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Mieloma Múltiple
Profesores
Alumno
Alexander Fuentes C.
Asignatura
Definición:
El Mieloma Múltiple (MM) es un tipo de cáncer que afecta a las Células Plasmáticas, los cuales
tienden a acumularse principalmente en el hueso, pero también en otros lugares, como nódulos
linfáticos y en la piel. Estas células liberan una paraproteína, la cual puede ser encontrada en el
suero y/u orina Es la más importante y la más frecuente de las neoplasias de células plasmáticas.
El mieloma o plasmocitoma solitario es una variedad poco frecuente, donde existe solamente una
única masa neoplásica de células plasmáticas localizada en algún hueso o tejido blando. La
Gammapatía monoclonal de significación dudosa (GMSD) se piensa que es un estado anterior al de
Mieloma, ya que se pueden identificar proteínas M (son M, porque se asocian al Mieloma), en una
concentración < 3g/dL en el suero del 1% de los individuos sanos y asintomáticos mayores de 50
años y en el 3 % de los mayores de 70 años. Alrededor del 20% de los pacientes con GMSD
presentarán algún tipo de discrasia de las células plasmáticas, y en su mayoría, la enfermedad que
padecerán será mieloma múltiple. Se habla de Leucemia de células plasmáticas cuando el
recuento de células plasmáticas supere las 2000 cel/cc, esta fase puede ocurrir tanto al principio
de la enfermedad como al final. Podríamos decir que la Enfermedad de Kahler se compone de
diferentes fases, partiendo por GMSD, pasando por plasmocitoma solitario, derivando a MM y
terminando, no en todos los casos, en una Leucemia de Células Plasmáticas.
Epidemiología:
En general, es el 1% de la totalidad de los cánceres, en la raza blanca y el 7% en la raza de color, y
es el segundo cáncer hematológico más importante, después de los linfomas. Aparece desde los
65 años en adelante, pero estudios recientes indican que su incidencia está aumentando en
individuos más jóvenes, alrededor de los 55 años, inclusive, se han descrito casos a partir de los 35
años hacia arriba. Es más frecuente en hombres 1,4:1 y en la raza de color 2,2:1 con respecto de la
raza blanca. En Chile, un estudio del año 2007, que abarcó diferentes hospitales de la Región
Metropolitana y el Hospital Regional de Valdivia, determinó que la proporción entre hombres y
mujeres era de 1:1,1.
Etiología y Fisiopatología:
Dentro de las causas que llevan la aparición de esta enfermedad, no se sabe con certeza. Se piensa
que pudiese originarse desde una stem cell. Las células del mieloma expresan antígenos que
pertenecen a otras células, como monocitos (CD33), megacariocitos (GpIIb/IIIa) y células eritroides
(glucoforina), lo que hace pensar que pudiese ser una desviación de las células plasmáticas o que
el origen es una célula hematopoyética. La supervivencia de estas células se debe a la producción
masiva de IL-6 principalmente.
Otra posible causa de la enfermedad es que pudiese ser una infección viral la cual ocasione un
cáncer. Se descubrió que células de la médula ósea de muchos pacientes con mieloma múltiple
están infectadas por el virus herpético 8, implicado en otros tumores, y que uno de sus genes
codifica para un péptido que es estructural y funcionalmente homólogo a IL-6.
Las alteraciones cariotípicas que se producen en estas células son deleciones de 13q y
reordenamiento de 14q. Un 30% de los casos tiene una translocación equilibrada: t(4;14)
(p16.3;q32), haciendo que el gen FGFR3 (receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3) pase a
ser controlado por promotores de IgH. Como es una célula plasmática, se expresará en grandes
cantidades el gen, el cual interviene en la profileración celular. Algo importante a destacar, es que
la exposición a los rayos X, aumenta la probabilidad de padecer esta enfermedad en 5 veces, con
una latencia de 15 a 25 años.
Las citoquinas que se producen para fomentar el desarrollo de la neoplasia, también actúan sobre
los huesos, favoreciendo la actividad osteoclástica, con lo que aparece la principal característica
anatomopatológica de la enfermedad. IL-6 y IL-1β son las encargadas de activar los osteoclastos,
favoreciendo la destrucción ósea. Las lesiones que son generadas por estas citoquinas pueden
aparecer en cualquier hueso, pero es más frecuente en algunos huesos que en otros.
Al hacer un examen microscópico de la médula de un paciente afectado, se aprecia que las células
plasmáticas han sustituido una gran parte de las células hematopoyéticas, y que incluso llegan a
representar el 30% de la población celular de la médula.
La función de las células plasmáticas normales es producir anticuerpos, pero en el caso del
mieloma múltiple, las células neoplásicas producen sólo las cadenas ligeras de los anticuerpos, las
que son llamadas Proteínas de Bence-Jones. Estas proteínas son muy nefrotóxicas, y su presencia
generalmente compromete la función renal. Su nefrotoxicidad se explica de 2 formas: 1) las
cadenas son directamente tóxicas para las células epiteliales, aunque cada cadena tiene un poder
nefrotóxico diferente y 2) se combinan con la glucoproteína de Tamm-Horsfall en un medio ácido,
con lo cual se forman grandes cilindros en la luz de los túbulos, obstruyéndolos y además, estos
mismos cilindros son capaces de hacer una reacción inflamatoria peritubular.
Clínica:
Las manifestaciones clínicas del mieloma son secundarias a: la infiltración de los huesos por las
células plasmáticas, la producción excesiva de Ig y la depresión de la inmunidad humoral normal.
La infiltración en los huesos causa dolor y fracturas. Este es el síntoma más frecuente del Mieloma,
siendo alrededor del 70% de los casos presentan dolor por la infiltración. Las fracturas también
son un signo importante en esta enfermedad, ya que alrededor del 93% de los casos presentan
este signo. Los trastornos neurológicos que se producen tienen su origen en la compresión de la
médula espinal o de sus raíces, por infiltración directa de células plasmáticas o por la formación de
tumores circunscritos llamados plasmocitomas. La médula espinal lumbar es la que principalmente
se afecta, ya que sus vértebras soportan la mayoría del peso corporal, por lo que un colapso de
una de ellas ocasionaría un fuerte dolor radicular. También, los depósitos de amiloide y la
infiltración al canal medular por parte de los plasmocitomas puede generar una radiculitis o una
neuritis, lo que agravaría el dolor.
En el 99% de los casos, aparece elevado el nivel de Ig, tanto en la sangre como en la orina, dado
por la proteína de Bence-Jones. Para averiguar qué Ig es, se emplea inmunoelectroforesis. El
análisis cuantitativo de la Ig monoclonal muestra que puede llegar a una concentración de más de
3 g/dL de Ig en el suero y más de 6 mG/dL en la orina. La Ig monoclonal, o también llamada
proteína M, de Mieloma, más frecuente es la IgG, en un 55% de los casos, también puede ser IgA,
para un 25% de los casos. El resto puede expresar IgM, IgD o IgE.
La inmunidad celular casi no se ve afectada. Pudiese verse afectada por el desplazamiento celular
que ocasiona la proliferación de las células neoplásicas. Pero puede ocasionarse una Leucemia de
células plasmáticas, cuando su recuento supera las 2000 por cc. Suele suceder en un 2% de los
pacientes con mieloma, y puede suceder tanto al principio como al final de la enfermedad.
Diagnóstico:
El diagnóstico de la enfermedad se hace mediante exámenes radiológicos y de laboratorio.
Tabla 2.
En la anterior tabla, se enumeran los requerimientos que se tienen que ver en el paciente para
que se etapifique el avance de su enfermedad. El examen de laboratorio a elección es una
electroforesis de proteínas séricas, para demostrar la presencia de cadenas ligeras kappa de Ig. Va
a generar un gran peak en el gel. Además se evalúa la función renal midiendo la creatininuria y se
ve la presencia de cilindros derivados de proteína amiloide. También, se pide un examen de sangre
para medir el hematocrito y hemoglobina, para ver si hay desplazamiento de glóbulos rojos por
parte de las Células plasmáticas en la médula, el calcio, con el fin de ver si existe destrucción ósea,
viscosidad sanguínea, entre otros.
Radiografías
Este estudio es un screening inicial en personas en las cuales se sospecha la patología. Se buscan
focos de osteoporosis difusa y elementos en sacabocados de 4 a 5 mm de diámetro. El problema
que presenta este examen es que posee una gran tasa de falsos negativos (entre el 30 y 70%) y se
una subestimación con respecto del diagnóstico y del real estado de la enfermedad. Las lesiones
óseas con forma de sacabocado producidas por la infiltración tumoral no es posible apreciarla bien
hasta que se produce una disminución del 50% de la desmineralización ósea. Y los focos de
osteopenia no necesariamente pueden asociarse a la acción de la IL-6, ya que la osteoporosis senil
o post-menopáusica es más común y produce el mismo signo.
Se utiliza principalmente para la detección de destrucción óseas temprana. Posee un mejor nivel
de sensibilidad que las radiografías y revelan lesiones en áreas en las cuales, por la superposición
de estructuras, no se pueden evaluar en las radiografías. Además, se pueden evaluar áreas de
inestabilidad ósea que pudiesen originar una fractura, como por ejemplo, en las vértebras
lumbares.
El punto negro de este examen es la dosis recibida por el paciente, que llega a unas 400 veces más
que la dosis del examen radiográfico. Y, como las radiografías, el CT no tiene una buena
sensibilidad en la evaluación de los focos osteopénicos.
Como los pacientes necesitan un examen de cuerpo entero, se introdujo el WB-MDCT (CT de
cuerpo entero), los que permiten obtener una alta calidad en las imágenes y son muy sensibles a
pequeñas lesiones osteolíticas (de menos de 5 mm inclusive), en especial en la columna y da una
buena resolución del hueso cortical y trabecular. Otra ventaja es que permite disminuir la cantidad
de falsos positivos al obtener imágenes en las cuales se puede distinguir estructuras óseas del
tejido blando con menor cantidad de artefactos.
La desventaja de este procedimiento es que posee una gran cantidad de falsos negativos cuando
se evalúa la infiltración en la médula ósea. La infiltración tumoral no necesariamente se asocia a
destrucción de hueso cortical o trabecular. Otra desventaja, es que la dosis sigue siendo alta
(alrededor de 35 mSv), y por eso se empezó a utilizar el WB-LD-MDCT
El LD-MDCT (examen TC de cuerpo entero en el que se utiliza baja dosis, bajando a unos 15 mSv)
utiliza menos radiación con el fin de aumentar la detección de lesiones osteolíticas y en la
determinación del estado general de avance del mieloma múltiple. Además, se pueden encontrar
otros signos, como enfisema, linfoadenopatía o hepatoesplenomegalia, que no pueden ser
detectados en un análisis convencional. Inclusive, es superior a la WB-RM (resonancia magnética
de cuerpo entero) en la detección de anormalidades osteolíticas residuales. Los algoritmos de
reconstrucción nítidos usados en la optimización de tejido óseo impiden la visualización de
patología visceral, lo cual puede ser resuelto mediante la aplicación de algoritmos especial para
tejido suave.
La desventaja de esta técnica, es que no todos los pacientes soportan el medio de contraste
yodado y además, en los pacientes con proteinuria de Bence-Jones está completamente
contraindicado.
Resonancia Magnética
Los problemas de esta técnica son el alto costo, el tiempo de adquisición de las imágenes (>
45min) y posibles problemas del paciente, como claustrofobia o la presencia de objetos metálicos.
Otra desventaja es que no es capaz de distinguir entre tejido neoplásico vivo y el que ha sido
tratado, dentro de un mismo tumor. Esto lleva a que tarde entre 9 a 12 meses en que se pueda
realmente distinguir la diferencia entre tumores muertos y focos que todavía siguen vivos. Otro
problema que surge, es que existen huesos en los cuales no es posible que sean evaluados, por los
movimientos inspiratorios del paciente, como la parrilla costal, la clavícula o el cráneo.
Para subsanar las desventajas de un pequeño FOV, se comenzó a utilizar la WB-RM, para lograr
escanear todo el cuerpo, pero este sistema no ha sido completamente desarrollado, y es de muy
difícil acceso. Pero se logran buenas imágenes de mielomas latentes y sirve como método de
detección de patrones de infiltración en la médula ósea. Comparada con el WB-MDCT, posee una
mayor sensibilidad de detección de patrones de infiltración, tanto locales como difusos, en la
médula ósea. Y detecta una mayor cantidad de manifestaciones óseas que el WB-MDCT y el WB-
LD-MDCT.
Es recomendable utilizar la técnica de WB-RM, ya que permite la detección de focos locales, previo
a la osteopenia y, determina y etapifica los mielomas no secretores. Y el RM simple se puede
utilizar cuando haya un incremento en la cantidad y tamaño de las lesiones o aparezca un patrón
anormal de médula ósea.
Fig. Nº 4:
Radiografías de
Columna
Lumbar F-L (A y
B),
Reconstrucción
de la columna
utilizando WB-
MDCT (C), WB-
RM potenciada
en T1 (D) y en
T2 (E). A partir
de estas
imágenes
podemos
comparar los procedimientos por
separado. En A y B, se aprecia
una leve marca radiolúcida a
nivel de L3, la cual tiene forma en
sacabocado. En C, se observa un
elemento hipodenso presente en
la misma vértebra. En D, se
aprecia un elemento levemente
hipointenso con el ruido de una
gran señal hiperintensa alrededor
de esta. Al cambiar a T2, el
elemento hipointenso se muestra
qu es un elemento hiperintenso,
el cual en los exámenes
anteriores había pasado como
algo “inocente”, en la
potenciación T2 se logra observar que sigue el patrón de sacabocado, lo que confirmaría que el
paciente tiene un plasmocitoma en esa zona.
Fig. Nº 5: Imágenes de un mismo paciente con MM. A y B son reconstrucciones coronales de un
WB-MDCT sobre huesos largos. C y D son radiografías de columna cervical AP-L. E es una
reconstrucción sagital de un WB-MDCT sobre la columna vertebral. F es una reconstrucción sagital
de RM, potenciada en T2. Los huesos largos no presentan ninguna alteración, sólo que la médula
presenta una leve menor densidad de lo normal. Las 2 placas radiográficas no muestran
alteraciones óseas ni elementos radiolúcidos. E sólo muestra una fractura a nivel de la vértebra T9
y focos osteopénicos, pero nada que muestre algún indicio de infiltración en los cuerpos
vertebrales. La RM muestra áreas hiperintensas en C4 y C5, con pequeñas diseminaciones en
todos los cuerpos vertebrales y procesos espinosos, marca característica del MM e invisible a la
radiografía convensional y al CT.
Resonancia magnética mejorada con contraste dinámico (DCE-RM)
Para detectar cambios en la microcirculación de la médula ósea, por los procesos de angiogénesis
tumorales, se empezó a utilizar medios de contraste en la resonancia magnética. Este método
permite evaluar la cantidad específica de aumento de microcirculación, ya que, si se concentra una
mayor cantidad de contraste en una zona, es porque es altamente irrigada, y como los tumores
van haciendo gradualmente el proceso de angiogénesis, se puede apreciar cuánto va variando el
patrón de irrigación en los pacientes que presenten los tumores activos. Además, correlaciona
complicaciones locales y el grado de destrucción ósea en el mieloma. Como permite evaluar el
grado de angiogénesis que presenta el tumor, se puede utilizar como planificación de un
tratamiento con drogas anti-angiogénicas.
La técnica del PET emplea 18F-FDG, un análogo de la glucosa que no puede ser metabolizado, pero
que puede acumularse en las células. Y como las células tumorales presentan una actividad
metabólica elevada, el FDG va a acumularse rápidamente en estas células, lo cual le da la ventaja
al PET de tener una gran resolución tisular. Y el PET-CT combina la técnica de PET con la resolución
espacial de un Scanner, siendo una de las mejores herramientas imagenológicas existentes hoy en
día.
El PET tiene la ventaja de escanear el cuerpo entero usando una cantidad razonable de tiempo
usando un solo procedimiento. Puede detectar infiltraciones tumorales en la médula ósea con
gran sensibilidad y especificidad y tiene la capacidad de detectar si se encuentran dentro o fuera
de la médula.
Una de las ventajas que posee esta técnica es que permite diferenciar entre los tipos de esta
enfermedad, es decir, entre MM, GMSD y un tumor latente. GMSD y los tumores latentes
aparecen como negativos ante esta técnica, a diferencia del MM, el cual sale positivo, tanto para
focos locales, o en anormalidades difusas. Otra ventaja que posee la técnica, es que es posible
detectar ciertas complicaciones, como focos infecciosos, o inflamaciones, con lo cual se puede
diagnosticar y tratar sin mayor demora, lo malo es que se debe tener cuidado de que no se
confunda con una zona operada o irradiada, la cual presenta una inflamación, debido al
procedimiento, por lo que podría arrogar un falso positivo.
El problema de esta técnica es que no puede detectar tumores muy pequeños, ya que requiere
una concentración mínima de FDG en las células para que se pueda detectar, y no confundirse con
la radiación de fondo o con la que se encuentre en células de alta actividad, pero que no son
tumores. Otro problema que surge con esta técnica, es que se sobrevalora el estado de la
enfermedad, con lo cual probablemente se trate con técnicas más agresivas que lo que realmente
necesitaba el paciente.
Para corregir la baja resolución espacial de la técnica de PET, se integró éste con el scanner,
originando una nueva técnica, llamada PET-CT. Es mucho más sensible qu7e las radiografías para la
detección de lesiones óseas pequeñas, y tiene una sensibilidad similar con respecto de la RM al
detectar daño difuso en la columna y en la pelvis. Es mejor que 99mTc-MIBI y que la RM al
detectar daño local. Aunque las infiltraciones en la columna son captadas de mejor manera en la
RM. El PET-CT podría convertirse en el examen ideal, ya que indica mielomas activos y destrucción
ósea al mismo tiempo.
El metoxi-isobutil-isonitril marcado con 99mTC se acumula en las mitocondrias de células con alta
actividad celular, como en los tumores. Esta técnica posee una gran sensibilidad (92%) y
especificidad (96%) en la detección de tumores activos. Y tiene una correlación elevada con la
biopsia, es decir, cuando una masa fue detectada, en la mayoría de los casos, esa masa
corresponde a un tumor maligno activo. Al igual que el PET, el SPECT marca como negativos
cuando el paciente presenta GMSD y un tumor latente. El SPECT posee una visualización mejor
que el PET-CT en la visualización de daño difuso a pesar de su baja capacidad de detección de
elementos difusos. Esta técnica puede ser una alternativa al PET convencional. El problema que
posee es que subestima la extensión de infiltración en la columna vertebral, en especial en
pacientes que están en una fase temprana de la enfermedad.
En el SPECT, se ve un aumento de
la actividad metabólica de dicho
tumor en la órbita y en el hueso
frontal, el cual tiene el patrón de
actividad de los tumores
mielomatosos.
Tratamiento y Pronóstico:
El mieloma múltiple no necesariamente requiere tratamiento cuando se encuentra en estados
precoces, aunque la persona debería quedar bajo vigilancia médica permanente. Existen fármacos
los cuales controlan la proliferación de las Células plasmáticas, como Melfalán-Prednisona
asociado a Talidomida, Dexametasona asociada a Talidomida y Bortezomib. Se puede evaluar un
transplante y apoyar los medicamentos anteriores con radioterapia. También se puede dar a los
pacientes un tratamiento de soporte, es decir, para aliviar el efecto psicológico que trae tener esta
enfermedad sobre las personas y también un tratamiento sintomático para aliviar los dolores que
sienten estas personas. Para el caso de los síntomas, se puede administrar un filtrado de glóbulos
rojos, con el fin de disminuir la anemia que presentan los pacientes; para el dolor óseo, se utilizan
bifosfonatos, para remineralizar el hueso y medicamentos opiáceos para aliviar los dolores.
También se recomienda tener actividad física con el fin de aliviar dolores.
Conclusión:
Dentro de las neoplasias que afectan al hombre, las que se desarrollan en el sistema inmune son
unas de las peores que pudiesen existir, ya que, sin leucocitos, no se eliminan organismos externos
que causen patologías ni tampoco células que se coloquen en contra del organismo, como otra
neoplasia, por ejemplo. Otro problema del MM es que es muy difícil que se pueda detectar en una
fase temprana, ya que como pertenece al sistema inmune, existe tolerancia a los antígenos
neoplásicos desde que se empieza a desarrollar la enfermedad. Y, cuando existan fracturas
patológicas, cuando comiencen a suceder varias en un lapso reducido de tiempo se va a sospechar
de algo más, y ya a esa altura, ya el MM va a estar completamente instalado, y sólo se va a pode
optar por un tratamiento paliativo. Lo principal en este tipo de pacientes es tratar de empatizar
con ellos, ya que muchos de ellos no tienen una esperanza de vida mayor a 3 años, y ofrecer todo
el apoyo emocional que ellos necesiten. Como Tecnólogos, estamos envueltos con ellos tanto en
el diagnóstico como en el tratamiento de la enfermedad, por lo que tenemos que buscar
contribuir en la mejora del tratamiento a este tipo de pacientes, buscando de diferentes maneras,
el reestablecimiento de su salud, tanto física como emocional.
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