Activarea plachetară induce o schimbare conformațională în receptorul Gp IIb/IIIa,

conferindu-i acestuia capacitatea de a lega fibrinogenul. Asfetl, fibrinogenul care este

întotdeauna prezent în sânge formează punți între plachete și participă la formarea unui dop
plachetar.

Un cheag de sânge este o masă semi-solidă compusă din trombocite, fibrină, leucocite,
eritrocite și ser (ultimele fiind prinse în ochiurile rețelei de fibrină).

Def: tromb = cheag de sânge intravascular (cheagul de la nivelul unei leziuni cutanate nu
e tromb). Compoziția trombilor variează în funcție de locul de tromboză.

O proportie mai mare de trombocite este prezenta în formarea cheagurilor din circulatia
arteriala, în timp ce fibrina este prezentă în proportie mai mare în formarea cheagurilor din
circulatia venoasa.

Trombocitele activate pot elibera cantitati mici din unii dintre factorii care joaca rol in
coagularea sângelui (ex: Ca). De asemenea, unii factori de coagulare precum trombina și
fibrinogenul joacă un rol important in formarea dopului plachetar.

Coagularea inadecvata poate duce la scurgerea sangelui din sistemul vascular si, mai
tarziu, la hipovolemie. O coagulare hiperactiva poate duce la tromboza si in cele din urma la
întreruperea fluxului sangvin.

Sistemul cardio-vascular este cel care realizeaza un echilibru intre starea antitrombotica
(anticoagulanta) și starea protrombotica (procoagulanta).

Starea protrombotica poate fi data de:

 esecul celulelor endoteliale de a produce factorii antitrombotici corespunzatori

 îndepartarea fizica sau lezarea celulelor endoteliale ce permite sangelui sa intre in
contact cu factorii trombogenici care se află sub endoteliu.
 mai poate aparea ca urmare a activarii plachetelor prin oricare dintre liganzii care
se leaga de receptorii plachetari.

Conform conceptiei clasice, 2 secvente distincte pot grabi coagularea – calea intrinseca și
calea extrinseca. Calea intrinseca se activeaza atunci cand sangele vine in contact cu o suprafata
incarcata negativ. Calea extrinseca este activata atunci cand sangele vine in contact cu
componentele din membranele celulare deteriorate.
 Precursorii acestor cai sunt zimogene care dau naștere unor „factori activati” care sunt
serinproteaze. Deci, proteoliza controlata joaca un rol important in amplificarea semnalelor de
coagulare.

In cazul caii intrinseci, reactia in lant are loc in principal la nivelul membranei
trombocitelor activate. In cazul caii extrinseci, reactiile in lant apar mai ales la nivelul unui
„factor tisular” legat de membrana.

Ambele cai converg intr-o cale comuna care culmineaza in generarea de trombina și in
cele din urma in generarea de fibrina stabila.

Proteinele cascadei coagularii au un domeniu structural distinct incluzand o peptida

semnal, o propeptida, un domeniu asemanator factorului de crestere epidermal (FCE), un
domeniu Kringle si un domeniu catalitic; în timp ce alte doemnii sunt variabile printre aceste
proteine.

Domeniul peptidei semnal este necesar pentru translocarea polipeptidei în RE unde

aceasta este scindata.

Propeptida (domeniul Gla bogat acid gamma-carboxiglutamic) este bogat în resturi de

acid glutamic care sunt supuse unei gamma-carboxilari sub influenta gamma-carboxilazei, care
necesita vitamina K. Pezenta acestor reziduuri acide gamma-carboxiglutamice este necesara
pentru legarea de Ca.

Domeniul de tip FCE poate aparea de mai multe ori și joaca un rol important in formarea
complexelor proteice.

Domeniul Kringle este o structura bucla, creată de catre mai multe legaturi disulfidice,
care joaca de asemenea rol în formarea complexelor proteice si atasarea proteazei la tinta.
Domeniul catalitic confera functia de serinproteaze a proteinelor de coagulare și este omolog cu
tripsina, chemotripsina și alte serinproteaze.

CALEA INTRINSECA (activarea suprafetei de contact) – o cascada de recatii

proteolitice initiate de factorii existenti in interiorul sângelui. Atunci cand intra in contact cu o
suprafata incarcata negativ, factorul XII (factor Hageman) devine factor XIIa. O molecula
numita kininogen cu masa moleculara mare (KMMM), produs trombocitar atasat la membrana,
ajuta la ancorarea factorului XII la suprafata incarcata și astfel serveste drept co-factor.

Totusi, conversia XII – XIIa asistata de KMMM are o viteza limitata. Odata ce o cantitate
mica de factor XIIa se acumuleaza, aceasta proteaza converteste prekalicreina la kalicreina
utilizand KMMM ca o ancora. La randul sau, kalicreina produsa accelereaza conversia factorului
XII la factorul XIIa – feed-back pozitiv.
 Pentru a-si amplifica generarea prin formarea de kalikreina, factorul XIIa (impreuna cu
KMMM) scindeaza proteolitic factorul XI la factorul XIa. La randul sau, factorul XIa, legat de
asemenea la suprafata incarcata prin KMMM, scindeaza proteolitic factorul IX (factor de
Craciun) la factorul IXa ( = o proteaza). Factorul Ixa impreuna cu factorul Xa și trombina,
scindeaza proteolitic factorul VIII la factorul VIIIa.

Factorii IXa și VIIIa, impreuna cu Ca (care provine din trombocitele activate) și

fosfolipidele incarcate negativ formeaza un complex trimolecular numit complex tenazic. Acesta
converteste factorul X (factor Stuart) la factorul Xa (= o proteaza).

CALEA EXTRINSECA (activarea factorului tisular)

Reprezinta o cascada de reacții proteolitice inițiate de factori care sunt în afara sistemului
vascular. Celulele nevasculare exprimă constitutiv o proteina de membrana integrala numita
factor tisular (tromboplastina tisulara sau factorul III), care este un receptor pentru o proteina
plasmatica numita factor VII. Atunci cand factorul VII intră în contact cu factorul tisular,
factorul tisular activeaza ne-proteolitic factorul VIIa. Ulterior, factorul tisular, factorul VIIa și Ca
formeaza un complex trimolecular analog cu complexul tenazic.

Acest complex molecular (de factor tisular, Ca și factor VIIa) scindeaza proteolitic
proenzima factor X la factorul Xa. O caracteristica interesanta este faptul ca atunci cand factorul
X se leaga de complexul trimolecular, factorul VIIa sufera o schimbare conformationala care il
impiedica sa se disocieze de la factorul tisular.

Indiferent daca factorul Xa ia nastere prin calea intrinseca sau extrinseca, cascada
continuă de-a lungul căii comune.

CALEA COMUNA

Factorul Xa activat este prima proteaza a caii comune. Rest al conversiei factorului VIII
la VIIIa in calea intrinseca, trombina cupleaza factorul V pentru a forma co-factorul Va.

Factorii Xa și Va, impreuna cu Ca și fosfolipide, fomeaza un alt complex trimolecular

numit pro-trombinaza. Protrombinaza actioneaza asupra unei proteine din plasma numita
protrombina pentru a forma trombina.

Trombina este o proteaza contrala a cascadei de coagulare, responsabila pentru 3 tipuri de

actiuni:

a) activitatea componentelor din aval în cascada de coagulare. Acțiunea principala a

trombinei este de a cataliza proteoliza fibrinogenului prin clivarea lanțului Aα, eliberand
fibrinopeptidul A, iar in clivarea lantului Bβ eliberand fibrinopeptidul B. Eliberarea
fibrinopeptidelor determina formarea monomerilor de fibrina care sunt inca solubili. Monomerii
de fibrina alcatuiți din lanțurile alfa, beta și gamma polimerizeaza spontan formand un gel de
polimeri de fibrina care capteaza celulele sangvine. Trombina activeaza factorul XIII la factorul
XIIIa, care mediaza reticularea covalenta a lanturilor de polimeri de fibrina alfa și gamma pentru
a forma o rețea numita fibrina stabila,care este și mai putin solubila decat fibrina.

b) feedback-ul pozitiv în amonte ale cascadei – trombina poate cataliza formarea de

trombina noua din protrombina si poate cataliza formarea factorilor Va și VIIIa.

c) acțiuni paracrine care influențeaza hemostaza - în primul rand, trombina determina

eliberarea din celulele endoteliale de oxid nitric; prostaglandina I2 (PGI2); ADP; FvW și
activator al plasminogenului tisular. Trombina poate activa trombocitele prin RAP-1, un receptor
activat de proteaze care aparține familiei de receptori GPCR. Trombina este o parte esențiala a
comunicarii moleculare între activarea trombocitelor și coagularea sâangelui, ambele fiind
necesare pentru formarea de cheaguri.

Trombina este un catalizator puternic pentru activarea plachetelor, iar pe de alta parte
trombocitele activate ofera suprafata optima pentru calea intrinseca ceea ce duce la generarea
suplimentara de trombina.

Coagularea este cel mai bine conceptualizata ca o diagrama conectata în care ramurile se
pot interconecta in ambele directii, atat în amonte cat și in aval.