Curs 3 – REACTII ADVERSE SI STARI PATOLOGICE

REACTII ADVERSE

Reactiile adverse la medicamente sunt recatii nocive, care apar la dozele folosite obisnuit la om, in scop
profilactic, curativ sau pentru diagnostic.

Ele trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin farmacologic ( uscaciunea gurii provocata de
atropina) care sunt de obicei neplacute dar nu sunt nocive, cat si de fenomenele de intoxicatie acuta ( de
ex. Coma barbiturica provocata de dozele mari de barbiturice) care apar la doze mari ce depasesc pe
cele utilizate in terapeutica.

Reactiile adverse pot sa apara si datorita anumitor excipienti ( ex: cand se ijecteaza intravenos prea
repede medicamente dizolvate in propilenglicol poate aparea colapsul, aparitia bronhospasmului la
astmatici la administrate de metabisulfit de sodiu- conservant, eruptii urticariene si bronhospasm la
tartrazine ).

Dupa mecanismul lor pot fi:

- Reactii adverse de tip toxic ( inclusiv efectele mutagene, dismorfogene si cancerigene)

- Reactii adverse de tip idiosincrazic ( intoleranta )
- Reactii adverse de tip alergic.
- Dependenta medicamentoasa care ocupa un loc aparte.

REACTII ADVERSE DE TIP TOXIC

Reactiile adverse de tip toxic sunt dependente de doza. Ele apar atunci cand in functie de bolnav sau de
medicament dozele obisnuite au efecte toxice, provocand tulburari functionale sau leziuni ale diferitelor
aparate si sisteme.

Factorii favorizanti care tin de individ

Reactivitatea individuala. Apare la un numnar mic de persoane atunci cand dozele obisnuite pot
provoca reactii toxice. Aceasta se datoreste fie unor particularitati de metabolizare fie sensibilitatea
excesica a tesutului tinta.

Stari patologice. Unele stari patologice modifica comportarea farmacocinetica si farmacodinamica cu

consecinte daunatoare. La bolnavii cu insuficienta hepatica , medicamentele care se metabolizeaza
hepatic au tendinta de acumulare, dozele obisnuite realizand concentratii toxice. In caz de insuficienta
renala medicamentele eliminate prin epurare renala prezinta o toxicitate crescuta.

Factori favorizanti care tin de medicament.

Toxicitate intrinseca. Unele medicamente au toxicitate intrinseca mare si un indice terapeutic mic
( DL50/DE 50 – DL50 doza letala la 50 % dintre animalele de laborator, DE 50- doza eficace la 50 % din

1
animalele de laborator) In cazul digitalicelor doza eficace este foarte apropiata de doza toxica, ceea ce
explica dificultatile de dozare si frecventa mare a reactiilor toxice.

Biodisponibilitatea diferitelor forme farmaceutice sau preparate comerciale este unoeri foarte variata.
Aceasta poate determina lipsa de eficacitate sau aparitia reactiilor toxice pentru aceeasi cantitate de
medicament.

Calea de administrare. Folsoirea unei cai de administrare nepotrivita poate duce la aparitia accidentelor
toxice. Riscul del mai mare il prezinta administrarea intravenoasa.

Interactiunile medicamentoase. Pot determina fenomene toxice datorita unor reactii de sinergism sau
potentare prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic. Tranchilizantele pot potenta uneori destul
de periculos efectele altor deprimante centrale cum ar fi anestezicele generale, hipnotice. Asocierea
anticoagulantelor cu aspirina poate provoca accidente hemoragice severe.

Efectele dismorfogene, mutagene si cancerigene sunt tot de tip toxic, fiind dependente de doza.

Medicamentele dismorfogene sunt substante care administrate femeii insarcinate, pot provoca defecte
morfologice congenitale, actionand toxic asuopra embrionului si mai putin asupra fatului. Exemplul cel
mai elocvent este cel al citotoxicelor anticanceroase capabile sa produca sterilitate, avort sau
malformatii concenitale variate. Acest tip de tratament este incompatibil cu sarcina.

Efectele mutagene au drept consecinta modificari permanente ale genotipului care dupa mai multe
generatii pot provoca modificarea fenotipului. Un genotip este compoziția genetică (în ansamblu sau
parțială) a unei celule, organism sau individ; de obicei ea e determinată în raport cu un anumit caracter,
sau o anumită trăsătură). Un fenotip este un ansamblu de caractere (atribute), sau trăsături, ale unui
organism: de exemplu morfologia, proprietățile biochimice sau fiziologice, dezvoltarea, comportarea.
Principalele medicamente cu risc mutagen sunt citotoxicele folosite ca anticanceroase si imunosupresive
( substante medicamentoase care sunt capabile sa inhibe procesele imunogenetice impiedicand
formarea si inmultirea celulelor imunologic competente ).

Efectele cancerigene sunt determinate de medicamente care au capabilitatea sa initieze formarea de

celule canceroase.

REACTII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Tulburarile cu caracter idiosincrazic sau de intoleranta sunt idependente de doza. Factori care determina
aparitia reactiilor idiosincrazice.

Trasaturile farmacogenetice responsabile de reactiile idiosincrazice se refera mai ales la modificari in

sinteza unor proteine specifice , care determina alterarea proceselor de biotransformare a
medicamentelor.

Reactii idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a medicamentelor sunt relativ raspandite in cazul
medicamentelero precum izoniazida, hidralazina, care sunt inactivate prin acetilare. Fenitoina ,

2
fenacetina ( actiuen alagezica si antipiretica – FASCONAL) , nortriptilina ( antidepresivoala Tratamentul
simptomatic al starilor depresive; este de ales în depresiile endogene si atunci când manifestarile
depresive sunt însotite de anxietate) pot da reactii de tip idiosincrazic la persoanele care sufera de un
deficit al proceului de oxidare microzomala.

Reactivitati tisulare neobisnuite. Unele presoane raspund prin hemoliza la doze obisnuite de chinica,
nitrofurantoina, fenacetina . Fenomenul este relativ frecvent fin s intalnit mai ales la populatia de
culoare . Aceasta reactie apare se datoreste unui deficit de substrat biochimic cu rol in mentinerea
integritatii membranelor tisulare.

O serie de medicamente – barbiturice, alcool, estrogeni, sulfamide – pot determina crize de

porfirie(Boala ereditara cauzata de o tulburare a sintezei hemului (fractiunea neproteica a
hemoglobinei).

REACTII ADVERSE ALERGICE

Reactiile adverse alergice la medicamente sunt efecte nocive datorita interventiei umor mecanisme
imune. Frecventa alergiilor medicamentoase la om este relativ mica. Majoritatea cazurilor se datoresc
penicilinelor. Alergia presupune o sensibilizare prealabila , deci o perioada de timp pana la instalarea
starii de hipersensibilitate. Sensibilitatea de dezvolta de obicei in 5-14 zile de la prima administrare, dar
in cazul tratamentului continuu, declansarea reactiei alergice se poate produce dupa un timp mai
indelungat.

Alergia este specifica pentru o anumita substanta chimica , dar ea poate cuprinde si compusi
inruditi structural In acest caz avem alergie incrucisata ( unele peniciline cu antidiabetice orale).

Odata stabilita alergia cantitati foarte mici de medicament pot determina aparitia reactiei alergice.

Tipuri de reactii anafilactice:

- Reactii alergice de tip anafilactic sau de tip I. Manifestarea acuta cu caracter genera a
alergiilor de tip I este socul anafilactic. Acest sindrom foarte grav survine rareori in special al
administrare intravenoasa dar si la alte tipuri de administrari.Medicamentele cu riscul cel
mai mare sunt penicilinele.. Simptomele constau in dispnee acuta . Alte manifestari clinice
mai putin grave sunt urticaria, edemul angioneurotic, rinita seroasa, astmul bronsic
semnalate mai ales pentru peniciline si aspirina.
- Reactiile alergice de tip citotoxic sau de tip II. Se datoresc formarii de anticorpi care
determina liza unor celule purtatoare de medicamente. Asa se explica unele anemii
hemolitice, trombocitopenii produse de chinina, sulfamide.
- Reactii alergice prin complexe imune sau de tip III. Se datoresc formarii de complexe intre
anticorpi si antigene . Aceste complexe imune se fixeaza in vasele mici si in membranele
bazale activand complexul si producand fenomene inflamatorii. Dintre manifestarile clinice
sunt mai frecvente boala serului ( febra, adenopatie – inflamarea ganglionilor limfatici,
urticarie)urticaria, edemul Quinke(Este o reactie alergica ce este caracterizata printr-o

3
 eruptie edematoasa subcutanata). Penicilinele , nitrofurantoinele sulfamidele etc sunt
responsabile de aparitia acestor sindroame.Din aceasi catogorie fac parte si sindroamele
lupoide semnalate in cazul administrarii indelungate de hidralazine ( provoaca vasodilataie
periferica ), izoniazida etc.
- Alergia mediata celular sau de tip IV. Face parte din catgoria reactiilor intarzaiate si se
datoreste interventiei limfocitelor sensibilizante. Manifestarile sunt de obicei cutanate cea
mai caracteristica fiind dermatita de contact provocata de antibiotice de uz local- neomicina.

Profilaxia alergiei medicamentoase presupune in primul rand folosirea cu mult discernamant a

substantelor cu risc mare. Trebuie ca bolnavii sa evite atat medicamentele fata de care sunt alergici cat
si substantele inrudite ( alergia incrucisata). Atunci cand este indispensabil administrarea unui
medicament la care bolnavul este alergic se poate incerca desensibilizarea specifica incepand cu doze
foarte mici introduse subcutan. Desensibilizarea nu este lipsita de riscuri si trebuie efectuata numai in
mediu spitalicesc.

Tratament. Reactiile alergice medicamentoase impun oprirea imediata a medicatiei declansatoare. Ele
se trateaza dupa caz cu antihistaminice, adrenalina, cortizoni.

STARILE PATOLOGICE INDUSE DE MEDICAMENT

Reactiile adverse pot imbraca aspect de sindrom sau boala, uneori greu de diagnosticat etiologic si greu
de diferentiat intre alte stari patologice.

1. Stari patologice cardiovasculare

O serie de medicamente pot provoca tulburari cardiovasculare , manifestate prin insuficienta cardiaca,
aritmii, bradicardie, bloc atrioventricular, ischemie miocardica, hipotensune sau hipertensiune arteriala,
vasoconstrictie periferica.

Insuficienta cardiaca : chinidina, procainamida, fenitoina ( in doze mari), propranololul la anumiti

bolnavi, medicamentele care provoaca retentie hidrosalina ( cortizonul, hidrocortizonul, prednisonul si
prednisolonul )

Aritmiile cardiace: digitailcele la bolnavii cu insuficienta cardiaca, hipokaliemia, hipercalcemia,

miocardul bolnav cres riscul aparitiei aritmiilor, chinidina ( antiaritmic), levodopa, antidepresivele
triciclice, preparate de litiu, emetina, lincomicina (Agent blocant neuromuscular, relaxarea musculaturii
scheletice).

Bradicardia si blocul atrio-ventricular: procovate de beta-blocante. Bradicardia (Frecventa cardiaca

mai mica de 60 de batai pe minut) , blocul atrio-ventricular ( intarzaierea sau intreruperea conducerii de
la atrii la ventricul ).

Ischemia miocardica : vasocontrictoarele coronariene, substantele hipotensive, hidralazinele

Hipotensiunea: administrarea de antihipertensive in exces: guanetidina , clorpromazina, levodopa.

4
Hipertensiune arteriala: amfetaminele, antidepresivele triciclice, aldosteronul, cortizonul si
hidrocortizonul.

Vasoconstrictie periferica: ergotamina, blocantele beta-adrenergice

2. Stari patologice ale sangelui

Tulburarile afecteaza elementele figurate ale sangelui, hemoglobina sau procesul coagularii. Modificarile
care au loc la nivelul sangelui pot fi aplazie medulara, agranulocitoza, anemie aplastica, anemie
megaloblastica, anemie hipocroma, anemie hemolitica, trombocitopenie.

Aplazie medulara (Boala caracterizata printr-o rarefiere a maduvei osoase, care se traduce printr-o
diminuare a numarului de globule rosii, de globule albe si de plachete): cloramfenicol, peniciline,
streptomicina, fenitoina, acid acetilsalicilic, fenilbutazona etc

Agranulocitoza (este o scadere masiva pana la disparitie a globulelor albe ): metamizol, cloramfenicol,
peniciline, tolbutamida( antidiabetic ), chinica, barbiturice, clorpromazina etc

Anemie aplastica (se caracterizeaza prin producerea deficitara de celule stem de catre maduva osoasa ):
tetracicline, sulfamide, streptomicina, aminofenazona, tolbutamida ( antidiabetic).

Anemie megaloblastica (aparitia de eritrocite imature): metotrexat ( antineoplazic citostatic), cicloserina

( antibiotic ), izoniazida, fenitoina ( antiepileptic) alcool, barbiturice.

Anemie hipocroma(deficit de sinteza a hemului): plumb, izoniazida, cloramfenicol

Anemie hemolitica (se manifesta prin distrugerea prematura a globulelor rosii): peniciline, rifampicina,
izoniazida, indometacina, fenacetina, levodopa, chinidina, acid nalidixic, furazolidon

Trombocitopenie (reprezinta o scaderea a numarului de plachete, in general sub 150.000/mm3) :

penicilin, cloramfenicol, streptomicina, rifampicina, fenitoine, acid acetilsalicilic, fenilbutazona.

3. Stari patologice renale

Caracteristicile rinichiului prin circulatie bogata si intindere mare a capilarelor glomerulare, eliminarea
multor medicamente prin urina, il fac deosebit de vulnerabil. Afectiunile care pot aparea sunt:
nefropatiile tubulare, interstitiale, glomerulare, tubulopatiile cronice, cristalurii, favorizarea retentiei
azotate, nefrocianoza si insufieceinta renala.

Aceste afectiuni sunt produse in general de antibiotice aminoglicozidice, unele cefalosporine,

rifampicina, saruri de bismut, fenilbutazona, saruri de aur, tetracicline, compusi de calciu, viamina d in
mod excesiv.

5
 4. Stari patologice gastrointestinale.

Unele medicamente afecteaza motilitatea si secretiile digestice, pot provoca iritatii, leziuni ulcerative.
Pot provoca greata si voma, gastrita hiperacida , diaree, ulceratii, ulcer gastric si duodenal, constipatie,
malabsorbtie.

Greata si voma: tetracicline, levodopa, aminofilina, digitalice ( mai ales la supradozare )

Gastrita hiperacida, ulceratii, ulcer gastric sau duopdenal: glucocorticoizii, aspirina, fenilbutazona, alte
antiinflamatoare nesterioidiene.

Diaree, enterita, colita : purgative iritante, antibiotice ( peniciline, tetracicline, cloramfenicol),

metildopa, digitalice

Constipatie: opiacee, codeina, antacide ( carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu)

Malabsorbtie: purgativele, neomicina.

5. Stari patologice hepatice

Datorita faptului ca la nivel hepatic se biotransforma majoritatea medicamentelor acesta este supus
unui proces extrem de complicat producand de mulkte ori tuburari hepatice de natura medicamentoasa.
Dintre acestea amintim: hepatita acuta si subacuta, hepatica cronica activa, steatoza hepatica, ciroza,
litiaza biliara, tumori hepatice.

Hepatita acuta si sub acuta: paracetamol, fenacetina, fenilbutazona, antiinflamatorii, IMAO, metildopa,

Hepatita cronica activa: halotan, metildopa, metotrexat.

Steatoza hepatica (exces de grasime la nivel hepatic): tetraciclinele

Ciroza: metotrexat

Litiaza biliara: asociatii estroprogestative ( anticonceptionalele orale )

Tumori hepatice: androgeni de sinteza, asociatii estroprogestative

6. Ototoxicitatea

Unele antibiotice aminoglizidice ( gentamicina, tobramicina si amikacina )pot avea actiune ototoxica cu
tulburarea auzului si sau a echilibrului prin afectarea urechii interne