Cada planta e animal se caracteriza por um conjunto de cromossomos, representado

uma vez em células haplóides (por exemplo gametas e esporos) e duas vezes em células
diplóides.
Cada espécie tem um número específico de cromossomos. Mas, as vezes ocorre irregularid
ades na divisão nuclear, ou podem acontecer "acidentes" (como os de radiação) nos crom
ossomos de interfase de modo que se podem formar células ou organismos inteiros co
m genomas aberrantes. Tais aberrações cromossômicas podem incluir genomas inteiras, cr
omossomos isolados inteiros, ou só partes de cromossomos. As aberrações cromossômicas po
dem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou mais autossomos, cromossomos sex
uais ou ambos. As aberrações cromossômicas numéricas incluem os casos em que há aumento ou
diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromoss
s estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações d
e sua estrutura Assim, os citologistas reconhecem:
(1)Alterações no Número de Cromossomos (Heteroploidia)
(2)Alterações na Estrutura dos Cromossomos.
A heteroploidia pode atingir conjuntos inteiros de cromossomos (euploidia) ou pe
rda ou adição de cromossomos inteiros isolados (aneuploidia). Todas essas alterações tem
um importante efeito sobre o desenvolvimento, pois ao alterar a estrutura nucle
ar normal podem produzir alterações fenotípicas.
Alterações no número de cromossomos
As variações numéricas são de dois tipos: as euploidias, que originam células com número de
cromossomos múltiplo do número haplóide, e as aneuploidias, que originam células onde há f
alta ou excesso de algum(ns) cromossomo(s). Assim, euploidias são alterações de todo g
enoma; quanto a esse aspecto os indivíduos podem ser haplóides (n), diplóides (2n), tr
iplóides (3n), tetraplóides (4n), enfim, poliplóides (quando há vários genomas em excesso)
. Euploidias são raras em animais, mas bastante comuns e importantes mecanismos ev
olutivos nas plantas. Não se conhecem pessoas que sejam totalmente euplóides, mas ex
istem abortos 3n e 4n. Células poliplóides cujo número de cromossomos alcança 16n são enco
ntradas na medula óssea, no fígado e nos rins normais, além de ocorrerem em células de t
umores sólidos e leucemia. A figura 1 mostra o cariótipo de uma célula teraplóide(4n) hu
mana.
As aneuploidias devem-se à não separação (ou não-segregação) de um (ou mais) cromossomo(s)
a as células-filhas durante a meiose ou durante as mitoses do zigoto A não-segregação na
mitose decorre do não-rompimento do centrômero no início da anáfase ou da perda de algu
m cromossomo por não ter ele se ligado ao fuso.
A não-segregação na meiose é devida a falhas na separação dos cromossomos ou das cromátides
ue se separam ao acaso para um pólo ou outro. Na meiose a não-segregação tanto pode ocor
rer na primeira divisão como na Segunda. No primeiro caso, o gameta com o cromosso
mo em excesso, em lugar de ter apenas um dos cromossomos de um dado par, ou seja
, terá um cromossomo paterno e um materno. No segundo, o gameta com o cromossomo e
m excesso terá dois cromossomos paternos ou dois maternos.
Quando em conseqüência desses processos de não-segregação falta um cromossomo de um dado p
ar, isto é, quando o número de cromossomos da célula é 2n - 1, diz-se, que a célula aprese
nta monossomia para este cromossomo. Se faltam os dois elementos do mesmo par 2n
- 2, tem-se nulisomia. Se, pelo contrário, houver aumento do número de cromossomos
de um determinado par, a célula será polissômica para o cromossomo em questão; ela será tr
issômica, tetrassômica, pentassômica etc., conforme tiver 1, 2 ou 3 cromossomos a mais
, sendo, nesses casos, o seu número cromossômico designado por (2n + 1), (2n + 2), (
2n + 3) etc.
Euplodias
Células portadoras de euploidias possuem quantidade de cromossomos que difere da n
ormal em números inteiros e de lotes n. Na espécie humana, a ocorrência das euploidias
é incompatível com o desenvolvimento do embrião, determinando a ocorrência do aborto. C
asos em que a quantidade de cromossomos for de três ou mais lotes cromossômicos comp
letos (3n, 4n, etc...) são chamados de poliploidias.
Origem das Aneuploidias As aneuploidias podem se originar de anomalias ocorridas
na meiose (isto é, serem pré-zigóticas) ou nas mitoses do zigoto (pós-zigóticas).
Quando a não-segregação é pré-zigótica, ela pode ter ocorrido na espermatogênese ou na ovul
se. Na origem de indivíduos com dois cromossomos X e um Y, a contribuição feminina é mai
or do que a masculina ; por outro lado, 77% dos casos onde há apenas um X tem orig
em em erros ocorridos na espermatogênese. Nas aneuploidias autossômicas, a influência
da idade materna leva a supor que a participação feminina é maior do que a masculina.
As aneuploidias produzidas por erros na mitose do zigoto ou na segmentação dos blastôm
eros são menos freqüentes.
Aneuploidias dos cromossomos sexuais
Síndrome devida a uma aberração cromossômica, caracterizada por fenótipo feminino, nanismo
, infantilismo genital, disgenesia das gônadas (ovários reduzidos) e malformações divers
as. O cariótipo é 45, X em 60% dos casos. As meninas com esta síndrome são identificadas
ao nascimento ou antes da puberdade por suas características fenotípicas distintiva
s.
As anormalidades envolvem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, tórax l
argo com mamilos amplamente espaçados e uma freqüência elevada de anomalias renais e c
ardiovasculares.
Síndrome de Klinefelter 47-XXY
Síndrome que associa no homem jovem um desenvolvimento anormal dos seios (ginecoma
stia), atrofia testicular, ausência de formação de espermatozóides (azoospermia) e uma e
levação da concentração do hormônio hipofisário FSH. (O cariótipo mais comum é 47, XXY. Na
orma habitual, porém não de regra, a síndrome de Klinefelter pode ser acompanhada de d
eficiência intelectual. As demais variantes cromossômicas são as responsáveis por uma de
bilidade mental bem mais grave). A Síndrome caracteriza-se pela presença do cariótipo
47, XXY ou em mosaicos.
Os pacientes são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Após a
puberdade os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem peq
uenos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos.
Aneuploidias Autossômicas
Síndrome de Down
Doença congênita caracterizada por malformações dos órgãos (coração, rins), retardamento me
de moderado a severo, língua espessa, pés e mãos de pequenas dimensões, alterações nas feiç
resultante de uma anormalidade na constituição cromossômica: os indivíduos afetados apre
sentam um cromossomo extra - que se acrescenta ao par de número 21 - em suas células
(por esta razão a doença é também denominada trissomia do 21). O termo mongolismo é um si
nônimo usual: a presença de fendas palpebrais oblíquas faz lembrar os indivíduos das raças
orientais. A freqüência com que esta síndrome se manifesta é de uma para cada 500 criança
s nascidas vivas e é superior para concepções em mulheres com idade acima de 40 anos.
Esta síndrome foi descrita em 1866 pelo médico inglês John Langdon Haydon Down (1828 -
1896). A Sindrome de Down ou trissomia do 21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mai
s comum e a mais comum forma de deficiência mental congênita. Geralmente pode ser di
agnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que v
ariam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distintivo.
Os pacientes apresentam baixa estatura e o crânio apresenta braquicefalia, com o o
ccipital achatado. O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e ar
redondada, os olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao
redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e sa
liente. As mãos são curtas e largas, freqüentemente com uma única prega palmar transvers
a ("prega simiesca").
Trissomia do 13 -Patau
A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevi
vem até 6 meses de idade. O cromossomo extra provém de não-disjunção da meiose I materna e
cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.
O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia.
Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos congênito
s e defeitos urigenitais. Com freqüência encontram-se fendas labial e palatina, anor
malidades oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas.
Trissomia do 18-Edwards
A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta tr
issomia regular sem mosaicismo, isto é , cariótipo 47, XX ou XY, +18. Entre os resta
ntes, cerca de metade é constituída por casos de mosaicismo e outro tanto por situações
mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações.
As manifestações da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do c
rescimento e, às vezes malformações graves no coração. O crânio é excessivamente alongado n
egião occipital. O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos. A boca é pequena.
O pescoço é curto. Há uma grande distância intermamilar. Os genitais externos são anômalos
O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio. Os pés têm a
s plantas arqueadas. As unhas costumam ser hipoplásticas.
Síndrome do Duplo Y - 47-XYY
É um dos cariótipos mais freqüentemente observados. Despertou grande interesse após obse
rvar-se que a proporção era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima,
sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral.
Trissomia do Triplo-X 47-XXX
As mulheres com trissomia do X não são fenotipicamente anormais. Nas células 47, XXX,
dois dos cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos res
ultam de erros na meiose materna.
Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e
outras em instiuições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem
sem diagnóstico.
Alterações na estrutura dos cromossomos
São alterações que não modificam a quantidade de cromossomos de uma célula, mas determinam
o aparecimento de cromossomos anormais. As aberrações que vamos descrever a seguir
quase sempre implicam em problemas sérios , inclusive na formação de gametas . Isso po
rque durante a meiose, o cromossomo com a deficiência pareia de forma anômola com se
u homólogo que não sofreu alteração, afetando o andamento , do processo meiótico. A gravid
ade das manifestações de uma deficiência depende dos genes ausentes. Um exemplo humano
é a sindrome de cri du chat, em que falta um fragmento do braço curto do cromossomo
5. Outro exemplo é o cromossomo 22 curto ("cromossomo Filadélfia"), associado a uma
forma de leucemia. As duplicações são menos graves que as deficiências porque não provoca
m falta de informações genéticas. Exemplos, a seguir:
Deficiência ou Deleção
Um pedaço de cromossomo é perdido neste tipo de anomalia , que implica a perda de mu
itos genes . Deficiências são percebidas durante o pareamento de cromossomos na meio
se .
Síndrome do miado de gato
Caracterizada por retardo mental, microcefalia, aspecto arredondado da face, pre
sença de dobras epicânticas nos olhos e de choro semelhante a um miado de gato. (É pro
vocada por uma deleção do braço curto do cromossomo 5.)
Inversão
Um pedaço de cromossomo se quebra , sofre rotação de 180º e solda-se novamente em posição i
vertida. Por causa da alteração da ordem dos genes, o pareamento dos homólogos na meio
se.
Translocação
Trata-se da troca de pedaços entre cromossomos não-homólogos , diferentemente do que o
corre no crossing-over, fenômeno normal e corriqueiro. Fala-se em translocaçào recipro
ca e heterozigota, em que apenas um elemento de cada par sofre a troca. Na hora
do pareameto meiótico , ocorre uma figura em forma de cruz . É possível que a transloc
ação tenha sido um mecanismo de formação de novas espécies. Há umas hipóteses sobre algumas
pécies de drosófilas , todas com um numero diferente de cromossomos , que poderiam t
er se originado de uma espécie ancestral , a partir de translocações de diversos tipos
Diagnóstico das Anomalias :
Amniocentese
Punção da cavidade amniótica através da parede abdominal, feita numa mulher grávida; permi
te a retirada de certa quantidade de líquido amniótico para fins de análise. A amnioce
ntese precoce, praticada entre 16° e 18° semana de gestação, permite fazer o diagnóstico d
e anomalias fetais que podem conduzir a um aborto; também é possível detectar se a cri
ança é portadora de mongolismo, anencefalia ou outra anormalidade genética. A amniocen
tese tardia, feita no terceiro trimestre da gravidez, serve para evidenciar se há
sofrimento fetal crônico.
Herança autossomica dominante
Na herança autossômica dominante um fenótipo é expressado da mesma maneira em homozigoto
s e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afeta
do, que por sua vez possui um genitor
Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor
geralmente é heterozigotico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo n
ormal. Pode-se escrever os genótipos dos pais como: Cada filho desse casamento tem
uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto
ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim não
ser afetado (a/a).
Critérios da Herança Autossômica Dominante
1 - O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afet
ado.
2 - Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
3 - Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos.
4 - Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos
de ambos os sexos.
Exemplos de Herança Autossômica Dominante
Doença de Huntington (DHq) É uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica dom
inante caracterizada por movimentos involutários e demência progressiva. O aparecime
nto da doença se dá entre os 30-50 anos de idade sendo 38 a idade média de apareciment
o. O gene foi mapeado no cromossomo 4p16 em 1981 por técnicas de genética molecular.
É possível identificar os indivíduos portadores do gene.
Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1) É um distúrbio comum do sistema nervoso
caracterizado por manchas café-com-leite e tumores cutâneos fibromatosos.
Herança Autossômica Recessiva
Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, porta
nto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo:
O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afe
tados é de 1/4. A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente
em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas g
erações sem jamais aparecer na forma homozigótica. A chance de isto acontecer é aumentad
a se os pais forem aparentados. A consangüinidade dos genitores de um paciente com
um distúrbio genético é uma forte evidência em favor da herança autossômica recessiva daqu
la afecção.
Critérios da Herança Autossômica Recessiva
1 - O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fenótipo s
alta gerações.
2 - O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4.
3 - Os pais do indivíduo afetados em alguns casos são consangüíneos.
4 - Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados.
Exemplos de Herança Autossômica Recessiva
Fibrose Cística
Doença autossômica recessiva caracterizada por doença pulmonar crônica, insuficiência panc
reática exócrina, aumento da concentração de cloreto no suor. O defeito básico é uma mutaçã
gene que codifica a proteína reguladora da fibrose cística, provavelmente envolvida
no transporte de ânions através da membrana celular.
Doença de TAY-SACHS Distúrbio neurológico degenerativo, autossômico recessivo, que se d
esenvolve quando a criança tem 6 meses de idade. Há uma deterioração mental e física inten
sa desde a lactância, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito básico são m
utações no lócus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficiência ou ausência da subunid
ade a da hexosaminidase A leva ao acúmulo do gangliosídeo GM2, principalmente nos ne
urônios.
Mutações Gênicas
Em 1941, os pesquisadores Beadle e Tatum, fazendo experiências com um tipo de bolo
r de pão, a Neurospora sp, observaram que nem sempre a autoduplicação do DNA ocorria d
e modo perfeito. O bolor crescia num meio de cultura contendo açúcar e diversos sais
inorgânicos. Seus esporos eram submetidos a raios X e alguns deles passavam depoi
s a produzir bolores com novas características. Por exemplo, alguns perdiam a capa
cidade de fabricar lisina e só conseguiam sobreviver quando aquele aminoácido era ac
rescentado ao meio de cultura. Essa incapacidade foi relaciona com a falta de um
a enzima necessária para a síntese de lisina. Concluíram, então, que os raios X teriam d
anificado a formação daquele tipo específico de enzima.
Como a produção de uma enzima depende de informação codificada no DNA, a conclusão daquele
s pesquisadores ficou conhecida como a relação "um gene - uma enzima". Atualmente, f
ala-se, com maior precisão, na relação "um gene - uma cadeia polipeptídica".
A modificação genética induzida através dos raios X é conhecida como mutação. As mutações p
sultar de uma alteração na seqüência dos nucleotídeos, ou de quebras e mudanças de posição
ragmentos da molécula de DNA. Portanto são mutações as alterações numéricas e estruturais d
cromossomos, que persistem através das autoduplicações, transmitindo-se às células-filhas.
Existem também erros que ocorrem no RNA, no momento das transcrições ou das traduções, e
afetam somente a própria célula.
Agentes Mutagênicos
As mutações são produzidas por agentes mutagênicos, que compreendem principalmente vários
tipos de radiação, dentre os quais os raios ultravioleta, os raios X e substâncias que
interferem na autoduplicação do DNA ou na transcrição do RNAm, determinando erros nas s
eqüências dos nucleotídeos. Os agentes mutagênicos são fatores que podem elevar a freqüênci
as mutações. Em 1920, Hermann J. Muller descobriu quem submetendo drosófilas ao raio X
, a freqüência das mutações aumentava cerda de cem vezes em relação à população não exposta
to na taxa de mutações pode ser obtido pelo emprego de numerosos agentes físicos e quími
cos.
A lista das substâncias mutagênicas tem aumentado muito nos últimos anos, sendo bastan
te conhecidos o gás mostarda, o ácido nitroso, a bromouracila, o formaldeído, a nicoti
na. Vários tipos de câncer podem ser produzidos por alterações ocorridas nos ácido nucléico
; por isso os mesmos agentes mutagênicos podem ser também cancerígenos. Porém, a mais im
portante dentre eles são as radiações. Quando uma célula recebe radiação, as moléculas pode
er quebradas ou alteradas em suas estruturas. Quando as alterações são muito grandes,
podem interferir com o metabolismo e divisão celular, e a célula morre. Quando ela s
obrevive à radiação, as modificações são duplicadas e transmitidas para as células das gera
cessivas.
Entre os agentes físicos, os mais conhecidos são as radiações, bem como o raio X. O calo
r também aumente a incidência das mutações: na espécie humana, sua freqüência em trabalhado
de altos-fornos de usinas siderúrgicas, os quais permanecem muito tempo em locais
de temperatura elevada, é mais alta que na população geral.
Substancias químicas, como o "gás mostarda" e o ácido nitroso (HNO2), também podem aumen
tar a freqüência de mutações. Aerossóis, corantes alimentares e alguns componentes da fumaç
do cigarro são capazes de alterar o patrimônio genético de uma célula, podendo levar ao
desenvolvimento de diversas formas de mutações e câncer.
Todos os seres vivos estão submetidos, diariamente, a vários desses agentes. Entreta
nto, as mutações permanecem como eventos não muito freqüentes. A relativa estabilidade d
o material genético deve-se à existência de um grupo de enzimas de reparação, que "patrulh
am" permanentemente as moléculas de DNA à caça de alterações na seqüência de seus nucleotid
. Na maioria das vezes, essas alterações são detectadas e consertadas.