Curs 3 Mieloproliferări Cronice Partea 1 LMC, PV

Curs 3
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 1

• Bolile mieloproliferative cronice
• Leucemia mieloidă cronică
• Policitemia vera
• Trombocitemia esențială
• Mielofibroza primară
• Mastocitoza
• Chronic lymphocytic leukemias: chronic lymphocytic leukemia;

• Bolile mieloproliferative cronice Neoplasmele mieloproliferative (MPN)
• Leucemia granulocitară cronică Leucemia mieloidă cronică (LMC)

• Lecemia mieloidă cronică BCR-ABL1 pozitivă

Neutrofile în diferite stadii de maturație

• LMC este o boală mieloproliferativă cauzată de translocația reciprocă între
cromozomii 9 și 22, t(9;22)(q34;q11.2). Rezultatul este formarea unui
cromozom 22 anormal, numit cromozomul Philadelphia (Ph) după orașul în
care a fost descoperit în 1960.
• Efectul oncogenic este produs de fuziunea genei BCR (breakpoint cluster
region) cu gena ABL1 (Abelson tyrosine protein kinase 1)
• Oncogena BCR-ABL1 de pe cromozomul Ph codifică tirozin kinaza Bcr-Abl
sau proteina p210BCR/ABL.
• În mai puțin din 10% din cazuri, gena de fuziune apare între exoni diferiți,
formând kinazele p190 sau p230, în funcție de locul unde se produce
fuziunea

• LMC – o boală mieloproliferativă clonală, neoplazică, cu originea
într-o celulă stem pluripotentă anormală
• Leucocitoză cu neutrofilie
• Evoluția naturală este cu două sau trei faze (cronică, accelerată,
blastică)
• Incidență – 1-2 cazuri/100.000 locuitori/an
• Aproximativ 15-20% dintre toate leucemiile la adulți
• Etiologie
• Iradiere
• Fără predispoziție genetică ereditară
• Proliferare de celule în (faza cronică)
• Sângele periferic
• Măduva osoasă
• Splină
• În faza blastică
• O infiltrare mai generalizată a tuturor țesuturilor

• Leucemia mieloidă cronică (LMC), BCR-ABL1+ - majoritatea cazurilor în faza
cronică pot fi diagnosticate din sângele periferic combinat cu detecția
t(9;22)(q34.1;q11.2) sau mai specific a genei de fuziune BCR-ABL1 prin
tehnici de genetică moleculară
• Totuși, aspiratul de măduvă osoasă este esențial/util pentru a realiza
examenul citogenetic (cariotip) și pentru examenul morfologic pentru a
confirma faza de boală
• În era tratamentului cu inhibitori de tirozin kinază, pacienții (nou
diagnosticați) au o durată de viață aproape normală. Este necesară o
monitorizare regulată, iar dozarea cantitativă a BCR-ABL1, cu urmărirea
evoluției genetice sau a rezistenței la tratamentul cu ITK sunt esențiale
pentru detectarea progresiei de boală

LMC fază accelerată
• Faza accelerată este mult mai rară la pacienții tratați cu ITK
• Nu există criterii unanim acceptate
• Criteriile OMS (hematologice, morfologice, citogenetice, evoluție
genetică și răspunsul la ITK)

Faza blastică
• Diagnosticul fazei blastice necesită demonstrarea prezenței a cel puțin
20% blaști în sânge sau măduva osoasă sau prezența bolii
extramedulare
• Detectarea de limfoblaști în sângele periferic sau MO va ridica imediat
suspiciunea de faza blastică cu limfoblaști

LMC, criterii de fază accelerată
Cel puțin unul dintre următoarele criterii hematologice/citogenetice sau criterii de răspuns la ITK:
• L>10 × 109/L, persistentă sau în creștere, care
“Provizoriu” criteriu de răspuns la ITK
nu răspunde la tratament
• rezistență hematologică la primul ITK (sau lipsa
• Splenomegalie persistentă sau în creștere, care
obținerii unui răspuns hematologic complet la
nu răspunde la tratament
primul ITK sau
• Trombocitoză persistentă (>1000 × 109/L), • Orice indiciu hematologic, citogenetic sau
neresponsivă la tratament molecular de rezistență la 2 ITK succesiv sau
• Trombocitopenie persistentă (<100 × 109/L) • Apariția a 2 sau mai multe mutații ale BCR-
nelegată de tratament ABL1 în timpul tratamentului
• 20% sau mai multe basofile în SP
• 10%-19% blaști în SP și/sau MO
• Anomalii cromozomiale adiționale la diagnostic
în celulele Ph+ care includ anomalii ale “căii
majore” (al doilea Ph, trisomia 8, isocromozom
17q, trisomia 19), cariotip complex sau anomalii
ale 3q26.2
• Orice nouă anomalie citogenetică clonală care
apare în celulele Ph+ în timpul tratamentului
• Răspuns hematologic complet:
• WBC <10 × 109/L;

• Trombocite <450 × 109/L,
• Fără granulocite imature în formula leucocitară din sângele periferic
• Splina nepalpabilă

• Prezentarea clinică – simptome (20-40% sunt asimptomatici)
• Slăbiciune
• Scădere ponderală
• Transpirații nocturne, febră, dureri osoase
• Splenomegalie, durere, sațietate precoce, plenitudine
• Anemie
• Prezentare atipică
• Complicații – infarct splenic, priapism, gută, insuficiență renală, leucostază
• Trombocitoză accentuată
• Fază blastică inaugurală

• Examen fizic – faza cronică:
• Splenomegalie
• Rar – hepatomegalie, paloare
• AP/BP
• Anemie
• Trombocitopenie – nelegată de tratament
• Creștere marcată a splinei

• Laborator
• WBC 100-300x109 (VN 4-10x109)
• Anemie moderată, trombocitoză moderată
• Blaști 1-2% în SP și ˂ 5% în MO; > 10% egal progresie
• Basofilia și eosinofilia sunt întotdeauna prezente
• Trombocitele – normale sau crescute
• Măduva osoasă
• Fibroză?
• Material pentru examen citogenetic
• Diagnosticul fazei blastice

• Alte teste
• Biochimie – acid uric acid, LDH – turnover celular crescut – hiperuricemie,
nefropatie urică, insuficiență renală, dar și ulcer, prurit și urticarie la frig

• Pacientul cu leucemie mieloidă cronică are la examenul clinic și de
laborator:
1. Splenomegalie
2. Leucopenie
3. Bazofilie
4. Limfadenopatie
Only for internal use UMFST Targu Mures 19

• Pacientul cu leucemie mieloidă cronică are la examenul clinic și de
laborator:
1. Splenomegalie
2. Leucopenie
3. Bazofilie
4. Limfadenopatie

Diagnostic
• Cromozom Ph sau bcr-abl la pacienți cu:
• Leucocitoză
• Deviere la stânga a formulei leucocitare
• Basofilie
• Splenomegalie
• BCR-ABL
• b2a2 – 70% din cazuri
• b3a2 – 30% din cazuri, fază cronică mai scurtă, trombocitoză, supraviețuire
mai scurtă
• (BCR-ABL negativ – boală mai agresivă, bărbați tineri)

Diagnostic diferențial
1. Neoplasme mieloproliferative
1. Mielofibroză primară
2. Trombocitemie esențială – lipsește devierea la stânga
3. Policitemia vera – lipsește devierea la stânga
2. Leucocitoze reactive
1. Infecții bacteriene (FAL crescută, frotiu periferic cu neutrofilie)
2. Tuberculoză
3. Intoxicații
4. După hemoragii severe
5. Tumori solide
3. LAM/LAL – în fază blastică (5% din LAM și 30% din LAL sunt Ph+)
4. LMMoC – monocitoză, trăsături de mielodisplazie

Scor prognostic
• Scor Sokal (hydroxyurea) – 1984: 3 grupe de risc
• vârsta, mărimea splinei, nr. de trombocite și % de mieloblaști
• ˂ 0.8 - CCyR 91%, 0.8-1.2 – CCyR 84%, > 1.2 – CCyR 69% (supraestimează lotul cu risc crescut)
• Scor Hasford (IFN-alfa) – 1998: 3 grupe de risc
• % basofile, % eosinofile, vârsta, mărimea splinei, nr. de trombocite, % mieloblaști
• Scor EUTOS (imatinib) – 2011: 2 grupe de risc
• EUTOS = Probability of the patient NOT to be in CCgR after 18 months of Imatinib therapy.
• EUTOS Score: 7 x Basophils + 4 x Spleen size, > 87 => high risk, <= 87 => low risk
• Scor ELTS - EUTOS long-term survival (imatinib) – 2016: 3 grupuri de risc (61% risc
scăzut de deces, 27% risc intermediar; 12% risc crescut)
• Cel mai important indicator prognostic este răspunsul la tratamentul cu ITK la

intervalele recomandate

Tratament
• Obiective
• Reducerea nr. de leucocite, a splenomegaliei
• Controlul simptomelor
• Întârzierea/amânarea progresiei bolii/transformării
• Vindecarea operațională – suprimarea clonei Ph+
• Remisiune
• Hematologică – WBC, Hb, T normale, fără deviere la stânga, simptome sau
splenomegalie
• Citogenetică – cromozom Ph absent
• Moleculară – bcr-abl nedetectabil (MMR)

• Tratament suportiv
• Hydroxiuree pentru leucocitoză, când Tr sunt mult crescute, la pacienți
simptomatici
• Allopurinol – hiperuricemie
• Afereză - citafereză

• busulfan, hidroxiurea
• 4 ani supraviețuirea medie
• Progresia spre BP ușor întârziată
• Interferon-alfa
• 6 ani supraviețuirea medie
• Progresia este semnificativ întârziată
• Allo-transplant
• Rezultatul depinde de faza de boală, vârsta pacientului și tipul de donor
(familial)

ITK
• Imatinib
• 400mg/zi în faza cronică – oral, cu mâncare, cu un pahar mare cu apă
• 600mg/zi în faza accelerată/blastică
• 600mg/zi în LAL Ph+
• 400mg în MDS/MPN asociat cu PDGFR
• 100mg în HES/EL asociat cu FIP1L1/PDGFRA/B
• 400mg în GIST cu kit+ (CD117)
• Rezistență la imatinib – 25% dintre pacienți
• Mutații ale domeniului ABL

• Ajustări de doză
• neutropenie˂1x109
• trombocitopenie˂50x109
• Efecte adverse
• Citopenie
• Retenție de lichide
• Crampe musculare
• Creșteri ale transaminazelor
• Rash (intoleranță)

• Dasatinib
• 100mg/zi în faza cronică
• 140mg/zi în faza accelerată sau blastică și în LAL Ph+
• Linia 1 sau linia 2 – după imatinib sau nilotinib
• Efecte adverse
• Pleurezie, trombocitopenie
• Hipertensiune pulmonară

• Nilotinib
• 2x300mg/zi – linia 1 în LMC fază cronică
• 2x400mg/zi – linia 2 în LMC fază cronică sau fază accelerată (după imatinib)
• Efecte adverse
• Citopenie
• Diaree
• Alungirea intervalului QT pe ECG
• Hiperglicemie
• Pancreatită acută
• Evenimente vasculare

Criteriile ELN pentru TFR în LMC

• ITK de generația a 2-a – dasatinib, nilotinib, bosutinib
• Mai potente
• Răspuns mai profund, mai rapid
• Mai active, eficiente pentru a împiedica progresia de boală
• Rată mai mare de CCyR și MMR

Tratamentul fazei accelerate
• Tratamentul fazei accelerate
• Imatinib 600mg/zi
• Dasatinib 140mg/zi
• Ponatinib 45mg/zi
• Faza blastică
• Tratamentul LA (LAM sau LAL)
• Dasatinib
• Ponatinib

Policitemia vera
• Este o boală clonală, dar este și un neoplasm? (biologic da, clinic nu)
• O boală a celulei stem
• Neoplasm mieloproliferativ BCR-ABL negativ
• Simptome deces
• Tromboză, hemoragii 80%
• Progresie spre LAM/SMD 2-3% (netratată)-10%(cu tratament) 20%
• Producere de eritrocite independent de mecanismele care reglează
eritropoieza normală
• Mutația somatică JAK2 V617F câștig de funcție (gain of function)
1. Faza prodromală, pre-policitemică, caracterizată prin eritrocitoză la
limită sau ușoară
2. Faza de policitemie francă, cu masă de eritrocite semnificativ
crescută
3. Faza post-policitemică sau de “consum”
• Trebuie excluse
• Eritrocitoza secundară
• Poliglobulia/policitemia secundară
• Alte MPN
• Policitemia falsă
• Incidența 0.7-2.6/100 000 locuitori – cea mai frecventă dintre MPN
• Etiologia – necunoscută, mutație dobândită
• Organe afectate
• Sângele
• Măduva osoasă
• Splina, ficatul – hematopoieză extramedulară în faza de consum
• Producție de RBC morfologic normale
• Eritrocitoza deosebește PV de tot restul MPN
• Nu există un marker clonal specific până în prezent
Caracteristici clinice
• 20% din pacienți au o tromboză venoasă sau arterială acută
• TVP, IMA, AVC
• Tromboze cu localizare neobișnuită (testare pentru JAK2 în toate
cazurile)
• Mesenterică, portală (bărbați), tromboză a venei splenice
• Tromboză de vene suprahepatice (sindrom Budd-Chiari) (femei)
• Cefalee, amețeli, tulburări de vedere, parestezii
• Prurit, eritromelalgie, gută
• Pletora, splenomegalie (70%), hepatomegalie (40%) în faza de stare

Criteriile OMS 2016 pentru PV
Criterii majore
1. Hb>16.5g/dL la bărbați, Hb>16.0g/dLla femei, sau
Htc>49%la bărbați, Htc >48%la femei, sau
masă eritrocitară crescută
2. Biopsie de măduvă osoasă caracteristică pentru PV*
3. Prezența mutației JAK2
Criteriu minor
• Nivel scăzut de Epo serică
*Biopsia de măduvă osoasă nu este necesară în cazurile cu mutația JAK2V617F și cu
eritrocitoză absolută susținută (Hb>18.5g/dL, Htc>55.5 la bărbați, Hb>16.5g/dL,
Htc>49.5% la femei sau masă eritrocitară crescută)

• Biopsia de măduvă osoasă – specifică pentru PV chiar și în faza incipientă
• Faza pre-policitemică/latentă (Hb 16.5-18.5 la bărbați, 16-16.5 la femei)
• Cazurile JAK2 negative
• Dg. dif. cu ET – trombocitoza și MF JAK2+
• (TE – 15% PV incipientă, 10% MF incipientă)
• Dg. dif. Cu eritrocitoza reactivă
• Celularitatea MO – 80%
• Panmieloză – granulopoieza este crescută
• Megacariocitele au nucleu hiperlobat chiar și în faza incipientă, formează
mănunchiuri laxe, sunt localizate în apropierea trabeculelor osoase, au un
grad mare de pleomorfism și mărimi diferite

• Biopsia de măduvă osoasă
• Lipsește fierul la colorația Perls
• JAK+ în ≥ 95% din PV
• Exonul 12 al genei JAK2 – 2-4% din PV (exclusiv)

• Masă crescută de eritrocite* + mutația JAK2 = PV
• *măsurată prin metoda izotopică (Cr51)

• Complicații
• Tromboze – 2/3 arteriale, 1/3 venoase
• Cauza principală de morbiditate și mortalitate
• cerebral>coronarian>periferic
• La diagnostic – în MPN – 25% au tromboze
• La diagnostic – în PV – 40% au tromboze arteriale sau venoase
• Sângerare – trombocitoză extremă – pacienți cu boală vWD dobândită (aPTT
alungit, izolat, tratament cu corticoizi)

Stratificarea riscului
• Risc scăzut – flebotomii și tratament antiagregant doar, fără
citoreducție
• ˂ 60 ani
• Fără tromboze în antecedente
• IFN la unii pacienți (cei cu flebotomii frecvente)
• Risc crescut – tratament antiagregant+citoreductiv (HyU nu
acționează pe celula stem)
• ≥ 60 ani și/sau
• Istoric de tromboze și/sau
• Factori de risc cardiovascular (obezitate, fumatul, HTA, diabetul,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, stilul de viață)

• Factorii de risc crescut pentru pacienții cu PV (policitemia vera) sunt:
1. Hemoragii cu sediu atipic
2. Tromboze venoase
3. Vârsta sub 60 de ani
4. Factorii de risc cardiovasculari

• Factorii de risc crescut pentru pacienții cu PV (policitemia vera) sunt:
1. Hemoragii cu sediu atipic
2. Tromboze venoase
3. Vârsta sub 60 de ani
4. Factorii de risc cardiovasculari

• Scopul tratamentului
• Normalizarea parametrilor sanguini
• Remiterea simptomelor și îmbunătățirea QoL
• Prevenirea complicațiilor trombembolice
• Prevenirea progresiei (mielofibroză, leucemie acută)

Tratament
• Flebotomie până la Htc țintă
• 42% la femei
• 45% la bărbați
• Obiective
• Imediat – reducerea vâscozității sângelui și a riscului de tromboză
• Pe termen lung – inducerea unui deficit de fier (va inhiba eritrocitoza?)

Tratament
• Tratament antiagregant – toți pacienții pe toată durata vieții
• Aspirina (acidul acetil salicilic) 75-100mg/zi sau
• Clopidogrel 75mg/zi
• sau așa cum este indicat pentru evenimentul trombotic
• Tratamentul citoreductiv la pacienții cu risc crescut/? Unii cu risc
scăzut
• Hydroxyuree (±), busulfan
• Interferon-alfa
• Peg-IFN
• Ruxolitinib – pentru simptome și prurit, controlează Htc
• Tratamentul activ al factorilor de risc cardiovasculari
Tratament linia 1
• Tratament citoreductiv
• Hydroxyuree – 500-2000mg/zi CHR 19%

• doar > 60 ani
• Interferon – rată crescută de întrerupere a tratamentului
• r-IFNα-2a (Pegasys) 45µg/săptămână CHR 36%
• r-IFNα-2b (PegIntron) 35µg/săptămână
• Ropeginterferon
• Activ pe prurit (prurit aquagenic)

Tratament de linia 2
• IFN
• Busulfan
• Ruxolitinib 2x10mg/zi

• Efecte adverse
• HyU
• Citopenie
• Leucemie
• Ulcere de gambă
• IFN
• Simptome pseudo-gripale
• Modificări ale dispoziției
• Citopenie

Trombocitemia esențială
• O MPN clonală care afectează în primul rând linia megacariocitară
• Tr ≥ 450 000
• Număr crescut de megacariocite mari, mature
• Tromboze și hemoragii
• Incidența 0.6-2.5/100 000 persoane/an

• Fără predilecție de sex (2 vârfuri, la 30 de ani la femei și unul tardiv la
50-60 ani la ambele sexe)

• Măduva osoasă
• Celularitate normală sau doar ușor crescută
• Dacă există panmieloză ușoară spre moderată – suspiciune de PV
incipientă decât de TE
• Nu există deviere la stânga a granulopoiezei
• Megacariocitele – crescute numeric, dar împrăștiate, cu foarte puține
agregate, și acelea laxe, lipsesc aglomerările de megacariocite

• JAK2+ în 60% din TE (genetic sunt boli diferite)
• CALR+ în 20-25% din TE – exon 9 CALR (exon 10)
• MPL+ în 3-5% din TE
• 10-15% sunt triplu negative

Criteriile OMS pentru diagnosticul TE
Criterii majore
1. Număr de trombocite ≥450 × 109/L
2. Biopsia osteo-medulară care arată proliferare mai ales a seriei megacariocitare, cu număr crescut de
megacariocite crescute în dimensiuni, dar cu aspect matur, cu nucleu hiperlobulat. Nu există deviere la
stânga a granulopoiezei neutrofilelor iar granulopoieza și eritropoieza nu sunt semnificativ crescute. Foarte
rar sunt crescute fibrele de reticulină (fibroză gradul 1).
3. Fără criterii OMS pentru LMC BCR-ABL1+ , PV, PMF, sindroame mielodisplazice sau alte neoplasme
mieloide
4. Prezența mutației JAK2, CALR, sau MPL

Criteriu minor
Prezența unui marker clonal sau absența unei cauze de trombocitoză reactivă
Diagnosticul de TE necesită toate cele 4 criterii majore sau primele 3 criterii majore și criteriul minor

Diagnosticul diferențial
• Alte MPN
• PV incipientă, PV cu trombocitoză
• MF incipientă
• Trombocitozele reactive (doar la pacienții fără mutații ?)
• SMD – ARSI (SMD-SI cu trombocitoză)
• LMC – BCR-ABL+

• Stratificarea riscului
• Vârsta > 60 ani
• Istoric de tromboze

Tratament
• Trombocitoză
• > 1 000 000 – precauție la administrarea aspirinei
• > 1 500 000 – citoreducția este indicată

Tratament
• Risc foarte scăzut – JAK2-
• Corectarea stilului de viață și a factorilor de risc cardiovascular, aspirina se
administrează individual, nu de rutină
• Risc scăzut – JAK2+ sau factori de risc cardiovasculari
• Corectarea stilului de viață și a factorilor de risc cv și aspirină doză mică
• Risc crescut – vârsta > 60 ani și/sau tromboze
• +citoreducție
• HyU
• Anagrelide – linia 2 la pacienți R/I la HyU
• IFN – linia 2, (gravide, tineri)
• Busulfan – linia 2

Mielofibroza primară
• MPN clonală
• Incidența – 0.5-1.5/100 000
• Ambele sexe sunt egal afectate

• Caracteristici clinice
• 30% sunt asimptomatici dar cu splenomegalie sau cu hemograma
modificată
• Simptome constituționale – astenie, fatigabilitate, dispnee, scădere
ponderală, transpirații nocturne, subfebrilitate, sângerare
• Gută, litiază renală datorată hiperuricemiei
• Splenomegalie – 90% din cazuri
• Hepatomegalie – 50% din cazuri

• Măduva osoasă
• În faza inițială este hipercelulară
• Proliferare predominantă a granulocitelor și megacariocitelor, cu
reducerea precursorilor eritrocitari
• Fibroza reticulinică = gradul 1
• Megacariocite în mănunchiuri laxe dar și mai compacte, cu multe
atipii, mai multe decât în oricare altă MPN
• MF-post PV și post TE
• Fibroză cu fibre de reticulină și colagen și hipocelularitate
• JAK2+ - 60% din PMF
• CALR tip 1, tip 2
• MPL (W515L, W515K, W515A) – 5-8% din PMF

Criteriile OMS pentru MF faza pre-fibrotică
Criterii majore
1. Proliferare de megacariocite cu atipii, fără fibroză reticulinică mai mare de gradul 1, acompaniată de
celularitate crescută a MO ajustată pentru vârstă, proliferare a granulocitelor și deseori reducerea
eritropoiezei
2. Fără criterii OMS pentru LMC BCR-ABL1+, PV, TE, sindoame mielodisplazice sau alte neoplasme
mieloide
3. Prezența mutației JAK2, CALR, sau MPL sau în absența acestor mutații, prezența unui alt marker
clonal sau absența fibrozei reticulinice minore reactive a MO (infecții, boli autoimune, bolii inflamatorii,
HCL, metastaze, toxice)
Criterii minore
Prezența a cel puțin unul din următoarele, confirmate la 2 determinări consecutive:
a. Anemie fără altă cauză

b. Leucocitoză ≥11 × 109/L
c. Splenomegalie palpabilă
d. LDH crescută peste limita superioară a normalului
Diagnosticul de prePMF necesită toate 3 criteriile majore și cel puțin un criteriu minor

Criteriile OMS pentru MFP constituită
Criterii majore
1. Prezența de proliferare de megacariocite cu atipii, acompaniate fie de fibroză reticulinică sau/și colagenică
de gradul 2 sau 3
2. Fără criterii OMS pentru TE, PV, LMC BCR-ABL1+, sindroame mielodisplazice sau alte neoplasme mieloide
3. Prezența mutațiilor JAK2, CALR, sau MPL sau în absența acestor mutații, prezența unui alt marker clonal sau
absența mielofibrozei reactive
Criterii minore
Prezența cel puțin a unuia dintre următoarele, confirmat la 2 determinări consecutive:
a. Anemie care nu poate fi atribuită altei cauze

b. Leucocitoză ≥11 × 109/L
c. Splenomegalie palpabilă
d. LDH crescută
e. Tablou leucoeritroblastic
Diagnosticul de MFP constituită necesită toate cele 3 criterii majore și cel puțin un criteriu minor

• IPSS-MF
• Risc scăzut
• Int-1
• Int-2
• Risc crescut
• Supraviețuirea medie – 4-5 ani – în formele cu risc crescut

Tratament
• Simptomatic
• Simptomele
• Anemia
• Splenomegalia
• Curativ - Allo-transplant la pacienți cu risc Int-2 sau crescut

• Anemia
• ESA – rEpo – răspund 23-60% din pacienți
• Androgeni – ameliorează anemia la 30-60% din pacienți (nandrolon,
fluoxymesteron, methandrostenolon, oxymetholon)
• Danazol
• IMDs – thalidomida, lenalidomida
• Corticosteroizi
• Splenectomia
• Transfuzie

• Tratamentul splenomegaliei
• JAKi
• ruxolitinib 2x15mg/zi
• fedratinib 400mg/zi
• pacritinib și FLT3 inhibitor (neînregistrat)
• HyU
• Splenectomie
• Iradierea splinei

• Ruxolitinib
• Int-2 și risc crescut
• La pacienți cu JAK2+ și –
• Efecte adverse – trombocitopenie, anemie, infecții (tbc)
• Activ pe reducerea splinei și a simptomelor
• Sindrom de întrerupere (bruscă) a tratamentului datorită eliberării de
citokine anterior inhibate (de ruxolitinib)
• Crește OS
• Puține dovezi că ar modifica evoluția bolii (disease-modifying effect)
• Mastocitoza
• Nu mai este considerată un subgrup al MPN
• Are caracteristici clinice și patologice unice
• Formă cutanată indolentă
• Formă sistemică agresivă

• Suspiciune de diagnostic
• Șoc anafilactic
• Criterii de diagnostic (suspiciune la cei cu diaree, osteoporoză)
• Majore
• Biopsia osteomedulară cu agregate de peste 15 mastocite
• Minore
• Mai mult de 25% din mastocite sunt atipice în fragmentul de biopsie
• Mastocite CD2 și/sau CD25 pozitive
• Triptaza peste 20 ng/mL
• D816V – cKIT
• Diagnostic – criteriul major+1 criteriu minor sau 3 criterii minore

Clasificarea OMS a mastocitozei
1. Mastocitoza cutanată (MC)
2. Mastocitoza sistemică
a. Mastocitoza sistemică indolentă (MSI)*
b. Mastocitoza sistemică paucisimptomatic (smoldering) (SSM)*
c. Mastocitoza sistemică cu un neoplasm hematologic asociat (SM-AHN)†
d. Mastocitoza sistemică agresivă (MSA)*
e. Leucemia cu mastocite (MCL)
3. Sarcomul cu mastocite (MCS)

Mastocitoza – criterii B
• Mastocite în număr crescut (increased burden)
• > 30% mastocite în BOM

• Triptaza > 200 ng/mL
• MO hipercelulară și displazică, dar fără criterii de SMD
• Hepatomegalie sau splenomegalie fără disfuncție de organ

Mastocitoza – criterii C
• Afectarea funcțiilor organelor
• Citopenie
• N ˂ 1x109 /L
• Hb ˂ 10g/dL
• Tr ˂ 100x109/L
• Hepatomegalie cu ascită, alterarea funcției hepatice sau hipertensiune
portală
• Splenomegalie palpabilă cu hipersplenism
• Malabsorbție intestinală cu hipoalbuminemie și scădere ponderală
• Leziuni osteolitice, osteoporoză sau fracturi patologice asociate cu infiltrat
local cu mastocite în biopsie
Leucemia limfatică cronică
• Cea mai frecventă formă de leucemie în emisfera vestică; afectează
vârstnicii
• Incidența – 4.2/100 000
• Vârsta medie – 72 ani
• 10% ˂ 55 ani
• Există susceptibilitate genetică moștenită

• Boală a limfocitului B matur, cu proliferare în sângele periferic,
măduva osoasă, ganglioni și splină
• Limfocite mici, monomorfe
• Co-exprimă CD5, CD23
• Boala de acumulare
• Cea mai frecventă formă de leucemie din lumea occidentală, cu o
incidenţă de 4,2/100 000/an
• Incidenţa creşte la >30/100 000/an la vârste >80 de ani
• Vârsta mediană la momentul stabilirii diagnosticului este de 72 de
ani
• S-a raportat că aproximativ 10% dintre pacienţii cu LLC au vârsta
sub 55 de ani
Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice – Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi50–vi54, 2011. doi:10.1093/annonc/mdr377
Criterii de diagnostic
• Diagnosticul de LLC se bazează pe criteriile
stabilite de International Workshop on CLL
(iwCLL):2,3
• Prezența a cel puțin 5 × 109 (5000/µL) limfocite B monoclonale în sângele
periferic
• Celulele sunt în mod caracteristic limfocite mici, cu aspect matur, cu o
margine îngustă de citoplasmă și nucleu dens, lipsit de nucleoli perceptibili,
și cu cromatină parțial agregată
• Celulele LLC coexprimă antigene de suprafață ale celulelor B CD19, CD20 și
CD23, și antigenul celulei T
• CD5 (expresia de CD20 este în mod tipic mai redusă decât cea normală)
• Fiecare celulă clonală leucemică este restricționată la exprimarea unui lanț
ușor de imunoglobulină kappa sau lambda, indicând monoclonalitatea
1. Hallek M, et al. Blood 2008; 111:5446-5456; 32 Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v78–84
• Diagnostic
• Forma de prezentare clinică
• Asimptomatic, cu limfocitoză
• Adenopatie
• Limfocitoza – susținută, peste 5000/µL
• Morfologic – sânge periferic (BOM nu este necesară)
• Imunofenotipare – scor Matutes (4/5 din 5)
• Markeri de suprafață
• sIgdim+, CD20dim, CD22, CD19, CD43+/-
• CD5+, CD23+
• CD10 negativ
• FMC7, CD79b negative sau slab exprimate
• Lanțuri ușoare kappa/lambda (clonalitatea)
Br J Haematol. 2017 Nov;179(3):480-487. doi: 10.1111/bjh.14901. Epub 2017 Aug 18.
Investigaţii pentru diagnostic şi stadializare
Evaluare înaintea Stadializare
tratamentului
Anamneză, examen fizic şi + +
status de performanţă
Hemoleucogramă completă + + a Numai în cazul în care este
indicată clinic.
şi formulă leucocitară b Numai pentru confirmarea
răspunsului complet.
Biochimie serică, inclusiv + +
imunoglobuline serice şi test CMV, citomegalovirus;
FISH, hibridizare
direct la antiglobuline fluorescentă in situ;
HIV, virusul imunodeficienţei
Teste citogenetice (FISH) + - umane.
pentru del(17p)
Puncţie-aspiraţie şi biopsie +a +b
medulară
Serologie pentru hepatita B şi + -
C, CMV şi HIV
Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice – Guidelines for diagnosis,Numai pentru
treatment anduz intern UMFST
follow-up. PublicatTargu Mures
în Annals 89
of Oncology 22 (Supplement 6): vi50–vi54, 2011. doi:10.1093/annonc/mdr377
Diagnostic (diferențial) – pentru confirmarea diagnosticului
Caracteristica LLC LPL-B HCL Caracteristica LLC PLP-B HCL
Morfologie Imunofenotip
Mărimea Mică Medie Medie/mare scor LLC 3–5 0–2 0
celulei CD5+ ++ –/+ Negativ
Cromatina aglutinată Condensată/ Laxă/aspect CD23+ ++ –/+ Negativ
compactă de vată
SmIg slab puternic intens
Nucleolul absent/mic Bine vizibil Absent FMC7+ –/+ ++ ++
Contur nuclear Regulat Regulat Formă renală CD79b slab Strong Moderat
Citoplasma Redusă Medie Abundentă/ Ciclina D1 Nu Nu Da (slab)
viloasă
Caracteristica LLC LPL-B HCL
PLL, prolymphocytic leukaemia;
HCL, hairy-cell leukaemia; SmIg,
FISH
surface immunoglobulin;
FISH, fluorescence in-situ
Del13q 40–50% Prezentă nu
hybridization; –, negative, or positive
in <10% of cases; –/+, positive in 10–
Del11q (ATM) 20% Prezentă nu 25% of cases; +, positive in 25–75%
of cases; ++, positive in >75% of
Trisomy 12 15% Rar Rar/nu cases.
Del17p (p53) 10% 50% Nu

Best Practice & Research Clinical Haematology Vol. 20, No. 3, pp. 367–384, 2007 doi:10.1016/j.beha.2007.03.001 available online at http://www.sciencedirect.com
Ghiduri pentru managementul și tratamentul
leucemiei limfatice cronice
• Stadializarea Rai (0, I, II, III, IV)

• Stadializarea Binet (A, B, C)
• Status de performanță ECOG
• Indicația de tratament
• Eligibil pentru studiu clinic (eligibil pentru W&W?)
• Stadiul C Binet sau III, IV Rai
• Simptome B (febră, transpirații nocturne, scădere ponderală); fatigabilitate
• Adenopatii sau splenomegalie simptomatice, masive sau progresive
• Leucocitoza
• AHAI, ITP
• Infecții repetate?

Stadializarea LLC: Sistemul Rai
Supraviețuirea medie
Stadiu • Sistemul Rai este folosit pe scară largă în America de Nord1–5
Statut de risc modificat Definiție
Limfocitoza (limfocite în sânge >15,000/µL și >40% limfocite în măduva
Rai 0 Redus >10 ani
osoasă)
Rai I Mediu Limfocitoză și limfadenopatii

>8 ani
Limfocitoză și hepatomegalie și/sau splenomegalie cu/fără
Rai II Mediu
limfadenopatii
Limfocitoză și anemie asociată bolii (<11,0 g/dL) cu/fără

Rai III Ridicat
limfadenopatie/organomegalie
6,5 ani
Limfocitoză și trombocitopenie (trombocite <100.000/mL) cu/fără
Rai IV Ridicat
limfadenopatie / organomegalie
National Comprehensive Cancer Network. Disponibil la: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf

• .Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v78–84;
Hallek M, et al. Blood 2008; 111:5446-5456; 5. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219-234.
Stadializarea LLC: Sistemul Binet
Stadiu Definiție Supraviețuirea medie
• Sistemul Binet este folosit mai ales în Europa1–4
Binet A Hemoglobina ≥10 g/dL, trombocite ≥100.000/mm3 și <3 regiuni cu ganglioni limfatici măriți >10 ani
Binet B Hemoglobina ≥10 g/dL, trombocite ≥100.000/mm3 și ≥3 regiuni cu ganglioni limfatici măriți >8 ani
Anemie (hemoglobină <10 g/dL), trombocitopenie (trombocite <100.000/mm3) și orice număr de regiuni cu
Binet C 6,5 ani
ganglioni limfatici măriți
National Comprehensive Cancer Network. Disponibil la: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf

• Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v78–84;
Hallek M, et al. Blood 2008; 111:5446-5456; 5. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219-234.
Prognostic nefavorabil în LLC1,2
• Există mai mulți factori asociați cu un prognostic nefavorabil:
• Stadiu Rai III sau IV
Stadiu avansat al bolii
• Stadiu Binet C
• Valori crescute ale timidin-kinazei
Markeri serologici
• Valori crescute ale microglobulinei β2
Gena IGHV • Forma nemutantă (comparativ cu formele mutante)
• CD38
Expresia proteinei • ZAP70
• CD49d
• Deleție 17p [del(17p)]
Anomalii cromozomiale • Deleție 11q
• Kariotip complex
• TP53
• NOTCH1
Mutații genetice • SF3B1
• MYD88
• BIRC3
• 1. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v78–84;

• • 2. National Comprehensive Cancer Network. Disponibil la: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf (accesat la vineri, 7 octombrie 2016).
• Managementul bolii
• Diagnostic
• Stadializare
• Indicația de tratament
• Complicațiile bolii
• Managementul tratamentului
• Factori de risc/prognostic; clasificarea pacienților în fit și frail (ECOG, CIRS)
• Urmarirea răspunsului la tratament – CR, PR, PFS, OS
• MRD – în SP și MO

• Diagnosticul complicațiilor
• IgG, IgA, IgM – hipogamaglobulinemie?
• Reticulocite, test Coombs, GOT, LDH, haptoglobina – AHAI
• Transformare în limfom Hodgkin, DLBCL (Richter)

• Tratament – a evoluat prin introducerea noilor molecule
• W&W
• Linia 1 fit FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab)
Unfit ibrutinib/ obinutuzumab+Chl/ BR
Del 17p ibrutinib
• R/R fit Ibrutinib, venetoclax

Unfit ibrutinib, venetoclax
idelalisib+R


Curs 3 Mieloproliferări Cronice Partea 1 LMC, PV

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Curs 3 Mieloproliferări Cronice Partea 1 LMC, PV

Titlu original:

Încărcat de

Drepturi de autor:

Curs 3

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 1

• Chronic lymphocytic leukemias: chronic lymphocytic leukemia;

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 2

• Leucemia granulocitară cronică Leucemia mieloidă cronică (LMC)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 3

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 4

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 5

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 6

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 9

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 10

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 11

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 12

• WBC <10 × 109/L;

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 14

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 15

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 16

• Anemie moderată, trombocitoză moderată

• Blaști 1-2% în SP și ˂ 5% în MO; > 10% egal progresie

• Basofilia și eosinofilia sunt întotdeauna prezente

• Trombocitele – normale sau crescute

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 17

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 18

Only for internal use UMFST Targu Mures 19

Only for internal use UMFST Targu Mures 20

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 21

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 22

• Cel mai important indicator prognostic este răspunsul la tratamentul cu ITK la

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 23

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 24

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 25

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 26

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 28

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 30

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 33

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 34

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 36

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 37

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 38

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 43

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 44

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 46

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 47

• *măsurată prin metoda izotopică (Cr51)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 48

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 49

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 50

Only for internal use UMFST Targu Mures 51

Only for internal use UMFST Targu Mures 52

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 53

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 54

• Hydroxyuree – 500-2000mg/zi CHR 19%

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 56

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 57

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 58

• Incidența 0.6-2.5/100 000 persoane/an

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 59

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 60

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 61

4. Prezența mutației JAK2, CALR, sau MPL

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 62

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 63

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 64

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 65

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 66