH-ul
bila hepatica pH alcalin (8 - 9), valori mai mari la vegetarieni i valori mai
mici la cei cu alimentatie predominant carnivora
bila veziculara are un pH mai acid ( 5,6-7), iar atunci cand nu este
suficient de acida (infectii), sarurile de calciu vor precipita i vor forma
calculi
□ Densitatea
bila hepatica -1,010-1,012 g/cm3; bila veziculara 1,012-1,040 g/cm3
Bila contine apa, substante organice i electroliti
Substantele organice din bila sunt: acizi biliari, pigmentii biliari
(bilirubina, biliverdina}, mucina, colesterolul, fosfolipidele (lecitina).
Bila NU contine enzime.

Rolul bilei:
□ Emul sio neaza grasimile
□ Activeaza lipazele
□ Favorizeaza absorbtia acizilor gra i, vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) i
a colesterolului
□ Are actiune bactericida
□ Favorizeaza peristaltizmul intestinal
□ Neutralizeaza sucul gas,,tric acid
Constituienti Bia hepatica Bia veziculani
Apa 97%-98°/o 84%
Rezidiu uscat din care: 3% 16%
Acizi bili ari (mM)
Bilirubina (g/ 1) 24-42 290-340
Co lest ero l ( g/ 1) 0,2 -0,7 0 ,5-1
Lec it ine ( g/ 1) 0 ,8- 1-9
1,8
Prot eine (g/ 1) 2,5 3,5
Na+ (m Eq/ 1,8 4,5
1)
K+ (m Eq/ 1) 145 140
Ca2 + (m Eq/ 1) 5 12
c 1- (m Eq/ 1) 5 23
HC0 -3 (m Eq/ 1) 100 25
28 10
Metabolismul bilei
□ Bilirubina -descompunerea eritrocitelor mature de catre l0r lorma1lon

celulele Kupffer din ficat $i sistemul reticuloendotelial; Hcrmones,

metais.

□ zilnic se produc 250-300 mg (425-510 mmol) de

Iron,
-812,
bilirubina li:feaci1. IUrecl CEI
11--120clays
--
.,
□ Bilirubina produsa este neconj uga ta !;i in solubil a in ,.-system Glc)ljn ==+Rll<Aified
apa; este transportata in ficat ata$ata la albumina.
Bilirubina se disociaza de albumina $i este preluata
de membranele celulare hepatice $i transportata
in reticulul endoplasmatic de proteinele citoplasmatice,
unde este conj uga ta cu acid glucuronic
□ Enzima microsomala, uridin-difosfoglucur onil
transferaza, catalizeaza formarea monoglucuronid si Trnpotlftlt>p/mla OO<n/10-
diglucuronid bilirubinei.
EnlGRlllepalic
□ Bilirubina conjugata este solubila in apa $i este crcua11:>nii
n
secretata activ in canaliculi biliari $i excretata in intestin
□ A

In ileonul terminal, enzimele bacteriene hidr olizeaza

molecula, eliberand bilir ubina libera care este apoi
redusa la urobilinogen care este excret prin scaun
sub forma de stercobilinogen . Restul este absorbit l.lila<ylllllllr,ogen
de ileonul terminal, trece in ficat prin circula ia
enterohepatica $i este re-excretat in bila.
□ Urobilinogenul legat de albumina intra in circula ie $i
este excretat prin rinichi in urina.
Producerea acizilor biliari
Acizi biliari sunt sintetizati in ficat pornind de la colesterol
Acidul colic ?i acidul chenodeoxicolic sunt conjugati cu glicina ?i taurina,
devenind in acest mod solubili in apa.
► Acizii biliari actioneaza ca detergenti; functia lor principala este
solubilizarea lipidelor.
► Moleculele de acizi biliari au atat un capat hidrofil, cat ?i unul hidrofob.
► in solutii apoase formeaza micele, cu capetele lor hidrofobe
(liposolubile)
orientate spre centru.
► Micelele formate de colesterol ?I fosfolipide (in principal lecitina)

sunt
micele mixte.

H OH
" colic
:icid :1cid deoxicolic

OH
 _.'-"'"-""OH
:idd colic H H

:icid :idd chenodeoxicolic :icid litocolic

" °"
c henod e oxicolic
Investigatii biochimice hepatice

A. Testele functiei hepatice

Albumina serica
•!• marker util pentru a evalua severitatea bolilor hepatice cornice.
Albumina serica scazuta este un semn prognostic prost. I"n bolile
hepatice acute, nivelurile initiale de albumina pot fi normale.
Timpul de protrombina (PT)
•:• Datorita perioadei sale de injumatatire scurta, este un indicator
sensibil al bolilor hepatice acute $i cronice.
•:• Deficitul de vitamina K trebuie exclus ca si cauza a unui PT
prelungit prin administrarea unui bolus intravenos (10 mg) de
vitamina K.
•:• Deficitul de vitamina K apare frecvent in obstructia biliara,
deoarece concentratia intestinala scazuta a sarurilor biliare are
ca rezultat o absorbtie slaba a vitaminei K.
B. Teste biochimice hepatice

Bilirubina
□ Bilirubina serica este in mod normal neconjugata.
□ I"n afectiunile hepatice, cre$terea bilirubinei serice este insotita
de obicei de alte anomalii in biochimia ficatului.
□ Diferentierea intre bilirubina conjugata sau neconjugata este
necesara numai in tulburarile congenitale ale metabolismului
bilirubinei sau pentru a exclude hemoliza.

Aminotransferaze (transaminaze)
•!• enzime din hepatocite care se elibereaza in sange dupa
deteriorarea celulelor hepatice.
□ Aspartat aminotransferaza (AST) enzima mitocondriala
(80%; 20% in citoplasma) $i este prezenta $i in inima, mu$chi,
rinichi si creier.
Niveluri ridicate se observa in necroza hepatica, infarct miocardic,
leziuni musculare $i insuficienta cardiaca congestiva.
□ Alanina aminotransferaza (ALT) este o enzima citosolica,
mai specifica ficatului, astfel incat o cre$tere a nivelului sau are loc
numai in cazul bolilor hepatice.
Fosfataza alcalina (ALP)

□ prezenta in membranele canaliculare $i sinusoidale hepatice, dar

$i in os, intestin $i placenta.

□ Poate fi determinata prin separarea electroforetica

"
a izoenzimelor
sau a anticorpilor monoclonali specifici osului. I n practica clinica,
daca y-GT este anormala, se presupune ca ALP provine din ficat.

□ ALP seric este crescut atat in boala colestatica intrahepatica, cat

$i in cea extrahepatica

□ I"nicterul colestatic, nivelurile pot fi de 4-6 ori peste limita

normal

□ Nivelurile
crescute apar, de asemenea, cu infiltratii hepatice (de
exemplu, metastaze) $i in ciroza, frecventin absenta icterului.

□ Cele mai mari niveluri serice datorate bolilor hepatice (> 1000 UI
/ L) se
..., observa la metastazele hepatice $i la ciroza biliara
.
pnmara.
y-Glutamil transpeptidaza ( y-GT)

□ enzima microsomala prezenta in ficat, dar $i in multe tesuturi.

□ activitatea sa poate fi indusa de medicamente (fenitoina) $i de
alcool.

□ Daca ALP este normala, y-GT este crescuta in ser -poate fi un

indice util pentru consumul de alcool. Cu toate acestea,
cre$terile U$Oare ale y-GT sunt frecvente, chiar $i cu un consum
mic de alcool $i este, de asemenea, crescuta in afectiuni
hepatice cu depunere de lipide.

□ Nu indica neaparat o boala hepatica daca celelalte teste

biochimice hepatice sunt normale.

□ A V

In colestaza , y-GT cre$te rn paralel cu ALP, deoarece are o

A

cale
similara de excretie.
□ Acest lucru este valabil $i pentru 5-nucleotidaza, o alta enzima
microsomala care poate fi masurata in sange.
5'-nucleotidaza

□ enzima microsomala prezenta in ficat

□ prezenta in sange atunci cand exista o afectiune hepatica.
Nivelurile normale de 5'-nucleotidaza in ficat cresc atunci cand
tractul hepatobiliar este blocat
□ este caracteristica unei retentii biliare si contribuie la stabilirea
diagnosticului diferential de origine obstructiva sau a unui icter,
cresterea activitatii sale enzimatice precedand pe cea a bilirubinei
□ activitatea 5'-nucleotidazei este crescuta in cazul unor tumori
maligne hepatice si a metastazelor, existand o relatie stransa intre
activitatea ei si gradul de invazie metastatica.
□ se dozeaza pentru a determina daca nivelul ridicat de proteine se
datoreaza leziunilor hepatice sau leziunilor musculare scheletice.
□ ajuta la diferentierea bolilor hepatobiliare si a celor osoase,
precum
si diagosticul diferential al cauzelor obstructive sau non-obstructive
ale icterului.
□ valoari crescute ale 5'-nucleotidazei indica: boala hepatica
colestatica; obstructie biliara; colestaza; hepatita; tumori si
metastaze hepatice; tumori secundare si limfom hepaticartrita
inflamatorie; cancer de san;
Alte investigatii utile

□ a1-Antitripsina- deficienta acestei enzime ---ciroza.

□a -Fetoproteina
► produsa in mod normal de ficatul fetal.
► Reaparitia sa in concentratii crescatoare si ridicate la adulti
indica carcinom hepatocelular.
► Concentratiile crescute in sarcina (in sange
$i lichidul
amniotic) sugereaza defecte ale tubului neural fetal.
► Nivelurile sanguine sunt U$Or crescute pacientii cu hepatita,
boli hepatice cronice, teratoame.

□Cre terea cuprului in urina $i eliberea serica scazuta a cuprului

$i ceruloplasminei in boala Wilson
C Teste imunologice
□ Imunoglobuline serice
► Cre$terea nivelului de y-globulinelor are loc datorita
fagocitozei
reduse, realizata de catre celulele sinusoidale $i Kupffer, a
antigenelor absorbite din intestin. Aceste antigene stimuleaza apoi
productia de anticorpi in splina, ganglioni limfatici $i infiltrate de
celule plasmatice limfoide
► I"n ciroza biliara primara, predominanta este IgM, in timp ce
in hepatita autoimuna este predominanta IgG.
□ Autoanticorpi serici
► Anticorpul anti-mitocondrial (AMA) -la peste 95% dintre
pacientii
cu ciroza biliara primara. Sunt descrise mai multe subtipuri AMA
diferite, in functie de specificitatea antigenului. Se gasesc $i in
hepatita autoimuna $i in alte boli autoimune. Subtipul M2 este
specific pentru ciroza biliara primara
► Anticorpii microsomali nucleici (mU$Chi netezi (actina), ficat /
rinichi) pot fi gasiti in ser, adesea cu titru mare, la pacientii cu
hepatita autoimuna. Ace$ti anticorpi serici pot fi gasiti $i in alte
afectiuni autoimune $i alte boli ale ficatului.
Anticorpii citop/asmatici anti-nuc/eari (ANCA) pot fi gasiti la serul
pacientilor cu colangita sclerozanta primara.
Markeri ai fibrozei hepatice

► Fibroza joaca un rol cheie in

rezultatul multor boli hepatice
cronice.
► Testele de sange sunt folosite pentru a detecta i
cuantifica fibroza i pentru a reduce necesitatea biopsiei
hepatice.
► Sunt disponibile teste comerciale care masoara:

► ►
a2- macroglobulina,
a2-haptoglobina,
► y-globulina,
► apoproteina Al,
► y-GT $i
► bilirubina totala.
► M
arkerii depunerii de matrice includ peptida procolagen I $i III $i
colagenul de tip IV.
► Markeri de degradare a matricei, de ex. metaloproteinaza
matriciala (MMP) 2 i 9 $i inhibitori tisulari ai
metaloproteinazelor (TIMPS), de ex. TIMP1 i 2, toate sunt
utilizate ca markeri ai fibrozei.
PATOLOGIILE HEPATICE

► ICTER

► HEPATITELE

► CIROZA HEPATICA
ICTERUL
► coloratie galbuie a pielii i sclerei
ca rezultat al hiperbilirubinemiei.
► coloratia icterica este mai intens exprimata la nivelul
sclerei, datorita bogatiei acesteia in elastina, care prezinta
afinitate deosebita pentru bilirubina.
► icterul este clinic evident la valori ale bilirubinei de peste
2-3mg/ di (valori normale 1mg/di) dar,
► corelatia intre bilirubinemie i intensitatea icterului nu este stricta.
► Ex: cre terea bilirubinei conjugate (directe) produce un icter
mai intens decat aceea i concentratie serica de bilirubina
neconjugata (indirecta).
► Explicatie: bilirubina conjugata hidrosolubila i mai labil
fixata pe albumina difuzeaza cu mai mare u urinta in
lichidul interstitial (dar nu i in celule) i se fixeaza pe
fibrele elastice din piele i sclera. Fixarea explica i
persistenta coloratiei icterice chiar i dupa ce nivelul
bilirubinemiei a revenit spre normal in cursul procesului de
vindecare.
Mecanismele care conduc la aparitia unei hiperbilirubinemii
sunt:

a) o productie excesiva de bilirubina cauzata de hemoliza;

b) un defect de captare i fixare a bilirubinei neconjugate de catre
hepatocite;
c) un deficit de glucuronoconjugare;

► Interventia prime/or 3 mecanisme (a, b,

c) conduce la o
acumulare de bilirubina neconiuqata {indirecta J

d) o perturbare a procesului de excretie activa a bilirubinei in

canaliculele biliare;
e) o reducere a fluxului biliar apos in caile biliare intrahepatice;
f) o obstructie a coledocului.

► mecanismele (d, e, f) sunt incriminate in cresterea bilirubinei

coniuqate {directa), care, nefiind eliminata, difuzeaza din
canalicu/ele biliare in sanqe.
Clasificarea icterelor:

•!• ictere hemolitice (pre-hepatice)

•!• ictere hepatocelulare (intrahepatic)
•!• ictere colestatice (obstructive, post/extra-hepatice)

Types HAEMOGLOBIN Causes

Prehepatlc JJ Haemolysls
BILIRUBIN
Cholestatlc Viral hepatills
CONJUGATION
Drugs
lntrahepallc Alcoholic hepatitis
Clrmosls - any type
Pregiancy
RecurrentIdiopathic dlolestasis
Some congenital clfSOl'ders
Infiltrations
Extrahepallc Common duct stones
carcinoma
- bile duct
- head or pancreas
- ampulla
B!Oary stricture
Sderoslng cl1olang1Us
Pancreallllc pseudocyst
Icterele hemolitice ( pre-hepatice)
► se datoreaza unei incarcari a celulelor ficatului cu bilirubina
► degradareacrescuta a hemoglobinei din hematiile
circulante
sau din elementele intramedulare poate depa§i capacitatea
ficatului de a capta, glucuronoconjuga §i elimina prin bila
bilirubina produsa in exces.
► durata de viata a hematiilor poate scadea de la 120 zile la 20 zile, iar
cantitatea de Hb degradata zilnic cre§te de la 6,7 g la 40g, productia
de bilirubina cre§te de la 200-250 mg/zi la valori de peste 1500 mg,
nivelul seric al bilirubinei depa§e§te rareori concentratia de 2-3 mg/di.
► datorita cre§terii in ser doar a bilirubinei neconjugate, urina
este lipsita de pigmen!i biliari (adica bilirubina)
► eliminarea excesiva de bilirubina in intestin se inso!e§te de
producerea unor cantita!i mari de urobilinogen, astfel incat
materiile fecale devin hipercolorate, iar urobilinogenul urinar
se pozitiveaza.
► Trasaturile clinice depind de cauza: anemia, icter, splenomegalie,
calculi biliari §i ulcere la nivelul picioarelor.
► Investiga!iile indica trasaturile hemolizei:
-Nivelul de bilirubina neconjugata este ridicat
-Valorile serice ale ALP, transferazelor §i albuminei sunt normale;
-Globulinele din ser sunt scazute.
Icterele hepatocelulare

► Sindromul icteric apare in cazul bolilor

hepatice (hepatit e acute

virale, pusee evolutive ale unei hepatite croni ce, hepatopatii
alcoolice) = indiciu de gravitate.
► Leziunile hepatice afecteaza mai ales eliminarea bilirubinei
conjugate
► Are loc comprimarea canaliculelor biliare de catre hepatocitele
afectate i comprimarea ducturilor biliare ca urmare a edemului
inflamator din interstitiu.
► Datorita necrozei unor hepatocite se pot crea comunicari intre
capilarele sanguine ,i canaliculele biliare.
► Modificarea arhitecturii hepatice, cauzata de procesele de necroza,
scleroza ,i regenerare nodulara caracteristice cirozelor, creeaza de
asemenea conditii pentru regurcitarea bilei in capilarele sinusoidale.
► creste in sange atat bilirubina neconjugata cat mai ales cea
bilirubina conjugata, iar in masura in care cre te nivelul seric al
acesteia din urma se ajunge la pozitivarea pigmentilor biliari (bilirubina)
A • V

1 n un na .
► datorita scaderii capacitatii functionale a hepat ocit elor,
urobilinogenul
absorbit din intestin nu mai este captat ,i eliminat prin bila i astfel
 scapa in circulatia sistemica i se elimina prin urina.
► testelor de laborator -indica lezarea celulelor hepatice i reducerea
functionalitatii acestor celule.
ICTERELE COLESTATICE (OBSTRUCIVE, POST-HEPATICE)

Colestaza = perturbare a mecanismelor care asigura curgerea bilei

□ colestaza extrahepatica cauzata de obstructia sau ingustarea cailor
biliare extrahepatice (calculi, tumori, hematoame, adenopatii,
anomalii vasculare)
□ colestaza intrahe pati ca= nu poate fi incriminat un obstacol mecanic
Cauze -hepatite, medicamente, ciroza hepatica, colangita sclerozanta,
atrezia biliara congenitala,
•:• se evidentiaza i prin cre§terea marcanta a activitatii enzimelor
indicatoare ale colestazei (fosfataza alcalina, gamagluta mil
transferaza, 5' nucleotidaza, leucinaminopept idaza) in ser
•:• Aminotransferazele ALT §i AST pot cre§te moderat (de 2-4 ori
limita superioara a normalului) atunci cand obstruc!ia cailor biliare
se produce brusc (colica biliara), iar in cazul stenozarii lente
(neoplasm de cap de pancreas), aminotransferazele nu
prezinta modificari semnificative.
•:• obstructia de lunga durata duce la alterarea progres1. va" a
parenchimului hepatic i la pozitivarea testelor care reflecta
insuficienta hepatica.
•:• colestazele extrahepatice -cre terea colesterolului liber i a
fosfolipidelor care, nemaipautand fi eliminate prin bila se acumuleaza
in plasma i formeaza un complex denumit lipoproteina X.
Icterul nou-nascutului (50-60% din cazuri)
= icter tranzitoriu, care apare datorita nematurarii/deficientei enzimelor implicate in
conjugarea bilirubinei (glucuronil transfer aza - enzima responsabila de conjugarea
bilirubinei) sau a unui nivel crescut de hemoliza
-na$teril e premature - sugarii se pot na$te fara glucuronil transfer aza --- acumularea
rapida de bilirubina neconjugata --- este depozitata in nucleele creierului $i
celulelor nervoase (kernicterus), toxica pt creierul imatur --- pune viata in pericol
Trat ament :
-radiatii ultraviolete pentru a distruge bilirubina, deoarece aceasta trece prin
capilarele pielii
Cand [ BJ este mare pentru perioade indelungate: transfuzie

Hiperbilirubinemii prin defecte genetice in metabolismul bilirubinei

Anomalii caracterizate prin:
► A. crefterea bilirubinei neconjugate
D sindromul Gilbert
D sindromul Crigler-Najjar
D sindromul Arias
► B. crefterea bilirubinei conjugate
D sindromul Dubin-Johnson
D sindromul Rotor,
D sindromul stocarii hepatice
Sindromul Gilbert

- o boala genetica relativ comuna

- caracterizata prin activitatea redusa a glucuronil transferazei

(UDPG-T) care conjuga bilirubina si alte molecule lipofile,
transformandu-le in molecule hidrosolubile

Se caracterizeaza prin:

- o asimilare diminuata a bilirubinei de catre hepatocite

- lipsa manifestarilor tipice icterului (un icter u or): nivelul de

bilirubina < 3mg/dl i priveste bilirubina neconjugata

Icterul se evidentiaza de regula dupa varsta de 20 ani i

nu
necesita tratament medicamentos
Sindromul Crigler-Najjar

Tip I:
-este o boala mult mai grava, caracterizata prin deficit sever de
glucuronoconjugare i transmitere autozomal-recesiva
-cauzata de o deficien!a a enzimei UDPG-T (uridil-difosfat glucuronil
transfera za) astfel ,neat nivelul seric al bilirubinei neconjugate poate atinge
valori de 15-48 mg/di la homozigoti.
-bilirubina neconjugata liposolubila poate patrunde prin membranele
celulelor, o astfel de hiperbilirubinemie conduce la lezarea neuronilor din scoarta
cerebra/a, cerebel i din nuc/eii cenu ii de la baza creierului= icter nuclear.
O mare parte din nou-nascutii homozigoti pentru aceasta anomalie 1nceteaza din
viata ,n primele 15 luni. La cei care supravietuiesc, nivelul bilirubinemiei se
stabilizaza la 15-25 mg/di, iar manifestarile neurologice capata un caracter
cronic, manif estandu-se mai ales prin at axie.
Nu se formeaza bilirubina conjugata i bila este fara culoar e.

Tip II (Sindrom Arias)

-deficit e familiale de glucuronoconjugare mai putin exprimate avand mecanism
de transmitere autozomal dominant
-Exista o deficien!a mai pu!in severa a enzimei UDPG-T
-bilirubina neconjugata nu depa e te 20 mg/di iar fenomenele neurologice
lipsesc.
Bila este pigmentata i con!ine bilirubina conjugata.
Administrarea de fenobarbital induce aceasta enzima la subiectii cu sindrom de
tip II dar nu i la homozigotii cu sindrom de tip I.
Sindromul Dubin-Johnson

•!• boala mo tenita rara determinata de o deficienta a transportorului de

an1on1 organ1c1 multispecifici/ rezistenta canaliculara multidrug
(MDR2/ cMOAT) .
•!• ficatul poate absorbi i conjuga bilirubina dar, indepartarea bilirubinei
conjugate din celula hepatica i excretia in bila nu are loc
•!• bilirubina conjugata i, intr-o anumita masura, cea neconjugata se
acumuleaza in sange --- hiperbilirubinemia ,i ulterior, bilirubinuria
•!• bilirubina conjugata legata de albumina = bilirubina delta
•!• aparitia granulelor de culoare inchisa (lizozomi pigmentati) in probele de
biopsie hepatica
•!• [bilirubina] - 2-5 mg/di, mai mult de 50% se datoreaza fractiei
conjugate

Sindromul Rotor

•!• boala autozomal recesiva caracterizata prin hiperbilirubinemie

conjugata, asemanatoare cu sindromul Dubin-Johnson din punct de
vedere clinic, dar diferita dpdv patogenic
•!• Defectul molecular generator nu este complet cunoscut
•!• mutatii genetice ce au ca rezultat: deficientele complete si simultane
ale polipeptidelor transportoare de anioni organici OATP1A1 si
OATP1B1
CIROZA HEPATICA
Healthy liver
=un proces difuz caracterizat prin fibroza ;;1
transformarea arhitecturii normale a ficatului in
j
Fat deposits cause
noduli anormal structurati enlargement ofliver

Etiologia :
-alcoolul; hepatitele B±D; hepatita C; hepatita Fatty liver
autoimuna; congestia venoasa hepatica; boala
Wilson; medicamente (metotrexat); deficienta in a 1-
antitripsina; fibroza cistica.

Reactii patologice implicate in dezvoltarea cirozei j tioo of

scar nssue

hepatice:
□ necroza hepatocitelor, urmata de inflamatie; Fibrosis
□ regenerarea hepato-celulara;
□ fibroza;
□ dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea
j
liver cells destroyed by
de pseudolobuli in intregul parenchim hepatic. growth orconnective
tissue

Aceste modificari conduc la hipertensiune portala ;;i la

perturbarea functionarii celulelor hepatice. Cirrhosis
Fibroza hepatica include o complexitate de modificari ale matricei
extracelulare (MEC) a ficat ului:

□ o cre tere de 3-6 ori a moleculelor MEC ( colageni, proteoglicani (PG),

glicoproteine (GP) ;
□ o cre tere dispropoftionata a diferitelor tipuri de molecule individuale ale
MEC. ( ex : colagenul de tip I cre te proportional mai mult decat alte tipuri
de colagen, iar dintre PG, cre terea dermatan su/fatului este
predominanta;
□ aparitia unor modificari subtile ale microcompozitiei diferitelor tipuri de
molecule ale MEC. Astfel de modificari pot afecta gradul de hidroxilare a
lanturilor de colagen sau gradul de sulfatare a PG;
□ o redistribuire topografica a MEC in ficatul lezat ceea ce conduce la o
acumulare de !esut conjunctiv localizat subendotelial mai ales in spatiul
Disse (spatii perisinusoidale) - fibroza perisinusoidala.

Trasaturile caracteristice ale cirozei sunt:

-prezenta nodu/i/or separati prin septe fibroase;
-pierderea arhitecturii normale 1n interioru/ lobuli/or :
2 tipuri de ciroza:
-Ciroza micronodulara, cu noduli de pana la 3 mm, care sunt
distribui!i uniform in ficat. Acest tip de boala se datore te consumului
exageratde alcool Ji bolilor tractului biliar.
-Ciroza macronodulara, cu noduli de marimi variabile, cu acini de
parenchim normal in interiorul nodulilor mai mari. Acest tip de boala se
inregistreaza dupa hepatitele virale.
HEPATITA

= inflama ia ficatului determinata de virusuri, bacterii, parazi i,

radia ii, medicamente, substan e chimice sau toxine.

Hepatita acuta

Hepatocitele prezinta schimbari degenerative (umflare, granularitate

citoplasmica, vacuolizare), sufera necroza §i sunt rapid indepartate.

Intensitatea deteriorarii este variabila:

► necroza
in spoturi sau focala (grupe singulare §I m1c1 de hepatocite
mor)

► necroza hepatica masiva

(necroza multiacinara ce implica o parte
substantiala a ficatului)--------insuficien a hepatica.

► di

mensiunea infiltratului inflamator este variabila -traseele portale i

lobulii sunt infiltra i in principal de limfocite.
► apare colestaza (proeminenta in hepatita care este datorata
alcoolului §i anumitor medicamente)
HEPATITA CRONICA

=boala hepatica continua sau recidivanta cu durata mai mare

de 6 luni, caracterizata prin prezenta simptomelor $i a parametrilor
de diagnostic serologic, biochimic $i histopatologic.
Cauze virale: hepatita B, C, hepatita B combinata cu hepatita D

Cauze non-virale
1. Boala Wilson
2. Deficitul de antitripsina
3. Alcoolismul cronic
4. Imunitatea afectata
5. varsta inaintata

Caracteristicile clinice comune

Oboseala,
Pierderea poftei de mancare,
Icter U$Or,
Transaminaze serice crescute,

Rezultatele de laborator releva leziuni ale celulelor hepatice

Caracteristicile histologice ale hepatitei cronice variaza de la u,oare la
severe.
1. NECROZA "PIECEMEAL'' (pe bucati): zone de necroza in jurul tractului portal;
caracterizate prin infiltrarea limfocitelor, a celulelor plasmatice $i a macrofagelor.
V

2. LEZIUNEA INTRALOBULARA: aria focala de necroza $i inflamatie exista in zonele

adiacente parenchimului hepatic =hepatita de interfat a.
V

3. FIBROZA "DE APARARE": initial tractul portal $i zonele periportale prezinta fibroza
care se extinde si la septurile dintre lobuli provocand dezordinea arhitecturii hepatice

Evaluare activitatii hepatitei cronice pe baza histomorfologiei dupa cum

urmeaza:
A. Necroza: punti periportale
scorurile variaza de la 0-10
0- fara necroza
10- necroza multilobulara
B. I nflamatie : profunzime / intindere.
Scorul variaza de la 0-4
0- fara inflamatie
4-inflamatie portala marcanta
C. Fibroza: densitate / i ntindere.
Intervalele de scoruri 0-4
O - fara fibroza
4 - seamana cu ciroza
Pe baza scorului de activit ate, hepatita cronica este clasificata in:
□ Hepatita cronica persistenta - activitate u,oara
□ Hepatita lobulara cronica - fibroza U$Oara pana la moderata
□ Hepatita cronica activa - fibroza moderata pana la severa.
 \

HEPATOCELULAR AVA
IN CIPTENT

Markerii biochimici ai hepatitei cronice:

► Valori crescute ale:
► aminotransferazelor (AST si ALT) - pot creste de ~ 10-20 ori
► Cand inflamatia este severa si prelungita:
- bilirubinei serice
- timpului de protrombina
► Creste ri u soare ale valorilor ALP
► Scaderea albuminei serice
► B i opsia h epatica:
- necesara pentru a identifica cat mai precis natura hepatitei cronice;
- ofera informatii utile privind intensitatea alterarilor hepatice
- prognosticul bolii
HEPATITA A (HAV) (ARN VIRUS)
V Pg
► hepatita infectioasa §i este de obicei _:_.-
transmisa pe cale digestiva (prin - AR
hrana/apa); prin transmitere fecal-
orala

► Virusul hepatitic A este un enterovirus,

Virus Hepatita A
ARN liniear, monocatenar, sens pozitiv,
membru al familiei Picornaviridae
► Virusul icohexaedric, fara anvelopa, masoara 28 nm in diametru.
► rezistent la denaturare (eter, acid, uscare si temperaturi (56 C la-20
C))
► Virusul hepatitic A poate ramine viabil o perioada foarte lunga de
timp.

►Fierberea apei potabile si clorinarea sunt metode eficace de

distrugere a virusului

► virusul se replica in ficat, este excretat in bila §i apoi este

excretat in fecalele persoanelor infectate pentru aproximativ 2
saptamani inainte de inceputul bolii clinice §i pana la 7 zile dupa.
► Boala este maxim infec\ioasa chiar inainte de debutul icterului.
Diagnosticarea hepatitei A
► prin detectarea serologica a anticorpilor (Ac) anti -hepatita
A.
► se bazeaza pe
dozarea serologica a Ac lgM anti-hepatita A (test
sensibil si specific), si ramine pozitiv 3-6 luni de la prima
infectare, pina la 12 luni la 25% dintre pacienti
► detectarea Ac lg G, anti-hepatita A, care apar imediat dupa cei Ig
M, si persista citiva ani
► prezenta lg G si absenta lg M, indica o vaccinare anterioara,
nu infectie

Enzime hepatice: niveluri crescute de ALT, si AST, in care ALT este

dominanta; acestea depasesc 10.000 mUI/ml si persista 5-20 de
saptamini
Functia biliara: nivelul de bilirubina creste si urmeaza nivelurile de
enzime hepatice, pot ramine ridicate citeva luni, peste 3 luni indica
hepatita colestatica
Teste ale coagularii: timpul de protrombina ramine normal
Teste ale inflamatiei: VSH si proteina C reactiva crescute
Hemoleucograma: arata limfocitoza usoara, aplazia eritrocitelor s1
pancitopenie, este frecventa si hemoliza
HEPATITA B (HBV) Dane particle
., pres, ] dclma.ns

=infectie grava a ficatului cauzata de virusul 9

..
., pieS2
hepatic 8. ,
Virusul hepatitic B
-genul hepadnavirus; rezistent la temperaturi
.- - S protm
inalte si umiditate, putind supravietui depozit at la .:.m
- 20 C, pentru 15 ani, iar la temperatura camerei - lprot8tn
6 luni.
-detectat in aproape toate fluidele corporale, ... core protein

inclusiv sange, fecale, urina, saliva, sperma,

lacrimi $i lapte matern; --- pa111a1,y Cl$ ONA

-cele trei cai majore de transmitere sunt 42nm

parenteral, perinatal $i sexual.
Subviral particles
Genomul viral consta dintr- un AON dublu Spher
catenar circular inconjurat de un invelis e
proteic (nucleocapsida)

Studii serologice:
,.. Ag HBc -antigen prezent in miezul virusului
22nm
► Ag HBs -antigen de suprafata prezent pe
suprafata proteica Filamen
► Ag Hbe - antigen E asociat cu miezul particulei t 22nm
decat cu suprafata part iculei vir ale.
► Ag HBs - apare in plasma la 6 saptamini dupa infectie si
dispare
la 3 luni, persistenta dupa 6 luni da statutul de purtator cronic.

► Ac anti-HBs - apar la 3 luni de la puseul acut si consemneaza

imunitatea.

► Ag HBe - este semn de replicare virala si infectiozitate,

dispare dupa 10 saptamini, daca persista inseamna cronicizare.

► Ac HBe - sunt markeri de infectiozitate joasa.

► Ag HBc -Consemneaza infectia acuta, poate fi gasit si in

stadiile cronice

Clasic in infectia cronica se gasesc lg G anti-HBc, fara anti-HBs.

Ac anti-HBs asociati cu lg G anti-HBc inseamna infectie in
antecedente

AON viral detectat prin PCR este eel mai fidel test de
replicare virala.
DIAGNOSTICUL INFEC1IEI CU HBV

Teste clinice, biochimice, histologice i serologice.

• ADN-ul VHB poate fi cuantificat in ser sau plasma utilizand PCR

( p olym erasechain reactio n) .
• Se concentreaza pe detectarea antigenului de suprafata al hepatitei
Ag HBs.

• Infectia acuta cu VHB se caracterizeaza prin prezenta Ag HBs i

a anticorpului imunoglobulinei M (IgM) la antigenul de baza, Ag HBc.
• in timpul fazei initiale de infectie, pacientii sunt, de asemenea,
seropozitivi pentru Ag HBe.
Ag HBe este de obicei un marker al nivelurilor ridicate de replicare
a virusului.
Prezenta AgHBe indica faptul ca sangele i fluidele corporale ale
individului infectat sunt extrem de contagioase.

• Infectia cronica se caracterizeaza prin persistenta AgHBs timp de

eel putin 6 luni (cu sau fara AgHBe concomitent).
Persistenta Ag HBs este principalul marker al riscului de a dezvolta
boli hepatice cronice i cancer hepatic (carcinom hepatocelular) mai
tarziu in via, ta.
Teste hepatice - cresterea transaminazelor TGP si TGO peste 500 U/1,
cresterea LDH, bilirubina serica si urinara, albumina serica - nivele scazute

Electroforeza proteinelor - arata un raport albumine/globuline subunitar

Concentratia serica a vitaminei B12 creste

In icter - creste urobilinogenul urinar, prezenta bilirubinei in urina

Teste de sange: leucopenie, limfocitoza, anemie -prin scurtarea duratei

de viata a eritrocitelor

Teste ale inflamatiei - VSH si proteina C reactiva crescute, complement

seric scazut

Teste ale coagularii - timp de protrombina prelungit

TRATAMENTUL HEPATITEI B

• Scopul tratamentului pentru hepatita cronica B este suprimarea

replicarii VHB, prevenirea progresiei bolilor hepatice i, prin urmare,
dezvoltarea cirozei, insuficientei hepatice ,i a carcinomului
hepatocellular (HCC).
• Interferonul alfa (a-I FN) este prima optiune de tratament pentru
pacientii fara ciroza. Interferonul are efecte antivirale,
antiproliferative ,i imuno-modulatorii.
• Lamivudina la o doza de 100 mg pe zi, duce la o reducere sau eliminare
marcata a ADN-ului VHB detectabil in plasma la aproximativ 40% dintre
pacientii cu AgHBe pozitivi i 60-70% dintre pacientii cu AgHBe negativi.
• Telbuvidina este un analog L-nucleozidic cu activitate puternica anti
VHB. Este similar cu lamivudina in mecanismul de actiune i in profilul de
rezistenta, dar este mai puternic.
• Adefovir este un analog nucleotidic al deoxiadenozin monofosfat care a
demonstrat eficacitatea in suprimarea ADN-ului VHB ( 20- 50% ) i
normalizarea functiei hepatice (50-70%).
• Entecavir este un analog carbociclic al 2 ' deoxiguanozinei. Este un
puternic supresor al replicarii VHB, rezultand pierderea ADN-ului VHB
seric in 70-90% i normalizarea ALT la 70-80% dintre pacienti.
• Transplantul de ficat -pentru afectarea hepatica cronica. Cu toate
acestea, riscul reinfectiei asupra grefei este de eel putin 80% cu VHB
probabil din rezervoarele extrahepatice din corp.
HEPATITA VIRALA C En,·elope glycoproteln I (E l) Envelope lipid

=afectiune virala care determina

inflama!ia ficatului i care in timp
cre te riscul de ciroza i cancer
hepatic.
Virusul hepatitic C (HVC) este
transmis in principal pe cale
parenterala, si sexuala.
En,•elopc glycoprotein 2 (E2)
Cnpsid proteins (Core)

VHC = virus ARN apartinand familiei Flaviviridae

• Virionul HCV are un diametru de 55-65 nm continand in el un genom de
ARN monocatenar cu sens pozitiv de 9,6 kb compus dintr-un cadru
lung de lectura deschis (ORF) flancat de regiuni netraduse (UTR's) la
ambele capete.
• genomul VHC codifica eel putin zece proteine, dintre care:
-trei sunt structurale (nucleul, glicoproteinele invelite El i E2) i
- ase proteine nestructurale (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A i
NS5B).
• VHC exprima, de asemenea, p7, un canal ionic asociat membranei
care poate functiona in timpul asamblarii virusului sau al infectiei.
• in majoritatea cazurilor exista o hepatita asimptomatica lent
progresiva, cu viremie persistenta.
• persoanale cu boli cronice active sunt susceptibile de a trece la ciroza,
dar acest proces este lent, durand pana la 20 de ani.
• Exacerbarile periodice sunt marcate de cre,teri ale valorilor alanin
aminotransferazei.
• anticorpii specifici VHC sunt in general detectabili la 7 pana la 31
de saptamani dupa infectie.
• caracteristica pentru hepatita C: triada -steatoza, afectarea cailor
biliare ,i a foliculilor limfoizi din tractul portal
• Progresia bolii catre ciroza hepatica este promovata de diver i cofactori,
cum ar fi co-infectia cu alti viru i hepatotropi (de exemplu, VHB i consumul
de alcool).
• Carcinomul hepatocelular primar (HCC) este o complicatie
frecventa a hepatitei cronice active de lunga durata.
• Distrugerea hepatocitelor infectate poate aparea in mai multe moduri:
hepatocitele infectate cu VHC pot fi ucise de clone CTL specifice VHC prin
intermediu/ ligandu/ui Fas, TNF-a sau mecanismelor bazate pe perforina.
• O ipoteza este ca raspunsul imun specific VHC este prea slab pentru a
elimina VHC de la toate hepatocitele infectate odata cu stabilirea unei infectii
persistente. Acest lucru se poate datora fie unei inductii insuficiente a
raspunsului imun primar in timpul infectiei acute, fie incapacitatii de a
mentine raspunsul celulelor T la niveluri ridicate in timpul hepatitei cronice
C.
Events
ALT

an
.,
- ---- - HCV
-
- ---
ti -H C V

+ I
/
+ + + RNA
PTOM ' +
I
I
I
I
I
I

"-- - ...+- - -+-- - -+--- - +-41, ---+- - -+-- - +- - _,._- Mo n ths ,, Yea.t
0 3 mo 6 mo 9 mo 12 mo 5 yr 10 yr 15 yr 20 yr 2 5yr
 Acute Chronic active Cirmosis HCC
hepatitis hepatitis

Evenimente clinice i serologice asociate cu in fectia cu virusul hepatitei C (VHC)

MANIFESTARI CLINICE ALE HEPATITEI C

1. Hepatita acuta
• Peri oada de incubatie pentru hepatita C este in medie de aproximativ 7
saptamani, cu un interval de 2 pana la 26 de saptamani, dupa expuner e.
• bolnavii simptomatici pot prezenta febra, oboseala, scaderea poftei de
mancare, greata, varsaturi, dureri abdominale, urina 1nchisa, fecale de culoare
gri, dureri articulare i icter (lngalbenirea pielii i a albului ochilor).
• Simptomele de stare de rau, greata i durere 1n cadranul superior drept,
urmate de urina 1nchisa i icter, apar doar la aproximativ o treime din pacienti.

2. Hepatita cronica
• Pacientii cu infectie cronica VHC pot prezenta oboseala crescuta ca
singur simpt om.
• Altii pot prezenta boli hepatice simptomatice evidente cu anorexie, greata,
durere 1n cadranul superior drept, urina 1nchisa la culoare i prurit.
• Nivelurile ALT fluctueaza frecvent 1n timp i pot fi normale sau semnificativ
crescute la acela i pacient masurate la momente diferite, 1n timp ce altele au
niveluri ALTpersist ent e normale sau persistent e.
• Pacient ii cu hepatita C care prezint a boli hepatice cronice semnificative
dezvolta sechele grave.
• poate fi observata ciroza hepat ica.
3. Carcinom hepatocelular
• Infectia cronica cu oricare virus duce la inflamatie cronica, necroza,
regenerare i ciroza, care sunt toate legate de cre terea riscului de
V

oncogeneza .
DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AL HEPATITEI C

1. Detectarea anticorpilor

• Anti-VHC este de obicei identificat prin utilizarea ELISA.

• Testele imunoblot recombinante (RIBA) pot fi utilizate pentru a confirma
prezenta anticorpilor anti-VHC.

2. Detectarea antigenului nucleului VHC

• Detectat prin ELISA sau CLIA (imunoanaliza de chemiluminescenta).

3. Detectarea ARN-ului viral

• Detectarea ARN-ului VHC prin PCR ?i teste de amplificare a acidului

nucleic (NAT), cum ar fi Amplificarea Mediata de Transcriptie (TMA)
Detectarea calitativa a ARN-ului VHC
• Aceste teste utilizeaza in mod obi,snuit RT-PCR conven, tional
sau amplificarea mediata de transcriptie (TMA).
HEPATITA D {HOV)

► Hepatita delta sau hepatita D (HDV) constituie

un exemplu un1c de
infec ie cu virus satelit in boala umana.
► Virusul hepatitei D determina boala numai in pacien ii care au
fost infecta i curent cu virusul hepatitei B.
► Virusul hepatitei D este un ARN virus cu un grad mare de
omologie in perechi de haze cu virusul hepatitei B.
► Cand infectia cu virus D se produce la un pacient care a avut deja
infectie cu virusul hepatitei B, virusul D folose te virusul hepatitei B
pentru replicare. Apoi, sunt produse atat HBV cat i HDV. Spre deosebire
de virusul hepatitei B, virusul hepatitei D pare a fi direct toxic pentru
hepatocitele umane.

Exista 2 tipuri de baza de infectie cu HDV ( ambele au efectul de a agrava

prognosticul infectiei cu hepatita B):

-co- in fec ie, pacientii dobandesc HBV i HDV in acela i timp.

-suprainfec ia -un pacient care este un purtator cronic HBV este supra-
infectat cu HDV. Se poate dezvolta hepatita fulminanta sau progresia
catre ciroza poate fi accelerata.
Factorii de rise pentru infectia cu HDV sunt in general aceea i ca pentru
infectia cu HBV.
TESTE DE LABORATOR

Teste de laborator in coinfectie:

• Ag HVD este pozitiv in 20% din cazuri
• testarea pentru ARN este pozitiva in 90% din cazuri, PCR este testul eel
mai sensibil
• rezultatele pentru lg M anti-HVD sunt pozitive initial si persista
pina la 6-12 saptamani, apoi se pozitiveaza lg G anti HVD
• persistenta lg M peste 12 saptamani arata cronicizarea infectiei
• lg A anti-HVD sunt gasiti doar in infectia HVD cronica
• rezultatele pentru anti-Hb core lg M sunt pozitive cu exceptia
suprainfectiei, in care este absent
• functiile hepatice arata aminotransferazele peste S00Ul/L.

Teste de laborator in suprainfectie:

• prezenta precoce a lg M anti-HVD
• prezenta lg G anti-HVD la un pacient cu lg M anti-HVB absenti sau cu
titru scazut
• lg M persista la pacienti cu ciroza sau hepatita cronica