O noua încercare concretă de unificare s-a făcut prin sinodul de la Ferarra
– Florenţa 1438-1439. Presiunea otomană asupra Constantinopolului era tot mai intensă. Ca urmare împăratul Bizantin a socotit că a venit vremea pentru a purta tratative concrete cu Roma pentru realizarea unificării bisericeşti. De cealaltă parte papa Eugeniu al IV-lea presat de sinodalii de la Basel ca să recunoască superioritatea sinodului faţă de papă, a abătut discuţiile sinodului spre reunificarea celor două Biserici. Iniţiativa de unire a venit din partea lui Ioan al VIII-lea Paleologul (1425-1428) care a trimis o delegaţie în Elveţia să ia legătura cu papa Eugeniu. In urma acestui contact papa Eugeniu propune închiderea sinodului general al Bisericii de Apus de la Basel şi mutarea lui în Italia, pentru a da posibilitatea Răsăritenilor să ajungă la sinod. S-a propus ca loc de desfăşurare localitatea Constantza. Sinodalii care erau majoritari francezi ar fi dorit ca ortodocşii să vină la Basel sau Avignon. Până la urmă papa hotărăşte închiderea sinodului de la Basel şi mutarea lui la Ferarra-Florenţa. El părăseşte Basel-ul însoţit de un grup restrâns şi în 1437 redeschide sinodul la Ferarra. Pentru ca delegaţia ortodoxă să ajungă în Apus, papa care promisese că va suporta toate cheltuielile pentru sinod plus diurna îi angajează pe veneţieni să meargă la Constantinopol pentru a-i aduce pe ortodocşi la Ferarra. Sinodalii de la Basel fac acelaşi lucru angajându-i pe genovezi să-i ducă pe Răsăriteni la Basel. Intre marinari se iscă scandal în Constantinopol, împăratul trebuind să intervină cu forţa. Impăratul hotărăşte să meargă în Italia pentru că acolo era papa. Si astfel o delegaţie de aproximativ 700 de Răsăriteni porneşte spre Italia. Din delegaţia ortodoxă făceau parte: împăratul Ioan al VIII-lea Paleologul, fratele lui Dimitrie, patriarhul Iosif al II- lea, Mitropolitul Visarion al Niceii, Mitropolitul Marcu Eugenicul al Efesului, Mitropolitul Antonie de Eracleea, Mitropolitul Mitrofan de Cizis, Mitropolitul Damian al Moldovei, ieromonahul Grigorie Manas, Silvestru Siropulos, Gheorghe Scolarios, Gheorghe Ghenistos, Mitropolitul Dorotei de Mitilene; alături de ei amintim pe protopopul Constantin şi logofătul Neagoe din Moldova. Intre susţinătorii papei îl amintim pe cardinalul Iuliano Cezarini, pe episcopul Ioan de Torchenada, pe Ioan de Montinegro, pe Ioan de Ragusa, pe Andrei de Rodos şi mulţi alţii până la cifra de 70. Delegaţia ortodoxă porneşte din Constantinopol în octombrie 1437 şi ajunge la Veneţia în februarie 1438. Aici ortodocşii săvârşesc Sfânta Liturghie în Biserica San Marco şi Apusenii rămân uimiţi de frumuseţea Liturghiei bizantine. In martie 1438 ortodocşii ajung la Ferarra. Papa propune să se întârzie deschiderea oficială, pentru că el spera să mai vină şi sinodalii de la Basel. Intre Răsăriteni şi Apuseni au loc discuţii preliminare. Discuţii aprinse s- au purtat pe tema adaosului Filioque. Răsăritenii şi Apusenii se acuzau reciproc că au stricat Tradiţia Bisericii şi din nou sunt puse în discuţie diferenţele dintre cele două Biserici, diferenţe sesizate de Fotie încă din secolul IX. Pentru că nu s- a ajuns la nici un consens teologic şi nici sinodalii de la Basel nu au mai venit, mai mult sub presiunea împăratului pe 8 octombrie 1438 papa a deschis oficial lucrările sinodului, care s-au purtat până în martie 1439. In acest timp au avut loc 25 de şedinţe oficiale publice. Din nou problema Filioque, a purgatoriului şi a azimelor au făcut ca să nu se realizeze consensul. In acest context delegaţia ortodoxă a ameninţat că se întoarce acasă, iar împăratul îşi vedea visul de a primi ajutor armat din partea Apusului spulberat. Sultanul Murat al II-lea i-a atras atenţia împăratului Ioan că dacă va încerca să ducă tratative cu Apusul în lipsa lui din Constantinopol, va cuceri şi ceea ce a mai rămas din Imperiul Bizantin. Cu toate că împăratul a părăsit Constantinopolul Sultanul nu a atacat Bizanţul pentru că a fost sfătuit să mai aştepte, pentru că prin unirea celor două Biserici nu va fi pusă în pericol înaintarea turcească. Papa hotărăşte mutarea sinodului în mijlocul Italiei, pentru a-i împiedica pe Răsăriteni să părăsească Italia. Invocând o epidemie de ciumă la Ferarra, papa mută sinodul la Florenţa. Adevăratul motiv al acestei schimbări a fost acela că papa nu mai avea fonduri pentru a susţine continuarea sinodului şi florentinii prin familia DeMedici au făgăduit papei ajutor bănesc dacă sinodul se va muta în cetatea lor. Astfel sinodul este redeschis în aprilie 1439 la Florenţa. La scurt timp după aceasta patriarhul Iosif al II-lea moare şi este îngropat în Florenţa. Marcu Eugenicul reuşeşte să fugă din Florenţa şi împăratul sprijinit de Mitropolitul Visarion al Niceii, de Dorotei de Mitilene şi Isidor îşi impun voinţa şi propun acceptarea unirii. Rând pe rând delegaţii ortodocşi părăsesc Florenţa şi astfel în grabă se redactează pe 5 iulie 1439 un document de unire în care se arată că Răsăritul acceptă cele 4 puncte majore ce deosebesc cele două Biserici: a) Primatul papal adică recunoaşterea supremaţiei papei; b) Filioque adică erezia care susţine că Duhul Sfânt purcede şi de la Fiul; c) Azimele – pâine nedospită folosită la împărtăşanie; d) Purgatoriul – între rai şi iad mai există un loc de purificare al sufletelor. Actele redactate în latină şi greacă au fost semnate doar de 22 dintre Răsăriteni, între care s-a aflat şi Mitropolitul Damian al Moldovei. După semnarea actelor delegaţii ortodocşi au fost obligaţi să sărute papucul papei ca semn al recunoaşterii Primatului papal. Impăratul Ioan al VIII-lea s-a ales cu câţiva galbeni şi un corp de oaste genoveză ce au ajuns în Constantinopol. Delegaţii ortodocşi au fost trataţi rău atât la Ferarra cât şi la Florenţa, diurna a fost mică şi nici aceea plătită. Interesantă este prezenţa românilor la acest sinod. Se ştie că Mitropolitul Damian era grec de origine şi că fusese hirotonit de curând pentru Moldova. La vremea respectivă Moldova era împărţită între cei doi fii ai lui Alexandru cel Bun: Iliaş şi Stefan. Iliaş avea reşedinţa la Suceava şi avea certitudinea ca va avea un Mitropolit. Stefan avea reşedinţa la Roman şi ar fi dorit şi el un Mitropolit. Din această cauză au fost trimişi la Constantinopol protopopul Constantin şi logofătul Neagoe. Cum delegaţia ortodoxă era pornită spre Ferarra au însoţit-o şi ei în speranţa că vor găsi timp pentru a discuta cu patriarhul Iosif al II-lea despre problema lor. Numele mitropolitului Damian apare de trei ori în actele sinodului, iar a logofatului Neagoe o dată. Dupa sinod delegaţia ortodoxă s-a întors la Constantinopol. Aici populaţia i- a primit cu ură şi neîncredere şi marea majoritate a semnatarilor actelor unirii şi- au retras semnăturile, între ei fiind şi Damian. Isidor al Kievului nu a făcut acest lucru şi ajuns la Moscova a fost întemniţat de Vasile al II-lea, dar lăsat să fugă a ajuns la Roma unde a fost hirotonit şi numit cardinal. A fost însărcinat de papa Eugeniu să meargă la Constantinopol pentru a citi oficial actele de unire a celor două Biserici. Poporul i-a primit cu huiduieli şi Ghenistos Pleton ne spune că un glas s-a auzit în Catedrala Sfânta Sofia care ar fi spus că “decât pălărie roşie de cardinal mai bine turban turcesc”. Dorinţa respectivului om s-a împlinit peste 10 ani.