Sunteți pe pagina 1din 9

Ministerul Sănătății al Republicii Moldova

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie


“Nicolae Testemițanu”

FACULTATEA MEDICINĂ Nr.1


Catedra de Biochimie și Biochimie Clinică

TEMA: Autofagia: mecanisme moleculare, implicații


patogenice și terapeutice

Lîsîi Adrian
Anul I, Grupa M2124

Coordonator:
Clipii Olga,
asistent universitar

Chișinău, 2021
CUPRINS

I. Introducere......................................................................................................................3
II. Funcțiile Autofagiei.....................................................................................................3-5
Interacțiune vizată între agenții patogeni bacterieni și autofagia gazdei.......................5
Implicații patogenice...................................................................................................5-8

III. .........................................................5-6
IV. ...........................................................6
V. ..........................................................................................6-7
VI. .........................................................................7-8
VII. Concluzii.........................................................................................................................8
VIII. Bibliografie.....................................................................................................................9

2
INTRODUCERE
Autofagia este degradarea naturală, conservată a celulei care elimină componentele inutile
sau disfuncționale printr-un mecanism reglementat dependent de lizozom . Permite degradarea și
reciclarea ordonată a componentelor celulare. Deși inițial caracterizată ca o cale de degradare
primordială indusă pentru a proteja împotriva foametei. Defectele autofagiei au fost legate de
diferite boli ale omului, inclusiv neurodegenerarea și cancerul, iar interesul pentru modularea
autofagiei ca tratament potențial pentru aceste boli a crescut rapid. Au fost identificate patru
forme de autofagie: macroautofagie , microautofagie , autofagie mediată de chaperonă și
crinofagie. În macroautofagie componentele citoplasmatice sunt vizate și izolate de restul celulei
într-o veziculă cu membrană dublă cunoscută sub numele de autofagozom , care fuzionează cu un
lizozom disponibil ,specializat de gestionare și eliminare a deșeurilor. Microautofagia este
mediată la mamifere prin acțiune lizozomală sau la plante și ciuperci prin acțiune vacuolară.
Autofagia mediată de chaperonă se referă la selecția dependentă de chaperonă a proteinelor
citosolice solubile care sunt apoi direcționate către lizozomi și direct translocate pe membrana
lizozomului pentru degradare. Trăsăturile unice ale acestui tip de autofagie sunt selectivitatea
proteinelor care sunt degradate de această cale și transferul direct al acestor proteine pe
membrana lizozomală fără a fi necesară formarea de vezicule suplimentare. În crinofagie
granulele secretoare inutile sunt degradate și reciclate. Mitofagia este degradarea selectivă a
mitocondriilor de către autofagie. Apare adesea la mitocondriile defecte, ca urmare a deteriorării
sau stresului. Mitofagia promovează rotația mitocondriilor și previne acumularea de mitocondrii
disfuncționale care pot duce la degenerescența celulară. Este mediat de Atg32 în drojdie și NIX și
de regulatorul său BNIP3 la mamifere. Mitofagia este reglată de proteinele PINK1 și parkin.
Lipofagia este degradarea lipidelor de către autofagie.
Funcțiile Autofagiei
Autofagia are roluri în diferite funcții celulare. Un exemplu particular este în drojdii, unde
foamea nutrienților induce un nivel ridicat de autofagie. Acest lucru permite degradarea
proteinelor inutile și reciclarea aminoacizilor în sinteza proteinelor esențiale pentru supraviețuire.
În eucariotele superioare, autofagia este indusă ca răspuns la epuizarea nutrienților care apare la

3
animale după întreruperea alimentării transplacentare, precum și a celulelor și țesuturilor cultivate
cu nutrienți înfometați. Celulele de drojdie mutante care au o capacitate autofagică redusă pier
rapid în condiții cu deficit nutritiv. Studiile asupra mutanților apg sugerează că autofagia prin
corpuri autofagice este indispensabilă degradării proteinelor în vacuole în condiții de foame și că
cel puțin 15 gene APG sunt implicate în autofagie în drojdie. O genă cunoscută sub numele de
ATG7 a fost implicată în autofagia mediată de nutrienți, deoarece studiile la șoareci au arătat că
autofagia indusă de foamete a fost afectată la șoarecii cu deficiență de atg7 . Xenofagia este
degradarea autofagică a particulelor infecțioase. Mașinile autofagice celulare joacă un rol
important în imunitatea înnăscută. Agenții patogeni intracelulari, sunt vizați pentru degradare de
către același mecanism celular și mecanisme de reglare care vizează mitocondriile gazdei pentru
degradare. Acest proces duce în general la distrugerea microorganismului invaziv , deși unele
bacterii pot bloca maturarea fagozomilor în organite degradante numite fagolizozomi. Stimularea
autofagiei în celulele infectate poate ajuta la depășirea acestui fenomen, restabilind degradarea
agentului patogen .Virusul stomatitei veziculare este preluat de autofagozom din citosol și
translocat către endozomi, unde detectarea are loc printr-un receptor de recunoaștere a modelelor
numit receptor 7 cu taxă , detectând ARN monocatenar . După activarea receptorului asemănător
cu taxa, se inițiază cascade de semnalizare intracelulară, ceea ce duce la inducerea interferonului
și a altor citokine antivirale . Un subset de viruși și bacterii subvertizează calea autofagică pentru
a-și promova propria replicare. Galectina-8 a fost identificată recent ca un „receptor de pericol”
intracelular, capabil să inițieze autofagie împotriva agenților patogeni intracelulari. Când
galectina-8 se leagă de un vacuol deteriorat , recrutează un adaptor de autofagie, cum ar fi
NDP52, conducând la formarea unui autofagozom și degradarea bacteriană. Autofagia
degradează organele, membranele celulare și proteinele deteriorate, iar autofagia insuficientă este
considerată a fi unul dintre principalele motive pentru acumularea celulelor deteriorate și
îmbătrânirea . Autofagia și regulatorii autofagiei sunt implicați ca răspuns la leziunile lizozomale,
adesea direcționate de galectine precum galectina-3 și galectina-8.Aceștia recrutează receptori
precum TRIM16 și NDP52 și afectează direct activitatea mTOR și AMPK , în timp ce mTOR și
AMPK inhibă și activează autofagia. Moarte celulară programată unul dintre mecanismele morții
celulare programate este asociat cu apariția autofagozomilor și depinde de proteinele autofagice.
Această formă de moarte celulară corespunde cel mai probabil unui proces care a fost definit
morfologic ca PCD autofagic. O întrebare care apare constant este însă dacă activitatea

4
autofagică în celulele pe moarte este cauza morții sau este de fapt o încercare de a o preveni.
Studiile morfologice și histochimice nu au dovedit până acum o relație cauzală între procesul
autofagic și moartea celulară. Studiile privind metamorfozarea insectelor au arătat celulele care
suferă o formă de PCD care apare distinctă de alte forme. Acestea au fost propuse ca exemple de
moarte a celulelor autofagice. Studii recente farmacologice și biochimice au propus că
supraviețuirea și autofagia letală se pot distinge prin tipul și gradul de semnalizare reglatoare în
timpul stresului, în special după infecția virală. Aceste descoperiri nu au fost examinate în
sistemele non-virale.
Interacțiune vizată între agenții patogeni bacterieni și autofagia gazdei
Autofagia vizează proteinele specifice genului. Există o complementaritate a autofagiei
care vizează proteinele care pot crește riscul de infecție la mutație. Lipsa suprapunerii dintre
țintele celor 3 proteine autofagice și suprapunerea mare din punct de vedere al genurilor arată că
autofagia ar putea viza diferite seturi de proteine bacteriene de la același agent patogen. În
direcționarea către același gen este benefică pentru recunoașterea robustă a agentului patogen.
Complementaritatea proteinelor bacteriene specifice face gazdă la tulburări cronice și infecții
dacă gena care codifică una dintre proteinele care vizează autofagia devine mutantă, iar sistemul
de autofagie este supraîncărcat. Autofagia vizează factorii de virulență cum ar fi achiziția de
nutrienți și motilitatea. Proteinele autofagice CALCOCO2 / NDP52 și MAP1LC3 / LC3 pot
evolua în mod specific pentru a viza agenți patogeni sau proteine patogene pentru degradarea
autofagică. Proteinele bacteriene din diferite genuri patogene sunt capabile să moduleze
autofagia. Există modele specifice genului în fazele autofagiei care sunt potențial reglementate de
un anumit grup de patogeni. Unele faze de autofagie pot fi modulate numai de agenți patogeni
anumiți, în timp ce unele faze sunt modulate de mai mulți genuri de agenți patogeni.
Implicații patogenice
Osteoartrita
Autofagia scade odată cu vârsta,este un factor de risc major pentru osteoartrita =.
Proteinele implicate în autofagie sunt reduse odată cu înaintarea în vârstă, atât în cartilajul
articular uman, cât și în cel al șoarecilor . Leziunile mecanice ale explanților de cartilaj din
cultură au redus proteinele autofagice. Autofagia este activată în mod constant în cartilajul
normal, dar este compromisă odată cu vârsta și precede moartea celulelor cartilajului și
deteriorarea structurii.

5
Cancer
Cancerul apare adesea atunci când sunt perturbate mai multe căi diferite care reglează
diferențierea celulară. Autofagia joacă un rol important în cancer atât în protejarea împotriva
cancerului, cât și în potențialul său de a contribui la creșterea cancerului. Autofagia poate
contribui la cancer prin promovarea supraviețuirii celulelor tumorale care au fost înfometate sau
care degradează mediatori apoptotici prin utilizarea inhibitorilor stadiilor tardive , pe celulele
care utilizează autofagia pentru supraviețuire crește numărul de celule canceroase ucise de
medicamentele antineoplazice. Rolul autofagiei în cancer este unul care a fost extrem de cercetat
și revizuit. Rolul autofagiei este atât ca supresor tumoral, cât și ca factor de supraviețuire a
celulelor tumorale. Cercetări recente au arătat că autofagia este mai probabil să fie folosită ca
supresor tumoral conform mai multor modele.
Supresor tumoral
Într-un experiment gena Beclin1 a fost modificată pentru a fi heterozigotă ceea ce a dovedit
ca șoarecii sa fie predispuși la tumori. Când Beclin1 a fost supraexprimat, dezvoltarea tumorii a
fost inhibată. Beclin1 este necesar pentru producția de fosfatidilinozitol 3- fosfat și aceasta
afectează numeroase funcții lizozomale și endosomale, inclusiv endocitoza și degradarea
endocitică a receptorii factorului de creștere. Ca Beclin1 să afecteze dezvoltarea cancerului
printr-o cale independentă de autofagie este faptul că factorii de bază ai autofagiei care nu se știe
că afectează alte procese celulare și nu se știe că afectează proliferarea celulară și moartea
celulară, cum ar fi Atg7 sau Atg5 , prezintă un fenotip diferit atunci când gena respectivă este
eliminată care nu include formarea tumorii.Eliminarea completă a Beclin1 este letală embrionară.
Necroza și inflamația cronică s-au dovedit a fi limitate prin autofagie, care ajută la protejarea
împotriva formării celulelor tumorale.
Supraviețuirea celulelor tumorale
Autofagia joacă un rol important în supraviețuirea celulelor tumorale. În celulele canceroase
autofagia este utilizată ca o modalitate de a face față stresului asupra celulei. Inducerea autofagiei
de către miRNA-4673 este un mecanism de supraviețuire care îmbunătățește rezistența celulelor
canceroase la radiații. Odată ce aceste gene legate de autofagie au fost inhibate, moartea celulară

6
a fost potențată. Creșterea energiei metabolice este compensată de funcțiile de autofagie. Aceste
stresuri metabolice includ hipoxia, privarea de nutrienți și o creștere a proliferării. Activează
autofagia pentru a recicla ATP și a menține supraviețuirea celulelor canceroase. S-a demonstrat
că autofagia permite creșterea continuă a celulelor tumorale prin menținerea producției de energie
celulară. Prin inhibarea genelor autofagice în aceste celule tumorale, s-a constatat regresia
tumorii și supraviețuirea extinsă a organelor afectate de tumori. S-a demonstrat că inhibarea
autofagiei sporește eficiența terapiilor anticanceroase.
Mecanismul morții celulare
Sunt celulele care suferă o cantitate extrem de moarte celulară fie prin apoptoza sau
necroza. Activarea prelungită a autofagiei duce la o rată mare de rotație a proteinelor și a
organelor. Este o rată ridicată peste pragul de supraviețuire care ucide celulele canceroase cu un
prag apoptotic ridicat.
Regulatori negativi ai Autofagiei
Regulatorii negativi ai autofagiei, cum ar fi mTOR , cFLIP , EGFR și (GAPR-1) sunt
orchestrați pentru a funcționa în diferite etape ale cascadei de autofagie. Produsele finale ale
digestiei autofagice pot servi și ca mecanism de reglare a feedback-ului negativ pentru a opri
activitatea prelungită.

Boala Parkinson
Boala Parkinson este o tulburare neurodegenerativă cauzată parțial de moartea celulară a
creierului și a celulelor stem ale creierului în multe nuclee, cum ar fi substantia nigra . Boala
Parkinson se caracterizează prin incluziunile unei proteine numite alfa-synuclien în neuronii
afectați pe care celulele nu le pot descompune. Se consideră că dereglarea căii autofagice și
mutația alelelor care reglează autofagia provoacă boli neurodegenerative. Autofagia este esențială
pentru supraviețuirea neuronală. Fără o autofagie eficientă, neuronii adună agregate de proteine
ubiquitinate și se degradează. Proteinele ubiquitinate sunt proteine care au fost etichetate cu
ubiquitină pentru a se degrada. Mutațiile alelelor de sinucleină duc la creșterea pH-ului
lizozomilor și la inhibarea hidrolazei. Capacitatea de degradare a lizozomilor este redusă. Există
mai multe mutații genetice implicate în boală, inclusiv pierderea funcției PINK1 și Parkin .
Pierderea funcției în aceste gene poate duce la acumularea mitocondrială deteriorată și la
agregatele proteice decât poate duce la degenerescența celulară. Mitocondriile sunt implicate în

7
boala Parkinson. În boala Parkinson idiopatică, boala este cauzată frecvent de mitocondriile
disfuncționale, de stresul oxidativ celular, de modificările autofagice și de agregarea proteinelor.
Diabetul de tip 2
Activitatea excesivă a formei de crinofagie a autofagiei în celulele beta producătoare de
insulină ale pancreasului ar putea reduce cantitatea de insulină disponibilă pentru secreție, ducând
la diabetul de tip 2.
Interfața dintre inflamație și autofagie
Regulatorii autofagiei controlează regulatorii inflamației și invers. Celulele organismelor
vertebrate activează în mod normal inflamația pentru a spori capacitatea sistemului imunitar de a
elimina infecțiile și de a iniția procesele care restabilesc structura și funcția țesuturilor. Prin
urmare, este esențial să reglezi mecanismele de îndepărtare a resturilor celulare și bacteriene la
principalii factori care reglează inflamația. celula răspunde la un mic mediu în schimbare.
Proteinele care controlează inflamația și autofagia formează o rețea critică pentru funcțiile
țesuturilor, care este neregulată în cancer: în celulele canceroase, proteinele exprimate aberant și
mutante cresc dependența supraviețuirii celulare de rețeaua „reîncărcată” a sistemelor proteolitice
care protejează celulele maligne din proteinele apoptotice și din recunoașterea de către sistemul
imunitar. Acest lucru face ca celulele canceroase să fie vulnerabile la intervenția asupra
regulatorilor autofagiei.
Implicații terapeutice
Susținerea autofagiei este esențială pentru supraviețuirea celulelor și se anticipează că autofagia
dereglată va accelera progresia neurodegenerării.Autofagia bazală este necesară pentru
îndepărtarea proteinelor de agregare pliate greșit și a organelelor celulare deteriorate prin
degradarea mediată lizozomal. Tulburările neurodegenerative sunt legate de acumularea de
peptidă amiloid β și agregarea proteinei α-sinucleină în boala Alzheimer și boala Parkinson.
Compușii naturali stimulează autofagia, care este esențială în eliminarea depozitelor de amiloid β
și α-sinucleină. Prin urmare, această revizuire eliberează pe scurt implicația recentă a autofagiei
în controlul tulburărilor neurodegenerative și subliniază oportunitățile și potențiala aplicare
terapeutică a autofagiei.
Ținta terapeutica
Noile evoluții în cercetare au descoperit că autofagia țintită poate fi o soluție terapeutică
viabilă în combaterea cancerului.Autofagia joacă atât un rol în suprimarea tumorii, cât și

8
supraviețuirea celulelor tumorale. Astfel, calitățile autofagiei pot fi folosite ca strategie de
prevenire a cancerului.Prima strategie este de a induce autofagia și de a spori atributele de
suprimare a tumorii. A doua strategie este de a inhiba autofagia și astfel de a induce apoptoza.
Aceste terapii au arătat că autofagia crește într-o manieră dependentă de doză.
Aceste date susțin dezvoltarea terapiilor care vor încuraja autofagia. Înhibarea căilor proteice
cunoscute direct pentru a induce autofagia poate servi și ca terapie anticancerigenă. Autofagia
este un sistem de degradare a proteinelor utilizat pentru menținerea homeostaziei și constatările
că inhibarea autofagiei duce adesea la apoptoză. Inhibarea autofagiei este mai riscantă deoarece
poate duce la supraviețuirea celulei în loc de moartea celulară dorită.
Mecanismul și implicațiile medicale ale autofagiei la mamifere
Autofagia este un proces catabolic extrem de conservat indus în diferite condiții de stres
celular, care previne deteriorarea celulelor și promovează supraviețuirea în caz de deficit de
energie sau nutrienți și răspunde la diferite insulte citotoxice. Autofagia are funcții de
citoprotecție și trebuie să fie strâns reglată pentru a răspunde corect la diferiții stimuli pe care
celulele îi experimentează, conferind astfel adaptarea la mediul în continuă schimbare.

S-ar putea să vă placă și