NEOPLAZIE INTRAEPITELIALA CERVICALĂ

PATOGENEZĂ

Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) se referă la modificări premaligne ale epiteliului

cervical care au potențialul de a evolua spre cancer de col uterin. Caracteristicile histologice cel
mai frecvent asociate cu neoplazia cervicală includ imaturitatea celulară, dezorganizarea
celulară, anomaliile nucleare și creșterea activității mitotice. Severitatea CIN este determinată
de porțiunea de epiteliu care prezintă o creștere și o dezvoltare dezordonate. Modificările încep
la stratul bazal al epiteliului și se pot extinde pentru a cuprinde întregul epiteliu. Nomenclatura
pentru neoplazia cervicală împarte grosimea epiteliului în treimi pentru a exprima gradul de
anomalie (Tabelul 28-1).
În CIN I (displazie ușoară), modificările sunt limitate la treimea inferioară a epiteliului.
În CIN II (displazie moderată), două treimi din epiteliu sunt implicate. În CIN III (displazie
severă), mai mult de două treimi din epiteliu prezintă modificări anormale. Celulele atipice din
CIN III se pot extinde in întreaga grosime a epiteliului (fostul CIS sau carcinom in situ). În ciuda
nomenclaturii, CIS este încă o boală premalignă.
Clasificarea CIN
CIN I: displazie celulară limitată la treimea bazală a epiteliului (displazie ușoară)
CIN II: displazie celulară care cuprinde cele două treimi inferioare ale epiteliului
(displazie moderată)
CIN III: Displazia celulară care cuprinde mai mult de două treimi din grosimea epiteliului
(displazie severă), inclusiv leziuni pe toată grosimea (fost carcinom in situ
sau CIS)
CIN, neoplazie intraepitelială cervicală; CIS, carcinom in situ.
În timpul menarhei, producția de estrogen stimulează metaplazia în zona de
transformare (TZ) a colului uterin. Când metaplazia este cea mai activă, celulele sunt mai
susceptibile la factorii oncogeni, cum ar fi în timpul menarhiei și după sarcină. Se crede că CIN
începe ca un singur focar în TZ, dar se poate dezvolta într-o leziune multifocală.
HPV este acum acceptat ca agent cauzal primar în CIN și cancerul de col uterin. S-au găsit
fragmente de ADN ale HPV încorporate în ADN-ul celulelor din 80% din toate leziunile CIN și
99% din toate cancerele invazive de col uterin. Există mai mult de 100 de serotipuri diferite de
HPV. Serotipurile 6 și 11 sunt printre tipurile cu cel mai scăzut potențial oncogen. Ele sunt
responsabile pentru cauzarea a 90% din condiloame. Serotipurile 16 și 18 au un potențial
oncogen mai mare și sunt responsabile pentru 70% din cancerele de col uterin.
 Testarea pentru tulpini HPV cu risc ridicat permite medicilor să prezică cu mai multă
precizie care leziuni precanceroase au potențialul de a evolua către cancer dacă nu sunt tratate
și care vor regresa cel mai probabil spontan. Cervarix (bivalent), Gardasil (quadrivalent) și
Gardasil 9 (nonavalent) sunt vaccinuri disponibile pentru a preveni anumite infecții cu HPV și
pentru a reduce riscul de cancer de col uterin cu 70% până la 97%. Vaccinarea HPV este
recomandată bărbaților și femeilor cu vârsta cuprinsă între 9 și 26 de ani. Cervarix imunizează
împotriva tipurilor de HPV cu risc ridicat 16 și 18. Gardasil imunizează împotriva tipurilor de HPV
cu risc scăzut 6 și 11 și a tipurilor de HPV cu risc ridicat 16 și 18. Gardasil 9 este indicat pentru
prevenirea cancerelor de col uterin, vulvar, vaginal și anal și a precancerelor cauzate de tipurile
HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 și 58; și veruci genitale cauzate de HPV tipurile 6 și 11.
EPIDEMIOLOGIE
CIN este cel mai frecvent diagnosticat la femeile în vârstă de 20 de ani, CIN III este
diagnosticat cel mai frecvent la femeile cu vârsta cuprinsă între 25 și 35 de ani, iar cancerul
invaziv este de obicei diagnosticat după vârsta de 40 de ani.
FACTORI DE RISC
Factorii de risc pentru displazia cervicală includ caracteristici care predispun la expuneri
precoce și multiple la HPV (actul sexual timpuriu, parteneri sexuali multipli, nașterea timpurie) și
accesul scăzut la screening și tratament (statut socioeconomic scăzut, etnie hispanica).
Majoritatea acestor factori de risc comportamentali și sexuali sunt reprezentanți ai infecției cu
HPV, mai degrabă decât factori de risc independenți în sine. Infecția cu tulpini HPV cu risc ridicat
este cel mai important factor de risc pentru CIN. Cel puțin 80% dintre persoanele active sexual
vor fi dobândit o infecție genitală cu HPV până la vârsta de 50 de ani. Majoritatea se vor vindeca
spontan sau vor reduce infectia cu HPV la o încărcătură virală nedetectabilă în decurs de 6 până
la 24 de luni. Alți factori care influențează CIN sunt fumatul de țigară, imunodeficiența (infecția
cu HIV) și imunosupresia (tulburări autoimune, primitorii de transplant de organe solide,
administrarea de chimioterapie și utilizarea cronică de steroizi în doze mari). Fumatul pare să
aibă un efect sinergic atunci când este combinat cu infecția cu HPV. Aproximativ 10% dintre
femeile cu CIN au leziuni intraepiteliale concomitente vulvare (VIN), vaginale (VAIN) sau
perianale (PAIN).
DIAGNOSTIC
Screeningul cu testul Papanicolau
Deoarece CIN este altfel asimptomatic, testul Papanicolau a revoluționat capacitatea
noastră de a identifica, monitoriza și trata modificările premaligne de col uterin înainte de
apariția cancerului. Scopul screening-ului citologic este de a eșantiona TZ, zona în care are loc
transformarea din epiteliul scuamos în epiteliul endocervical columnar și unde apar displazia și
cancerul de col uterin.
Testul Papanicolau implică răzuirea celulelor endocervicale și ectocervicale din orificiul
extern al colului uterin, cu o spatulă pentru a preleva celulele din TZ. Deoarece joncțiunea
scuamocolumnă (SCJ) se poate afla în canalul endocervical, este, de asemenea, important să se
preleveze un eșantion din canalul endocervical cu o perie mică cilindrică. Proba este apoi
plasată direct pe o lamă de sticlă (test Papanicolau convențional) sau într-un mediu pe bază de
lichid care este apoi utilizat pentru a face o lamă. Lamele pregătite sunt apoi examinate de către
un citopatolog cu sau fără ajutorul unei citologii automate. Testele Papanicolau pe bază de lichid
sunt cel mai frecvent utilizate astăzi, deoarece au o rată mai mare de detecție a CIN și au
avantajul de a adăuga testarea HPV. Când cele două teste (Pap și HPV) sunt combinate, testarea
este denumită „cotesting”.
Ghid de screening pentru cancerul de col uterin
În 2012, ghidurile de screening pentru cancerul de col uterin au fost actualizate. O
actualizare intermediară a fost emisă în octombrie 2016.
Inițierea screening-ului: noile ghiduri recomandă inițierea screening-ului pentru
cancerul de col uterin la vârsta de 21 de ani (Tabelul 28-2). Cu excepția femeilor care sunt
infectate cu HIV sau care sunt altfel imunodeprimate, femeile sub 21 de ani nu ar trebui să fie
testate indiferent de vârsta de debut a actului sexual sau de prezența comportamentelor cu risc
ridicat. Această recomandare se bazează pe faptul că cea mai mare parte a infecțiilor cu HPV la
această grupă de vârstă este tranzitorie si se va vindeca spontan. Ulterior, rata cancerului de col
uterin în acest grup este de <1 până la 2 cazuri pe an la 1.000.000 de femei cu vârsta cuprinsă
între 15 și 19 ani.
Recomandări de screening pentru cancerul de col uterin pentru femeile din grupurile
tipice de screening și femeile din populații speciale
Recomandări de screening pentru femei cu risc mediu
<21 ani Nu se recomandă screening, CU EXCEPȚIA cazurilor HIV pozitiv
21–29 ani: Doar citologia la fiecare 3 ani
30–65 ani: Cotesting la fiecare 5 ani cu citologie şi testarea HPV HR este de preferat;
Citologia singură la fiecare 3 ani este acceptabilă
>65 ani: Nu este nevoie de un screening suplimentar dacă:
screening prealabil adecvat (două rezultate cotest negative consecutive
sau trei rezultate consecutive cu citologie negativă în ultimii 10 ani, cu cel mai recent
în ultimii 5 ani) si nicio istorie de CIN II și CIN III, fără AIS în ultimii 20 de ani, și fără cancer de col
uterin în orice moment.
Cazuri speciale
Grupuri de screening
Recomandări de screening
Histerectomie totală: Nu este nevoie de un screening suplimentar după histerectomie
dacă: uter si colul uterin sunt eliminate si fără antecedente de CIN II și CIN III, fără AIS în ultimii
20 de ani și fără cancer de col uterin în niciun moment.
 Istoricul CIN II/III sau mai mare sau istoric de AIS: Continuați screening-ul corespunzător
vârstei după cum s-a menționat mai sus pentru cel puțin 20 de ani după regresia spontană sau
gestionarea adecvată a anomaliei.
Tulpini HPV cu risc ridicat: Vaccinarea HPV nu modifică recomandarile de screening.
Urmați aceleași recomandări specifice vârstei femeile care nu au fost
vaccinate.
HIV pozitiv sau in caz contrar imunocompromisă:
Inițierea screening-ului numai cu citologie:
- în termen de 1 an de la debutul activității sexuale sau,
- dacă deja este sexual activ, în primul an după diagnosticul cu HIV, dar până la vârsta de 21 de
ani
- continuați anual până la trei screening-uri citologice negative apoi screening la 3 ani numai cu
citologie până la 30 de ani
- screening după vârsta de 30 de ani: după trei screening-uri anuale negative numai cu citologie
sau un test negativ, femeile pot fi examinate de-a lungul vieții numai cu citologie la fiecare 3 ani
sau cotesting la fiecare 3 ani (nu opriți screening-ul la vârsta de 65 de ani).
Consultați Buletinul de practică ACOG #168, Screeningul și prevenirea cancerului de col
uterin, pentru screening-ul detaliat și recomandări de management pentru screeningul femeilor
care sunt HIV pozitive, femeilor din alte populații speciale și pentru screeningul femeilor cu
vârsta peste 25 de ani folosind doar testarea HPV primară.
CIN, neoplazie intraepitelială cervicală; AIS, adenocarcinom in situ; HR HPV, virusul
papiloma uman cu risc ridicat; DES, dietilstilbestrol.
Frecvența și modalitățile de screening: Femeile cu vârsta cuprinsă între 21 și 29 de ani ar
trebui să fie supuse testului citologic (test Papanicolau) la fiecare 3 ani (Tabelul 28-2). Opțiunea
preferată pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 30 și 65 de ani este să efectueze screening-ul
atât cu teste Papanicolau, cât și cu teste HPV (cotesting), iar dacă ambele sunt negative,
reevaluarea nu mai devreme de fiecare 5 ani. Testarea cu teste Papanicolau și HPV este sensibilă
la 95% până la 100% pentru CIN III. Dacă testarea HPV nu este disponibilă, screening-ul cu test
Papanicolau făcut singur la fiecare 3 ani este acceptabil pentru femeile de 30 de ani și peste.
Încetarea screening-ului: Pentru femeile fără antecedente de CIN II/III sau mai mare în
ultimii 20 de ani, se recomandă ca screening-ul cancerului de col uterin să fie propriu, cu
condiția ca rezultatele de screening prealabile adecvate să fie evidente (Tabelul 28-2).
Screeningul adecvat este definit ca trei rezultate negative consecutive ale testului Papanicolau
sau două rezultate negative ale testului cotest în ultimii 10 ani, cu condiția ca cel mai recent test
să aibă loc în decurs de 5 ani.
Screening după histerectomie totală: dacă o femeie a suferit o histerectomie totală
(îndepărtarea atât a corpului uterin, cât și a colului uterin) pentru indicații benigne (cum ar fi
sângerare sau fibrom) și nu are antecedente de CIN II, CIN III sau mai mari. , ea poate opri
screening-ul Papanicolau în momentul histerectomiei totale. Important este că femeile care au
suferit o histerectomie supracervicală și au un col uterin intact trebuie să continue testul
Papanicolau de rutină adecvat vârstei lor.
Screening după un istoric de CIN II/III: Femeile cu antecedente de CIN II și CIN III au un
risc de 2,8 ori mai mare de cancer de col uterin invaziv timp de până la 20 de ani după
tratament. Din acest motiv, femeile cu antecedente de CIN II/III trebuie să continue screening-ul
timp de 20 de ani după regresia spontană sau după tratament, chiar dacă screening-ul se
extinde peste vârsta de 65 de ani sau dacă pacienta a suferit o histerectomie totală (Tabelul 28-
2). Screening-ul trebuie făcut numai cu citologie (test Papanicolau) la fiecare 3 ani pentru o
perioada de 20 de ani.
Screening în anumite populații: Femeile care sunt infectate cu HIV ar trebui să fie supuse
testului citologic numai în decurs de 1 an de la debutul activității sexuale sau, dacă sunt deja
active sexual, în primul an de la diagnosticarea HIV, dar nu mai târziu de 21 de ani (Tabelul 28-2).
). Aceste femei ar trebui să continue să fie supuse screening-ului pe toată durata vieții (adică, nu
întrerupeți screeningul la vârsta de 65 de ani). Femeile cu infecție HIV, care au vârsta <30 de ani,
trebuie să fie testate anual numai cu test Papanicolau (fără cotesting). Dacă toate aceste
rezultate sunt negative, aceste femei pot fi testate la fiecare 3 ani doar cu testul Papanicolau.
Femeile infectate cu HIV care au ≥ 30 de ani pot fi testate doar cu citologie sau cu testul
cotester. Screening-ul poate fi efectuat la fiecare trei ani după screening-ul anual normal inițial
(consultați ghidurile ASCCP pentru detalii). Nu există studii majore care să ne ghideze cu privire
la screening-ul femeilor care sunt imunocompromise din cauza cauzelor non-HIV (de exemplu,
femeile cu transplant de organe solide). Cu toate acestea, este rezonabil să urmați aceleași
recomandări ca și cele propuse pentru femeile cu infecție HIV. Femeile cu antecedente de
expunere in utero la dietilstilbestrol (DES) ar trebui să primească un screening anual al
cancerului de col uterin numai cu citologie (Tabelul 28-2).