Pharmacology of Marijuana: Just Another

Sedative
Farmacologie Marijuana: doar un alt sedativ

FREDERICK H. MEYERS, M.D.

Professor of Pharmacology, University of California, San Francisco, Ca.

The Drug Policy Foundation's CME Seminar

Washington, D.C. November 13, 1992

http://www.druglibrary.org/Schaffer/LIBRARY/marij.htm

Introduction
Change in the laws regulating the use of marijuana-certainly a primary goal of this group-has
been effectively blocked by the successful efforts of the enforcement industry to convince the
citizenry that the use of marijuana presents a terrible danger to the user and to society. Efforts
to rebut the claims of the prohibitionists have been enfeebled by the confusion that some of us
feel. Proselytizers insist not on an absence of significant danger but on some positive, mystic
and generally ineffable benefit from the use of marijuana. Observers with less subjective
overlay also appear at a loss in formulating the pharmacology of Cannabis, and both groups
thus play into the hand of those who encoded marijuana as an hallucinogen or who plead for
delaying action pending further research.

Schimbare de legile care reglementează utilizarea marijuana desigur un obiectiv primar din
acest grup de-a fost blocat în mod eficient de eforturi de succes din industria de punere în
aplicare pentru a convinge cetăţenilor că utilizarea de marijuana prezintă un teribil pericol
pentru utilizator, pentru societate. Eforturile de rebut creanțelor Prohibitionistii au fost
enfeebled de confuzie, că unii dintre noi simt. Proselytizers insista nu pe o lipsa de pericol
semnificativă, dar în unele beneficii pozitiv, mistic şi, în general, inefabil din utilizarea de
marijuana. Observatori cu acoperire mai puţin subiective apar, de asemenea, la o pierdere la
redactarea farmacologie Cannabis şi ambele grupuri astfel joace în mâna celor care codifică
marijuana ca un halucinogen sau care pledează pentru întârzierea acţiune până a cercetării.
Schimbare în legile care reglementează utilizarea de marijuana, cu siguranţă, un obiectiv
principal al acestui grup a fost efectiv blocat de eforturile depuse de succes a industriei de
executare pentru a convinge pe cetăţeni că utilizarea de marijuana prezintă un pericol teribil
pentru utilizator şi pentru societate. Eforturile de a respinge cererile de prohibiţionişti au fost
slăbite de confuzie pe care unii dintre noi se simt. Proselytizers nu insista pe o lipsa de pericol
semnificativ, dar la unele beneficii pozitive, mistic şi, în general inefabilă de la consumul de
marijuana. Observatorii cu acoperire mai puţin subiective apărea, de asemenea, la o pierdere
în formularea farmacologie de Cannabis, şi ambele grupuri, astfel juca în mâna celor care
codificate marijuana ca un halucinogen sau care pledează pentru întârzierea acţiunii aflate pe
cercetări suplimentare.

Even the technical or scientific reviews of the drug by nominal experts are little more than
catalogues suffused with uncertainty, timidity and even error generated by the confusion
imposed by law and street lore. The defects in the literature are not due to a lack of data from
research but to a failure or inability to apply any unifying or organizing concept to the
fragments of information. It will not be difficult to supply you with that key: cannabis in its
several forms and essences is just another member of a large group of drugs, call them for the
moment general anesthetic-sedative-hypnotics, all of which are used (and abused) at some
time and in some form by some technique by some individuals to relieve anxiety, to provide
surcease from memory and to cross the borders of consciousness and sometimes even of life.

Chiar şi revizuirile tehnice sau ştiinţifice de droguri de experți nominală sunt puţin mai mult
decât cataloage fie cu incertitudine, timidity şi chiar eroare generat de confuzie impuse de
doctrină legea şi street. Defecte în literatura de specialitate sunt datorită lipsei de date din
cercetare, ci o pană sau incapacitatea de a aplica orice concept unificatoare sau organizare
fragmente de informaţii. Nu va fi dificil să furnizeze acea cheie: canabis în mai multe forme şi
esenţe este doar un alt membru al unui grup mare de droguri, le apel pentru acest moment
general anesthetic-sedativ-hypnotics, care sunt folosite (şi abuzat) la un moment dat şi într-o
formă de unele tehnica de unele persoane pentru a scuti de anxietate, pentru a oferi surcease
din memoria şi să traverseze frontierele de conştienţă şi uneori chiar de viaţă
Chiar Comentarii tehnice sau ştiinţifice de droguri de către experţi nominal sunt puţin mai
mult decât cataloage inundată cu incertitudine, timiditate şi chiar de eroare generate de
confuzie impuse de lege şi Lore stradă. Defecte în literatura de specialitate nu sunt din cauza
lipsei de date provenite din cercetare, ci la un eşec sau incapacitatea de a aplica orice concept
de unificare sau de organizare la fragmente de informaţii. Acesta nu va fi dificil să vă
aprovizionare cu care cheie: canabis în formele sale mai multe esenţe şi este doar un alt
membru al unui grup mare de medicamente, le numim, pentru moment, anestezic general-
sedativ-hipnotice, toate din care sunt folosite (şi abuzat ) la un moment dat şi într-o formă de
unele tehnica de către unii indivizi pentru a calma anxietate, pentru a oferi surcease din
memorie şi să treacă frontierele de conştiinţă şi, uneori, chiar de viaţă

Members of this group of drugs, exemplified by alcohol, Valium, and the other agents in the
incomplete list in Figure 1, all have characteristic, identifying effects in common, They differ
one from another largely in their duration of action and speed of onset of effect. Some of
them, especially alcohol, have important organic toxicity not seen in others. It will also be
necessary to discuss the differences in the slope of the dose-response relationship, that is the
margin of safety. However, the most important preliminary matter is the effect of the route of
administration on the manifest actions of a drug.
Membrii acestui grup de droguri, exemplificată de alcool, Valium și alți agenți în lista
incompletă în figura 1, toate au caracteristice, identificarea efectelor în comun, ele diferă unul
față de celălalt în mare măsură în durata lor de acţiune şi viteza de debut de efect. Unele dintre
ele, în special alcool, au importante toxicitate organice nu văzut în altele. De asemenea, va fi
necesar pentru a discuta diferenţe în pantă relația doză-răspuns, care este marja de siguranță.
Cu toate acestea, chestiune preliminară cel mai important este efectul căi de administrare a
acțiunilor evidentă de droguri.
Membrii acestui grup de medicamente, exemplificate de alcool, Valium, şi alţi agenţi în lista
incompletă în figura 1, toate au caracteristice, identificarea efecte în comun, Acestea diferă
unul de altul în mare parte, în durata lor de acţiune şi viteză de debutul efect. Unele dintre ele,
în special alcool, au toxicitate important organice nu a văzut în altele. Acesta va fi, de
asemenea, necesar să se discute diferenţele în pantă de relaţia doză-răspuns, care este marja de
siguranţă. Cu toate acestea, problema cea mai importantă preliminare este efectul căii de
administrare asupra acţiunilor vădită de un drog.

SMOKE AS A DRUG DELIVERY SYSTEM

Many people, including those smokers of marijuana who use wine or beer to reinforce and
prolong the effect, will resist the conclusion, established below, that marijuana and alcohol
are comparable pharmacologically. Their intuitive feeling that there can be no relation
between the instantaneous, transient euphoria from a joint and the more slowly developing
and persistent good feeling after a drink is understandable but mistaken. Before the similarity
of effects can be convincingly presented, however, the influence of the route of administration
on the temporal relations of the response must be clarified by as brief as possible a discussion
of the distribution and transformation of THC, the active ingredient of cannabis, after it enters
the body whether swallowed or inhaled.

FUMULUI AS A droguri sistem de livrare

Mulţi oameni, inclusiv acele fumători de marijuana care utilizează vin sau bere pentru
consolidarea și prelungirea efectul, rezistă încheierea, stabilite mai jos, că marijuana și alcool
sunt comparabile farmacologic. Lor intuitiv sentimentul că poate fi nici o legătură între
euforie instantanee, tranzitoriu la un comune şi dezvoltarea mai încet şi persistente bună
senzaţie după o băutură este de înţeles, dar înşel. Înainte de similitudine efecte pot fi
prezentate în mod convingător, cu toate acestea, influenta calea de administrare privind
relațiile temporală de răspuns trebuie clarificate prin scurt posibil o discuţie de distribuție și
transformarea THC, ingredient activ de canabis, după ce acesta intră organismul ingestie sau
prin inhalare, ingestie.

The differences claimed to exist between marijuana and alcohol (or Valium or whatever)
virtually disappear if the reference drug is given by mouth and is compared with THC
also orally administered. (Careful metabolic studies of crude drug using special
chocolate cookies are also available.) THC, it turns out, is actually much more slowly
metabolized and excreted than alcohol (Figure 3 and 6). THC, like phenobarbital or
chlordiazepoxide (Librium), is best given as a cumulative drug, and the amount in the
body at equilibration is enormous compared to the amount provided by one cigarette.
Why then does the cigarette provide such an immediate and intense effect?

Diferențele au susținut să existe între marijuana și alcool (sau Valium sau orice altceva) practic
dispărea dacă de droguri de referință este dat de gura și se compară cu THC, de asemenea, oral
administrate. (Studii de metabolism ai grijă de droguri brută utilizarea cookie-uri de ciocolată
speciale, de asemenea, sunt disponibile). THC, se dovedeşte, este de fapt mult mai încet metabolizat
și excretat decât alcool (figura 3) și (6). THC, cum ar fi Fenobarbital sau chlordiazepoxide (Librium),
este cel mai bun dat ca un drog cumulativă şi suma în corpul la echilibrarea este enorm în comparație
cu valoarea furnizate de o ţigară. Ce apoi ţigară oferă un astfel de efect imediat și intens?

First of all, realize that the particles in the smoke that carry the drug are colloidal in
size; so small that they are carried by the inspired air to the depths of the lung where the
drug can be instantaneously absorbed across the alveolar membrane. The efficiency of
this process is already apparent to you by analogy with the two common methods of
cocaine delivery. Smoked free-based (crack) is absorbed with a velocity resulting in
levels comparable to those seen after intravenous injection. In contrast, the particles of
inhaled cocaine salt are relatively large, are deposited on the mucosa of the upper
respiratory tract and absorption is not much more rapid than after swallowing the drug.

Mai întâi de toate, dat seama că particulele în fum care transporta droguri sunt coloidal în
dimensiune; atât de mici că acestea sunt transportate pe cale aeriană inspirat la adâncimi
pulmonar unde droguri poate fi absorbită instantaneu peste alveolară membrană. Eficiența
acest proces este deja evident pentru tine prin analogie cu cele două metode comune de livrare
de cocaină. Afumat free-based (crack) este absorbit cu o viteza ducând la niveluri
comparabile cu cele observate după Intravenoasă injecţie. În contrast, particulele de sare de
cocaină inhaled sunt relativ mari, sunt depozitate pe mucoasei respiratorii superioare și
absorbție nu este mult mai rapid decât după înghiţire de droguri

The THC in smoke is rapidly transferred to the essentially aqueous blood and carried
immediately to the left heart and into the arteries, that is, the liver is not included in this
first pass and the absorbed THC is diluted by a relatively small volume of arterial blood
that is pumped to the tissues. Difference vascular beds have differing blood flows. The
cerebral blood flow is relatively large and the brain is a fatty organ in the chemical
sense. THC is partitioned from the blood into the lipids of the brain tissue. Immediately
after inhalation, then, a high concentration of THC is built up in the brain and the
subjective experience begins.

THC în fum este transferate rapid în sânge, în esenţă, apoase şi transportate imediat la inima stânga
şi în artere, care este, ficatul nu este inclus în această prima trecere şi THC este absorbit diluat printr-
un volum relativ mic de sânge arterial care este pompat în ţesuturi. paturi vasculare Diferenţa au
diferite fluxuri de sânge. Fluxul sanguin cerebral este relativ mare, iar creierul este un organ gras în
sensul chimice. THC este partiţionat din sânge în lipidele din tesutul cerebral. Imediat după inhalare,
apoi, o concentraţie mare de THC este construit în creier şi experienţa subiectivă începe.
The THC remaining in the blood undergoes two additional processes. Some reaches the
liver and a fraction is altered chemically- some accumulates in other fatty organs
especially ordinary adipose tissue. This accumulation slowly removes THC from the
blood. :The accumulation is slow because blood flow to these depots is low. However, as
THC is removed from the blood, the concentration in the blood falls below that in the
brain and the THC passes from the brain back into the blood and the behavioral effects
at least rapidly diminish (Figure 5).

THC rămase în sânge este supus două procese adiționale. Unele atinge ficat şi o fracţiune este
modificat chimic - unele se acumulează în alte organe graşi în special ordinare țesut adipos.
Acest acumularea elimină încet THC din sânge. : Acumularea este lent, deoarece fluxului
sanguin la aceste depozite este scăzută. Cu toate acestea, ca THC este eliminată din sânge,
concentrația în sânge scade sub care în creier şi THC trece la creier înapoi în sânge şi efectele
comportamentale diminua cel puțin rapid (figura 5).
THC rămase în sânge suferă două procese suplimentare. Unele ajunge la ficat şi o fracţie este
modificat chimic-unele se acumulează în alte organe graşi în special tesutul adipos ordinare.
Această acumulare elimină încet THC din sânge. : Acumulare este lent, deoarece fluxul de
sânge pentru aceste depozite este scăzut. Cu toate acestea, ca THC este eliminat din sânge,
concentraţia din sânge scade sub că, în creier şi THC trece de la creier înapoi în sânge şi
efectele comportamentale cel puţin rapid diminua (Figura 5).

It is this rapid accumulation of agent in the brain and its subsequent redistribution
rather than its chemical transformation that explains the brevity and intensity of the
effect. The effect begins before the subject exhales. As an illustration of the efficiency of
smoking consider that in one trial 10-15 mg of Smoked THC resulted in a peak
concentration about eight times as great as followed 20 mg by mouth (Figure 3).

There are some correlates of THC metabolism unrelated to our immediate discussion
but worth mentioning in passing. THC accumulates in fat to a concentration at least
twenty fold that in any other organ, and the slow release of the stored substance explains
the persistent appearance of THC and its metabolite in the urine for weeks. (Figures 4
and 6.) Unlike the blood levels of the very water soluble alcohol, THC levels do not
correlate with its biological effects.

Now that we are able to adjust to the different routes of the administration, we can
examine the effects of marijuana and compare them with the effects of other sedatives.

Este acest rapidă acumularea de agent în creier şi redistribuirii sale ulterioare, mai degrabă
decât transformarea sa chimică care explică concizie şi intensitatea efectului. Efectul începe
înainte de exhales de subiect. Ca o ilustrare a eficienţei fumat consideră că în proces de un 10-
15 mg de afumat THC dus într-o concentrație de vârf aproximativ opt ori ca o mare ca urmat
20 mg de gura (figura 3). Există unele coincide de metabolism THC nu au legătură la discuţia
noastră imediată, dar merită să fie amintit în trecere. THC se acumulează în grăsime la o
concentrație de cel puțin douăzeci de ori, că, în orice alt organ şi eliberarea lent substanței
stocate, explică persistente aspectul THC şi metabolitului său în urină de săptămâni. (Figurile
4 şi 6.) Spre deosebire de niveluri de sânge de apă foarte solubile în alcool, nivelurile de THC
nu corela cu efectele sale biologice. Acum, că suntem capabili să se adapteze diferitelor căi de
administrare, putem studia efectele de marijuana şi comparaţi-le cu efecte alte sedative.
Este această acumulare rapidă a agentului în creier şi redistribuirea ulterioară a acesteia, mai
degrabă decât transformarea sale chimice care explică concizie şi intensitatea efectului.
Efectul începe înainte de expiră subiect. Ca o ilustrare a eficienţei de fumat consideră că într-
un studiu de 10-15 mg afumat THC a dus la o concentraţie de vârf de aproximativ opt ori mai
mare ca 20 mg, urmată de gura (Figura 3). Există unele corelaţii de metabolizare THC nu au
legătură cu discuţia noastră imediată, dar merită menţionat în trecere. THC se acumulează în
grăsime la o concentraţie de cel puţin douăzeci de ori că, în orice alt organ, precum şi
eliberarea lentă a substanţei stocate explică apariţia persistente de THC si a metabolitului său
în urină pentru săptămâni. (Figurile 4 şi 6.) Spre deosebire de sânge de alcool foarte solubil în
apă, nivelurile de THC nu sunt corelate cu efectele sale biologice. Acum, că suntem capabili
să se adapteze la diferitele căi de administrare, putem examina efectele de marijuana şi să le
compare cu efectele altor sedative.

THE SEDATIVE -HYPNOTIC -GENERAL

ANESTHETIC GROUP
Physicians are conditioned at great expense by the drug industry to think of available
therapeutic agents as thousands of individual cases properly identified only by a
euphonious tradename. However, the vast amount of information available can be
managed only if drugs are put into classes or categories. The same properties that make
for a useful therapeutic agent may make for an enticing social drug, and it is not
surprising then that most social drugs fit into known categories.

There are a very large number of drugs that have similar effects and are fairly included
in the category sedative-hypnotics or anxiolytics although sedative-hypnotic-general
anesthetics would be more accurate. Gases and volatile liquids are often selected for use
as general anesthetics because their use can be by inhalation and allow minute to minute
control of dosage and rapid recovery. Solids are more easily dispensed and administered
as tablets or capsules and are chosen for use in treating anxiety or inducing sleep, but
pharmacologicaly all are similar. Figure 1 lists some common drugs from this group.

SEDATIV - HIPNOTIC - GENERAL ANESTHETIC grup Physicians sunt condiționate pe

cheltuiala mare către industria de droguri să se gândească agenților terapeutice disponibile ca
mii de cazuri individuale corect identificate numai printr-o tradename euphonious. Cu toate
acestea, poate fi gestionat vastă cantitate de informații disponibile numai în cazul în care
medicamente sunt puse în clase sau categorii. Aceleaşi proprietăţi care face pentru un agent
terapeutice util poate face pentru un seducător droguri sociale, şi nu este de mirare atunci că
droguri cele mai sociale se încadrează în categoriile cunoscute. Există un număr foarte mare
de medicamente care au efecte similare şi destul sunt incluse în categoria sedativ-hypnotics
sau Tranchilizante anxiolitice deşi generală a hipnotic sedativ anesthetics ar fi mult mai
exacte. Gazul și lichidele volatile sunt adesea selectate pentru utilizarea ca general anesthetics
pentru că utilizarea lor poate fi prin inhalare şi permite controlul minut cu minut de dozare şi
de recuperare rapidă. Substanțele solide sunt mai uşor anulate şi administrat ca comprimate,
tablete sau capsule şi sunt alese pentru utilizare în tratarea anxietate sau să cedeze prin
mijlocirea altei somn, dar pharmacologicaly toate sunt similare. Figura 1 enumeră unele
medicamente comune din acest grup.
GRUPUL sedativ-hipnotic GENERAL anestezic Medicii sunt condiţionate, pe cheltuiala
mare de către industria de droguri să se gândească de agenti disponibile terapeutice ca mii de
cazuri individuale identificate în mod corespunzător doar printr-un tradename euphonious. Cu
toate acestea, mare cantitate de informaţii disponibile pot fi gestionate numai daca
medicamentele sunt puse în clase sau categorii. Aceleaşi proprietăţi care fac pentru un agent
terapeutic util poate face pentru un medicament sociale ispititoare, şi nu este de mirare atunci
că cele mai multe droguri sociale se încadrează în categoriile cunoscute. Există un număr
foarte mare de medicamente care au efecte similare şi sunt destul incluse în categoria sedativ-
hipnotice sau anxiolitice, deşi anestezice sedativ-hipnotic-general, ar fi mai corect. Gazul şi
lichidele volatile sunt adesea selectate pentru a fi utilizate ca anestezice generale, deoarece
utilizarea lor poate fi prin inhalare şi permit minute pentru a controla minute de dozare şi
recuperarea rapidă. Solide sunt mai uşor distribuite şi administrate sub formă de comprimate
sau capsule şi sunt alese pentru a fi utilizate în tratarea anxietăţii sau inducerea somnului, dar
pharmacologicaly toate sunt similare. Figura 1 listele de unele medicamente comune din acest
grup.

This exercise will now examine the pharmacology of marijuana and establish that all of
the properties of sedatives are present. Remember, please, throughout the discussion
that effects are described to establish the drug type. It does not follow that these effects
are induced regularly or even at all as marijuana is used in our culture, but they are
established by quantitative experiments in the animal laboratory and by controlled
clinical observations.

Acest exerciţiu acum va examina farmacologie de marijuana și să stabilească că toate

proprietățile sedative sunt prezente. Amintiţi-vă, vă rog, pe tot parcursul discuţiei care efecte
sunt descrise pentru a stabili tipul de droguri. Nu urmează că aceste efecte sunt induse regulat
sau chiar deloc, ca marijuana este utilizat în cultura noastră, dar ele sunt stabilite de
experimente cantitative în laborator animală și observațiilor clinice controlate.

EFFECTS OF GRADED DOSE:

The simplest way to characterize marijuana and equate the effects with those of all other
sedatives and general anesthetics is to study the effects of doses of increasing size. It is
important to study the drug over a range of doses because the effects manifested at a
single dose level may mislead. Alcohol even today is regarded as a stimulant by many
people because they see only the excitement and acting out; with larger or smaller doses
it becomes apparent that alcohol is a depressant and that the excitement is actually
disinhibition. The sequence of changes are those still conveniently described as the
stages of anesthesia. These changes reflect a diffuse depression of the neuraxis that
begins at the highest level of the cortex and at the caudal segments of the cord. The
depression descends and ascends until it meets at the medulla and even vegetative
function stops.

EFECTELE GRADED doze: Cel mai simplu mod de a caracteriza marijuana şi echivala
efecte cu cele de la toate celelalte sedative şi general anesthetics este de a studia efectele doze
crescătoare dimensiunea. Este important pentru a studia droguri într-o gamă de doze, deoarece
efectele manifestat la un nivel de doză unică pot induce în eroare. Alcool chiar şi astăzi este
considerată un stimulent de mai mulţi oameni pentru că ei văd numai excitare şi acţionează;
cu doze mai mari sau mai mici devine aparentă că alcoolul este un depressant şi că excitare
este de fapt disinhibition. Secvenţa de modificări sunt încă convenabil descrise ca etapele de
anestezie. Aceste modificări reflectă o depresie difuze de neuraxis care începe la cel mai înalt
nivel de cortexul și la segmentele caudală cablul. Depresie coboară şi urcă până când acesta se
întrunește la medulla și funcția chiar vegetativă se opreşte.

Stage 1 was long called the stage of analgesia. With small doses, the subject experiences
relief of anxiety or euphoria (a positively good feeling) and possibly a slight drowsiness.
Psychomotor performance, concentration, short term memory are progressively
impaired in the laboratory situation. Actual performance (driving on a test course)
deteriorates if the dose is adequate and the timing consonant. The flight simulator is a
useful tool and shows the same prolonged (24 hours) decrement in performance seen
after the acute effects of the barbiturates. Judgment is obviously difficult to test, but
most observers consider as evidence the inappropriate high humor and confidence in a
fumbling, discursive subject. The one generalization that is hard

for users of marijuana or of other sedatives to accept is that users, whose function and
ability to judge their function are both impaired, are the persons least competent to
analyze the effects of a downer.

Etapa 1 a fost numit pe scena de analgezie. Cu doze mici, sub rezerva experienţele relief de anxietate
sau euforie (un sentiment pozitiv bun), şi, eventual, o somnolenţă uşoară. Psihomotorie de
performanţă, de concentrare, de memorie pe termen scurt sunt progresiv depreciate în situaţia de
laborator. Performanţa efectivă (de conducere pe un curs de testare) se deteriorează în cazul în care
doza este adecvată şi consoană calendarul. Simulator de zbor este un instrument util şi arată
decrementare acelaşi prelungit (24 ore) în performanţă văzut după ce efectele acute ale barbiturice.
Judecata este, evident, dificil de testat, dar majoritatea observatorilor considera ca dovadă umor
necorespunzătoare ridicat şi încredere într-un subiect dibuit, discursive. Generalizarea una care este
greu pentru utilizatorii de marijuana sau de alte sedative pentru a accepta este că utilizatorii, a căror
funcţie şi capacitatea de a judeca funcţia lor sunt atât depreciate, sunt persoane competente, cel
puţin pentru a analiza efectele unei Downer.

Stage 2 begins with the appearance of excitement. The degree of excitement depends not
alone on the dose but also on the expectation of the subject and the setting, that is, on the
amount and nature of stimuli from the surroundings. In a calm environment the subject
may show only an intensification of the changes listed for Stage 1. In another situation,
the patient may respond to stimuli in an uncontrolled, exaggerated way. This excitement
must not be confused with stimulation. These "drunks" from whatever drug are
disinhibited, that is, the highest cortical centers are depressed and lower centers and
more primitive behaviors are released from the inhibition from above that ordinarily
controls them. The stage ends with the loss of consciousness.

Etapa 2 începe cu apariţia de excitare. Gradul de excitare depinde nu numai de doza, ci şi pe speranţa
de subiect, precum şi stabilirea, care este, de cantitatea şi natura stimulilor din împrejurimi. Într-un
mediu calm obiectul pot afişa numai o intensificare a modificărilor enumerate pentru Etapa 1. Într-o
altă situaţie, pacientul poate răspunde la stimuli într-un mod necontrolat, exagerate. Acest
entuziasm nu trebuie confundată cu stimulare. Aceste "beţivi" de la orice de droguri sunt
disinhibited, că este, cel mai mare centrele corticale sunt deprimati si centre mai mici şi mai multe
comportamente primitive sunt eliberate de inhibiţie de mai sus, care de obicei le controlează. Etapă
se încheie cu pierderea conştienţei.

The flat dose response curve mentioned above now becomes of crucial importance in
understanding why marijuana does not cause, as a direct drug effect, the same
disinhibited criminal and antisocial activity as does alcohol. Marijuana is in part benign
in this regard because the brief effect after smoking is achieved with a small absolute
dose. However, even if the subject is swallowing hashish or THC (which is now
marketed), the dangerous (to self or others) dose is many multiples of the threshold dose
and, so far as I can establish, never achieved in humans in this country. (There never
was any basis for the picture of the hash-crazed assassin. The assassins were a sect in
Islam active at the time of the crusades who were given to religio-political murder but
not under the influence of hashish. Their assassinations were carefully planned and
sometimes required years of preparation while, for example, the designated hit man
learned a language and a trade and insinuated himself into the court of the victim.)

Curbă de răspuns doză plat menţionate mai sus acum devine o importanță crucială în
înţelegerea ce marijuana nu provoacă, ca un efect de droguri directe, aceeași activitate
criminală şi antisocial de disinhibited ca nu alcool. Marijuana este în parte benigne de în acest
sens, deoarece efectul scurtă după Fumatul este realizat cu o doză mică de absolută. Cu toate
acestea, chiar dacă obiectul este înghiţire haşiş sau THC (care este comercializat acum), doza
periculoase (pentru auto sau altele) este multipli mai multe doze de prag și, în măsura în care
poate stabili, niciodată atinse în oameni în această ţară. (Niciodată nu exista baza oricărei
pentru imagine asasin nebună de haşiş. Asasini au fost o sectă în Islam activă în momentul
cruciadelor, care s-au dat politico-crima, dar nu sub influența haşiş. Asasinate lor au fost
planificate cu grijă şi uneori necesare ani a preparatului în timp ce, de exemplu, desemnat
asasin învăţat o limbă şi un comerţ şi insinuated el însuşi în curtea victimei.

Stage 3, the stage of surgical anesthesia, is easily reached with cannabis in the animal
laboratory, but the dose-effect curve is so flat that is, so much is required, that it is
doubtful if anyone in the U.S. has ever been anesthetized by cannabis resin in any form.
For our purpose, classification, however, the animal data are enough.
Stage 4, the stage of medullary paralysis, is demonstrable with difficulty even in animals.
The oral LD50 of THC in rats is in excess of 600 mg/kg.

Etapa 3, etapa de anestezie chirurgicala, este uşor accesibil cu canabis în laborator de animale, dar
curba doză-efect este atat de plat, care este, atât de mult este necesar, că este îndoielnic dacă cineva
din SUA a fost vreodată anesteziaţi de răşină de canabis, în orice formă. Pentru scopul nostru, de
clasificare, cu toate acestea, datele obţinute la animale sunt suficiente.

Etapa 4, etapa de paralizie medular, este demonstrabil cu dificultate chiar şi în animale. DL50 pe cale
orală de THC la şobolan este mai mare de 600 mg / kg.

ANOTHER ACUTE EFFECT

Dreamy, Fantasizing State

The law thinks that marijuana is an hallucinogen, and any number of groups and individuals
refer to marijuana as a "mild hallucinogen" and thus terribly confuse the perception of the
drug by many citizens.

What marijuana does is induce the same state that has been described in association with
every sedative-hypnotic that has had wide use. The effect is most easily and commonly
defined in hospitals or offices where sedated patients can make known to doctors and nurses
their difficulty in distinguishing dreams and waking fantasies from reality. The patient may
complain bitterly of the frightening nightmares or may accuse a staff member of molesting
her. At home the nightmares may be equally frightening, but the erotic dreams cannot be
projected onto an attendant and the dreamy float may actually be pleasurable. The absence of
an exact statement about the associated level of consciousness is not accidental. The process
appears separate from the developing concept of lucid dreaming.

This effect is also totally different than that of the nominal hallucinogens such as acid. I say
"nominal" because the dreams of the sedated patient are by definition closer to hallucinations
than the distortions of perception experienced with what, it appears, we will soon have to call
rave drugs. These magic agents all have the properties of the sympathomimetic stimulants to a
greater (MDA, MDMA) or lesser (LSD) degree.

Where the misconceived labeling of marijuana as hallucinatory originated, and how it is

maintained is a question of interest to those of us who hope to see the laws regulating
marijuana rationalized. The 1937 enactment, designed to criminalize marijuana use and thus
provide continued federal employment for redundant prohibition agents and a fiefdom for
Anslinger, classified marijuana as a narcotic. This irrationality, together with the ruling by the
Supreme Court that applying for a tax stamp to handle an illegal substance constituted self
incrimination and would not fly, forced some revisions at just about the time the early
proselytizers for LSD were active. When the hallucinogens were added to the index,
marijuana was transferred to that category. The enforcement industry is, of course, still happy
to have it separated from anything familiar. Unfortunately several groups of professionals and
marijuana advocates are as responsible for maintaining the fallacy as those from the criminal
justice system.

EFFECTS DURING CONTINUOUS USE

Tolerance and Withdrawal

The tolerance and withdrawal expected of a sedative does develop with the use of cannabis in
concentrated forms. Tolerance strictly defined has been demonstrated only with the use of
concentrated forms of cannabis or of THC and an analogue. However, a learning process that
is fairly called behavioral tolerance explains some otherwise puzzling observations that are
made on people who smoke grass.

Behavioral Tolerance - The manifest expression of sedative effect depends not alone on the
pharmacological effect in the strict sense but also on the expectation of the user and on his
reaction to the physiological and behavioral changes perceived. Taken at bedtime, a downer
will shorten sleep latency; the same dose at five in the afternoon in a situation that provides
stimulation and the need to continue to function may lead to excitement. An inexperienced
user, notably a first time user or someone unexpectedly experiencing a larger than usual dose
or someone using in an anxiety laden situation, may be seized by panic. We have no time for
case histories, but the hypomania and paranoia that accompanies the disinhibition and anxiety
can be alarming to all. If the episode is followed by feelings of guilt or fear of consequences,
the anxiety or panic can be prolonged or recurrent. Possibly these incidents and the
withdrawal state to be described were the origin of the now discredited claim of a marijuana
psychosis.

The experienced drinker or marijuana user will not show these exaggerated reactions, indeed,
he will be able to hide some minor effects consistently. The effects on psychomotor function
and cognition will not, however, be lessened, that is the tolerance is more apparent than real.

Metabolic Tolerance.- Behavioral tolerance is usually contrasted with "real" or metabolic

tolerance. However, it seems to me that, in this day of disproportionate interest in
biotransformation and P450, "real" tolerance should be divided into the metabolic and
physiologic.

As we shall see, some kind of tolerance to marijuana clearly must develop since its correlate,
withdrawal, is easily demonstrable. Tolerance, however, is quantitatively minor, and it is not
necessary to use larger and larger doses to maintain the same effect, nor do fixed doses lose
their effect with continued administration. The point at this moment is that enzyme induction
cannot be important in this situation since frequent users of marijuana achieve higher plasma
levels after a test dose and excrete the dose over a longer period than do infrequent users
(Figure 6).

Physiologic Tolerance - Small but statistically significant degrees of tolerance to

the effects on cardiovascular function, amount of REM sleep, psychomotor performance,

intraocular pressure, subjective judgment of intensity of effect and others developed rapidly
when, to cite one specific paper, 210 mg per day of THC or the equivalent in the form of
crude extract was given for 11-21 days.
During the above period of drug administration, physical dependence developed, for, to
anticipate the next paragraph, the abrupt replacement of the drug with a placebo led to signs
of hyperexcitability or stimulation, that is, to withdrawal. The constant presence in the body
of a depressant had led to the activation of antagonizing, stimulant or excitatory physiologic
systems.

Withdrawal - The signs of withdrawal or physical dependence appear when the stimulant or
excitatory adaptations persist beyond the e effect of the depressant. In the above trial, weight
loss, irritability and an increase in time spent in REM sleep were prominent and persisted for
96 hours. Another apparently well executed trial gave large doses of a synthetic analogue of
THC for a month. The withdrawal state described upon discontinuing the drug was more in
the expected pattern in that it developed on the third day and was characterized by restlessness
and disturbed sleep although one subject did develop hypomania. Under the same
experimental conditions, subjects were allowed free access to the drug as cigarettes; the
average patient smoked seventeen cigarettes per day, but no withdrawal state could be
demonstrated.

Insofar as our needs for classifying cannabis are concerned, there remains the question of
whether withdrawal from strong cannabis could be as intense as the delirium tremens of
alcohol withdrawal and explain some of the "psychotic" episodes alleged to occur. Controlled
trials, of course, are not going to become available. The clinical reports, notably those from
British physicians serving colonial troops, seem convincing to me.

Potential for Abuse

There is no drug of this category that has not been misused either episodically or
compulsively. Relief of anxiety is a seductive pharmacological reward, and countless patients
and non-patients are unable to resist using a little more than is prescribed, a little oftener than
is necessary. If one looks outside of our culture to the Muslim world, it appears that a
compulsive pattern of use is possible, but in this country the mode is the "responsible use"
that the consensus applauds in the case of alcohol. The responsible use of the less dangerous
cannabis is not countenanced because some agency or forcehas convinced our legislators. that
marijuana is somehow different from all of its congeners.

Other Effects
There are a few other minor drug effects common to cannabis and all other sedatives. In the
animal laboratory the tetrahydrocannabinols are anticonvulsant and comparable to
Phenobarbital. Presumably THC could be used in the human as an antiepileptic, but also
presumably the rapid down and up of smoked marijuana could destabilize a seizure prone
patient.

As is necessary to validate our thesis, marijuana depresses polysynaptic spinal cord reflexes.
In the laboratory this effect can be demonstrated independent of the behavioral sedation, but
clinically the voluntary muscle relaxant effect of the sedatives cannot be shown to be useful
beyond or independent of the anxiolytic effect.

A discussion of the therapeutic applications of marijuana or of THC, which is available on

prescription, would contribute to our argument to the extent that the drug can be shown to act
as a sedative or anxiety relieving agent. The use of synhexyl as an antidepressant is often
mention. Review of the paper by Stockings usually cited in this regard will establish that he
actually used the drug for the relief of anxiety. He clearly characterizes his ambulant patients
as neurotic and describes the development after the administration of the analogue of THC of
mild intoxication, euphoria, and dreamy apathy. Given a patient whose vision and ocular
structure has been destroyed by glaucoma no one would withhold whatever subjective relief a
joint would provide, but it would be misleading to say that marijuana is acting on the
glaucomatous process. Whether marijuana has important therapeutic applications is an
emotional issue that can be settled only by controlled clinical trials of each proposed
application as is required for any other new drug or new application. In any case, the
questions associated with the use of marijuana as a social drug are unrelated.

MECHANISM OF ACTION
The mechanism of action of this large group of drugs is, as has been mentioned, a diffuse
depression of the entire central nervous system. However, one action is more specific and is
useful in developing our analogy. The ability of a sedative or anesthetic to cause loss of
consciousness is due to the sensitivity of the reticular activating system to their depressant
effects. When electrodes are implanted into the reticular formation and several functionally
related areas in the brain,, the effect of synhexyl cannot be distinguished from that of
thiopental (Pentothal), that is, the barbiturate and the cannabinoid have a similar mechanism
of action. (Synhexyl is a close analogue of THC that was available in pure form before THC.
Careful, controlled double blind studies have shown that human subjects are unable to
distinguish between the two.)

In summary then marijuana is a drug which is pharmacologicly similar to all other sedatives.
There are differences between the various sedatives, but these are largely matters of onset and
duration of action. The exception is alcohol which must be ingested in grams rather than
milligrams and which provides empty calories that replace food that contains protein and
vitamins. and in some people the thiamin deficiency can lead to atrophy of the brain. Alcohol
also has direct toxic effects on the liver, upper GI and respiratory tracts and brain As a direct
effect of its persistent action and the ease with which a grossly disinhibiting action can be
reached, it is responsible for massive social and criminal problems.

Having provided you with an outline or framework upon which you can hang your further
studies and experience with marijuana, I have reached the boundary of my province as a
Pharmacologist. In considering the social problems presented by our societal reaction to the
use of marijuana, I am a citizen with one vote. However, I believe that the objective
pharmacology that I have presented suggests a well advised direction for change.

People who prefer marijuana to alcohol as a social drug can fairly point out that the
disinhibitory effect is brief, a dangerously intense effect difficult to achieve and the organic
toxicity infinitely less than is the case with alcohol. From what I regard as an objective
pharmacologic point of view, I do not see how we can with any hope of useful outcome
acknowledge that prohibition failed in the case of alcohol and at the same time apply the
discredited remedy to marijuana. It would also be useful to eliminate the market that bleeds
dollars into other economies, and undeniably the criminal justice system would become more
useful if relieved of the burden posed by the huge number of people who do not feel guilty.
Yet I do not wish to encourage the use of marijuana; we certainly must not reduce regulation
to the point that another cigarette or liquor industry develops. My suggestion is to legalize
cultivation for personal use.

References For Figures

1. Huestis, et. al., Characterization of the absorption phase of marijuana smoking Clin
Pharmacol Therap 1992;52:31

2. Kreuz and Axelrod, Delta-9-tetrahydrocannabinol: Localization in body fat Science

1973;179:391

3. Ohlsson et. al. Plasma delta-9- tetrahydrocannabinol concentrations and clinical effects
after oral and intravenous administration and smoking Clin Pharmacol Therap 1980; 28:409

4. Peat, Jones, et. al., The disposition of delta-9-tetrahydrocannabinol... in frequent

and infrequent marijuana users J Pharmacol Exp Therap 1987 (Preprint)