Sunteți pe pagina 1din 209

Ectoparaziticidele

Mecanisme de acțiune

Ectoparaziticidele pot avea următoarele mecanisme de acțiune care pot afecta biologia
ectoparaziților.

Sistemul nervos
Inhibitorii AchE
Blocanții canalelor de Na+
Inhibitorii receptorilor nicotinici ai ACh
Inhibitorii canalelor de Cl ale GABA / ale glutamatului
Repelente
Creșterea și dezvoltarea insectelor
Un bun ectoparaziticid are o eficacitate crescută asupra ectoparaziților și nu este toxic pentru
gazdă. Multe dintre pesticidele OP și OCl sunt foarte eficiente și au un larg spectru de activitate.
Ca urmare a toxicității lor pentru mamifere, există pesticide mai sigure disponibile pentru uz
veterinar și numai câteva substanțe din aceste două clase sunt utilizate în medicina veterinară.
Ectoparaziticidele mai noi cum sunt neonicotinoidele (imidacloprid) sunt mai selective pentru
anumite insecte cum sunt puricii și mai puțin pentru alte insecte. Termenul spectru larg poate fi
derutant. De exemplu, ivermectina care este adesea considerată un medicament antiparazitar cu
spectru larg, este întradevăr foarte eficace împotriva multor nematode și ectoparaziți, și lipsită de
efect asupra cestodelor și trematodelor.
Rezistența față de ectoparaiticide a fost adesea raportată la multe ectoparaziticide cunoscute cum
sunt: avermectine, piretroide sau OP. Rezistența tinde de asemenea să se instaleze în caz de
folosire intensivă a medicamentelor antiparazitare, chiar și în ferme bine manageriate. Există
unele preocupări în legătură cu faptul că insecticidele mai noi cum sunt neonicotinoidele, sunt
mai frecvent și inadecvat folosite, reziatrența putând să se instaleze. Oricum, există puține spre
deloc dovezi asupra faptului că puricii capătă rezistență față de folosirea excesivă și răspândită a
imidaclopridului(Schroeder et al. 2003). Mecanismul rezistenței poate fi legat de reducerea
penetrării, creșterea activității enzimelor de edetoxificare și scăderea sensibilității situsului țintă.
Acest mecanism a fost de curând elucidat, pornind de la nivel molecular, folosind genomurile
insectelor adnotate și stabilind astfel că rezistența insectelor este mediată de sisteme enzimatice
multigene complexe. Rezistența față de piretroide la insecte a fost asociată cu mutații ale genelor
canalelor de sodiu ceea ce duce la la reducerea capacității insecticidului de a se lega la nivelul
canalelor de Na. Cu toate că rezistența la imidacloprid nu a fost demonstrată la puricii de pisică,
mutațiile receptorilor nicotinici ai acetilcolinei au fost asociate cu unele insecte agricole care sunt
rezistente la față de această nouă clasă de insecticide ( Liu et al., 2005).
Rezistența încrucișată pentru situri țintă specifice este foarte comună la unele clase de insecte.
Astfel, rezistența încrucișată față de diferite situri țintă este o consecință mai severă și care
limitează managementul insectelor. Mecanismele de detoxificare sunt adesea sursa rezistenței
încrucișate între insecticidele care diferă prin mecanismul lor de acțiune. Aceste enzime
detoxificante sunt: carboxilesterazele, citocromul P450 și glutation-S-transferaza implicate
adesea în rezistența față de piretroide și OP. În observații făcute mai recent, mutațiile
punctiforme ale genei Rdl la o populație de purici de pisică, a conferit rezistență la ciclodiene și
rezistență încrucișată la fipronil, care este unul dintre cele câteva substanțe mai nou apărute în
unitățile comerciale de desfacere (Daborn et al., 2004). Strategiile care pot preveni sau întârzia
rezistența sunt: (1) selecția corespunzătoare a insecticidelor, (2) rotația insecticidelor și
mixturilor, (3) limitarea interacțiunii cu pesticidele agricole și (4) monitorizarea rezistenței. Cea
din urmă reprezintă o problemă majoră când se dorește combaterea puricilor, deoarece nu există
tulpini cunoscute de purici de pisică universal sensibile (Rust, 2005). În orice caz, folosirea
diferitelor instrumente genetice, cum ar fi amplificarea specifică pentru alela TachMan, oferă o
metodă promițătoare pentru testarea unor mari populații de insecte față de rezistența la
insecticide a noilor substanțe de pe piață.
Fipronil
Farmacocinetica
Aplicarea topică a fipronilului între omoplați se consideră că determină translocarea de suprafață
a substanței pe tot corpul cu o semnificativă depunere în sebum, glande sebacee și foliculi piloși.
Glandele sebacee acționează ca rezervoare care continuă să secrete fipronil în afara foliculului
pilos formând un strat pe și în stratul cornos și pe blana animalului. Se știe că 95% din efectivul
de purici necesită pentru combatere 0,7 µg fipronil/g de blană, de asemenea 4,5 µg/g au fost
detectate la pisică la 42 de zile și 1,6 µg/g au fost detectate la câini la 56 de zile. Absorbția
dermică a fipronilului a fost mai mică de 1% din doza aplicată pentru toate dozele testate (0,88 –
48 mg/ șobolan și până la 24 de ore de expunere (Cheng, 1995).
Mecanism de acțiune
Fipronilul acționează asupra SNC unde pare să aibă efectul primar de blocare necompetitivă a
trecerii ionilor clorurați prin canalele clorurate ale GABA și glutamat. Acest din urmă mecanism
este prezent la ectoparaziți, nu și la mamifere, ceea ce sugerează că există multiple situri țintă ale
acestei substanțe la insecte. Un studiu a demostrat că fipronilul și metaboliții săi, fipronil sulfon,
sunt inhibitori puternici ai acestor situri (Zhao et al. 2005). La mamifere, cuplarea fipronilului la
receptorii GABA este de asemenea mai puțin eficace, ceea ce contează pentru limitele sale largi
de siguranță. Fipronil sulfon are un potențial mai crescut decât fipronilul în raport cu receptorii
GABA ai mamiferelor, și expunerea simultană la alte medicamente, care potențează formarea
metabolitului, poate avea potențial toxic față de mamifere. Datele de literatură sun contradictorii
în legătură cu conversia metabolică în derivat sulfonat. Spre exemplu, pre-tratarea șoarecilor cu
inhibitor de citocrom P450 oxidază, piperonil butoxid, crește toxicitatea fipronilului de până la
șapte ori (Hainzl and Casida, 1996). Înainte ca fipronilul să fie avizat pentru folosințe veterinare,
el a fost și încă este avizat pentru utilizări agricole; conversia fotochimică poate să intervină prin
formarea unui fotoprodus desulfinilat care este de 10 ori mai activ decât fipronilul la nivelul
canalelor de clor la mamifere. Urmează a se stabili dacă acest fapt reprezintă un risc pentru
animalele crescute pe pășuni expuse.
Eficacitate
Produsul sub formă de spray topic este eficient împotriva puricilor adulți, în toate stadiile
căpușelor la câini, căpușelor la cerb. Acest produs este aprobat pentru câini, pisici, căței și pisoi
mai mari de 8 săptămâni și poate furniza protecție de până la 30 zile. Producătorii susțin că deși
produsul topic spot on poate fi eficace împotriva puricilor timp de 3 luni, ei recomandă aplicarea
lunară. Fipronil 9,8% formulat cu 8,8% S-metopren la câini și 11% S-metopren la pisici, un
regulator de creștere al insectelor, nu este numai un adulticid ci, omoară ouăle și larvele de
purici. În vreme ce eficacitatea ectoparaziticidă excelentă împotriva puricilor, căpușelor și a
păduchilor a fost dovedită, au existat unele îngrijorări legate de efectul său repelent împotriva
căpușelor deja aflate pe animal. Este eficace în tratarea și combaterea păduchelui (Trichodectes
canis) în infestațiile la canine. Eticheta susține de asemenea că acest medicament ajută la
combaterea infestațiilor cu râia sarcoptică. Rețineți ca Frontline Tritak pentru câini este diferit
de acela pentru pisici în care sunt incluse diferite piretroide și despre care aplicatorii ar terbui să
fie avizați.

Neonicotinoide
Imidacloprid
A fost aprobat pentru folosirea ca insecticid în culturile agricole, de asemenea pentru tratarea
puricilor adulți la câini și pisici. Printre multele produse comerciale se numără Advantage (9,1%
imidacloprid) pentru purici adulți, și Advantage II (9,1% imidacloprid și 0,46% piriproxifen)
pentru purici adulți și în stadii timpurii de dezvoltare. Este de asemenea formulat ca 8,8% w/v cu
permetrin (44% w/v) în K9 Advantix II pentru combaterea puricilor și căpușelor. Acesta este
aprobat pentru pisici nu și pentru câini, deoarece pisicile nu tolerează permetrin la fel de bine ca
și câinii. Advantage Multi (10% imidacloprid și 2,5% moxidectin pentru câini/ 1% pentru pisici)
este un produs aprobat pentru aplicarea o dată pe lună la câini și pisici pentru combaterea
puricilor adulți, viermilor intestinali și prevenirea dirofilariozei, de asemenea pentru combaterea
râiei sarcoptice și controlul acarienilor urechii la pisică.
Farmacocinetica
Aplicarea locală pe piele nu duce la o absorbție dermică semnificativă în circulația sangvină, mai
degrabă ajută translocația de suprafață prin mișcare, rezultând acoperirea întregului corp.
Eficacitatea sa depinde de contactul cu puricii la suprafața pielii animalului. Rezultate obținute în
urma studiilor metabolismului și toxicocineticii la alte vertebrate sugerează că această substanță
devine sistemică, astfel ea este larg distribuită în organe, dar nu în țesutul adipos sau în SNC
(Sheets, 2001).
Mecanism de acțiune
La nivelul sinapselor colinergice nicotinice, ACh este în mod normal eliberată din membranele
presinaptice și, prin legarea la membranele postsinaptice determină o modificare a conformației
moleculei receptoare, care duce la activarea și deschiderea canalelor ionice și subsecvent a
influxului de Na+ extracelular și efluxului de K+. Aceast mecanism duce la modificarea
potențialului de membrană și propagarea impulsului nervos. Imidacloprid mimează efectele ACh
prin inhibarea competitivă la nivelul receptorilor de acetilcolină post-sinaptici nicotinici și slabul
sau deloc efect asupra receptorilor muscarinici ai acetilcolinei. Anteriorii sunt larg și
predominant distribuiți în regiunile neuropile ale SNC al insectelor, și astfel imidacloprid este
înalt specific pentru subtipurile unice de receptori nicotinici ai insectelor. Astfel, în loc de
depolarizarea neuronului postsinaptic și transmiterea impulsului nervos așa cum se întâmplă în
mod normal, imidaclopridul determină un răspuns bifazic. Acesta constă în creșterea frecvenței
descărcării spontane urmată de un blocaj al propagării pulsului nervos de-a lungul neuronilor,
după care insecta moare (Schroeder and Flattum, 1984). Receptorii muscarinici și alte tipuri de
receptori nicotinici ai mamiferelor, nu leagă imidaclopridul efectiv, ceea ce este important pentru
selectivitatea față de insecte (Kagabu, 1997). În felul acesta, nu ne surprinde faptul că efectele
adverse nu sunt observate la câinii expuși topic la doze mai mari decât cele recomandate. Cu
toate că neonicotinoidele sunt selective, nicotinoidele sunt mai puțin selective și prin urmare
mult mai toxice pentru vertebrate comparativ cu neonicotinoidele.
Eficacitate
Comparativ cu fipronil și selamectin, imidacloprid pare să fie mult mai ușor preluat de către
purici, prin contact la nivelul corpului. Melhorn et al, 2001 demonstrează că imidacloprid
omoară larvele și adulții de purici într-o oră de la expunere, în timp ce o eficacitate similară s-a
realizat cu alte două substanțe în 24 de ore. Trebuie să reținem că niciunul dintre aceste trei trei
substanțe nu a avut vreo acțiune repelentă împotriva puricilor. Imidacloprid poate omorî 98-
100% dintre puricii adulți pentru cel puțin 4 săptămâni la câini și pisici. Această substanță are
acțiune limitată împotriva căpușelor. De asemenea, împiedică mușcăturile de păduchi în 3-5
minute după aplicare, chiar dacă nu omoară păduchii în acest scurt interval de timp. Printyre
calitățile produsului Advantage II, se numără capacitatea de a ucide puricii în 12 ore de la
aplicare, ceea ce este util pentru prevenirea dermatitei alergice la câine. Studii mai recente
demonstrează că expunerea la apă sau șampon nu reduce semnificativ eficacitatea
imidaclopridului timp de până la 28 de zile (Cunningham et al., 1997). În toamna lui 2002, Bayer
Corp a înregistrat ectoparaziticidul topic K9 Advantix, un insecticid topic formulat cu
imidacloprid și permetrin, pentru a îndepărta și omărî țânțarii, căpușele și păduchii la câinii adulți
și la cățeii între 4 și 7 săptămâni. Eficacitatea produsului nu este afectată de activitățile de
spălare și înnot. Imidaclopridul acționează asupra receptorilor nicotinici postsinaptici prin
închiderea în poziția deschis, astfel hiperstimulînd neuronul, și în același timp permetrinul ținând
deschise canalele schimbătoare de ioni de Na+ determinând un impuls nervos constant. În mod
normal acestea s-ar închide după transmiterea unui impuls. Există, prin urmare o interacțiune
sinergistică asupra sistemului nervos, urmată de paralizia rapidă și moartea parazitului. Datorită
fiziologiei unice și inabilității de a metaboliza anumiți compuși cum sunt piretroizii (reduc
glucuronidarea la pisici) acest produs nu va fi administrat la pisici.

Lactone macrociclice
Sunt reprezentate de două grupuri majore avermectine și milbemicine care sunt eficiente
împotriva multor paraziți sumarizați în tabelul xxx. Avermectinele includ inermectin,
eprinomectin, doramectin și selamectin, iar milbemicinele includ moxidectin și milbemicin
oxime.
Tabelul xxx Lactone macrociclice aprobate de FDA ca ectoparaziticide
Medicament Specia de folosire Ectoparaziți țintă
Ivermectin Pisici Acarienii urechii
Vaci de carne Păduchi, acarieni, căpuși,
streche
Doramectin Porci Păduchi, acarieni
Vaci de carne Păduchi, acarieni, căpuși,
streche
Eprinomectin pour-on Porci Păduchi, acarieni
Vaci de carne și de lapte Păduchi, acarieni, muște,
streche
Eprinomectin injectabil Numai pentru vaci de carne Păduchi, acarieni, muște,
streche
Selamectin Câini Purici, acarieni, căpuși
Pisici Purici, acarieni,
Moxidectin Vaci de carne și de lapte Păduchi, acarieni, muște,
streche
Milbemicin Pisici Acarienii urechii

Farmacocinetică
În primul rând să reținem că eprinomectin și moxidectin pour-on sunt formulate în > 80%
conținut uleios. Acest fapt încurajează formarea mai multor depozite de medicament pe suprafața
pielii și în stratul cornos, în felul acesta reducând biodisponibilitatea comparativ cu produsele
pour-on cu ivermectină și doramectină. Acesta din urmă este formulat cu isopropil alcool, care
este mai probabil să promoveze fluxul epidermic comparativ cu uleiul. Datorită conținutului
crescut de ulei al eprinomectinului și moxidectinului, există dovezi că este (water-fast) și astfel
mai tolerante față de ploi și alte forme de precipitații (Gogolewski et al. 1997).
Biodisponibilitatea dermică a doramectinului este în jur de 40% mai mare decât a ivermectinei la
vaci. Biodisponibilitatea dermică a doramectinului pour-on este de aprox. 16% prin comparație
cu calea s.c. de administrare. După administrarea topică a selamectinului, acesta este lent
absorbit (cinetică flip-flop) în circulația sangvină și redistribuită pentru a forma depozite în
glandele sebacee precum și în foliculii piloși și în celulele bazale ale epidermei (Sarasola et al.,
2002).
Biodisponibilitatea dermică pare să fie semnificativ mai mare la pisici (74%) decât la câini
(4,4%) chiar dacă aceasta este atribuită mai marii auto-îngrijiri la pisică decât la câine. Fluxul
selamectinului este de trei ori mai mare în pielea pisicilor 0,1 µg/cm2/h comparativ cu pielea
câinilor 0,03 µg/cm2/h. Timpul de înjumătățire al acestei substanțe este mai mare la pisici 69 ore
decât la câini 14 ore și, în general timpul de înjumătățire al selamectinului este mai mare la câini
și pisici după administrarea dermică>orala> IV.
Aceasta îi demonstrează persistența în stratul cornos și în epiderma superioară. Ca și în cazul
multor avermectine, procesul absorbției dermice este etapa de limitare a ratei și creșterea
persistenței în organism după aplicarea dermică, ar trebui să reducă rata reinfestării cu paraziți.
Există de asemenea dovezi contrare ale diferențelor în distribuirea selamectinei între câinii
masculi și femele (Sarasola et al., 2002; Dupuy et al., 2004).
Mecanism de acțiune
La nevertebrate, avermectinele acționează în primul rând asupra canalelor de clor ale
glutamatului dar care se află în proximitatea siturilor GABA. Este posibil ca aceste endentocide
să poată de asemenea potența siturile GABA. Influxul de clor reduce rezistența membranelor
celulare cauzând hiperpolarizarea potențialului de repaos al celulelor postsinaptice. Transmiterea
către musculatură este astfel prevenită, ectoparazitul prezentând ataxie, paralizie și moarte. Spre
deosebire de antagoniștii GABA (lindan și fipronil) care determină convulsii, avermectinele
determină un sindrom neurologic diferit caracterizat în primul rând printr-un tremor evident
urmat de ataxie și sedare coma-like. Vom reține că avermectinele pot bloca GABA la
concentrații scăzute dar, la concentrații crescute determină activarea ireversibilă a canalelor sau
sporirea efectului GABA, care se asociază cu semnele clasice de ataxie și sedare. Aceste
endectocide au margini largi de siguranță pentru că sunt foarte selective pentru canalele
glutamatului la nematode și artropode, dar care lipsesc la mamifere. La acestea, avermectinele
țintesc în primul rând canalele de clor ale GABA și posibil ale glicinei. În plus, la mamifere,
neurotransmiterea mediată de GABA se face la nivelul SNC, unde bariera hematoencefalică
previne preluarea endectocidelor. De asemenea se crede că aceste substanțe interferează
reproducerea paraziților. Vom reține că, spre deosebire de antibioticele macrolide, aceste
substanțe nu au activitate antibacteriană și antifungică

Eficacitate
Ivermectin se folosește sub formă injectabilă pentru combaterea Haematopinus suis și Sarcoptes
scabiei suis la porci, a Hypoderma bovis, Haematobia irritans, a păduchilor hematofagi și
malofagi, Srcoptes scabiei bovis la bovine. Sunt disponibile și formulările pour-on și orale pentru
bovine. Nu determină moartea imediată a căpușelor, dar le reduce potențialul reproductiv.
Pentru că sunt eliminate în fecale, sunt eficace împotriva muștelor de bălegar. Nu toate
formulările comerciale sunt aprobate pentru tratarea celor mai comune tipuri de râie. Ex: râia
chorioptică. La câini, dozele s.c.pot fi eficiente împotriva râiei otodectice, sarcoptice și
notoedrice și în combaterea râiei demodectice.
Pentru pisici, un relativ recent produs topic (Acarexx) este aprobat pentru tratarea acarienilor
adulți ai urechilor (Otodectis cynotis) la pisici și pisoi de 4 săptămâni și mai mult. Este dovedit
că urechile nu trebuie curățate înainte de tratament.
Milbemicin oxim este bine cunoscut ca profilactic al dirofilariei dar are și semnificative efecte
paraziticide. Singurul produs aprobat ca ectoparaziticid se numește Milbemite, soluție otică 0,1%
pentru tratarea acarienilor urechii la pisici și pisoi de 4 săptămâni și mai mult. Milbemicin
oxime poate fi eficace în cazul demodicozei rezistente la amitraz, dar aceasta nu se află în uz
aprobat până acum.
Piretrine și piretroide sintetice
Piretrinele sunt derivate din plantele de Chrisanthemum, în ultima vreme au fost lent înlocuite cu
piretroide sintetice. Acestea sunt mai rezistente la descompunere, ceea ce determină o mai mare
activitate reziduală comparativ cu piretrinele. Ambele sunt adesea formulate împreună cu
regulatori de creștere ai insectelor, sinergiști și sau repelenți pentru creșterea eficacității. Cele
mai folosite piretroide în formulări veterinare sunt permetrin, fenvalerat, cypermetrin și fenotrin.
Aceste pot avea formulări diverse: pour-on, spray-on, alimentatoare, șampoane.
Farmacocinetică
Absorbția dermică a piretrinelor și piretroidelor este întradevăr foarte limitată (<1%) pe întreaga
suprafață a pielii animalelor domestice și de laborator și oamenilor. Aceasta în primul rând
pentru că substanța este foarte lipofilică și are o greutate moleculară mare. Prin urmare există
tendința ca aceste substanțe să rămână în cel mai exterior strat al pielii (cornos) cu o mică sau
deloc penetrație în circulația sistemică. Aceste substanțe sunt rapid detoxificate în alcool și
metaboliți acizi și conjugate în ficat și sânge, cu un timp de înjumătățire care variază de la câteva
minute la câteva ore(Ray, 2005). Izomerii trans sunt hidrolizați la o rată mai rapidă decât
izomerii cis și prezența grupului α-ciano la a treia și a patra generație de piretroide de asemenea
încetinește hidroliza și oxidarea. În ciuda acestui lucru, multe dintre piretroide nu determină un
timp de așteptare semnificativ pentru lapte și carne în cazul administrărilor topice. Exemplu,
există câteva produse pour-on aprobate pentru animalele de rentă care conțin 1-5% permetrin sau
1% cyfluthrin dar care au timpi de așteptare pentru lapte și carne zero.
Mecanism de acțiune
Au fost propuse diferite mecanisme de acțiune pentru această clasă de insecticide. Potențialele
ținte în organismul insectelor sunt reprezentate de canalele de sodiu, clor, calciu, canalele de clor
ale GABA, ATPaza mitocondrială dar și receptorii nicotinici. În orice caz, principala țintă sunt
canalele de cinetică a Na+ de la nivelul nervilor, ceea ce determină descărcări repetate sau
depolarizări de membrană urmate de moartea ectoparaziților. Piretroidele sunt extrem de
selective față de insecte astfel canalele de sodiu ale insectelor pot fi de 100 de ori mai sensibile
comparativ cu canalele din creierul mamiferlor. De fapt, raportul de selectivitate (toxicitate la
mamifere vs toxicitate la insecte) al multor piretroide depășește 1000.

Reamintim că în canalele de sodiu normale există un curent de sodiu interior care produce
potențialul de acțiune și care este rapid închis la potențiale de repaus normale. Interacțiunea
piretroidului cu canalele de sodiu face ca aceste canale să rămână deschise, ceea ce conduce la
încetinirea atât a procesului de activare cât și a celui de inactivare , care face ca acum canalul
modificat să se afle într-o stare de hiperexcitație stabilă. Structura piretroidului și
stereospecificitatea joacă un rol semnificativ în mecanismul de acțiune. Spre exemplu, tipul 2 de
piretroide (fenvaleratul) ține canalul de sodiu deschis pentru o perioadă semnificativă de timp
(prelungirea curentului canaluluid e sodiu) comparativ cu tipul 1 de piretroide (permetrin) , ceea
ce explică în parte diferența de toxicitate dintre aceste două clase de piretroide. Izomerii cis 1R și
1S se leagă competitiv, în vreme ce izomerii trans 1R și 1S se leagă necompetitiv la alt sit.
Aceste insecticide, în special tipul 2 de piretroide, pot de asemenea să suprime complexele
canalelor-receptori ai GABA și glutamatului. Piretroidele sunt de asemenea clasificate fie ca
tipul I de compuși (permetrin, resmetrin) pentru că determină un debut rapid al hiperactivității și
potențiale repetitive de acțiune, fie ca tipul II de compuși (fenvalerate, cypermetrin) datorită
dozelor foarte mici care determină efecte letale și modificări comportamentale.

Eficacitate

Piretrinele și piretroidele sunt formulate în șampoane, sprayuri, zgărzi, băi, pulveri și etichete
auriculare ca repelente sau pentru a combate majoritatea ectoparaziților cunoscuți importanți
pentru animalele domestice. Reținem că aplicările pot varia în funcție de indicație și sunt în
legătură cu concentrația piretroidului în produs. Acestea pot fi formulate cu sinergiști sau cu
regulatori de creștere ai insectelor.

Piretroide de prima generație


Aletrin (d-trans aletrin) este mai adesea formulat în șampoane pentru câini și pisici pentru
combaterea puricilor și sau căpușelor. Spre exemplu, Mycodex SensiCare Flea și Tick Shampoo
ce conțin 0,12% aletrin. Piretroidele din prima generație sunt rapid metabolizate în organism.

Piretroide din a doua generație

Phenotrin (85,7%) este folosit frecvent pentru tratamente spot-on pentru căpușe și purici numai
la câini. Produsele spot-on nu sunt aprobate pentru pisici. Există zgărzi cu phenotrin pentru
purici și formulări ca șampon disponibile pentru câini și pisici. Resmetrin (0,5%)este mai adesea
aprobat pentru pulverizări în grajduri și cotețe și este de asemenea formulat ca sprayuri topice
pentru cai și există câteva formulări ca șampoane disponibile pentru controlul puricilor și
căpușelor la câini și pisici.

Piretroide din a treia generație

Permetrin este probabil cel mai larg folosit piretroid în medicina veterinară. Aproape toate
produsele spot-on au concentrații crescute și sunt aprobate numai pentru caini, nu și pentru pisici
pentru combaterea puricilor, căpușelor și acarienilor. Sprayurile, șampoanele și pulberile sunt
formulate în concentrații mai mici și deci aprobate pentru ambele specii. Permetrin este larg
utilizat la animalele de rentă sub formă de spray sau pour-on pentru tratarea ectoparaziților și
necesită o scurtă perioadă de retragere necesară când produsul este corect diluat, produsul este
aplicat nu mai mult decât o dată la 2 săptămâni. De exemplu, Atroban spray are o perioadă de
așteptare de 5 zile la suinele tratate cu 0,11% permetrin pentru râie și 0 zile la vaci tratate cu
0,02% permetrin. Multe produse pot avea activitate reziduală timp de 28 de zile pentru unele
formulări.

Fenvalerat (8%) este formulat în etichete auriculare pentru vaci pentru combaterea de purici,
păduchi și căpușe, dar nu este aprobat pentru animale de companie.

Piretroide din a patra generație

Cyflutryn este aprobat pentru folosirea ca etichete auriculare și pour-on la bovine (Cylence 1%),
fără timp de așteptare. Ca și în cazul altor piretroide există unele concentrate aprobat pentru
utilizarea în jurul fermelor de animale, dar nu direct pe animale. Aceste piretroide oferă cea mai
mare rezistență față de expunerea la razele solare. Cypermetrin este uzual formulat ca spray și
predominant folosit ca repelent al muștelor pentru cai cu unele formulări comercializate ca fiind
rezistente la transpirație.

Piretroide din a cincea generație

Beta cuflutrin esteun izomer mai puternic al cyflutrinului LD50 orală la șobolan este 960 mg/kg.
A fost formulat ca spray și sau etichete auriculare. Eticheta auriculară Cylence Ultra 8% beta
cyflutrin aprobată pentru vaci de carne și de lapt este eficace timp de 5 luni pentru combaterea
muștelor, căpușelor și a căpușelor spinoase când sunt folosite ambele urechi.
Amitraz
Este singurul insecticid formamidinic folosit în medicina veterinară, disponibil în variate
formulări pentru combaterea căpușelor, păduchilor și acarienilor la câini, vaci și suine. Până în
prezent, niciunul dintre aceste produse aprobate nu este etichetat pentru a respinge sau ucide
purici. Cu toate că mecanismul de acțiune al amitrazului nu este foarte clar, acest ascaricid inhibă
MAO care în mod fiziologic metabolizează aminele neurotransmițătoare din SNC-ul căpușelor
și acarienilor. Nu are efecte asupra activității colinesterazei.
Eficacitate
Amitraz este folosit pentru îmbăieri (Mitaban) pentru a trata demodicoza generalizată (Demodex
canis) la câini. Amitraz poate fi aplicate ca soluție sponge-on 0,025% o dată pe săptămână sau la
fiecare două săptămâni. În orice caz, acesta nu este aprobat pentru tratarea demodicozei
localizate sau scabiei. Există mai multe rapoarte cu privire la folosirea concentrațiilor crescute
(1,25%) sau a aplicărilor mai frecvente pentru tratarea scabiei (Hugnet et al,.2001). Amitraz
22,1% este formulat cu fipronil (9,8%) și metopren (8,8%) într-un produs cunoscut Certifect
destinat câinilor. Acesta începe să ucidă toate stadiile de căpuși în 6 ore de la aplicare, de
asemenea ajută la combaterea infestării cu râie sarcoptică și, prin aplicarea o dată pe lună timp de
cel puțin 2 luni este eficace pentru eliminarea acarienilor. Amitraz mai este impregnat în zgărzi
anticăpușe pentru câini (Preventic, 9%) care pot omorî căpușele timp de 3 luni cu activitate care
debutează în 24 de ore de la aplicarea zgărzii. Aceste zgărzi nu sunt aprobate pentru pisici.
Amitraz (Taktic E.C., 12,5%) este aprobat pentru utilizare la vaci de carne și de lapte pentru
căpuși (Ambliostoma), acarieni (Chorioptes, Sarcoptes, Psoroptes), păduchi
malofagi(Damalinia) și hematofagi (Hematopinus). Este de asemenea aprobat pentru folosirea la
suine pentru combaterea acarienilor, râilor și păduchilor. Taktic nu este aprobat spre a fi folosit
la la cai sau câini la care poate provoca moartea. Odată ce spray-ul este preparat el va fi utilizat
în 6 ore sau își va pierde eficacitatea.
Regulatorii de creștere ai insectelor (IGRs)
Acești agenți au apărut pentru prima dată pe piață în anii 1980 și 1990 și au fost populari pentru
că au fost promovați ca nefiind pesticide și prin urmare inofensive pentru animalele de
companie, de rentă și pentru oameni. DL50 orală la șobolani pentru aceste substanțe variază de la
2 la 10 g/kg g.v. ceea ce susține siguranța extremă a acestor RCI (IGRs). Acești agenți afectează
stadiile de dezvoltare ale insectelor (ouă, pupe, larve) și artropodelor neafectând parazitul adult.
Din acest motiv, combaterea efectivă nu se realizează decât după câteva săptămâni posttratament
și multe IGRs sunt formulate împreună cu adulticide deja descrise. IGRs pot fi clasificate ca
analogi ai hormonilor juvenili (JHAs) și inhibitori de dezvoltare ai insectelor (IDIs)
Analogii hormonilor juvenili
Aceștia semnalizează fals organisme cum sunt căpuși, purici, muște, pentru a rămâne în stadiul
imatur de ou sau larvă și a nu se dezvolta la stadiul de adult. În fiziologia normală a insectelor,
nivelele hormonale descresc de obicei înainte de stadiul adult. Folosirea acestor JHAs
semnalizează fals dezvoltarii insectei pentru a rămâne în stadiul sau imatur. JHAs aprobate sunt
reprezentate de metopren, piriproxifen, fenoxicarb și ciromazin, ultimele două fiind cele mai
utilizate în medicina veterinară. Câteva dintre aceste JHAs sunt disponibile ca ingredienți activi
individuali în câteva formulări topice, dar ele sunt adesea formulate împreună cu adulticide cum
ar fi piretrine sau piretroide. Metopren este folosit în principal pentru combaterea muștelor la
vaci prin încorporarea în concentratele sau blocurile destinate vacilor. Metopren este formulat cu
adulticide pentru combaterea muștelor în adăposturi și formulate cu fipronil, fenotrin sau
permetrin pentru combaterea muștelor și țânțarilor la câini și pisici. Unele dintre aceste aplicări
spot-on pot conține 2-3% metopren. Piriproxifen este adesea aplicat spot-on și este eficace
împotriva ouălor de muște la pisici pentru până la 56 de zile (Rust, 2005). Acest JHA aplicat la
fiecare 3 luni la pisici nu numai că poate reduce semnificativ numărul de muște, dar 87% dintre
pisicile tratate nu mai au muște 6 luni posttratament(Maynard et al., 2001). Ca și metopren,
piriproxifen este adesea formulat cu adulticide ca permetrin, dinotefuran și piretrine pentru
aplicarea ca spray, spot-on și zgărzi pentru câini și pisici.
Inhibitorii de dezvoltare ai insectelor (IDI)
Compușii benzoilfenil ureei (diflubenzuron, lufenuron) interferează cu dezvoltarea
exoscheletonului insectei prin inhibarea sintezei de chitină și sau a căilor de depunere. Chitina
este un constituent esențial al cojii ouălor de purici și al exoscheletonului puricilor imaturi.
Consecutiv ingestiei de de diflubenzuron, el trece nemodificat în fecale unde vine în contact cu
ouăle și larvele puricilor în dezvoltare. Lufenuron (Program) este administrat oral lunar la pisici
și câini pentru combaterea puricilor. Există de asemenea un preparat injectabil subcutanat (10
mg/kg) pentru pisici eficace timp de până la 6 luni împotriva puricilor. Nu au fost observate
efecte adverse la pisici, dar injecțiile cu lufenuron nu ar trebui administrate la câini pentru că
determină reacții adverse locale la locul de injectare. Pentru că este lipofilic, se eliberează lent
din țesutul adipos permițând menținerea unor niveluri sanguine eficiente timp de câteva
săptămâni după administrare. Unul dintre cei mai cunoscuți IDI este combinația dintre lufenuron
și milbemicin oxim care este folosit pentru combaterea puricilor la câini precum și ca un
preventiv al dirofilariei (heart worm).
Sinergiste și repelente
Sinergistele cum sunt piperonil butoxid și N-octil-biciclohepten dicarboximidă (MGK 264) sunt
adesea formulate cu insecticide topice pentru sporirea acțiunii insecticide. Aproape toate
formulările topice ale acestor sinergiști conțin ca insecticid primar piretrine sau piretroide. Acești
sinergiști inhibă oxidazele și hidrolazele insectelor responsabile cu degradarea insecticidelor în
metaboliți inofensivi. Se crede că se formează un derivat carben care se leagă la hemul enzimei
citocrom P450 făcându-l inactiv și incapabil de a detoxifica insecticidul. Aceasta determină apoi
nivele crescute de piretrine și piretroide care sunt toxice și letale pentru ectoparazit (Murray și
Reidy, 1989). Sinergiștii prin ei înșiși sunt mai puțin toxici decât ingredienții activi în
formulările topice. Proprietarii și veterinarii ar trebui să fie conștienți că atunci când pisicile sunt
expuse dermic la sinergiști ca piperonil butoxid la concentrații mai mari decât 1,5%, aceasta
poate reduce detoxificarea piretrinelor la pisici și astfel spori toxicitatea insecticidului la pisici.
Repelentele sunt incluse în formulări pentru a respinge insecte, unele pot fi ectoparaziticide
(permetrin), altele pot să nu fie ectoparaziticide. Avantajul primar al repelentelor este că previn
transmiterea bolilor vectoriale, chiar dacă aceste repelente nu sunt ectopraziticide. Un repelent
poate fi eficient prin numeroase mecanisme de acțiune asupra parazitului, inclusiv inabilitatea de
a intra sau a se așeza pe blana animalului, interfera sau inhiba hrănirea, de asemenea induce
dezorientare la ectoparaziți. Repelentele folosite mai frecvent sunt butoxipolipropilen glicol
(Stabilene), di–n- propil isocincomeronat (MGK 326) și dietil-m-toluamida (DEET).
DEET este un repelent al insectelor aprobat pentru folosire în locuințe, pe corpul uman și haine,
pe pisici, câini, cai, spații de cazare pentru animale de companie. Există mai mult de 225 de
produse pa bază de DEET înregistrate pentru uz, cu concentrații care variază de la 4 la 100%. În
orice caz, DEET nu este aprobat pentru directa aplicare pe pielea sau pe blana animalelor și
există rapoarte despre efecte adverse la pisici expuse topic la DEET. Pe baza datelor de la câteva
studii experimentale asupra absorbției dermice, DEET poate influența toxicitatea insecticidelor
prin modularea absorbției dermice a insecticidului. Butoxipropilen glicol este uzual formulat cu
insecticide piretroide (resmetrin, permetrin) și/sau un sinergist (piperonil butoxid). Multe dintre
aceste formulări sunt aprobate spre a fi folosite la cai, pisici, și câini, de asemenea spray-uri cu
concentrații ce variază de la 4,8 la 20%. Acestui repelent nu i s-au atribuit efecte adverse la
animale de companie sau de laborator. MGK 326 este adesea formulat cu piretroide și sau
sinergiste spre a fi utilizat ca spray, îmbăieri sau șampoane la cai, câini și pisici. Un alt produs
sigur Centaura Insect Repelent conține 20% picardin pretinde că furnizează 12 ore protecție față
de muște, țânțari și căpușe pentru cai și călăreți.
Agoniști și antagoniști ai receptorilor adrenergici
Aplicații clinice ale agoniștilor receptorilor adrenergici

După cum s-a spus anterior, receptorii adrenergici sunt distribuiți pe scară largă în multe
țesuturi și sisteme de organe, iar activarea acestor receptori facilitează o multitudine de
răspunsuri fiziologice. Aplicațiile clinice selectate ale simpatomimetice în condiții specifice sunt
descrise în această secțiune ca un cadru pentru caracterizarea efectelor farmacodinamice ale
acestor medicamente.

Agoniști adrenoceptori și fiziologia respiratorie

O femelă Quarter Horse în vârstă de 15 ani a prezentat plângerea clinică a tusei și efortul
abdominal crescut în timpul fazei expiratorii a respirației. Examenul fizic a evidențiat o frecvență
cardiacă de 44 de bătăi pe minut (normal; 36–44 bătăi pe minut) și o frecvență respiratorie de 20
de respirații pe minut (normal; 12–24 respirații pe minut). Auscultarea toracică a evidențiat
creșterea sunetelor bronșoveiculare și respirații respiratorii în toate câmpurile pulmonare. În plus
față de un efort respirator crescut, iapa a demonstrat o sclipire a nării proeminente (nările larg
deschise) odată cu expirarea. Analiza gazelor arteriale a indicat hipoxemia demonstrată de o
presiune parțială arterială a oxigenului (Pa02) de 66 mmHg.

Pe baza descoperirilor clinice, un protocol de tratament imediat a inclus administrarea de


albuterol aerosolat (agonist selectiv al receptorului β2-adrenergic) (Rush și colab., 1999).
Receptorii β2-adrenergici sunt prezenți în mușchiul neted bronșic și activarea acestor receptori
de către β2-agoniști determină relaxarea muscculaturii netede bronhiale și bronhodilatație. După
aprox. 10 minute de la administrarea de albuterol ascultația toracică s-a îmbunătățit substanțial.
Continuarea terapiei a inclus corticosteroizi și albuterol care a fost meținută pe parcursul a 72 de
ore și nivelul presiunii arterială parțială a oxigenului PaO 2 s-a îmbunătățit la 97 mmHg. În plus,
pentru îmbunătățirea aportului de oxigen, iapa a prezentat un efort respirator îmbunătățit tradus
prin rezoluția efortului său respirator și respiratie nazală (nasal flering). Proprietarul a indicat că
calul trăiește într-o mică împrejmuire cu baloți de fân depozitați în exterior.

Acest pacient suferă de obstrucție aeriană recurentă, o formă cronică de alergie


respiratorie. Situația este asemănătoare cu astmul la oameni. Obstrucția aeriană este dată de
reacția de hipersensibilitate față de mucegaiurile din furaje. Consecutiv inhalării este indusă
inflamația căilor aeriene sub formă de inflamație neutrofilică cu acumulare markată de mucus și
contractura musculaturii respiratorii netede (Ainsworth and Cheetham, 2010).

Controlul tonusului mușchiului neted bronhial depinde de integrarea semnalelor pentru


câteva tipuri de receptori care rîspund la stimulii chimici, mecanici, fizici. SNPS este responsabil
pentru menținerea tonusului bazal al căii aeriene și activarea receptorilor bronșici muscarinici
producând contractura m. neted bronșic. Pe de altă parte, activarea receptorilor β2-adrenergici
ai musculaturii bronșice netede sporește nivelul de AMPc intracelular, cu activarea subsecventă a
protein-kinazei A dependentă de AMPc, ceea ce determină relaxarea mușchiului neted bronșic.

Epinefrina și izoproterenolul sunt bronhodilatatori în vreme ce NE exercită mia puțin un


efect datorat afinității sale limitate pentru receptorii β2-adrenergici. Câțiva agoniști selectivi ai
receptorilor β2-adrenergici sunt disponibili în medicina veterinară. Terbutalin aeste folosită
obișnuit la animalele mici, administrată parenteral sau oral și utilă tratării constricției căilor
aeriene la câini și pisici (Boushey, 2007) La cabaline albuterolul poate fi administrat ca o soluție
de scurtă durată (1-2 ore), sub formă de aerosoli (bonhodilatator) în caz de obstrucția căilor
aeriene (Rush et al., 1999). Clenbuterol este un bronhodilatator alternativ preparat pentru
administrarea orală sub formă de sirop, având avantajul ca are o durată lungă de acțiune (12 ore).
Clenbuterol este aprobat de FDA pentru folosire la cai cu constricția căilor aeriene. Reținem că
este ilegală folosire clenbuterol la animalele de fermă (food-producing animals).

Simpatomimeticele pot fi administrate parenteral sau sub formă de aerosoli pentru


obținerea unei rapide și eficiente bronhodilatări în cazul reacțiilor alergice sau status astmaticus.
Agoniștii selectivi ai ai receptorilor β2-adrenergici nu provoacă același număr de de răspunsuri
adiționale fiziologice ca și EPI sai isoproterenol (ISO).

Reglarea presiunii arteriale sangvine și simpatomimeticele

Un Labrador retriever mascul, prezentat cu ruptură cruciată cranială (cranial cruciate


rupture)??? a fost pregătit pentru intervenția chirurgicală. Pacientul a fost pregătit- premedicat cu
hidromorfonă, anestezia indusă cu propofol și menținută ci izofluran (volatil) în O 2. Timp de 20
de minute după inițierea administrării de izofluran, presiunea sangvină sistolică a scăzut gradual
de la 100 inițial la 75 mmHg. Adâncimea anesteziei a fost considerată adecvată, frecvența
cardiacă 92/min și pacientul a fost normovolemic. Ce intervenții farmacologice ar putea fi
potrivite pentru a trata hipotensiunea arterială la acest pacient?

Când alegem un medicament pentru tratarea hipotensiunii, trebuie să luăm în considerare


cauzele posibile de reducere a presiunii arteriale. Izofluran este un posibil vasodilatator, chiar la
doze subanestezice și, o reducere a rezistenței vasculare periferice este mecanismul predominant
al al scăderii presiunii sangvine. În plus, cu toate că debitul cardiac este păstrat la doze mici de
izofluran, menținerea anesteziei chirurgicale pentru tipul de intervenție amintit poate necesita
doze mai mari de izofluran, care sunt cunoscute că pot reduce debitul cardiac secundar efectelor
depresoare directe asupra contractilității miocardice. În aceste condiții, hipotensiunea indusă de
isofluran ar fi mai eficient ameliorată cu medicamente care mediază creșterea rezistenței
vasculare sistemice și a debitului cardiac (cardiac output). Astfel, vom luaa în considerare
simpatomimeticele care activează atât receptorii adrenergici α1 cât și β1.

Medicamentele frecvent alese pentru tratarea hipotensiunii în medicina veterinară în


condițiile clinice amintite pot include dopamina, efedrina și dobutamina. Dopamina este un
agonist al receptorilor DA1 și administrarea i.v. de doze mici de dopamină (aprox. 0,5-2
µg/kg/min) promovează dilatarea a numeroase paturi vasculare înclusiv vascularizație renală și
splanchnică, un efect care nu este în concordanță cu scopul expres de reversare a hipotensiunii
indusă de izofluran. În orice caz, dopamina demonstrează proprietăți complexe agoniste ale
receptorilor adrenergici, dependente de doză. La rate moderate de administrare (2- 10
µg/kg/min), dopamina activează receptorii β1 cardiaci, determinând creșterea contractilității
cardiace, frecvenței și debitului cardiac. La rate mai mari (10-20 µg/kg/min), dopamina
activează receptorii vasculari α1-adrenergici, ducând la vasoconstricție și creșterea rezistenței
vasculare periferice. La doze mai mari de administrare, dopamina rămâne un agonist al
receptorilor β1-adrenergici cardiaci, prin urmare, dozele mari de dopamină cresc rezistența
vasculară periferică și sporesc contractibilitatea cardiacă făcând din dopamină o alegere potrivită
în cazul hipotensiunii indusă de izofluran. Dopamina are o perioadă scurtă de înjumătățire și se
administrează i.v. la o rată constantă.

Efedrina este un medicament noncatecolaminic, agonist al receptorilor α1, β1 și β2-


adrenergici și care poate de asemenea induce eliberarea de NE din terminațiile nervoase
simpatice postgangllionare. Efectele cardiovasculare ale efedinei s-au dovedit a fi dependente de
doză la câinii anesteziați cu izofluran. Doza mică de efecdrină (0,1 mg/kg) produce o trecătoare
dar substanțială creștere în medie a presiunii arteriale, indicelui cardiac și a volumului AVC
(stroke volume), precum și scăderea frecvenței cardiace și a rezistenței vasculare sistemice.
Aceste date sugerează ca dozele mici de efedrină pot activa în primul rând receptorii adrenergici
cardiac β1 și vascular β2. La doze superioare (0,25 mg/kg) efedrina induce creșteri mai markate
și mai susținute în media presiunii arteriale, indicelui cardiac (is a haemodynamic parameter that
relates the cardiac output (CO) from left ventricle in one minute to body surface area (BSA), thus
relating heart performance to the size of the individual), volumului AVC (is the volume of blood
pumped from the left ventricle per beat) și, de asemenea, mediază o creștere a rezistenței
vasculare sistemice sugerând că dozele crescute de efedrină activează probabil receptorii
vasculari α1-adrenergici. Efectele cardiovasculare combinate produse prin doze crescute de
efedrină fac din acest medicament o opțiune de tratament efectiv al hipotensiunii induse de
izofluran.

Cu toate că la doze clinice dobutamina poate acționa ca un agonist al receptorilor β2 și


α1 adrenergici, în mare parte această substanță demonstrează o relativă selectivitate pentru
receptorii β1-drenergici, în special a celor care ajută la modificarea contractibilității miocardice
mai degrabă decât la frecvența cardiacă. Astfel, dobutamina crește contractibilitatea cardiacă,
indicele cardiac și stroke volumul. În acestă privință, dobutamina este în particular utilă în
tratarea debitului cardiac scăzut în stări precum insuficiența cardiacă congestivă sau
cardiomiopatia dilatantă. Mai degrabă modestele proprietăți agonistice asupra receptorilor α1-
adrenergici, cel puțin la câini, fac adesea din folosirea dobutaminei o opțiune de tratament mai
puțin eficace în cazul hipotensiunii indusă de izofluran (Rosati et al., 2007).

Epinefrina, NE și fenilepinefrina sunt simpatomimetice tradiționale care pot crește


presiunea arterială sanguină, cu toate că ele nu sunt în general folosite în caz de hipotensiune
indusă de isoflurane. EPI este eficientă îm circumstanțe amenințătoare de viață cum sunt asistola
sau anafilaxia. Epi este un puternic stimulant cardiac și agent vasoconstrictor și poate reversa
hipotensiunea markată și iregularitățile cardiace asociate șocului anafilactic. Răspunsurile
presiunii sangvine față de o rată dată de administrare a EPI sunt adesea asociate cu un grad
semnificativ de variabilitate individuală; presiunea arterială a sângelui trebuie cu atenție
monitorizată în cazul administrării de EPI. EPi este un puternic vasoconstrictor renal putând
determina o scădere semnificativă a debitului sangvin renal la doze crescute. În plus, unele
anestezice inhalatorii, halotanul, pot sensibiliza inima față de catecolamine. EPI scade perioada
refractară, inima devenind mai susceptibilă la aritmii ventriculare.

Datorită activității puternice agoniste asupra receptorilor α1-adrenergici, NE este utilizată


în clinică în caz de hipotensiune. Administrarea de NE induce constricție markată arterială și
venoasă și se folosește pentru a susține rezistența vasculară în situații cum este colapsul vascular
secundar septicemiei. Ca și EPI, este un potent constrictor al paturilor vasculare renal și
mezenteric, ceea ce poate duce la scăderea perfuziei acestor sisteme de organe. Administarea
agoniștilor selectivi α1-adrenergici, cum ar fi feniefrina, determină vasoconstricție periferică, și
sunt folosiți în situații în care debitul cardiac este adecvat, cum ar fi hipotensiunea dată de
anestezia locală spinală sau epidurală și blocajul subsecvent al nervilor simpatici.

Medicamente adrenergice și incontinența urinară

Receptorii adrenergici sunt exprimați la numeroase niveluri în tractul urinar inclusiv în


uretere (receptori β2), mușchiul detrusor al corpului VU (receptori β2 și β3), gâtul VU (receptori
α1) și în sfincterul intern uretral (receptori α1). Stimularea nervilor simpatici care inervează aceste
situri, sau activarea acestor receptori secundar administrării simpatomimeticelor, produce
relaxarea musculaturii netede a corpului VU pe calea receptorilor β2-adrenergici (și β3), și
contractura musculaturii netede a gâtului VU și a sfincterului intern al uretrei prin activarea
receptorilor α1-adrenergici. Cel din urmă mecanism este baza tratamentului incontinenței urinare
în practica veterinară folosind agoniștii receptorilor α1-adrenergici.

Insuficiența sfincterului uretral este cea mai comună cauză a incontinenței urinare
dobândite la cățele și pisici. O singură doză zilnică de fenilpropanolamină determină o creștere a
valorii presiunii uretrale și îmbunătățește continența urinară la cele mai afectate femele (Claeys
et al., 2001). Cum era de așteptat, administrarea fenilpropanolaminei poate determina creșterea
semnificativă presiunii arteriale a sângelui, mediată de activarea musculaturii netede vasculare și
de scăderea compensatorie a frecvenței cardiace mediată baroreflex (Carofiglio et al., 2006).
Consecințele creșterii rezistenței vasculare și a descărcării (afterload) sistemice induse de
fenilpropanolamină trebuiesc luate în considerare atunci când se prescrie acest medicament
pentru tratarea incontinenței urinare.

Aplicații clinice ale vasoconstricției induse de simpatomimetice

Medicamentele care sunt agoniști selectivi α-adrenergici, sau care au o potențială


activitate α-adrenergică și efecte β2-adrenergice minime, pot determina o vasoconstricție
semnificativă și sunt folosite în numeroase situații clinice. Acestea includ adăugarea de EPI în
anestezicul local pentru a întârzia îndepărtarea anestezicului de la locul injecției astfel
prelungindu-i efectul; reducerea perfuziei locale pentru a influența hemostaza în zone cum sunt
nasul și gura; și tratamentul hipotensiunii secundare vasodilatației markate dar în prezența unui
debit cardiac normal sau crescut, un profil de răspuns care apare după blocajul nervilor simpatici
cu anestezie spinală sau epidurală.

Receptorii α1-adrenergici se găsesc pe musculatura netedă a capsulei splenice și,


activarea SNS în aceste situri produce contractura musculaturii netede așa cum se întâmplă în
cazul administrării de simpatomimetice cum este fenilefrina. Contractura muschiului neted
splenic descarcă hematiile în circulație și reduce dimensiunile splinei. Reducerea mărimii splinei
produsă ca răspuns la administrarea i.v. a agonistului selectiv al receptorului α1-adrenergic,
fenilefrina este adesea folosită în tratarea compresiunii nefrosplenice (nephrosplenic entrapment)
cronice la cai. Aceasta apare când colonul stâng ventral și dorsal migrează între splină și peretele
abdominal și este prins peste ligamentul nefrosplenic determinând obstrucția colonului.
Administrarea de fenilefrină reduce aria splenică și grosimea și poate crește succesul corecție
nonchirurgicale (Hardy ey al., 1994). Așa cum era de așteptat, administrarea de fenilefrină crește
rezistența vasculară periferică și presiunea arterială sangvină, și produce o markată reducere a
frecvenței cardiace mediată baroreflex. Folosirea fenilefrinei ca opțiune de tratament în
compresiunea nefrosplenică a fost implicată în producerea hemoragiei interne amenințătoare de
viață la caii în vârstă, deci folosirea acestui simpatomimetic ca modalitate de tratare a cailor
vârstnici trebuie cu atenție considerată (Frederick et al., 2010).

Agoniștii oftalmologici și adrenergici

Un golden retriever de 9 ani se prezintă cu cristaline opacifiate și proprietarul susține că


animalul și-a pierdut vederea. Examenul oftalmologic a evidențiat cataractă bilaterală avansată
imatură. Pentru afacilita midriaza intraoperatorie, înainte de chirurgia cataractei la câine, se
folosește feniefrina, agonist selectiv al receptorului α1-adrenergic. Acești receptori sunt prezenți
pe mușchiul dilatator radial al irisului și pe vasele sanguine ale conjunctivei. Activarea SNS de
la acest nivel determină midriază și activarea receptorului α1-adrenergic de către
simpatomimetice cum este fenilefrina. Consecutiv aplicării topice, fenilefrina produce
contractura musculaturii netede a vaselor sanguine conjunctivale și contractura mușchiului
dilator al irisului, determinând albirea vascularizației conjunctivale și respectiv dilatare pupilară.
Fenilefrina topică trebuie să fie utilizată cu precauție la micii pacienți datorită potențialului de a
intra în circulația sistemică și induce hipertensiunea arterială se cundar acativării receptorilor
vasculari periferici α1-adrenergici. Fenilefrina este disponibilă comercial în soluții de 2,5% și
10%.O soluție diluată de fenilefedrină poate fi folosită în localizarea neuroanatomică a
sindromului Horner, o paralizie oculosimpatică (Webb and Cullen, 2013). După aplicarea unei
soluții diluate de fenilefrină în ambii ochi, în sindromul Horner postganglionic unilateral, pupila
dilatată se va dilata în 20 de minute și alte semne clinice (ptoză, enoftalmie, evidențierea
pleoapei a treia) se vor îmbunătății sau se vor rezolva complet.

Apraclorine și brimonidine sunt agoniști-α2 care au efecte de scădere presiunii


intraoculară la oameni, secundar creșterii fluxului de umori apoase oculare. Aceste medicamente
nu sunt recomandate în medicina veterinară datorită efectelor secundare și lipsei efectelor
semnificative de scădere a presiunii intraoculare.

Utilizarea agoniștilor β-adrenergici în producția de alimente

Agoniștii receptorilor β-adrenergici (βAA) au fost folosiți ca promotori ai creșterii din


1999 când ractopamina hidroclorid a fost aprobată la suine. De atunci, ractopamin a afost folosită
la vaci și curci și zilpaterol la vaci. Ractopamina este în primul rând agonist al receptorului β1-
adrenergic, cu o oareceare activitate asupra β2-receptorilor Zilpaterol este în primul rând agonist
al receptorului β2-adrenergic.

Musculatura crește ca răspuns la terapia cu βAA ceea ce pare să fie o adevărată hipertrofie
musculară, astfel încât fibrele musculare cresc în diametru datorită creșterii sintezei proteice și
scăderii degradării proteice fără încorporarea de ADN suplimentar din celulele satelite. În cazul
unei durate mai lungi de administrare la βAA, rata hipertrofiei nu poate fi menținută fără
suplimentarea ADN, și răspunsul față de βAA este amortizat și acretia (accretion) mușchiului
scheletic scade. Răspunsul celulelor musculare față de stimularea cu βAA este strâns dependentă
de prezența receptorilor, care este influențată de maturitatea animalului și densitatea receptorilor,
care poate fi redusă prin administrarea cronică de βAA. În plus, hipertrofia musculară a carcasei
nu este egal distribuită, ca mușchii care sunt folosiți pentru locomoție, care în mod tipic prezintă
o creștere a aportului de sânge, având un mai mare grad de hipeertrofie comparativ cu mușchii
apacsiali. Tipurile de fibre musculare sunt de asemenea diferit afectate de administrarea de
β2AA așa cum creșterea diametrului fibrei musculare este mai mare la tipul de fibre IIA
comparativ cu tipul I de fibre. Specificitatea β receptoare a musculaturii scheletice variază între
speciile folosite pentru obținerea de alimente de origine animală. Rumegătoarele par să aibă un
număr crescut de receptori β2-adrenergici comparativ cu alte specii.. Distribuția subtipurilor
receptoare de asemenea variază în funcție de vârsta animalului, cu un răspuns mai pronunțat față
de β2AA la vițeii de un an, comparativ cu răspunsul de la viței sau fetuși.

Glicogenoliza este crescută prin stimularea musculară de către βAA. Efectele glicogenolitice
sunt induse prin fosforilarea glicogen fosforilazei care convertește glicogenul, o formă de
glucoză de depozit intracelulară, în glucozo-6-fosfat monomeric. G6P este un substrat sursă
pentru glicoliză sau respirația anaerobă, determinând producerea de ATP și piruvat. Piruvatul va
trece apoi în CK și va suferii respirație aerobă, asigurând că este disponibil suficient oxigen
celular. Dacă celula se află în stare de hipoxie, piruvatul va fi convertit în lactat de către lactat
dehidrogenază. Lactatul se va acumula și va fi îndepărtat din celule prin intermediul circulației
sangvine. Rezultatul final alglicogenolizei mediată de βAA este să producă o sursă de
energieimediat disponibilă, stocată în celula musculară.

În celulele adipoase, βAA promovează lipoliza asociată cu stimularea hidrolizei


triacilglicerolului și inhibarea lipogenezei stimulată pe calea β-receptor – AMPc- PKA. βAA
determină creșterea de AMPc ceea ce duce la fosforilarea acetilCoA-carboxilază, inhibând
sinteza de novo a acizilor grași. Răspunsul nt al țesutului adipos față de βAA este lipolitic și
determină eliberarea de acizi grași care pot fi folosiți ca o sursă de energie prin conversia la
acetilCoA. Concentrațiile crescute de acetil-Co-A pot inhiba conversia piruvatului în acetil-Co-A
forțând piruvatul să fie metabolizat în lactat prin lactat dehidrogenază și crescând potențial
acidoza metabolică în cazul în care acidoza lactică este prezentă, cum ar fi în cazul hipoxiei.
Folosirea ractopaminei și a zilpaterolului s-a dovedit a crește frecvența cardiacă la bovine, cu cea
mai semnificativă creștere la începutul perioadei de hrănire.

Antagoniștii receptorilor adrenergici

Efectele fiziologice produse prin activarea SNS sau prin administrarea medicamentelor
simpatomimetice poate fi diminuată prin blocarea receptorilor adrenergici (antagoniști
adrenoceptori), scăzând cantitatea de NE eliberată presinaptic sau supresând fluxul simpatic din
circuitele centrale neurale simpatice. Medicamentele care inhibă înteracțiunea NE, EPI sau altor
simpatomimetice cu receptorii α și β-adrenergici se numesc antagoniști ai receptorilor
adrenergici sau antagoniști adrenoceptori.

Antagoniștii receptorilor adrenergici demonstrează selectivitate și specificitate pentru variați


receptori adrenergici, medicamentele fiind clasificate pe baza antagonismului lor față de
receptorii α sau β adrenergici. Antagonismul receptorilor dopaminergici periferici are importanță
clinică redusă în prezent în medicina veterinară. Blocajul receptorilor dopaminergici în SNC are
importanță clinică semnificativă asupra acestei chestiuni revenindu-se în capitolul 9.
Selectivitatea relativă pentru antagoniștii receptorilor adrenergici este prezentată în tabelul xxx

Tabelul xxx Clasificarea antagoniștilor receptorilor adrenergici și selectivitatea lor


specifică pentru receptori adrenergici specifici

Medicamente Selectivitate pentru receptor


Alfa antagoniști
Prazosin, Terazosin, Doxazosin α1 >>>>>>>> α2
Fenoxibenzamina α1> α2
Fentolamina α1 = α2
Atipamezol, Yohimbina, Tolazolina α2 >> α1
Antagoniști micști
Carvedilol β1 = β2 ≥ α1 > α2
Antagoniști beta
Propranolol, Timolol β 1 = β2
Metoprolol, Atenolol, Esmolol, Betaxolol β1 >>> β2

Antagoniștii receptorilor alfa-adrenergici


Antagoniștii alfa adrenoceptori sunt un grup de medicamente heterogen chimic și divers din
punct de vedere structural. Unele dintre cele mai importante grupuri includ agenții de alchilare
din grupul β-haloetilaminei (fenoxibenzamina), analogii imidazolinei (fentolamina și tolazolina),
piperazinil quinazoline (prazosin) și derivații indolici. Aceste medicamente sunt predominant
antagoniști competitivi ai receptorilor α, cu excepția fenoxibenzaminei care se leagă ireversibil la
receptorii α-adrenergici. Afinitatea relativă la receptor a antagoniștilor receptorilor α1 și α2
variază markat. În plus, tranchilizanții fenotiazinici (acepromazina) demonstrează efecte
substanțiale de blocare a receptorilor α-adrenergici, dar acestea sunt considerate efecte adverse
ale acestor meedicamente.

Efecte cardiovasculare

Unele dintre cele mai semnificative efecte clinice și terapeutice, în particular ale
antagoniștilor α1, se exercită asupra sistemului cardiovascular. Administarea sistemică a
antagoniștilor receptorilor α1-adrenergici produce dilatarea vaselor arteriale și venoase, rezultând
reducerea presiunii sanguine secundar descreșterii rezistenței vasculare periferice. Administrarea
antagoniștilor receptorilor α1-adrenergici blochează sau elimină vasoconstricția și răspunsurile
presiunii sângelui produse de administrarea exogenă de medicamente simpatomimetice sau
neurotransmițători. Spre exemplu, creșterea rezistenței vasculare periferice și creșterea
subsecventă a presiunii sângelui produsă de administrarea de fenilefrină (agonist α1), sunt
complet eliminate prin pretratarea cu un antagonist α1-adrenergic. Consecutiv pretratamentului
cu un antagonist de receptor α1-adrenergic, creșterea rezistenței vasculare periferice față de
administrarea de NE este eliminată, ceea ce atenuează markat creșterea presiunii sangvine indusă
de NE, în ciuda efectului său de activare a receptorilor cardiaci β1-adrenergici și creșterii
frecvenței și contractibilității cardiace. Mai mult decât atât, consecutiv pretratamentului cu un
antagonist de receptor α1-adrenergic, administrarea de EPI poate induce reducerea rezistenței
vasculare periferice și vasodilatație markată mediată de activarea receptorilor β2-adrenergici
rezultând scăderea nivelului presiunii arteriale sanguine. Acest efect este cunoscut ca inversarea
epinefrinei și poate intervenii nu numai în caz de administrare exogenă de simpatomimetice
după administrarea unui antagonist de receptor α1-adrenergic, dar poată să apară și când
administrăm un antagonist de receptor α1-adrenergic la un pacient cu nivel circulant crescut de
EPI.
Agenți specifici și întrebuințări clinice

Antagoniști neselectivi α1- α2

Fenoxibenzamina și fentolamina sunt exemple de antagoniști α-adrenergici cu efecte atât


asupra receptorilor α cât asupra celor α2. Existî câteva indicații pentru folosirea fentolaminei în
medicina veterinară și, formularea acestor medicamente nu mai este disponibilă în mod constant
în unele state.

Fenoxibenzamina se leagă covalent la receptorii α-adrenergici și produce o blocare


ireversibilă. Revenirea răspunsurilor fiziologice date de activarea receptorilor α-adrenergici
consecutiv administrării de fenoxibenzamină necesită sinteza de vovo de receptori α-adrenergici.
Efectele antagoniste α-adrenergice ale fenoxibenzaminei sunt mai substanțiale asupra
receptorilor α1 decât asupra celor α2. Fenoxibenzamina demonstrează o varietate de alte efecte
farmacologice inclusiv inhibarea recaptării NE la nivelul terminațiilor nervoase presinaptice și
acțiune de grade variate ca un antagonist al receptorilor histaminei, acetilcolinei și serotoninei.
Folosirea predominantă, și probabil singura a fenoxibenzaminei în medicina veterinară este de a
gestiona semnele excesului de catetecolamină la pacienții cu feocromocitom (Herera et al., 2008,
Agraval et al., 2014).

Tranchilizantele fenotiazinice sunt de asemenea, antagoniști puternici, neselectivi ai


receptorilor α-adrenergici. Efectele acestor medicamente asupra acestor medicamente întâresc
utilizarea lor ca și tranchilizante; în orice caz descreșterea rezistenței vasculare periferice
secundar antagonizării receptorilor α-adrenergici este semnificativă clinic și ar trebui avută în
vedere când alegem aceste medicamente pentru tranchilizare sau premedicație anestezică.
Asemănător, antidepresivul tetraciclic trazodon, folosit pentru proprietățile sale sedative la câini,
poate antagoniza receptorii α1-adrenergici.

Antagoniști selectivi α1

Prazosin este un antagonist competitiv cu o selectivitate semnificativă pentru receptorii


α1-adrenergici. A fost folosit pentru tratarea hipertensiunii sau pentru a reduce rezistența
vasculară (afterload) la pacienții cu insuficiență cardiacă, dar există în prezent terapii mai
eficace. În mod curent, prazosin este folosit pentru a scădea rezistența la fluxul de urină în uretra
proximală și prostatică la câini cu obstrucție uretrală funcțională, hiperplazie prostatică și
disinergie reflexă vezicouretrală idiopatică, sau pentru a facilita golirea la animale cu vezică
urinară motorie superioară (disinergie de sfincter detrusor extern) datorată traumelor spinale sau
afecțiunilor discurilor intervertebrale (Haagsman et al., 2013). Eficacitatea acestui medicament
în tratamentul obstrucției uretrale la pisici este în dezbatere pentru că musculatura netedă este
limitată la treimea proximală a uretrei de pisică, în vreme ce obstrucția se produce în general în
uretra distală compusă din musculatură striată. Terazosin, doxazosin și alfuzosin sunt antagoniști
reversibili ai receptorilor α1-adrenergici cu efecte fiziologice similare prazosinului.

Tamsulosin și silodosin sunt antagoniști ai receptorilor α1-adrenergici care demonstrează


un grad de selectivitate pentru subtipul de receptori α1-drenergici. Tamsulosin este un
antagonist al receptorilor α1-adrenergici de a doua generație care a fost dezvoltat cu scopul de a
micșora frecvența hipotensiunii ortostatice. Are o înaltă afinitate pentru receptorii α 1A și α1D
comparativ cu subtipul α1B. Subtipul receptor α1A-adrenergic este subtipul receptor primar în
uretra și prostata de oameni și câine, în vreme ce subtipul receptor α 1B-adrenergic este principalul
întâlnit în musculatura netedă vasculară la aceste specii (Kobayashi et al., 2009). Silodosin este
un antagonist selectiv al receptorilor α1A din a treia generație. Câinii cu și fără hiperplazie de
prostată demonstrează efecte similare la silodosin și tamsulosin asupra micșorării presiunii
intrauretrale, dar silodosin are un efect mai mic asupra presiunii sanguine. Silodosin supresează
creșterea presiunii uretrale intravezicale induse de fenilefrină la câini, și poate facilita trecerea
pietrelor distale ureterale(Kobayashi et al., 2010). Cu toate că hipotensiunea ortostatică nu este
clinic semnificativă în medicina veterinară, potențialul pentru efectele asupra vascularizației
periferice în caz de utilizare trebuie să fie luat în considerare.

Antagoniști selectivi α2

Yohimbina, tolazolina și atipamezolul sunt antagoniști ai receptorilor α 2-adrenergici care


sunt folosiți pentru a reversa efectele sedative ale agoniștilor α2-adrenergici cum sunt xilazina,
medetomidina, dexmedetomidina, detomidina și romifidina. Reversarea sedării mediată de α 2-
agoniști și intoxicațiile provocate de terapia în afara recomandărilor cu anumite medicamente
(antidoturi) sunt singurele indicații terapeutice pentru aceste substanțe în medicina veterinară.
Yohimbina a fost prototipul pentru antagoniștii selectivi ai receptorilor α 2-adrenergici și
este un alcaloid indolalchilaminic care se găsește în bacele de Pausinystalia yohimbe și în
rădăcinile de Rauwolfia. Yohimbina demonstrează de asemenea o bună activitate antagonică
față de receptorii serotoninei. Este folosită în medicina veterinară pentru a reversa sedarea dată
de agoniști receptorilor α2-adrenergici, chiar dacă mai puțin frecvent la animalele mici odată cu
introducerea atipamezolului. Eficacitatea yohimbinei pentru reversarea sedării cu xilazină la vaci
este variabilă.

Tolazolina aparține grupului sintetic de antagoniști competitivi ai receptorilor α2-


adrenergici cunoscuți sub denumirea de derivați de imidazolină. Tolazolina este un antagonist
mixt al receptorilor α1 și α2-adrenergici și produsul aprobat Tolazine injectabil este utilizat pentru
reversarea xilazinei la cai. Este folosit peste rețetă pentru a reversa alți antagoniști α 2-adrenergici
la equide (detomidină), dar și pentru reversarea α2-agoniștilor sedării la alte specii de animale
mari și sălbatice când prețul atipamezolului reprezintă un argument (Powell, 1998). Folosirea
tolazolinei sau a altor antagoniști ai receptorilor α2-adrenergici pentru a reversa sedarea cu
detomidină este incompletă și tranzitorie.

Atipamezolul este un antagonist al receptorilor α2-adrenergici cu structură imidazolică și


afinitate de legare și raport de selectivitate α1/α2 mult mai mare decât acelea ale yohimbinei sau
tolazolinei. Atipamezolul nu este selectiv pentru subtipurile de receptori α2-adrenergici. A fost
inițiar aprobat pentru a reversa sedarea și efectele analgezice ale medetomidinei hidroclorice.
Reversează rapid sedare aindusă de agoniștii α2-adrenergici la o zecime din doza necesară
pentru yohimbină. Atipamezolul în doze relevante din punct de vedere clinic cauzează câteva
efecte cardiovasculare în ciuda potemțialului de creștere al NE consecutiv blocării receptorilor
α2-adrenergici presinaptici. Atipamezolul reversează efectele bradicardice produse de agoniștii
receptorilor α2-adrenergici, și a fost utilizat peste rețetă la câini pentru a trata intoxicația cu
decongestive imidazolinice folosite topic pentru ameliorarea congestiei nazale sau roșeței
conjunctivale. A fost de asemenea folosit fără prescripție (off label) pentru a trata intoxicația cu
insecticidul/acaricidul amitraz, care este un agoniști al receptorilor α2-adrenergici (Bahri, 2008).
Utilizări clinice ale receptorilor α-adrenergici

Nu este neobișnuit ca animalele mici să dezvolte obstrucție uretrală, o situație ușor de


rezolvat cu ajutorul unui cateter urinar. Din păcate, recurența obstrucției uretrale după
îndepărtarea cateterului urinar este o complicație frecventă. Activarea nervilor simpatici ai
vezicii facilitează relaxarea musculaturii netede a corpului vezical prin activarea receptorilor β1
și β2-adrenergici și sporirea contracției musculaturii netede a uretrei proximale prin activarea
receptorilor α1. Spasmul uretral se crede că joacă un rol în obstrucția uretrală recurentă, iar
medicamentele care mediază relaxarea musculaturii netede uretrale prin blocarea receptorilor α1-
adrenergici reprezintă o componentă utilă a terapiei postobstrucție. Cele mai frecvent folosite
două medicamente în medicina veterinară sunt fenoxibenzamina și prazosinul. Prazosinul are o
crescută afinitate față de receptorul α1-adrenergic, și administrarea lui la câini determină o mai
mare reducere a presiunii uretrale decât fenoxibenzamina (Fischer et al., 2003).

O importantă limitare a folosirii antagoniștilor receptorilor α 1-adrenergici pentru


relaxarea uretrală se referă la efectele cardiovasculare. Tonusul musculaturii netede vasculare
este redus prin blocarea receptorilor α1-adrenergici și pot să apară reducerea semnificativă a
sistolei, diastolei și a mediei presiunii sanguine. Antagoniști mai noi ai receptorilor α1-
adrenergici, cum sunt silodosin, au efect mai redus asupra presiunii sângelui comparativ cu
antagoniștii neselectivi (prazosin).

Antagoniștii receptorilor beta adrenergici

Sunt larg folosiți în medicina umană datorită eficacității în tratamentul hipertensiunii, bolii
ischemice cardiace, insuficiența cardiacă congestivă și anumite aritmii cardiace. În vreme ce
unele entități clinice au indicații pentru utilizarea antagoniștilor receptorilor β-adrenergici la
animale, utilizarea de rutină a beta blocantelor in medicina veterinară rămâne oarecum
controversată datorită relativei lipse de informații care să stabilească eficacitatea clinică a acestor
medicamente în medicina veterinară.

Antagoniștii receptorilor β-adrenergici sunt structural similari catecolaminelor și reduc


competitiv ocuparea receptorilor de către catecolamine și sau alți agoniști β-adrenergici. Cele
mai mult dintre medicamentele disponibile sunt antagoniști; există câteva care sunt parțial
agoniști ai receptorilor β-adrenergici (pindolol și acebutolol). Aceste medicamente pot determina
parțiala activare a β-receptorilor, chiar dacă nu la nivelul agoniștilor exclusivi (full) cum ar fi
EPI, și inhibă activarea receptorilor β-adrenergici în prezența nivelurilor crescute de EPI și NE.
Acest efect al unor antagoniști β-adrenergici este adesea menționat ca activitate simpatică
intrinsecă (ISA). Medicamentele cu ISA mențin stimularea bazală ușoară a receptorilor β1 și β2-
adrenergici și, această modestă activitate β-mediată poate preveni bradicardia profundă sau
inotropismul negativ la inima în repaus (in the resting heart), constricția bronhiolelor sau
suprareglarea receptorilor β-adrenergici care se poate instala în caz de terapie îndelungată cu
antagoniștii receptorilor β-adrenergici. Dacă există avantaje clinice sau indicații pentru folosirea
medicamentelor cu ISA , sunt aspecte care rămân neclarificate încă.

Tabelul xxx Caracteristici farmacodinamic al antagoniștilor receptorilor adrenergici utilizați frecvent în


medicina veterinară

Medicament Selectivitate de β- Blocare α1- ISA Acțiune anestezică


receptor receptor locală
Atenolol β1 Nu Nu Nu
Betaxolol β1 Nu Nu Slabă
Carvedilol Fără Da Nu Nu
Celiprolol β1 Nu Da Nu
Esmolol β1 Nu Nu Nu
Metoprolol β1 Nu Nu Da
Pindolol Fără Nu Da Da
Propranolol Fără Nu Nu Da
Sotalol Fără Nu Nu Nu
Timolol Fără Nu Nu Nu

Unii antagoniști β-adrenergici manifestă activitate de stabilizare a membranelor asemănător


anestezicelor locale și altor blocanți de β-adrenoceptori, sunt clasificați ca agoniști inverși (ex.
carvedilol). Receptorii se află într-un echilibru conformațional între stările activă și inactivă, și
acest echilibru se schimbă prin legarea unui ligand. Agoniștii inverși favorizează conformația
inactivă și vor reduce propensiunea receptorului de a-și asuma o conformație care este necesară
pentru stimularea AMPc, astfel reducând activitatea constitutivă a receptorului β-adrenergic
(Khilnani and Khilnani, 2011).

Antagoniștii receptorilor β-adrenergici sunt frecvent clasificați după afinitatea lor față de
subtipurile de receptorii β-adrenergici, prezența sau absența ISA, și după efectele lor de
stabilizare a membranelor. Medicamentele diferă după relativa lor afinitate față de receptorii β1
și sau β2. Unii au afinitate mai mare pentru receptorii β1-adrenergici decât pentru β2, dar
niciunul dintre medicamentele disponibile nu este complet specific pentru un receptor β-
adrenergic, și efectul clinic final va fi dependent de doză.

Efecte cardiovasculare

Antagonismul receptorilor β-adrenergici pot afecta substanțial reglarea cardiacă, chiar dacă
există numeroși factori care pot influența aceste răspunsuri cum sunt: diferențele interspecifice,
diferențele dintre animale și om, prezența bolilor cardiovasculare preexistente, și administrarea
de antagoniști specifici. Antagonismul receptorilor cardiaci β-adrenergici încetinește conducerea
atrio-ventriculară și produce efecte ionotropic și cronotropic negative, care pot media o reducere
a debitului cardiac (Muir et al., 1996). Medicamentele β-blocante pot reduce presiunea sanguină
la pacienții hipertensivi, chiar dacă, în gneral, nu reduc presiunea sanguină la pacienții
normotensivi. Este important să distingem între efecte la subiecți normali și subiecți cu boli
cardiovasculare. Creșterea rezistenței vasculare periferice este adesea un efect acut observat
consecutiv administrării de antagoniști ai receptorilor β-adrenergici, un efect mediat în parte de
blocarea receptorilor β2 de la nivel vascular. În orice caz, în caz de administrare de lungă durată
a antagoniștilor receptorilor β-adrenergici, rezistența vasculară periferică revine la valori inițiale
sau scade la la pacienții cu hipertensiune. Mecanismul acestui răspuns nu este bine elucidat, dar
poate interesa un efect de eliberare a reninei din aparatul juxtaglomerular. Activarea inervării
SNS a rinichiului crește eliberarea de renină prin intermediul activării receptorilor β1-
adrenergici, și acest efect este redus prin blocarea receptorilor β-adrenergici. În plus, unele beta-
blocante cum sunt labetalol și carvedilol demonstrează de asemenea proprietăți antagoniste ale
receptorilor α1-adrenergici care pot contribui la reducerea rezistenței vasculare periferice.

Efecte pulmonare

Antagoniștii nonselectivi ai receptorilor β-adrenergici vor bloca receptorii β2-adrenergici din


musculatura netedă bronhială conducând la bronhoconstricție și creșterea rezistenței căii aeriene.
La subiecții normali acest efect este minim, dar la subiecți cu astmă sau cu boală pulmonară
obstructivă cronică acesta poate fi amenințător de viață. Implicațiile acestuia în medicina
veterinară nu au fost explorate. Cu privire la boala obstructivă pulmonară recurentă,
administrarea de aerosoli cu prpranolol sau atenolol în timpul obstrucției acute a căii aeriene
poate reduce dinamica, deoarece în timpul remisiei clinice medicamentele pot exercita efecte
reduse. Indicațiile clinice pentru folosirea antagoniștilor receptorilor β-adrenergici la ecvine sunt
câteva, iar efectele antagoniștilor receptorilor β-adrenergici la pisici cu boala căilor aeriene
inferioare nu au fost studiate.

Efecte asupra ochiului

Administrarea topică de antagoniști ai receptorilor β-adrenergici reduce presiunea intraoculară


prin blocarea NE, eliberată din terminațiile nervoase simpatice, de la acțiunea asupra receptorilor
β-adrenergici localizați pe epiteliul ciliar, astfel mediind o scădere a producerii de umoare
apoasă.
Antagoniștii selectivi ai receptorilor β1- adrenergici

Metoprololul este un antagonist selectiv care nu prezintă ISA (activitate simpatica


intrinsecă). Are un larg volum de distribuție și suferă un intens metabolism oxidativ la nivel
hepatic, cu mai puțin de 10% excretat sub formă netransformată prin urină. La animalele mici
timpul de înjumătățire al metoprololului este mult mai scurt decât cel raportat la oameni.
Atenolol aste tot un astfel de antagonist fără ISA, cu timp de înjumătățire mai lung decât al
metoprololului, un larg volum de distribuție și un metabolism hepatic minimal. Esmolol este un
antagonist selectiv al receptorului β1- adrenergic cu acțiune ultra scurtă, cu timpul de
înjumătățire de aprox. 10 minute. Concentrații constante (steady-state) sunt rapid realizate în
timpul infuziilor i.v. continue și efectul se sfârșește rapid la întreruperea infuziei.
Proprietăți agoniste
Susceptibilitate față
Receptori muscarinici Receptori
de colinesterază
nicotinici
Adevărat Pseudo CV GI VU Ochi
ACh +++ +++ +++ +++ ++ + +++
Metacolin + - +++ ++ ++ + ±
ă
Carbacol - - + +++ +++ ++ +++
Betanecol - - ± +++ +++ ++ -

Acetilcolina: Agonist Colinergic Prototip

Mecanisme farmacologice și efecte

ACh esteprototipul agonistului colinergic și prin urmare oferă un fundament pentru înțelegerea
efectelor farmacologice ale altor medicamente colinomimetice. Biosinteza, eliberarea neuronală,
activitățile celulare și inactivarea ACh endogene au fost deja prezentate. Cu toate că este un
neurotransmițător esențial al SNA, ACh nu este folosită în terapie din cel puțin două motive.
Primul, receptorii muscarinici și nicotinici sunt localizați în diverse țesuturi de aceea nu se poate
obține un răspuns terapeutic selectiv la ACh. Al doilea, durata sa de acțiune este destul de scurtă
deoarece este rapid inactivată de către colinesteraze. Câțiva derivați ai ACh sunt mai rezistenți la
hidrolizarea de către colinesteraze și au o oarecare selectivitate crescută la nivelul siturilor lor de
acțiune.

De când ACh este un agonist mixt muscarinic nicotinic, diferite profiluri de răspuns fiziologic
pot fi obținute prin administrarea acestui agent, în funcție de dominanța relativă a acțiunii
muscarinice sau nicotinice. Aceste efecte pot fi diferențiate prin folosirea de doze mici sau mari
de ACh și prin folosirea medicamentelor blocante colinergice selective. În general, efectele
muscarinice sunt dominante la doze mici, în timp ce efectele nicotinice sunt obținute la doze
mari. Folosirea medicamentelor blocante colinergice și a dozelor mici și mari de ACh pentru
diferențierea efectelor muscarinice și nicotinice sunt prezentate în tabelul xxx.

Efectele ACh asupra organelor țintă

Cardiovascular: Administrarea i.v. de mici cantități de ACh (5-10 microg/kg) induce o scurtă
dar rapidă cădere a presiunii sanguine sistolice și diastolice. Majoritatea vaselor de sânge
primesc inervații parasimpatice minime sau nu au astfel de inervație, iar receptorii muscarinici
localizați la la aceste niveluri nu sunt inervate. Receptorii muscarinici care mediază dilatarea
vaselor sanguine sunt localizați la nivel endotelial, mai degrabă decât pe musculatura netedă, și
relaxarea musculaturii netede ca răspuns la administrarea ACh presupune producerea și
eliberarea de oxid nitric.
Dozele oarecum mai mari de ACh (10-30 microg/kg) produc efecte muscarinice pronunțate;
astfel se pot observa reduceri markate ale rezistenței periferice, frecvenței cardiace și presiunii
sanguine. Celulele miocardice atriale conțin receptori muscarinici asociați fibrelor vagale, iar
activarea acestor receptori de către ACh produce efecte negative cronotropic și ionotropic. În
general, predomină efectele cronotropice. În plus față de acest pronunțat efect de încetinire a
frecvenței cardiace, ACh exercită efecte importante asupra conducerii impulsului.

La doze crescute (50-100 µg/kg) efectele muscarinice ale ACh asupra celulelor efectoare
postganglionare sunt accentuate. Sunt observate răspunsuri de hipotensiune profundă și
bradicardie. În plus față de efectele muscarinice, are loc stimularea receptorilor nicotinici din
ganglionii autonomi și a medularei suprarenale. Aceste efecte sunt în mod particular evidente
când receptorii muscarinici ai joncțiunilor neuroefectoare parasimpatice sunt blocate de atropină
(antagonist nonselectiv al receptorilor muscarinici). În aceste circumstanțe, dozele crescute de
ACh stimulează receptorii nicotinici ai ganglionilor simpatici și parasimpatici. Deoarece
receptorii muscarinici ai joncțiunilor neuroefectoare parasimpatice sunt blocate de atropină,
ACh eliberată de la nivelul nervilor parasimpatici postganglionari nu se leagă la și nu activează
receptorii muscarinici ai organelor țintă. În aceste condiții răspunsurile simpatomimetice vor fi
evidente incluzând creșterea presiunii arteriale a sângelui, tahicardia, precum și alte efecte
simpatic-mediate tipice. Aceste efecte pot fi blocate prin folosirea unor medicamente adrenergic
blocante corespunzătoare sau prin folosirea unor agenți blocanți ganglionari.

Musculatura netedă nonvasculară: ACh stimulează contractarea musculaturii netede a vezicii


urinare și uterine. De asemenea stimulează contractura musculaturii netede bronhiolare
determinând constricția lumenului respirator. Efectele ACh asupra musculaturii netede sunt
datorate activării receptorilor muscarinici.

Sistemul gastrointestinal: Motilitatea și secrețiile gastrointestinale sunt sporite de ACh într-o


maniera similară cu cea mediată de stimularea inervației SNPS a sistemului gastrointestinal.
Aceste efecte pot fi dificil de detectat la doze mici deoarece durata de acțiune a ACh este scurtă
datorită rapidei metabolizări de către colinesterază. Dozele crescute cresc markat secrețiile și
mișcările peristaltice ale tractului gastrointestinal.

SNC: ACh nu traversează cu ușurință bariera hematoencefalică, astfel efectele asupra SNC nu
sunt observate la administrarea de doze uzuale. În orice caz, injectarea ACh în artere cerebrale
sau directa aplicare a ei în SNC produce excitare neurală centrală. În SNC sunt prezenți atât
receptori muscarinici cât și nicotinici(Krnjevic, 2004).

Medulo-suprarenala: este analogă funcțional cu ganglionii autonomi, iar receptorii nicotinici


localizați pe celulele cromafinice ale medulosuprarenalei sunt inervate de fibre nervoase
simpatice preganglionare. Acești receptori sunt stimulați de ACh să provoace eliberarea de
epinefrină și norepinefrină din celulele cromafinice în circulație. Acest efect contribuie la efectul
general simpatomimetic mediat nicotinic redat de dozele mari de ACh în prezența blocajului
receptorilor muscarinici.

Esterii colinei:

Efectele farmacologice ale metacolinei, carbacolului și betanecolului sunt similare efectelor


parasimpatomimetice produse de administrarea ACh, prin urmare sunt în concordanță cu
răspunsurile determinate de activarea nervilor parasimpatici postganglionari. În orice caz,
profilurile de răspuns fiziologic produse de diferiții esteri ai colinei nu sunt identice, ci sunt
variabile cu o relativă selectivitate pentru un organ sau altul.

Metacolina este un ester sintetic al colinei care produce efecte cardiovasculare asemănătoare cu
cele produse de ACh, dar are o durată de acțiune lungă și activitatea sa agonistă primară este la
receptorii muscarinici. Carbacolul este activ atît la nivelul receptorilor muscarinici cât și
nicotinici, de asemenea receptorii neurali nicotinici sunt în mod particular sentibili la carbacol.
Domeniul farmacologic de activitate al betanecolului este similar cu acela al metacolinei și
carbacolului. Spre deosebire de carbacol, betanecolul este în primul rând un agonist muscarinic
și are efecte puțin stimulante asupra receptorilor nicotinici.

Efecte asupra organelor țintă

Cardiovascular: Metacolina este mai actrivă la nivelul sistemului cardiovascular comparativ cu


cel gastrointestinal sau tractul urinar. Selecttivitatea opusă a fost observată la carbacol și
betanecol. Administrarea intravenoasă de metacolină produce, ca și ACh, un răspuns depresor cu
încetinirea frecvenței cardiace datorită activării receptorilor muscarinici localizați în vasele
sangvine și în cord. Ritmul cardiac este alterat de metacolină, nodulul atrioventricular fiind în
mod particular sensibil față de acest agent. Carbacolul produce modificări ale presiunii sângelui
asemănătoare, dar mai puțin pronunțate decât acelea produse de metacolină, deoarece
administrarea betanecolului produce efecte considerabil mai mici asupra funcției
cardiovasculare.

Gastrointestinal: Carbacolul și betanecolul sunt relativ mai active asupra tractului


gastrointestinal și urinar comparativ cu sistemul cardiovascular. Administrarea metacolinei
afectează funcția gastrointestinală, dar numai în doze mari. Carbacolul este un potențial stimulant
gastrointestinal și crește salivația și mișcările peristaltice ale sistemului gastrointestinal.

Musculatura netedă nonvasculară: Carbacolul determină contractura musculaturii netede


bronhiolare ceea ce duce la constricția căilor aeriene. Vezica urinară este contractată de carbacol
și betanecol. Efectele carbacolului și betanecolului asupra musculaturii netede sunt mediate de
activarea receptorilor muscarinici.

Utilizări clinice. Există câteva indicații clinice pentru folosirea acestor agoniști colinergici în
medicina veterinară. Betanecolul a fost folosit pentru a promova contracția vezicală la câinii și
pisici paraplegici pentru a preveni distensia și atonia mușchiului detrusor (Shubert, 2015). A fost
de asemenea raportată folosirea betanecolului pentru a promova contracția muschiului detrusor
în terapia disinergiei sfincterului detrusor în asociere cu diazepam și prazosin pentru
reducereatonusului sfincterului uretral. Singura indicație clinică a carbacolului este soluția
oftalmică Miostat®, care este folosită la sfârșitul chirurgiei cataractei pentru a determina mioză.

Alkaloizi colinomimetici: Pilocarpina, Muscarina și Arecolina

Pilocarpină, arecolină și muscarină sunt sunt alkaloizi vegetali care sunt mai degrabă agenți
selectivi parasimpaticomimetici (activitatea lor colinomimetică se exercită în primul rând la
nivelul siturilor muscarinice cu efecte nicotinice minime). Acești alkaloizi colinomimetici își
exercită efectele parasimpaticomimetice prin directa activare a receptorilor muscarinici.

Efecte asupra organelor țintă. Pilocarpina este eficace în stimularea secreției glandelor exocrine
ale mucoasei salivare, gastrice și secreții digestive pancreatice. Ca și ACh, ea determină
contractura musculaturii netede gastrointestinale crescând astfel tonusul musculaturii netede și
peristaltismul. Important este faptul că are un efect constrictor asupra pupilei.

Arecolina activează receptorii muscarinici localizați la nivelul a numeroase ținte inclusiv: glande,
mușchi netezi și miocard și produce efecte parasimpaticomimetice. Arecolina este similară
pilocarpinei.

Întrebuințări clinice

Pilocarpina clorhidrică este disponibilă ca soluție oftalmică de 1%, 2% și 4%. Pilocarpina


folosită topic produce mioză și scăderea presiunii intraoculare. Chiar dacă pilocarpina a fost
recomandată în trecut pentru a trata glaucomul, iritația locală dată de acest medicament poate fi
severă putând să facă ca medicația să fie slab tolerată de majoritatea pacienților. Mai noile
medicamente antiglaucom sunt în general mai puțin iritante și de aceea sunt recomandate mai
frecvent. Pilocarpina poate fi folosită pentru a trata keratoconjunctivita sicca neurogenă la câini
(Giuliano, 2013). Administrarea orală a pilocarpinei ar trebui să se facă cu grijă la animalele mici
datorită riscului crescut de intoxicație și moarte. Alternativ, se poate aplica direct în ochi o
soluție diluată de pilocarpină (0,125% sau 0,25%) pentru a stimula producția de lacrimi.
Pilocarpina poate fi folosită pentru testarea farmacologică și localizarea neuroanatomică a
midriazei determinate de disfuncția sistemului nervos parasimpatic. Aplicările oculare de soluție
diluată de pilocarpină (0,05%) la câinii cu disautonomie vor determina rapida constricție a
pupilei în mai puțin de 45 de minute comparativ cu animalele neafectate (O’Brien and Johnson,
2002). Rapida mioză este secundară degenerării neuronilor postganglionari, care conduce la
hipersensibilitatea musculaturii denervate față de medicamentele colinergice. La câini cu
midriază datorată lipsei de inervare parasimpatică a sfincterului muscular al irisului
(oftalmoplegia internă), sfincterul muscular va fi hipersensibil la aplicarea locală a soluției
diluate de pilocarpină (0,1%).
Antagoniștii receptorilor muscarinici

Aceștia blochează efectele ACh și a agoniștilor receptorilor colinergici de la legarea la și


activarea receptorilor muscarinici. Prin urmare sunt numiți agenți antimuscarinici sau antagoniști
ai receptorilor muscarinici. Există compuși antimuscarinici atât naturali cât și sintetici,
disponibili utilizărilor terapeutice. Atropina, prototipul agentului blocant muscarinic, este un
alkaloid extras din Atropa belladona și Datura stramonium, în timp ce scopolamina (hioscina)
este prezentă în Hyosciamus niger. Există totodată numeroase medicamente sintetice cu efecte
antimuscarinice: propantelin, glicopirolat, tropicamid și butilscopolamină.

Mecanism de acțiune

Antagoniștii receptorilor muscarinici interacționează cu receptorii muscarinici ai celulelor


efectoare și, prin ocuparea acestor situri, împiedică legarea ACh de acești receptori. Astfel,
răspunsurile fiziologice față de impulsurile nervoase parasimpatice sunt atenuate. Blocajul
receptorilor muscarinici ai musculaturii netede, mușchiului cardiac și glandelor de către
medicamentele atropină-like, presupune un antagonism competitiv și numai doze mari de ACh
sau alte medicamente colinomimetice (carbacol, inhibitori de colinesterază) pot depăși efectul
inhibitor al atropinei la aceste niveluri.

Medicamentele antimuscarinice cum sunt atropina și scopolamina sunt considerate nespecifice


pentru diferite subtipuri de receptori muscarinici; efectele fiziologice ale medicamentelor sunt
oarecum dependente de doză și de medicament. Spre exemplu, glandele salivare și sudoripare
sunt destul de susceptibile la dozele mici de atropină, în timp ce dozele mai mari sunt necesare
pentru blocarea egfectului nervului vag asupra inimii. Musculatura netedă a tractul Gi și urinar
este mai puțin sensibilă la dozele mici de atropină, de aceea sunt necesare doze mai mari pentru a
inhiba secrețiile gastrice. Cu excepția efectelor asupra glandelor sudoripare și salivare , este
dificil de obținut o acțiune selectivă asupra unor structuri țintă fără o inducere a unor efecte
secundare concurente la nivelul altor situri mai susceptibile. Efectele farmacologice evidente ale
medicamentelor antimuscarinice într-un anume organ sunt influențate de dominanța relativă a
tonusului simpatic sau parasimpatic din această structură.

Efecte farmacologice

Sistemul cardiovascular: o creștere a frecvenței cardiace și a vitezei conducerii intranodale sunt


efectele predominante ale dozelor terapeutice de atropine. Poate să apară scăderea frecvenței
cardiace dependentă de doză și apariția blocului atrioventricular de gradul doi consecutive tratării
bradicardiei. Efectul atropinei asupra frecvenței cardiac și potențialul pentru tahicardia
subsecventă depinde în parte de gradul tonusului vagal. Pentru că atropine blochează
transmiterea impulsurilor vagale către inimă, animalele cu un tonus vagal crescut preexistent, vor
prezenta o relative mai mare tahicardie decât acelea cu tonus vagal scăzut.
Debitul cardiac poate crește cu atropine secundar creșterii frecvenței cardiac. Presiunea sângelui
arterial, fie rămâne nemodificată, fie crește puțin ca urmare a creșterii debitului cardiac. La
animalele expuse la ACh exogenă sau alte colinomimetice, atropine poate cauza o relative
creștere a presiunii sângelui, deoarece efectele muscarinice ale agoniștilor vor fi blocate.
Deoarece atropina blochează fibrele vagale cardiac, ea reduce semnificativ sau abolește efectele
vagale innhibitoare ale medicamentelor care acționează printr-un mechanism vagal și va atenua
răspunsurile reflexe mediate vagal. Prin urmare, efectele vasopresoare ale epinefrinei și
norepinefrinei sunt accentuate la animalele atropinizate, prin blocarea porțiunii cardiace a
reflexelor vagal-baroreceptoare.

Sistemul gastrointestinal: Atropina determină relaxarea musculaturii netede GI prin inhibarea


efectelor contractile ale impulsurilor nervoase colinergice. Astfel, atropine și alte medicamente
înrudite pot fi folositoare în tratarea spasmelor intestinale și a hipermotilității. Inhibarea
motilității musculaturii netede se exercită de la stomac până la colon, chiar dacă gradul blocării
poate fi neuniform. Secrețiile tractului GI pot fi de asemenea blocate de către atropine. Salivația
se reduce destul de semnificativ. Asemănător, secrețiile mucoasei intestinale sunt inhibate;
secrețiile gastrice sunt reduse numai cu doze excesiv de mari acre blochează orice alte virtuale
situri muscarinice.

Bronhiole: Inervația colinergică a bronhiolelor modulează secreția de mucus și contracția


musculaturii netede bronhiolare prin activarea receptorilor muscarinici. Atropina și alte substanțe
din grupul beladonei blochează efectele impulsurilor colinergice și astfel micșorează secreția și
diametrul lumenului bronhiolar. Acțiunea dilatatoare a atropinei are valoare în combaterea
constricției bronhiolare consecutive supradozării medicamentelor parasimpatomimetice.

Ocular: Atropina blochează sfincterul muscular al irisului inervat cholinergic și mușchiul ciliar,
rezultând midriază și cicloplegie consecutive administrării locale sau generale. Deoarece
atropina blochează efectele colinergice, impulsurile nervoase adrenergice sunt dominante și
pupila se dilată activ. Atropina este contraindicată în prezența tensiunii intraoculare crescute în
cazul glaucomului datorită faptului că sistemul de drenaj al camerei anterioare a ochiului este
obstrucționat în timpul midriazei.

Tract urinar: Atropina relaxează musculature netedă a tractului urinar. Efectul spasmolytic
asupra ureterelor poate fi oarecum benefic în tratamentul colicii renale. Atropina tinde să
producă retenția urinară deoarece ea inhibă tonusul musculaturii netede.

Glande sudoripare: Atropina are un efect anhidrotic definit la specii cum sunt oamenii care
posedă un mechanism cholinergic de control al secrețiilor sudoripare, aî. Doze mari pot genera
effect hiperpirexic. Atropina nu afectează direct transpirația la speciile cu mecanism adrenergic
de control al transpirației (ex. ecvine) și are efect minim la specii care nu folosesc transpirația
colinergică ca important component al termoreglării.
SNC: Dozele terapeutice de atropină produc efecte minime asupra SNC. Dozele excesive pot
cauza halucinații și dezorientare la oameni, și manie și excitare la animalele domestic. Cel mai
adesea se întâlnește activitate motorie excesivă urmată de depresie și coma. Scopolamina are un
efect ușor sedative; când este combinată cu morfina produce analgezie și amnezie (somnul din
amurg) la pacienții umani. Aceste efecte ale scopolaminei nu sunt detectabile de regulă la
animalele domestice.

Întrebuințări clinice

Antagoniștii receptorilor muscarinici pot fi folosiți ca atispastice sau spasmolitice pentru


combaterea spasmelor musculaturii netede. Antispasticele pot fi folosite pentru a micșora sau
aboli hipermotilitateea GI și a deprima hipertonicitatea uterului, vezicii urinare, ductului biliar și
a bronhiolelor. Medicamentele antimuscarinice nu sunt tot atât de eficace ca și epinefrina sau alte
amine adrenergice în dilatarea bronhiolelor, dar atropine este eficace în antagonizarea stimulării
colinergice excesive în aceste situri.

Administrarea sistemică a atropinei se face mai ales pentru a trata bradiaritmiile care sunt
asociate cu efecte semnificative asupra debitului cardiac și sau asupra presiunii sângelui.
Deoarece durata efectului asupra frecvenței cardiace este de aprox. 30-60 minute, aceasta
limitează folosirea atropinei în tratamentul initial sau de urgență al bradiaritmiei sau, mai
frecvent, ca tratament pentru bradicardia indusă de unele medicamente cum ar fi opioide sau
inhibitori de AChE. Folosirea de rutină a medicamentelor anticolinergice ca anestezice nu se
mai recomandă, iar tratamentul bradicardiei associate cu medicamentele care cresc markat
rezistența vasculară, cum este dexmetomidină, este contraindicate. Atropina se poate administra
pentru un test de diagnostic pentru a determina răspunsul bradiaritmiei la un medicament
anticolinergic.

Atropina se folosește pntru a ușura examinarea oftalmoscopică a structurilor oculare interne și


pentru tratarea variatelor tulburări oculare. Sulfatul de atropină este disponibil ca soluție
oftalmică 1% și unguent și este un potent midriatic și cicloplegic. Atropina este folosită obișnuit
în în tratarea iridociclitelor în clinica veterinară datorită timpului lung de acțiune. La câine,
vârful midriazei după aplicare este după o oră ioar midriaza durează 96-120 de ore (Rubin și
Wolfes, 1962). Pacienții cu iris întunecat pot prezenta un debut întârziat și o durată mai lungă de
acțiune datorită legării atropinei de melanina din iris, de unde se eliberează lent din pigment către
receptorii muscarinici. Un efect advers adesea întâlnit asociat cu administrarea locală a
atropinei, este excesiva salivație și vomitare care sunt cel mai probabil datorate gustului amar al
medicamentului. După aplicarea topică, o parte din soluție intră în canalul nasolacrimal și poate
fi ingerat. Acest efect advers este mai probabil să apară în cazul folosirii soluțiilor și mai puțin
în cazul unguentelor. Atropina poate determina o creștere a presiunii intraoculare și poate reduce
producția lacrimală, de aceea ar trebui evitată la pacienții cu glaucom și sau keratoconjunctivita
sicca.
Diagnosticul oftalmoscopic este mai adesea facilitate de administrarea locală de tropicamidă.
Tropicamida este disponibilă ca soluție 0,5% și 1%. Debutul rapid și durata scurtă de acțiune îl
fac un medicament ideal pentru diagnosticul oftalmoscopic. Tropicamida are un efect cicloplegic
mai mic decât atropina și nu este folosit pentru tratarea iridociclitelor.
Medicamente cu acțiune la nivelul SNC și principiile anesteziologiei

Neurotransmițătorii și receptorii lor

Există numeroase criterii pe baza cărora o substanță chimică este considerată neurotransmițător și s-au
făcut multe eforturi pentru a exista asigurarea că aceste criterii sunt întrunite de potențialii candidați.
Simpla prezență a unei substanțe chimice în SNC nu înseamnă că aceasta este neurotransmițător.

1. Substanța trebuie să fie prezente la nivel presinaptic


2. Substanța trebuie să fie eliberată în spațiul sinaptic când terminalul presinaptic se depolarizează.
În multe situații aceasta depinde de eliberarea intracelulară a calciului.
3. Ar trebui să existe receptori pentru substanță pe membrana postsinaptică care pot fi activați
prin distribuirea exogenă a substanței pe acei receptori.

În trecut, o astfel de dovadă era dificil de obținut pentru că o sinapsă individuală este prea mică și a îi
putea înregistra activitatea este foarte provocator din punct de vedere tehnic. Chiar cu tehnicile de
biologie moleculară nu este simplu dar, eu existat numeroase situații în care un receptor a fost
descoperit înainte ca neurotransmițătorul să se lege la el.

Aminoacizii

Glutamatul: Este în general considerat a fi un neurotransmițător excitator și este folosit în


aproximativ jumătate dintre sinapsele creierului. Este un aminoacid neesențial care nu traversează
bariera hemato-encefalică, prin urmaretrebuie să fie sintetizat în neuron. Odată eliberat în spațiul
sinaptic, el este îndepărtat prin intermediul unui proces de absorbție de înaltă afinitate pe terminațiile
presinaptice și pe celulele gliale, prin intermediul transportorilor de aminoacizi excitatori (EAATs). Cinci
dintre acești EAATs au fost identificați, iar localizarea lor în creier și activitatea lor relativă este variabilă.
Glutamatul este preluat în celulele gliale și convrtit în glutamină care poate fi apoi absorbit la nivelul
terminației presinaptice și convertit înapoi în glutamat. Atât EAATs cât și transportorii veziculari de
glutamat (VGLUTs) au devenit ținte pentru intervenții farmacologice. Glutamatul acționează asupra a
trei familii de receeptori ionotropici și asupra a trei clase de receptori metabotropici. Receptorii
ionotropici sunt denumiți după agoniștii care au fost mai intâi identificați ca activatori ai lor: N metil D
aspartat (NMDA receptor), alfa amino 3 hidroxi 5 metilizoxazol 4 propionat (AMPA receptor) și kainat
receptor. Ca și în cazul majorității acestor receptori, ei sunt constituiți din patru sau cinci subunități de
proteine membranare, ceea ce dă posibilitatea formării unei multitudini de astfel de receptori. Aceste
variații furnizează baza abordării farmacologice a diferiților receptori. Receptorii metabotropici se divid
în trei clase între care clasa I care acționează pe calea proteinelor Gq/11 prin creșterea fosfolipazei C
(excitatoare) și clasele II și III care acționează pe calea proteinelor Gi/Go în sensul inhibării activității
adenil ciclazei (inhibitoare). Deci, chiar dacă efectele majore ale glutamatului sunt excitatoare, există
zone ale creierului unde poate acționa ca un neurotransmițător inhibitor. Neurotransmițătorii NMDA
suntimportanți în practica anesteziologică și analgezică pentru ca substanțele antagoniste ale ale acestor
receptori sunt folosite frecvent (ciclohexazone ex. ketamina și tiletamina). Cel puțin șase situri de
cuplare au fost identificați pe receptorul NMDA , importanți pentru acțiunea farmacologică. Situl care
leagă glutamatul deschide canalul pentru intrarea sodiului și calciului în celulă(1). Alt site pare să
necesite glicină pentru a fi legat de receptor pentru ca glutamatul să fie complet efectiv (2). Un al treilea
site leagă fenciclidina și alte ciclohexanone(3). Există de asemenea un site încărcat electric de legare a
magneziului; eliminarea magneziului din acest site, concomitent cu depolarizarea, deschide canalul
pentru activitatea ulterioară(4). Există de asemenea un site inhibitor divalent care leagă zincul (5) și un
site reglator al poliaminei, care potențează curenții generați de receptor atunci când acesta este activat.
Receptorul NMDA se crede că afectează potențarea pe termen lung, memoria și plasticitatea sistemului
nervos. Potențarea pe termen lung este probabil implicată în modularea impulsului nociceptiv. Activarea
receptorului este de asemenea implicată în procesul de excitotoxicitate care conduce la moarte
neuronală.

Glicina: Este un neurotransmițător inhibitor, prezent în concentrație apreciabilă în măduvă și în coloana


vertebrală. Deoarece glicina este prezentă în toate țesuturile corpului, a fost dificil de izolat activitatea
sa la nivelul SNC. Receptorul de glicină este o structură pentamerică, fiind identificate patru α –
subunități și o β – subunitate. El este un canal de clor cu ligand, acre permite intrarea ionilor de clor,
făcând interiorul celular mai negativ încărcat (hiperpolarizare). Siturile de legare ale glicinei și stricninei
sunt localizate pe subunitățile α1. Odată eliberată în spațiul sinaptic, glicina este luată înapoi în
terminațiile presinaptice sau în celulele gliale adiacente de către un transportor activ pentru glicină
(GLYT 1-2), GLYT-2 fiind versiunea principală la nivelul neuronilor. Așa cum am mai arătat, glicina
interacționează cu glutamatul la nivelul receptorilor NMDA și transportorii de glicină sunt prezenți în
acei neuroni în ciuda lipsei receptorilor de glicină.

GABA: Acesta este neurotransmițătorul inhibitor major de la nivelul SNC prezent în aproximativ o treime
dintre sinapsele SNC. Prin comparație, se poate spune că în alte părți ale corpului se găsește doar sub
formă de urme. GABA se sintetizează din acid L-glutamic, reacția fiind catalizată de acid glutamic
decarboxilază (GAD); această reacție ireversibilă necesită piridoxal fosfat (PLP). Există două tipuri de
GAD (GAD 65 și GAD 67), GAD 65 având o afinitate mai mare pentru PLP, făcându-i activitatea mai ușor de
reglat. GABA este transformat în semialdehidă succinică prin intermediul GABA transaminazei care, la
rândul său necesită PLP, și care poate apoi intra în ciclul Krebs pe calea următoarei scindări în acid
succinic. În timp ce atât GAD cât și GABA-T sunt dependente de PLP, o hrană deficitară în vitamina B6
putând conduce la scăderea nivelului de GABA din creier ceea ce se traduce prin convulsii. GABA poate fi
scindat în numeroși metaboliți inclusiv γ-hidroxibutiric acid (GHB). Există unele date conform cărora
scindarea în GHB este un răspuns reversibil și că acest GHB poate fi utilizat în creier pentru producerea
de GABA. GHB a fost folosit în aneesteziologie și este , în prezent, un drog de abuz stradal; o parte a
acțiunii sale poate promova producerea de GABA, cu toate că un receptor specific GHB a fost propus și
că GHB este un agonist micromolar al receptorului GABA B și un agonist nanomolar al receptorilor α4βδ
GABA A.

Odată ce GABA este eliberat în spațiul sinaptic acțiunea sa se încheie în principal prin recaptarea în
terminalul presinaptic cu ajutorul transportorilor GABA. O parte din GABA este preluată în celulele gliale
adiacente uzând de același mecanism, dar nu există un mecanism pentru transferul GABA înapoi către
neuron, deci acesta din urmă trebuie să sintetizeze mai mult GABA pentru a compensa cantitatea
pierdută. Receptorii GABA se împart într-un grup ionotropic (GABA A- GABAC) și un grup metabotropic
(GABAβ). Receptorul GABA A este un canal clorurat cu ligand și atunci când este activat va tinde să
hiperpolarizeze celula. El conține patru subunități și cel puțin 21 de proteine (α 1-7, β1-4, γ1-4, δ, ε, θ, ρ1-3) au
fost identificate și care pot fi folosite pentru a alcătui acest receptor, conferindu-i o mare diversitate
structurală. S-a demonstrat că unele dintre aceste variații au diferite sensibilități față de GABA, oferind
potențialul pentru diferite niveluri de răspuns față de eliberarea unor neurotransmițători. Anestezicele
inhalatorii pot activa rceptorul GABA A, dar este puțin probabil ca acesta să fie singurul site de acțiune.
Propofolul și etomidatul sporesc acțiunea GABA la nivelul receptorului la concentrații scăzute și
activează direct receptorul GABA A la concentrații crescute, în timp ce barbituricele sunt mai puțin
selective pentru acest receptor. Benzodiazepinele posedă un site separat de legare la receptor, care
stimulează deschiderea canalului în timp ce GABA se atașează în mod natural la siturile sale de legare.
Alfaxalon poate afecta receptorul GABA prin legarea la partea transmembranară a receptorului.
Receptorul GABA B este cuplat la proteine G i care sunt indirect legate de canalele de potasiu (cresc
conductanța) și de canalele de calciu (scad conductanța). Acest din urmă efect este important pentru
receptorii GABA B localizați pe membranele presinaptice , pentru că aceasta va scădea cantitatea de
calciu eliberată în celulă, consecutiv unui potențial de acțiune și prin urmare descrește eliberarea GABA
din terminații (răspuns autoinhibitor). Se crede că baclofen reduce GABA eliberat prin acest mecanism.

Aminele

Acetilcolina: este sintetizată din colină și acetil coenzima A într-o reacție catalizată de colin
acetiltransferază. Colina este în principal derivată din sânge și din fosfolipidul fosfatidilcolina și este
transportată în celule de către un transportor de înaltă afinitate. Acetil CoA este derivată din glucoză sau
citrat la nivelul SNC ului mamiferelor. ACh sintetizată este este stocată în vezicule cu ajutorul
transportorului vezicular de acetilcolină. Odată eliberat în spațiul sinaptic, ACh se atașează la un
receptor. La nivelul SNC mulți dintre aceștia sunt receptori nicotinici nACh Rs un alt grup de proteine
pentamerice cu multiple posibile subunități (α 2-9, β1-4, γ, δ). Acestea sunt canale ionic nonspecifice care
sunt excitatoare. Unele arii ale SNC în special forebrain (creierul anterior/prozencefal) și striatum
(corpus striatus/ nucleus striatus ), conțin de asemenea receptori muscarinici care sunt receptori
metabotropici cuplați pe proteina G (M 1-5). Activarea acestor receptori are un efect inhibitor asupra
răspunsurilor motorii mediate de dopamină. Spațiul sinaptic conține de asemenea acetilcolinesterază
care este o enzimă de înaltă eficacitate care promovează transformarea ACh în colină și acid acetic.
Colina este preluată înapoi în terminațiil nervoase pentru refacerea ACh. Atropina acționează asupra
receptorilor muscarinici centrali , dar nu este specifică pentru oricare dintre subtipuri. Organofosforicele
blochează acțiunea AChE astfel permițând acumularea de ACh atât în SNP cât și în SNC. Aceasta
determină semne tipice de activare parasimpatică – salivație, lăcrimare, urinare, diaree și bradicardie –
dar care pot fi acompaniate de convulsii eventual comă și moarte.

Dopamina: este sintetizată din tirozină, cu tirozin hidroxilază (TH) care care catalizează conversia
tirozinei în L-DOPA și DOPA-decarboxilază care catalizează conversia în dopamină. Sinteza unei tirozin
hidroxilaze fosforilate active depinde de comcentrația calciului ionic, AMP-ului ciclic și a tetrahidro bio
pterinului. Aceasta din urmă se leagă la un site pe TH care poate lega de asemenea dopamina, crescând
deci concntrația de dopamină ceea ce va inhiba producerea dee mai multă dopamină. Dopamina este
stocată în vezicule sinaptice prin intermediul transportorului monoaminic vezicular (VMAT) și poate
apoi să fie eliberat la nivel sinaptic din aceste vezicule. Terminarea acțiunii dopaminei se face în principal
prin recaptarea în terminațiile presinaptice de către un transportor de dopamină. Dopamina resorbită
este convertită în acid dihidroxifenilacetic de către MAO la nivelul terminațiilor nervoase. Dopamina
preluată de celulele gliale adiacente este convertită la acid homovanilic de către catecolamin O metil
transferază (COMT). Există diferențe de specie ale acestor reacții, de relativă importanță. Receptorii
dopaminici pot fi împărțiți în două tipuri: D1 și D2 like. Dopamina 1 și D5 sunt clasificate împreună în
vreme ce D2-4 sunt receptori D2-like. Aceștia sunt cu toții receptori metabotropici cuplați pe proteina G.
receptorii D1 sunt legați de proteina Gs care sporește concentrația de cAMP, în timp ce recptorii D2 sunt
legați de proteina Gi având efect contrar. Receptorii D1 se găsesc în general pe membranele
postsinaptice, în vreme ce receptorii D2 sunt prezenți pe unele situri postsinaptice, și mai adesea se
găsesc ca autoreceptori pe membranele presinaptice. La acest nivel ei par să poată afecta atât sinteza
cât și eliberarea de dopamină de la nivelul terminațiilor nervoase.

Dopamina este prezentă în numeroase zone ale creierului, dar prezența sa în corpul striat se crede că
joacă un rol major în coordonarea motorie și în locomoție. Dopamina este împlicată în recompensare,
întărire și motivare și acesta este aspectul care contribuie la rolul său în drogurile de dependență. De
exemplu, cocaina inhibă transportorii de dopamină, astfel prelungind prezența dopamini în spațiul
sinaptic și prelungindu-i acțiunea asupra membranelor postsinaptice. Fenotiazinele sunt considerate
antagoniști ai dopaminei și prin urmare ele reduc motivarea și acționează în timp ce inhibitorii MAO vor
crește eliberarea de dopamină, fiind folosiți în terapia antidepresivă. Medicamentele care blochează
receptorii D2 vor micșora eliberarea de dopamină și, la doze destul de mari vor determina catalepsie.

Norepinefrina și epinefrina: Aceștia sunt neurotransmițători mult mai puțin importanți în cadrul SNC
comparativ cu dopamina (în jur de un sfert spre o treime dintre neuronii care conțin dopamină) dar care
sunt implicați în starea de veghe, atenție și comportamentul de hrănire. Ei joacă un rol dominant în
funcționarea SNA. Norepinefrina este produsă din dopamină cu ajutorul dopamine-β-hidroxilazei iar
epinefrina este sintetizată apoi cu ajutorul feniletanolamin-N-metiltransferazei. Cea din urmă este
prezentă într-un număr mic de neuroni care sunt diferiți de aceia care secretă norepinefrină. Ambii
neurotransmițători sunt stocați în vezicule cu ajutorul VMAT și sunt metabolizați de către MAO și COMT
când sunt duse înapoi în celulă. Nerepinefrina este îndepărtată din spațiul synaptic de către transportorii
de norepinefrină care sunt și transportori de epinefrină în același timp.

Receptorii α și β adrenergici ai acestor neurotransmițători, sunt receptori metabotropici cuplați de


proteina G, și sunt mai departe împărțiți în α 1A-D, α2A-C și β1-3. Cei α1A-D sunt asociați cu proteina Gq, ceea ce
determină o lentă depolarizare datorată inhibării canalelor de K +, în vreme ce receptorii α2A-C sunt
asociați cu proteina Gi care determină hiperpolarizare. Receptorii α2 sunt prezemți atât în terminațiile
presinaptice cât și în cele postsinaptice. Ei acționează ca autoreceptori asupra terminațiilor presinaptice
pentru a scădea eliberarea de norepinefrină. Deoarece starea de veghe este dependentă de activitatea
tonică a acestor neuroni, rezultă că inhibarea acestei activități are tendința de a duce la sedare și lipsă
de mișcare. Acesta este principiul pe care se bazează utilizarea α 2 agoniștilor, care determină scăderea
eliberării norepinefrinei și care pot tot atât de bine hiperpolarizarea celulelor celulelor postsinaptice.
Antagoniștii α2 au efect opus determinând excitație centrală când sunt administrate singure.
Histamina: provine din aminoacidul histidina printr-o reacție catalizată de enzima histidin decarboxilază.
Este transportată în vezicule cu ajutorul VMAT și eliberată în spațiul sinaptic unde poate acționa asupra
unuia din cei trei receptori de histamină (H 1-3). Nu au fost identificați transportori membranari plasmatici
pentru histamină, dar este metabolizată de histamin metiltransferază și MAO. Receptorii histaminici
sunt receptori metabotropici cuplați de proteina G. H1 este cuplat cu proteina Gq influențând inozitol
fosfolipaza, H2 este cuplată cu proteina Gs ceea ce crește concentrația de cAmp, în timp ce H3 este
cuplat cu proteina Gi având efecte opuse. Se consideră că receptorul H3 este autoreceptor pe terminalul
presinaptic implicat în descreșerea eliberării de histamină și posibil a altor neurotransmițători prezenți în
aceleași celule.

Histamina este de asemenea implicată în manifestarea stării de veghe și este strâns asociată cu aparatul
vestibular, ceea ce explică folosirea antihistaminicelor în combaterea răului de mișcare, somnolența
fiind un efect obișnuit al antihistaminicelor care traversează bariera hematoencefalică.

Serotonina sau 5HT (5-hidroxitriptamina): este sintetizată din triptofan via 5-hidroxitriptofan, reacție
catalizată de enzimele triptofan-5-hidroxilaza și mai apoi L-amino acid decarboxilaza. Triptofanul este
transportat în creier printr-un proces activ cu care se transportă și alți aminoacizi neutri de dimensiuni
mari. Aceasta înseamnă că producerea de 5-HT este dependentă nu numai de concentrația triptofanului
din rație dar și de cantitatea relativă de triptofan. Restricțiile nutriționale de triptofan epuizează
producerea de 5-HT, în timp ce creșterea triptofanului din rație crește producerea de 5-HT până la un
punct în care sistemul enzimatic al triptofan 5 hidroxilazei devine saturat. Ca și în cazul multor sisteme
biologice, un tratament care alterează un component poate fi compensat prin modificări ale altui
component. Spre exemplu, creșterea triptofanului din rație poate fi compensată de descreșterea
nivelului de triptofan-5-hidroxilază. Odată sintetizat 5-HT este stocat în vezicute cu ajutorul VMAT, și
odată eliberat, el este transportat înapoi în celule de către un transportor specific 5-HT (SERT). Această
proteină este ținta a numeroși agenți terapeutici numiți inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(SSRIs), un exemplu fiind fluoxetine (Prozac). Odată preluată, 5-HT este metabolizată cu ajutorul
monoaminooxidazei (MAO).

Cel puțin 12 receptori ai 5-HT au fost identificați (5-HT 1A-E, 5-HT2A-C, 5-HT3-7), majoritatea fiind receptori
metabotropici cuplați de proteina G. O excepție o reprezintă 5-HT 3 care este un receptor ionotropic cu
ligand care permite influxului de cationi să determine excitarea membranei postsinaptice. Receptorii 5-
HT1 sunt cuplați cu proteina G i iar receptorii 5-HT2 cu proteina Gq, toți ceilalți fiind asociați proteinelor
Gs (cu excepția lui 5-HT5 care este probabil asociat cu o proteină Gi).

5-HT este de asemenea implicat în reglarea somnului și atenției și joacă un rol în nocicepție și controlul
emezei. Unele antiemetice cum sunt ondansetron și granisetron sunt antagoniști ai 5-HT 3. Receptorul 5-
HT3 poate fi implicat în mecanismul de acțiune al anestezicelor inhalatorii (Solt et al.2005, Stevens et al.
2005). Sindromul serotoninei este o stare descrisă la pacienți care prezintă semne multiple inclusiv
alterarea stării de conștiență (agitație, anxietate, convulsii spre letargie chiar coma), disfuncții autonome
(hipertermie, transpirație, tahicardie, hipertensiune, dispnee, midriază) dar și modificări
neuromusculare (mioclonie, hiperreflexie și ataxie). Acest sindrom a fost semnalat mai frecvent datorită
prescrierii de medicamente care afectează sistemul 5-HT. Amitriptiline, tramadol, meperidină și St
john’s wort (sunătoare- 0,3% hipericină), toate reduc absorbția 5-HT, în timp ce seleginina și St. John’s
wort reduce catabolismul 5-HT. Combinarea acestor medicamente sau excesiva dozare a unuia singur
poate conduce la acest sindrom (Johns and Story, 2005). La câini un sindrom asemănător a fost descris
ca urmare a ingestiei de 5-hidroxitriptofan (Gwaltney-Brant et al. 2000)

Peptide

Multe peptide au fost identificate ca jucând un rol în neurosemnalizare. Aceste substanțe sunt
sintetizate în corpul celular ca prepropeptide care pot conține un număr de molecule peptidice diferite.
Proopiomelanocortin(POMC) este un bun exemplu, devreme ce conține ACTH, hormon de stimularea α
și γ-melanocitelor (MSH), hormon γ-lipotropic și β-endorfină. Neurotransmițătorul peptidic final este
generat cu ajutorul peptidazelor care desfac prepropeptidele în părțile sale componente și, aceeastă
clivare poate avea specificitate tisulară. În lobul anterior al glandei pituitare, POMC este convertit în
principal în ACTH, în timp ce secreția lobului intermediar constă în principal în β-endorfină și MSH. Multe
dintre peptide sunt colocalizate în terminațiile sinaptice sub formă de mici molecule de
neurotransmițători, iar eliberarea lor poate să depindă de o putere de semnal diferită comparativ cu
moleculele mai mici. Caracteristic, este nevoie de o mai mare cantitate de calciu în veziculele sinaptice,
pentru a se ajunge la eliberarea peptidei. Odată ce peptida a fost eliberată, ea este este atașată la
receptorii de pe membranele postsinaptice și în general necesită concentrații mai mici ale acestor
molecule, pentru a avea efect, comparativ cu neurotransmițătorii mai mici. O peptidă poate de
asemenea difuza mai larg pentru a influența neuronii mai departe așa cum se sugerează prin aceea că
receptori pentru unele peptide se găsesc în locații anatomice separate de neuronii producători de
agonist peptidergic. Ca și pentru alți neurotransmițători, receptorii peptidici apar adesea într-o varietate
de subtipuri și acestea pot fi regăsite în variate zone ale SNC și au diferite roluri în semnalizare. Toate
sunt receptori metabotropici d proteina G. Odată eliberate în spațiul sinaptic peptidele sunt catabolizate
de către peptidaze prezente în matricea extracelulară.

Peptidele se pot divide în câteva grupuri: peptidele intestinale/cerebrale, hormonii pituitari, factorii de
eliberare hipotalamici, peptidele opioide și altele. Dintre acesta, tahichininele (substanțe P specifice) și
opioizii sunt cele mai importante privitor la nocicepție. Substanța este colocalizată împreună cu
glutamatul în multe dintre micile fibre nervoase aferente care sunt implicate în simțul cald/rece și
stimularea nocivă și sunt sunt atașate la unul dintre receptorii neurochininici (NK1-3). Peptidele opioide
(β-endorfina, dinorfina, leu-encefalina, met-encefalina, α și β neoendorfina, orfanina FQ) acționează la
receptorii µ, κ, δ sau orfanin FQ (MOP, KOP, DOP, NOP). Aceste peptide se găsesc în coarnele dorsale ale
măduvei spinării și de-a lungul SNC, și sunt puternic implicate în modularea nocicepției. Abundnța
relativă și localizarea acestor potide și a receptorilor lor variază în funcție de specie.

Alți neurotransmițători

Purine ATP-ul, adenozina și adenin dinucleotidele sunt eliberate în spațiul sinaptic al unor neuroni.
Aceștia diferă de neurotranmițătorii clasici în care ATP-ul și adenin dinucleotidele se pot afla în aceleași
vezicule sinaptice ca și alți neurotransmițători cu molecule mici, în timp ce adenozina nu este stocată în
vezicule. Mai departe ATP-ul poate fi convertit în adenozină în spațiul sinaptic pentru a acționa asupra
receptorilor săi separat de ATP. Adenozina se atașează la receptorii P1 (A1, A2A-B, A3) care sunt
receptori cuplați pe proteina G; ATP se poate atașa la receptori ionotropici P 2X1-5 sau metabotropici
P2Y1,2,4,6,11. Adenozina are efecte hipnotic și anxiolitic și este implicată în modularea nocicepției.

Endocanabinoide Anandamida și 2-arahidonil glicerolul (2-AG) se crede că acționează asupra


receptorilor canabinoizi (CB1-2). Aceasta este o cale neobișnuită de semnalizare deoarece liganzii sunt
eliberați din celula postsinaptică și au efect asupra terminației presinaptice. Ipoteza curentă este aceea
că creșterea calciului citoplasmatic postsinaptic, declanșată prin depolarizare, stimulează eliberarea
neurotransmițătorului canabinoid și aceștia se atașează la receptorii CB1 de la nivelul terminațiilor
presinaptice rezultând un efect inhibitor. Receptorii CB1 sunt localizați pe terminațiile GABA deci
inhibarea eliberării de GABA reduce efectul inhibitor al GABA și determină stimulare (ex. creșterea
apetitului asociată administrării de canabis).

Agmatina este o arginină decarboxilată care a fost identificată ca fiind un neurotransmițător endogen și
care a fost propusă ca un agonist natural al receptorului imidazolină. Acești receptori sunt de interes
pentru practicieni deoarece mulți dintre agoniști α 2 folosiți în practică sunt imidazoline (medetomidină,
detomidină, romifidină). Investigarea acestor substanțe a arătat că ele interacționează cu sistemul
glutmatergic și acționează ca un antagonist la receptorul NMDA și inhibă oxid nitric sintetaza. Dată fiind
localizarea sa în multiple situri se crede că este mai mult un cotransmițător mai degrabă decât agonistul
primar al imidazolinei. Agmatina s-a demonstrat că este capabilă să micșoreze durerea consecutivă
inflamației, neuropatiilor sau leziunilor măduvei spinării și poate avea multe alte efecte terapeutice
(Piletz et al., 2013).

Rolul celulelor non-neuronale

Dezvoltarea și activitatea normală a SNC depinde de celulele gliale. Cele trei tipuri de celule gliale –
oligodendrocitele, astrocitele și microgliile – sunt toate intim asociate neuronilor. Oligodendrocitele
formează tecile de mielină ale neuronilor din SNC (echivalentele tecilor Schwan din SNP), astrocitele
învelesc joncțiunile sinaptice, furnizând un eșafodaj în interiorul SNC, și învelesc capilarele ca parte a
BBB. Microgliile sunt prezente peste tot în SNC și se credeau a fi relativ statice până când este nevoie să
efectueze operațiuni de curățare prin înglobarea materialelor străine și patogene. Este evident că toate
aceste celule au de asemenea rol în semnalizarea intercelulară chiar dacă ele nu se pot depolariza.
Adstrocitele care înconjoară joncțiunile sinaptice joacă un rol în absorbția neurotransmițătorilor și, în
unele cazuri în metabolizarea sau transferul lor înapoi către terminația presinaptică. Unele dintre aceste
molecule pot activa celulele gliale- substanța P, ATP și amino acizi excitatori, toate au fost dovedite că
fac acest lucru. Alte substanțe care pot fi eliberate de la nivel neuronal pentru a activa gliile sunt oxidul
nitric și fractalkina. Din păcate, s-a dovedit că morfina poate activa celulele gliale și deci, administrarea
unui analgezic opioid poate spori transmiterea nociceptivă (Watkins et al 2005)!. În orice caz,
depolarizarea terminației sinaptice poate de asemenea activa astrocitul și deschide canalele de calciu..
un influx de calciu în astrocite poate determina creșterea producției de factori care pot conexa invers
(feed back) sinapsele sau această modificare poate fi transmisă către alte astrocite prin intermediul
joncțiunilor strânse care conexeează aceste celule. Factorii eliberați de celulele gliale care pot altera
transmiterea sinaptică sunt: prostaglandine, factori de creștere nervoasă, factori neurotrofici derivați
din creier (BDNF), neurotrofine NT-3 și NT-4/5, citokine proinflamatoare interleukina 1 și factori de
ncroză tumorală. De exemplu, s-a demonstrat că BDNF activează un canal specific de sodiu al unor
neuroni, ceea ce joacă un rol în potențarea pe termen lung. Astfel celulele gliale pot eelibera factori în
mediul lor local ceea ce afectează activitatea a numeroși neuroni, adăugarea unui efect de amplificare al
semnalelor fiind procesat prin această rețea. Folosirea medicamentelor care modifică activarea celulelor
gliale (minociclină) sau medicamente care blochează căile interne de semnalizare celulară (inhibitorii de
p 38 MAP kinază) sau producerea de activatori (antiprostaglandine) are potențialul de a altera
perceperea durerii.
Agenții blocanți neuromusculari (NMB)

Agenții blocanți neuromusculari utilizați în medicina clinică se manifestă prin interferare cu


transmiterea endogenă a acetilcolinei (ACh) asupra receptorului nicotinic colinergic la nivelul
joncțiunii neuromusculare (NMJ), astfel inhibând mișcările ionice ale receptorilor-cuplați
transmembranar necesari inițierii contracției musculare. Rezultatul final al acestei acțiuni este
paralizia musculaturii scheletice și relaxarea musculară (Bowman, 2006). Agenții de blocare
neuromusculară sunt folosiți în medicina veterinară ca adjuvanți în anestezia generală. Cele
mai des întâlnite indicații pentru agenții blocanți neuromusculari în medicina veterinară sunt
în cazul plasarii unui tub endotraheal, utilizat concomitent cu sedative/agenți hipnotici pentru
a facilita ventilarea mecanică, pentru a spori relaxarea musculară în cazul diverselor situații
chirurgicale (ex: proceduri oftalmologice) sau ca parte a unei tehnici anestezice echilibrate,
pentru a reduce cantitatea de anestezic necesar inhalat (Keegan, 2015). Utilizarea sporadică a
NMB în medicina veterinară este în contrast cu folosirea pe scară larga a agenților
neuromusculari blocanți în anestezia umană și este în mare parte rezultatul diferențelor dintre
specii. De exemplu, majoritatea speciilor studiate din medicina veterinară pot fi intubate cu
ușurință cu un tub endotraheal după administrarea agenților de inducere a anesteziei pe cale
intravenoasă fără a necesita adăugarea agenților NMB, în timp ce intubarea unui om este în
general mult mai dificilă și poate necesita o relaxarea musculară forțată.

Receptorul nicotinic și relația dintre structură și activitate

Receptorul colinergic nicotinic este o moleculă pentamerică de aprox. 290 kilodaltoni, care se
întinde pe marginile membranei postsinaptice la nivelul joncțiunii neuromusculare (NMJ).
Receptorul cuprinde cinci subunități individuale într-un raport stoichiometric α2βγδ;
subunitatea ”γ” fiind înlocuită cu o subunitate ”ε” în musculatura animalelor adulte. Fiecare
subunitate prezintă o suprafață extracelulară și o suprafață intracelulară și conține, de
asemenea, secvențe de aminoacizi hidrofobi, care sunt incorporate probabil în stratul dublu al
membranei. Cele cinci subunități ale fiecărui receptor (individual) sunt alungite perpendicular
pe membrana postsinaptică și sunt dispuse circumferențial pentru a forma o rozetă în jurul
lumenului central. Acest canal central transmembranar al complexului receptor reprezintă
porul membranar pentru fluxurile de ioni declanșate de activarea agonistului. Agonistul și
antagonistul prezintă zone de legătură limitate la subunitățile ”α”.

Întrucât ACh determină activarea receptorilor după legarea la subunitățile ”α”, ocuparea
acestor zone de legătură de către antagoniști împiedică activarea eficientă a receptorilor.
Mușchiul devine paralizat, indiferent dacă este un blocaj al unui agent nondepolarizant
competitiv sau prin activarea tranzitorie prin blocarea unui agent depolarizant. Pe baza
caracteristicilor structurale chimice generale, Bovet (1951) a împărțit agenții neuromusculari
blocanți în două categorii de bază. Un grup este caracterizat de molecule mari, voluminoase,
rigide, membrii acestui grup incluzând d-tubocurarine, vecuronium, atracurium și
pancuronium, toate acestea fiind agenții NMB nedepolarizanți, competitivi. Celălalt grup este
caracterizat prin molecule lungi, zvelte, flexibile, care permit o rotire liberă a moleculelor.
Decametoniul și succinilcolina sunt în acest grup, aceștia fiind reprezentanții agenților
neuromusculari blocanți depolarizanți. Dihotomia în aranjarea structurii de bază a agenților
competitivi, nondepolarizanți și depolarizanți a fost oferită ca o explicație parțială pentru
efectele diferite semnalate prin interacțiunea acestor agenți cu receptorul colinergic nicotinic.
Printre altele, receptorii conțin două zone de legare anionice (încărcate negativ), separate prin
distanțele impuse. Aceste zone sunt esențiale pentru lipirea electrostatică a azotului cationic
(încărcat pozitiv) al ACh (și substanțe chimice exogene) la receptori. Toți agenții
neuromusculari blocanți sunt compuși cuaternari de amoniu, conținând regiuni cationice de
azot necesare interacțiunii la zona de legare a ACh . În ciuda diversității structurilor chimice
reprezentate printre agenții moderni nondepolarizanți, există o distanță maximă de legătură
între cele două grupe cuaternare, fixată de obicei la 1,0± 0,1 nm. Agenții NMB depolarizanți
variază în lungime și poate avea rotație liberă între legaturile cuaternare de amoniu, existând o
distanță maximă de legătură de 1,45 nm (Hibbs and Zambon, 2011).

Ocuparea zonelor de legare încărcate negativ de pe receptor de către neurotransmițător, ACh


activează influxul de Na+ și fluxul de K+ de-a lungul gradientului lor de concentrație,
rezultând o excitație membranară. Ocuparea acestor zone de către agenții rigizi moleculari
competitivi stabilizează receptorul astfel încât canalul membranei nu este activat. Agenții
depolarizați acționează inițial în mod similar cu ACh. Datorită structurii flexibile, aceștia
permit inițial activarea canalului și a fluxului de ioni, dar din anumite motive rezultă o
întrerupere persistentă a fluxului de ioni care trec prin receptor, astfel încât modificările
suplimentare ale potențialului electric nu sunt realizate.

Considerații farmacologice

Joncțiunea neuromusculară este destul de sensibilă la alterări provenite de la agenții


farmacologici selectivi. Numeroase medicamente, toxine, electroliți și alți agenți se modifică
prin maniere diferite de sinteză, stocare, eliberare, interacțiunile cu receptorii și catabolismul
ACh. Câteva medicamente care interferează transmiterea colinergică sunt prezentate în tabelul
xxx

Medicament Debut Durată Eliminare Dozare Rata infuziei


Ag. depolarizanți Hidrolizare 0,3-0,4 mg/kg (C)
Succinilcolina 1-2 min 6-10 min de către 0,1-0,2 mg/kg (F)
colinesteraze 0,12-0,15 mg/kg(E)
plasmatice
Hidroliză 0,1-0,2 mg/kg (C) 0,18-0,36 mg/kg/h
Ag. competitivi esterică 0,1-0,25 mg/kg (F) (C)
nedepolarizanți Eliminarea 0,07-0,15 mg/kg (E) 0,17 mg/kg/h (E)
Atracurium 5 min 30-40 min Hofmann
Cisatracurium 5 min Eliminarea 0,075-0,3 mg/kg (C)
30-40 min Hofmann 0,05-0,3 mg/kg (F)
Doxacurium 40 min 100-120 min Eliminare 3,5 μg/kg (C)
renală și
biliară de
medicament
netransformat
Vecuronium 5 min 30-40 min Metabolism 0,1 mg/kg (C)
hepatic 0,025-0,1 mg/kg (F)
Excreție 0,1 mg/kg (E)
biliară și
renală
Rocuronium 1-2 min 20-30 min 0,2 mg/kg/h (C)
Pancuronium 5 min 30-60 min
Gantacurium 1-2 min 5 min Hidroliza 0,06 mg/kg (C)
esterică 0,06 mg/kg (F)

C-canine, F-feline, E-ecvine

Hemicholinium este un inhibitor de transport al colinei care interferează cu recaptarea


acesteia în neuronii colinergici; deși acest agent nu are aplicație clinică curentă, este utilizat
pe scară largă în aplicațiile de cercetare (Inazu et al., 2013). Sinteza acetilcolinei este
prevenită prin lipsă de colină, clasificată ca un nutrient esențial în complexul familiei
vitaminelor B. Depozitele veziculare existente de ACh sunt epuizate prin stimulăre nervoasă
și apare o slăbire treptată și va rezulta o eventuală paralizie, fără recaptare și/sau sinteză.

Conducerea nervoasă este afectată doar de câteva substanțe. Anestezicele locale în contact
imediat cu axonul nervului motor acționează în scopul stabilizării nervului prin inactivarea
ambelor canale de Na+ și K+ astfel încât propagarea potențialul de acțiune axonală este
oprită. Tetrodotoxina, toxina peștelui ”balon/fugu” și saxitoxina, otrava de la crustacee, scade
permeabilitatea de excitabilitate a membranelor față Na + (dar nu și K+); prin urmare
potențialele de acțiune axonală nu sunt generate și rezultă paralizia. Aceste toxine nu
provoacă o depolarizare inițială a nervilor; acționează noncompetitiv, sunt aproximativ de
100.000 de ori mai puternice decât cocaina sau procaina și sunt frecvent utilizate în cercetare.
Cazurile clinice de intoxicații alimentare fatale au fost, de asemenea, atribuite ingestiei
acestor substanțe provenite din surse naturale.

Toxina botulinică este o substanță puternică (doza letală pentru un șoarece are 4x10 7
molecule) produsă de Clostridium botulinum. Este rar ingerată de oameni, mai adesea de
bovine, cai, păsări de curte și păsări de apă și adesea este fatală. Acționează în interiorul
porțiunii axonale motorii prin împiedicarea eliberării ACh în joncțiunea neuromusculară, prin
interferarea fuziunii veziculelor colinergice sinaptice cu membrana plasmatică. Ionii de
magneziu (Mg++) interferează cu eliberarea de ACh la nivelul terminațiilor nervoase,
concurând mecanismele de transport responsabile de mobilizarea Ca++ în nerv. Magneziul
decuplează procesul de cuplare excitație-secreție. O concentrație insuficientă de Ca++ produce
efecte similare. Magneziul acționează, de asemenea, postsinaptic, pentru a reduce eficacitatea
Ach în activarea receptorilor.

Antibioticele aminoglicozidice (de exemplu, neomicină-grupa streptomicină) inhibă


eliberarea de ACh din nervii motori, prin scăderea disponibilității de Ca ++ la nivelul zonelor
de legare membranare superficiale ale axonului terminal, inhibând astfel procesul de cuplare
secreției-excitație. Aceste antibiotice reduc, de asemenea, sensibilitatea membranară
postsinaptică față de ACh. Inhibitorii colinesterazei scad activitatea hidrolizantă a AChE și
pseudocholinesterazei. ACh se acumulează rapid pe zonele ”receptor”. Fasciculațiile
musculare, spasmele, convulsiile și în cele din urmă apneea apar după supradozarea cu
inhibitori de colinesterază.
Agenții competitivi nondepolarizanți

Agenții NMB nondepolarizanți concurează cu ACh pentru receptorii colinergici nicotinici


disponibili la nivelul membranei neuromusculare postsinaptice și odată ocupați acești
receptori, împiedică capacitatea ACh-ului de a produce un răspuns motor. Prototipul istoric al
acestui grup de medicamente este d-tubocurarina (clorură de tubocurarină, tubarină), un
alcaloid natural monocaternar obținut din scoarța plantei sud-americane Chondrodendron
tomentosum. La momentul actual, d-tubocurarina nu mai este utilizată clinic și a fost înlocuită
de agenți cu acțiune similară, incluzând atracurium, cisatracurium, pancuronium, vecuronium,
rocuronium, mivacurium, doxacurium și cel mai recent, gantacurium.

Tehnicile experimentale ultra rafinate au ajutat la verificarea zonei principale de acțiune a


agenților blocanți competitivi. Deși d-tubocurarina se leagă de receptorii colinergici în aceeași
regiune ca și ACh și par să aibă afinitate identică sau similară cu ACh pentru receptorii
colinergici, d-tubocurarina nu prezintă proprietăți de activare a receptorilor, nu are activitate
de depolarizare și prin urmare nu provoacă un potențial de placă motorie terminală. În plus,
interacțiunea d-tubocurarină-receptor face ca receptorii afectați să fie indisponibili pentru
interacțiunea cu ACh. Potențialele finale de placă motorie induse de ACh sunt reduse la
nivelul pragului inferior sau abolite în mușchii curarizați. În absența inducerii potențialelor de
placă finale și a ulterioarelor potențiale de acțiune musculară, mușchiul se relaxează și este, de
fapt, paralizat.

Pe baza interacțiunii competitive între agenții nondepolarizanți și ACh, inhibitorii


colinesterazei s-au dovedit a fi eficienți în antagonizarea efectelor acestor agenți de blocare.
Inhibitorii de colinesterază previn catabolismul enzimatic al ACh. Mai mult, ACh este
disponibil pentru interacțiunea cu receptorii colinergici și scade astfel eficacitatea agenților
blocanți competitivi. Această relație a fost exploatată clinic în eforturi de succes pentru a pune
capăt efectelor agenților nondepolarizanți. Cu toate acestea, inhibitorii colinesterazei nu
antagonizează efectele celeilalte clase de blocanți neuromusculari, medicamentele
depolarizante.

Agenții NMB nondepolarizanți sunt clasificați ca pahicurare sau molecule voluminoase care
au funcțiile aminice incorporate în structurile inelare rigide. Două grupuri de pahicurare
sintetice conțin medicamente folosite uzual la momentul actual în medicină: aminosteroizii și
benzilisoquinolinele. Aminosteroizii își mențin distanța interoniului printr-un schelet
androstan, în timp ce benzilisoquinolinele mențin această distanță atomică prin lanțuri lineare
care conțin diester (Lee,2001).

Compușii benzilisoquinolinelor

Atracurium este un bis-benziltetrahidroisoquinolin cu nitrogeni izoquinolinici conectați printr-


un lanț hidrocarbonat cu conținut de diester. Acțiunea sa este intermediară, cu un debut de
acțiune dependent de doză, de aproximativ 5 minute și durată de aprox. 30 de minute la câini.
Dozele repetate sunt în general necumulate, deci întreținerea pe termen lung poate fi obținută
printr-o perfuzie cu viteză constantă. Atracurium se metabolizează prin hidroliza esterică,
reacția de eliminare Hofmann și probabil alte căi nonhepatice pentru biotransformare, ceea ce
face ca medicamentul să fie potrivit în utilizare la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Într-o reacție de eliminare Hofmann, un grup de amoniu cuaternar este transformat într-o
amină terțiară prin clivarea legăturii carbon-azot. Acest proces nu necesită activitate
enzimatică. Eliminarea Hofmann este o reacție sensibilă la pH și la temperatură, în condițiile
în care temperatura ridicată și un pH mărit favorizează descompunerea medicamentului.
Consecințele clinice ale acestei reacții sunt foarte importante la pacientul cu acidoză și
hipotermie, acestea fiind capabile să impiedice descompunerea medicamentului. În plus,
medicamentul ar trebui să fie păstrat la frigider și administrat la un pH de 3,25-3,65 pentru
degradare lentă.

Produsul atracurium comercializat are 10 izomeri. Acești izomeri sunt separați în trei grupuri
de izomeri geometrici care au fost desemnate ”cis-cis”, ”cis-trans” și ”trans-trans” în funcție
de configurația sistemului inelar de tetrahidroisoquinolină . Cisatracurium este izomerul cis
1R cis-1’R cis de atracurium și reprezintă aproximativ 15% din greutatea produsului
comercializat de atracurium, producând totuși cu greu aprox. 50% din activitatea de blocarea
neuromusculară a acestuia. Cisatracurium (Nimbex) este disponibil ca un produs autonom,
separat de atracurium. Cisatracurium este metabolizat în întregime prin eliminarea Hofmann.
Prezența șuntului portosistemic și a insuficienței hepatice nu au afectat rata de debut sau
durata de acțiune a cisatracuriumului la câinii cărora le-a fost administrat 0,1 mg/kg IV,
urmată de doze repetate de 0,03 mg/kg IV (Adams et al.,2006). În general, cisatracurium are
durata și efectele clinice similare cu efectele clinice ale atracuriumului.

În urma injecției intravenoase, atracurium se descompune spontan în laudanozină și un


monoacrilat cuaternar. Laudanozina în cantități mari este un stimulent al SNC-ului și poate
produce convulsii, hipotensiune și tahicardie. Laudanozina, spre deosebire de atracurium este
dependentă de clearance-ul hepatic, deci teoretic, concentrațiile plasmatice de laudanozină pot
prezenta o creștere la pacienții cu disfuncții hepatice. Practic, este puțin probabilă toxicitatea
indusă de laudanozină la pacienții clinici, cu excepția cazului în care atracurium este utilizat
intr-un număr mare de doze /sau pentru perioade prelungite de timp. Cu toate acestea, un alt
aminosteroid poate fi utilizat pentru a evita aceste probleme.

d-Tubocurarina, prototipul agentului benzoisoquinolonic NMB, este asociat cu eliberarea de


histamină și inducerea hipotensiunii. Deși atracurium are potențial care poate determina
eliberarea de histamină, acest lucru necesită de mai multe ori doza ED95 doza efectivă
înainte ca, cantități apreciabil de mari de histamină să fie eliberate, ceea ce creează probleme
precum hipotensiune și tahicardie rar observate în cazurile clinice. La câinii anesteziați cu
izofluran, administrarea a 0,2 mg/kg IV atracurium nu a determinat modificări semnificative
asupra presiunii intraoculare, presiunii arteriale medii, ritmului cardiac sau presiunii venoase
centrale. O excepție notabilă la atracurium și la profilul minim cardiovascular al cisatracurium
poate apărea la câinii cu distrofie musculară genetică ( X-linked). Golden retriverii afectați
într-un studiu retrospectiv în care s-au administrat 0,1 mg/kg cisatracurium au prezentat
creștere semnificativă a ritmului cardiac (115±64%) și presiunii sângelui (33,5±31%), care a
durat 10, respectiv 30 de minute.
Atracurium a fost utilizat pe scară largă având rezultate pozitive clinic asupra unei varietăți de
specii, dar nu limitat la câini, pisici și cai. La cai și câini, utilizarea atracuriumului în
combinație conjugată cu antibiotice aminoglicozidice, în special, gentamicina, a demonstrat
că întărește blocajul neuromuscular; cu toate acestea, acest efect apare minimalizat și nu a fost
raportat ca având un impact calitativ în recuperare. Atracurium a fost, de asemenea, cercetat
pentru utilizarea sa într-o soluție de înroșire uretrală la pisici și câini (uretral flushing
solution) pentru a ajuta la facilitarea exprimării manuale a vezicii urinare la pacienții cu
leziuni ale măduvei spinării și în dopurile uretrale obstructive??.

Doi compuși suplimentari de benzilisoquinoliniu, mivacurium și doxacurium sunt menționați


în literatura veterinară de specialitate, dar sunt frecvent utilizați în practica clinică de astăzi.
Mivacurium (Mivacron) este un agent cu acțiune de scurtă durată la om (durată 15-20 de
minute); cu toate acestea, durata efectului apare semnificativ prelungită la câini. Deși
mivacuriul a avut ca rezultat modificări hemodinamice minime, administrat la câini
0,05mg/kg IV se pare că a prezentat o perioadă de înjumătățire lungă și clearance lent sub
anestezie cu halotan cu durata efectului de până la 151,0± 38,50 minute. Observații clinice la
pisici sugerează că Mivacurium are o durată de acțiune mai scurtă la pisici comparativ cu cea
de la câini. Mivacurium este unic printre compuși benzilisoquinolinium prin faptul că este
metabolizat de colinesteraze plasmatice la un monoester și acest atribut, ca rezultat al
diferențelor dintre specii, colinesterazele plasmatice pot explica durata sa variabilă de acțiune
la diferite specii. În acest moment, mivacurium nu este disponibil în prezent în Statele Unite.

Doxacurium (Nuromax) are undebut lent al acțiunii și durată lungă (> 50 minute) la om.
Doxacurium poate duce la o creștere predilectă în eliberarea histaminei și la reacții adverse
cardiovasculare în comparație cu compușii de benzilisoquinolinium. Studii pe câini ar sugera
că 2,1 μg / kg IV aproximează ED50, în timp ce 3,5 μg / kg IV aproximează un ED95 cu
durata de acțiune între 108 ± 31 minute. Din cauza costurilor crescute, avantajul minim
raportat și lipsa disponibilității și a experienței clinice, atracurium este în mod obișnuit
selectat peste alți compuși benzilisoquinolinici disponibili pentru pacienții veterinari.

Agenții depolarizanți- fără date experimentale

Clorură de succinilcolină, USP (Quelicin, Anectină,Sucostrin, Suxametoniu) și bromura de


decametoniu, USP (Syncurine, C-10), sunt membri ai grupul depolarizant de agenți NMB.
Aceste medicamente își exercită efectele paralitice prin interferarea cu depolarizarea mediată
de ACh a membranei postsinaptice. În contrast cu mecanismul bine definit al agenților
competitivi, anumite aspecte ale mecanismului (mecanismelor) NMB depolarizanți sunt
continuu dezbătute.

În prezent, numai succinilcolina este disponibilă pentru utilizare în medicina veterinară ca


agent NMB depolarizant. Cu toate acestea, utilitatea sa a scăzut și chiar și acest agent în mare
parte, a fost înlocuit cu mai noi agenți NMB nondepolarizanți din cauza profilului cu efecte
secundare ale succinilcolinei și potențialelor provocări de monitorizare a pacientului.
Succinilcolina este compusă din două molecule de ACh legate spate în spate prin grupări
metil acetat. Succinilcolina, ca și ACh, stimulează receptorii colinergici la joncțiunea
neuromusculară, iar la nivelul siturilor ganglionice nicotinice și muscarinice autonome,
deschid în cele din urmă canalul ionic de la nivelul receptorului colinergic nicotinic.
Succinilcolina produce o depolarizarea prelungită a plăcii finale neuromusculare, asta
nepermițând membranei postsinaptice repolarizare completă și prin urmare, nu oferă un
răspuns neuromuscular al plăcii finale, nerăspunzând la acțiunea normală a ACh. Din cauza
acțiunii inițiale de depolarizare, are loc contracția tranzitorie a celulelor musculare după
administrarea succinilcolinei. Clinic, asta se caracterizează la animalul intact, prin contracții
musculare asincronice ale capului, trunchiului, corpului și membrelor. Fasciculările nu sunt
întotdeauna evidente la animalele anesteziate. Din cauza depolarizării persistente a
membranei nicotinice postsinaptice, transmisiile continue ale impulsului sunt blocate și
rezultă în cele din urmă o paralizie flască. Mecanismul depolarizării agentului NMB a fost
descris ca fiind bifazic.

Blocul de faza I: inițial rezultă un bloc din faza I prin depolarizarea plăcii finale motorii
neuromusculare, de către succinilcolină, rezultând o creștere și permeabilitate persistentă a
membranei postsinaptice la ionii de sodiu și de potasiu, în special un influx de ioni de sodiu în
celulă și un eflux de potasiu ioni din celulă. Porii canalului ionic se inchid ulterior și devin
inactivi. Drept urmare, ACh nu poate să acționează ca un neurotransmițător și impulsul
transmis pentru a evoca un răspuns muscular eșuează. Potențialul membranei trebuie resetat
pentru a putea fi reactivat canalul din nou. Când ACh provoacă depolarizarea este imediat
hidrolizat de AChE în fanta sinaptică și efectul acestuia este de scurtă durată. Succinilcolina
provoacă o alterare persistentă a potențialului membranei, deoarece nu este hidrolizată, dar
trebuie să se difuzeze lent departe de joncțiunea neuromusculară și să fie metabolizat prin
colinesteraze plasmatice. Ar trebui subliniat faptul că ACh, atunci când este în exces,
provoacă, de asemenea, bloc de depolarizare persistentă al joncțiunilor sinaptice colinergice.

Blocul de faza II: blocul de faza II apare în unele cazuri după expunere prelungită sau doze
mari de agent depolarizant care duc la sensibilizarea plăcii motorii finale și este caracterizată
printr-o schimbare de la blocul depolarizator la unul care seamănă mai îndeaproape cu efectul
nondepolarizant al agenților NMB. Mecanismele reale implicate sunt slab înțelese și opinia
este contradictorie în ceea ce privește această tranziție. Zaimis (1959) crede, de exemplu, că s-
a produs confuzie, deoarece la unele specii unii agenți de blocare au un „mecanism dual”;
adică ei provoacă unele efecte care seamănă cu blocul de depolarizare și provoacă alte efecte
care seamănă cu blocajul competitiv(Galindo și Kenney, 1974).

După expunerea preparatelor musculare nervoase izolate la succinilcolină, nivelul inițial de


vârf al depolarizării se reduce. Ulterior, placa de capăt devine tranzitoriu sensibilă la agenții
depolarizanți. Treptat, rezultă un blocaj de tip competitiv și pare să fie cel puțin parțial
sensibil la inversare prin intermediul inhibitorilor de colinesterază. Deși importanța generală a
fazei II a blocului nu a fost definită clar pentru agenții NMB depolarizanți, potențialul său de
apariție și recunoaștere este important.

Ca grup, agenții neuromusculari blocanți depolarizanți determină depolarizarea a zonelor


receptoare ale fibrelor musculare cândva pe parcursul acțiunii lor. În general, spre deosebire
de agenții NMB nondepolarizanți, administrarea unui inhibitor de AChE ( ex., edrofoniu,
neostigmină) nu va inversa efectele depolarizării agenților neuromusculari blocanți, cum ar fi
succinilcolina și poate întârzia recuperarea.

Succinilcolina are un debut rapid și o durată ultra scurtă a acțiunii, ceea ce l-a făcut agentul
ideal istoric pentru a ajuta la intubarea endotraheală umană rapidă. Durata scurtă a acțiunii
(aproximativ 6-10 minute) de succinilcolină se datorează hidrolizei sale rapide, de către
colinesterază plasmatică (psuedocolinesterază, butirlcolinesteraza) până la succinilmonocolină
și colină. Deoarece activitatea plasmatică este limitată la nivelul NMJ, blocarea
neuromusculară datorată succinilcolinei este încheiată prin difuzarea medicamentului departe
de joncțiunile neuromusculare, înapoi în circulaţie. Aceasta are consecințe clinice importante
încât medicamentul nu este reversabil de către inhibitorii AChE și factorii care scad
activitatea colinesterazei plasmatice pot prelungi recuperarea. Factorii comuni observați la
pacienți în medicină veterinară, care pot reduce activitatea colinesterazei plasmatice includ
boala hepatică, vârsta înaintată, malnutriția, neoplazia, gestația, arsuri, inhibitori de
monoaminoxidază, terbutalină, esmolol și metoclopramid.

Hansson (1956) a raportat că ED50 IV (doza care reduce contracția mușchilor cu 50%) de
succinilcolină în pentru pregătirea anesteziei nervului sciatic - mușchiului gastrocnemian la
câinii a fost 0,045–0,060 mg / kg. Această doză nu a paralizat în mod eficient mușchii
respiratori, cu toate acestea și 0,085 mg / kg au fost necesare pentru a induce apnee
tranzitorie, în timp ce 0,11 mg kg și 0,22 mg kg au fost necesare să provoace apnee timp de
18–21 minute și respectiv, 23–27 minute. La câinii neanesteziați, administrarea IM a 0,12
mg / kg succinilcolină, a provocat ataxie în 5 minute și respirație abdominală forțată în 7
minute; recuperarea a fost aparent completă în 30 de minute. În situații clinice, 0,3 mg / kg
succinilcolină administrată intravenos, va permite de obicei o relaxare musculară bună la
câini, în timp ce la pisică, poate fi necesar 1 mg /kg. La câini, Hansson (1956) a raportat că
0,15 mg kg succinilcolină a fost eficientă în paralizarea diafragmei în timpul proceduri de
toracotomie. Cu toate acestea, Eyster și Evans (1974) au sugerat utilizarea a 0,5 mg / kg
succinilcolină pentru relaxare musculară la câini în timpul toracotomiei în scopul operației pe
cord deschis. Această doză a fost, de asemenea, raportată la controlul mișcărilor musculare,
prin stimularea inadvertentă a nervilor în timpul utilizării electrocauterului. Durata paraliziei
variază și trebuie monitorizată îndeaproape.

La maimuțele rhesus, 1-2 mg/kg succinilcolină administrată intravenos a fost utilizat pentru
contenția acestora în scopul testării de tuberculoză și intubație endotraheală. La porci,
aproximativ 2 mg kg succinilcolină este eficientă. Cantități mult mai mici (0,01–0,02 mg /
kg) sunt necesare la bovine și oaie. Hansson (1956) a raportat că 0,13–0,18 mg / kg
succinilcolina este necesară pentru a imobiliza caii neanesteziați. Cu toate acestea, doza
generală acceptată de succinilcolină la cai, când este utilizat singură, este de 0,088 mg / kg.

Istoric, Succinilcolina a fost folosită fără anestezie la cai, pentru prezentare și contenție în
timpul scurtelor proceduri chirurgicale, cum ar fi castrarea. Această practică nu este de
condamnat, deoarece nu se produce anestezie în timpul procedurilor chirurgicale dureroase,
este menționată frica severă care se traduce prin tulburări cardiovasculare și chiar miocardice
și se pot produce pagube. Succinilcolina nu trebuie să fie utilizată ca unic agent de contenție
în timpul procedurilor chirurgicale, dar numai în combinație cu un anestezic general sau local.

Reacțiile adverse frecvente ale succinilcolinei au dus la înlocuirea medicamentului în mare


parte în medicină veterinară cu agenți mai noi. Succinilcolina stimulează toți receptorii
autonomi colinergici, inclusiv receptorii nicotinici atât simpatici, cât și parasimpatici
receptorii ganglionari și muscarinici din nodul sinusal al inimii. Ca o manifestare clinică
proeminentă a stimulării autonome generalizate, disritmiei cardiace, inclusiv bradicardie
sinusală, ectopie joncțională și disritmie ventriculară pot apărea. La doze mai mici, efectele
cronotrope negative predomină și la doze mai mari poate apărea tahicardie.

La om, administrarea succinilcolinei la pacientul sănătos crește concentrația plasmatică de


potasiu cu aproximativ 0,5 mEq/l. Acest fenomen rezultă prin activarea canalului de către
acetilcolină, sodiul se deplasează în celule, iar potasiul iese în spaţiul extracelular. Această
creștere ușoară a potasiului este în general bine tolerată la pacienții sănătoși și nu rezultă
aritmii. Cu toate acestea, la pacienții cu hiperkalemie preexistentă, creșterea suplimentară a
nivelului potasiului plasmatic poate fi îngrijorătoare clinic. Combinarea acidozei metabolice
severe și a hipovolemiei, atât la iepurii cât și la bărbați , au avut ca rezultat punerea în pericol
a vieții acestora prin hiperkalemie.

Succinilcolina poate provoca o creștere a presiunii intraoculare (IOP). Mecanismul prin care
medicamentul crește IOP nu este cunoscut, dar poate implica contracția tonică a miofibrilelor
sau dilatația vaselor sanguine coroidale sau ambele. La om, creșterea IOP apare la 1 minut
după injecție, vârfurile fiind între 2 și 4 minute și se reduc în 6 minute. Succinilcolină este, de
asemenea, cunoscută pentru creșterea presiunii intragastrice, se presupune să se datoreze
fasciculației mușchilor abdominali striați. Succinilcolina poate fi un potențial declanșator
pentru hipertermia malignă la pacienții sensibili și produce episoade maligne asemănătoare
hipertermiei și are potențialul de a crește presiunea intracraniană. Durerea musculară, crește
creatin-kinaza serică și mioglobinemia au fost raportate la om în urma administrării
medicamentului.

Interacțiunile medicamentoase

Diverse medicamente influențează efectele farmacologice ale relaxării musculare. Agenții


NMB în sine modifică activitatea altor agenți neuromusculari. Cum era de așteptat, agenții
concurenți se însumează între ei. În mod similar, agenții depolarizanți interacționează sinergic
unul cu celălalt. Cu toate acestea, tubocurarina scade efectul depresor al contracției musculare
produsă de succinilcolină. Acest lucru este legat de ocuparea persistentă a unei anumite
porțiuni din receptori de către tubocurarină, deși contractura musculară s-a putut reface.
Depolarizarea plăcii de capăt prin succinilcolină este parțial împiedicată prin stabilizarea
efectelor tubocurarinei. Succinilcolina antagonizează efectele curarizante ca urmare a
caracteristicilor agonistice parțiale ale celei din urmă. Cu toate acestea, interacțiunile acestor
complexe antagoniste nu au o aplicare clinică, nu depind de un tratament și de timp complicat
și necesită programe de dozare. În timpul situațiilor clinice, agenții neuromusculari blocanți
nu trebuie utilizați în încercările de a inversa efectele altor tipuri de agenți NMB, deoarece
poate apărea o potențarea în ciuda rezultatelor experimentale.
Inhibitorii colinesterazei scad capacitatea de reacție la agenții concurențiali, în timp ce tind să
crească intensitatea și durata acțiunii agenților depolarizanți (Sunew et Hicks, 1978).
Pesticidele organofosforice și antihelmintice, carbamați și orice alt tip de inhibitor al
colinesterazei va provoca interacțiuni similare.

Antibioticele aminoglicozidice (neomicină, streptomicină, dihidrostreptomicina, kanamicina,


gentamicina) eliberează ACh din nerv și, de asemenea, sensibilizează plăca motorie de capăt
la ACh. Nu provoacă depolarizarea. Efectele lor în multe feluri seamănă cu cele ale
concentrațiilor scăzute de Ca ++ sau excesului de Mg ++. Efectul presinaptic al antibioticelor se
crede că se datorează întreruperii proceselor Ca ++ - dependente la nivelul membranei
axonale . Inhibitori ai colinesterazei, cum ar fi neostigmina, antagonizează efectul depresiv
postsinaptic al acestora antibiotice. Calciul antagonizează acțiunea presinaptică și este de
obicei mai eficient decât neostigmina în reversarea efectelor paralizante neuromusculare ale
antibioticelor aminoglicozide. Aceste antibiotice interacționează la nivelul NMJ sinergic cu
agenți NMB, anestezice, și alte antibiotice. Semnificația clinică a interacțiunilor
neuromusculare ale antibioticelor și altor medicamente a fost bine stabilită la oameni și a fost
sugerată și la alte specii.

Diferitele stări de boală influențează farmacologic efectele agenților NMB. Sinteza hepatică a
colinesterazei este scăzută în prezența afecțiunilor hepatice. Durata de acțiune a
succinilcolinei poate fi prelungită dacă ficatul este grav afectat. Disfuncția renală poate
întârzia excreția de d-tubocurarină, galamină, doxacurium și pancuronium.

Utilizare clinică

Paralizia musculară se desfășoară cu intensități diferite în diferite regiuni ale corpului după
administrarea unui agent NMB. De obicei, mușchii extraoculari, mușchii faciali și cei ai
capului și gâtului sunt afectați mai întâi, adesea în 0,25–1 minut după injecție. Coada este de
obicei afectată împreună cu capul și cu gâtul. Ulterior, mușchii membrelor sunt paralizați,
apoi deglutiția și mușchii laringelui (glota). Mușchii abdominali, mușchii intercostali și
diafragma sunt apoi paralizate în această ordine. Revenirea se desfășoară de obicei în reversul
acestei ordini.

În practica clinică s-a încercat folosirea și dezvoltarea secvențială a paraliziei musculare prin
administrare de doze de agenți NMB adecvați pentru a paraliza mușchiul ambulator, dar
insuficient pentru a afecta diafragmul. Acest lucru rareori s-a dovedit a fi eficient, deoarece
poate apărea insuficiența respiratorie, deși diafragma este aparent evitată. Prin urmare, este
imperativ ca aparatul pentru ventilația mecanică să fi disponibil atunci când agenți NMB sunt
utilizați clinic. Pentru a evita nevoia de stabilire imediată a unei căi aeriene adecvate și a altor
proceduri de urgență se recomandă să se practice intubarea traheală și să se instituie ventilarea
ori de câte ori un agent NMB este folosit.

Relaxantele musculare au fost utilizate în practica clinică pentru mai multe scopuri: facilitarea
intubației traheale; paralizia mușchiilor respiratori, astfel încât ventilația mecanică poate fi
controlat cu ușurință; pentru a crește relaxarea musculară și pentru facilitarea accesului
chirurgical la regiunile anatomice dificile; la inducerea relaxării musculare pentru a facilita
manipulările ortopedice sau îmbunătățirea poziționării oculare pentru chirurgie și ca parte a
procedurilor de anestezie echilibrată pentru reducerea cantității de anestezic general necesar.

Intubația traheală poate fi efectuată fără anestezie, animalul fiind imediat intubat după o doză
paralizantă de agent NMB. O gamă largă de doze au fost raportate pentru folosirea acestor
substanțe în cadrul anesteziei. Adesea, aceste variații reflectă diferențele în proceduri
raportate la studiile originale, de exemplu, utilizarea de anestezice și sedative diferite, săruri
diferite de agenți NMB și, în unele cazuri, utilizarea subiecților neanesteziați. Este
recomandabil să se administreze aceste medicamente prin titrare în timpul anesteziei și să fie
continuu corelată cu amploarea paraliziei musculare ale pacientul. Utilizarea tehnicilor de
monitorizare neuromusculară îmbunătățește semnificativ capacitatea de a doza cu exactitate și
încetează în siguranță efectele blocajelor neuromusculare la toate animalele. Trebuie să aveți
grijă întotdeauna în timpul utilizării agenților NMB pentru a vă asigura că animalul nu suferă
de paralizie reziduală, pe măsură ce intră în perioada de recuperare postanestezică.

Marja de siguranță a transmisiei neuromusculare

Conceptul de marjă de siguranță a transmisiei neuromusculare naște discuții în legătură cu


utilizarea clinică a aceste medicamente. S-a estimat că un procent relativ mare de receptori
colinergici trebuie să fie ocupat de către un agent paralizant înainte ca contractura musculară
să se defecteze. În diafragma pisicii, de exemplu, contractura musculară nu este afectată până
când aproximativ 80% dintre receptori sunt blocați de d-tubocurarina, și twitch-ul nu este
complet abolit până ce aproximativ 90% din receptori nu sunt ocupați. În consecință, pentru
recuperarea diafragmei din efectele unei injecții anterioare de d-tubocurarine, doar un procent
mic (5% la câini, 18% la pisici) receptorii trebuie să fie liberi. Prin urmare, și cel mai
important, deși pentru toate semnele exterioare recuperarea pare să fie completă, peste 80%
dintre receptori pot fi în continuare blocați.

Recunoașterea acestui aspect devine importantă din punct de vedere clinic în camera de
recuperare postoperatorie și ar trebui să fie luate în considerare la pacienții care au fost expuși
la medicamente NMB și / sau alți depresori mioneurali, cum ar fi anestezicele. Pe măsură ce
pacientul își recapătă un control voluntar asupra mușchilor, respirația spontană se întoarce și
poate părea complet normală. În orice caz, trebuie să reamintim că în acest moment există
niște margini extrem de mici ale siguranței transmiterii neuromusculare. Astfel, numai un mic
procent dintre receptorii postsinaptici sunt disponibili pentru interacțiunea cu ACh. Prin
urmare, dacă pacientul este expus altui medicament care ca efect secundar deprimarea funcției
neuromusculare (chiar dacă poate fi minim sau chiar nedetectabil în mod normal) pot rezulta
complicații dezastruoase. Mortalitatea la oameni dată de anestezice, poate fi atribuită unor
astfel de interacțiuni.

Reversarea clinică a paraliziei neuromusculare

Tratamentul paraliziei neuromusculare persistente și / sau tratamentul supradozajului


accidental al agenților NMB ar trebui abordat în mod conservator. Primul pas ar trebui să fie
inițierea imediată sau continua a ventilație cu presiune pozitivă și să se retragă administrarea
agentului NMB implicat. Expunere la alte medicamente care pot interacționa sinergic cu
agenții NMB trebuie evitați. Cu toate acestea, dacă efectul unui blocant neuromuscular nu mai
este necesar deoarece se apropie sfârșitul procedurii, reversarea blocajului neuromuscular dat
de un agent NMB nondepolarizant este o opțiune bună. Există două clase de medicamente
utilizate pentru inversare de blocaj neuromuscular: inhibitorii AChE și ciclodextrină,
sugamadex.

Inhibitori ai acetilcolinesterazei

Inhibitori ai acetilcolinesterazei, inclusiv edrofoniu, neostigmină și piridostigmină sunt


disponibili pentru a reversa acțiunea medicamentelor NMB nondepolarizante. Conform celor
discutate în secțiunile anterioare, inhibitorii AChE nu sunt de rutină eficiente pentru
reversarea agenților NMB depolarizanți cum ar fi succinilcolina, decât dacă administrarea
prelungită sau dozele repetate au dus la blocul de faza II. Din fericire, recuperarea din
succinilcolină este rapidă și spontană din cauza colinesterazelor plasmatice și problema
reversarii medicamentelor este rareori o problemă clinică.

Inhibitorii acetilcolinesterazei acționează pentru a inhiba enzima AChE prevenind astfel


hidroliza enzimatică de ACh în colină și acid acetic. Rezultă o creștere a ACh care nu este
specifică NMJ. In timp ce efectele nicotinice apar la nivelul NMJ și la ganglionii autonomi,
efecte colinergice muscarinice apar și la nivelul nodulului sinusal, mușchiul neted și
glandelor. Ca și agenții neuromusculari nedepolarizanți, și ACh concurează pentru același
receptor nicotinic postsinaptic, o creștere a ACh concentrația în fanta sinaptică putând depăși
echilibrul de concurență în favoarea transmiterii ACh și restaurării transmiterii
neuromusculare.\

Sugammadex este un agent disponibil recent pentru reversarea efectului NMB


nondepolarizanți, cunoscut ca agent de legare relaxant selectiv. Pare să fie foarte eficace în
reversarea rocuroniumului, , urmat de vecuronium și apoi pancuronium. În doză de 2-8
mg/kg IV la om, pare să aibă eficacitate excelentă în blocada neuromusculară profundă când
reversarea tradițională cu inhibitori de AChE poate eșua.
Agenți anestezici injectabili

Anestezicele injectabile oferă un mijloc rapid de producere a sedării sau a anesteziei la pacienții
medicinei veterinare. Cele patru etape ale anesteziei utilizate pentru a defini depresia sistemului nervos
central (SNC) sunt similare la un pacient, indiferent dacă anestezicul este injectat sau administrat prin
inhalare. Un avantaj al anestezicelor injectabile, în special în cazul administrării intravenoase (IV), este
capacitatea de a circula mai rapid sau de a evita etapa II a anesteziei (faza de excitație). Aceasta permite
o inducție rapidă și uniformă a anesteziei, care este mai plăcută, din punct de vedere estetic ,pentru
animalele mici și prezintă mai multă siguranță pentru personal în cazul animalelor mari.

Nu există niciun agent anestezic care să genereze o anestezie ideală în toate circumstanțele. Atunci când
este evaluat un agent anestezic injectabil, este important să evaluăm atât farmacocinetica (absorbția,
distribuția, metabolismul și excreția) cât și farmacodinamica (efectele comportamentale și fiziologice)
ale unui anumit medicament pentru a selecta cel mai potrivit agent pentru anumită afecțiune clinică, la
o anumită specie.

Indicații pentru anestezia injectabilă

Anestezicele intravenoase produc inconștiență rapidă, ceea ce este avantajos din următoarele motive.
Inducerea rapidă a anesteziei permite intubarea rapidă și controlul căilor aeriene. Intubarea poate
preveni aspirația, facilitează ventilația asistată și administrarea de oxigen, cu sau fără un anestezic
inhalator. Anestezicele injectabile permit vizualizarea neobstrucționată a căilor aeriene superioare
pentru examinare sau proceduri chirurgicale și accesul endoscopic la căile aeriene superioare și
inferioare. Anumite anestezice IV sunt anticonvulsivante și pot asigura controlul rapid și reducerea
activității SNC la pacienții cu convulsii. Inducerea anesteziei cu anestezice injectabile este mai puțin
stresantă pentru majoritatea pacienților în comparație cu o inducție inhalatorie și atenuează excitația
observată în timpul anesteziei în faza II. În cazul animalelor mari (de exemplu, caii), prevenirea fazei de
excitare este esențială pentru siguranța pacientului și a personalului medical. Tehnicile de anestezie
totală intravenoasă (TIVA) sunt din ce în ce mai populare, deoarece pot scădea răspunsul la stres, sunt
asociate cu recuperări mai bune, asigură stabilitate cardiovasculară și mențin o autoreglare cerebrală
mai bună decât cele inhalatorii, fără să fie nevoie de echipament anestezic costisitor. Aceasta este o
metodă deosebit de atractivă atunci când sunt anesteziate animale pe câmp.

Injectarea intramusculară (IM) de anestezice poate fi avantajoasă pentru animalele agitate sau pentru
animalele sălbatice sau exotice, în cazul cărora agenții injectabili pot fi administrați de la distanță (de
exemplu, cu săgeți sau țevile de suflat).

În sfârșit, anestezia injectabilă scade expunerea oamenilor și a mediului la gazele inhalante.

Dezavantajele anesteziei injectabile

În general, agenții anestezici injectabili au un volum mare de distribuție și trezirea este asociată cu
redistribuția, iar apoi cu metabolismul medicamentului. Astfel, s-ar putea ca reglarea adâncimii de
anesteziere și trezirea să fie dificile în comparație cu medicamentele inhalante care, în general, sunt

excretate neschimbate prin plămâni, destul de rapid. Totuși, unii dintre agenții intravenoși disponibili
actualmente (de exemplu, propofol) au durate de acțiune atât de scurte încât adâncimea anesteziei
poate fi ajustată ușor modificând rata de administrare. Aceste tipuri de medicamente au făcut posibilă
anestezia sigură și satisfăcătoare fără utilizarea de agenți inhalatori.

Un alt posibil dezavantaj al anestezicelor injectabile este un posibil abuz din partea oamenilor. Așadar,
mulți agenți anestezici injectabili și agenți folosiți de obicei în mod concomitent cu aceștia, sunt
clasificați ca fiind substanțe controlate conform Legii din 1970 (SUA) privind substanțele controlate în
SUA. Aceasta restricționează achiziționarea, stocarea, păstrarea evidenței și utilizarea acestor
medicamente.

Proprietățile unui medicament anestezic injectabil ideal

Pentru moment, nu există niciun medicament anestezic injectabil (sau inhalator) ideal. Totuși, se pot
emite ipoteze legate de proprietăți pe care le-ar avea un astfel de medicament. Acestea pot fi împărțite
în proprietăți fiziologice și propietăți farmacologice.

Proprietăți fiziologice ideale

Agentul anestezic injectabil ideal ar trebui să producă inconștiență și amnezie și să asigure analgezie și
relaxare musculară. Medicamentul ideal ar avea acele calități, menținând, în același timp, homeostazia;
cu alte cuvinte, nu ar trebui să existe modificări adverse ale funcțiilor cardiovasculare, respiratorii,
gastrointestinale, SNC sau endocrine.

Proprietăți farmacologice ideale

Un anestezic injectabil ideal ar trebui să aibă o marjă largă de siguranță (indice terapeutic ridicat) la o
varietate de specii. El ar trebui să aibă o durată scurtă de acțiune și să fie necumulativ. Medicamentul
trebuie să fie excretat ușor, neschimbat, în mod ideal, pe mai multe căi. Un antagonist specific și
complet trebui să fie disponibil. Medicamentul ideal ar trebui să fie stabil din punct de vedere chimic, ar
avea o durată de valabilitate lungă, ar avea un pH fiziologic, ar avea un vehicul netoxic și ar fi
necostisitor.

Anestezicele barbiturate

Mecanism de acțiune

Barbituricele sunt agoniști ai receptorului acidului γ-aminobutiric (acidul gamma-aminobutiric) (GABAA)


care îmbunătățesc neurotransmiterea inhibitoare. Acestia măresc legarea GABA (neurotransmițător
primar al inhibitorilor) prin scăderea vitezei de disociere a GABA de la receptorul său. Activarea
receptorilor GABA mărește conductanța transmembranara a clorurilor, ceea ce duce la

hiperpolarizarea membranei celulare postsinaptice, ceea ce determină inhibarea neuronului


postsinaptic. Barbituricele blochează, de asemenea, legarea glutamatului (principalul neurotransmițător
excitator) de receptorii AMPA.

Barbituricele deprimă sistemul reticular de activare (SRA), care controlează excitația și inhibă
dezvoltarea sau răspândirea activității epileptiforme. Sistemul SRA este deosebit de sensibil la
barbiturice (Harvey, 1975), iar animalele nu pot fi excitate sau nu pot menține starea de veghe după
administrare.

În plus, la doze mari, barbituricele pot reduce transmiterea impulsurilor nervoase la receptorii nicotinici
ai acetilcolinei la nivelul joncțiunii neuromusculare NMJ(Arias et al., 2006). Aceste efecte apar deoarece
barbituricele scad sensibilitatea joncțiunilor polisinaptice la acțiunea depolarizantă a acetilcolinei, ceea
ce duce la slăbiciune musculară.

Indicații

Barbituricele sunt utilizate în medicina veterinară pentru inducerea rapidă a anesteziei generale, ca
anticonvulsivante, și pentru eutanasie (pentru utilizare ca anticonvulsivante și soluții de eutanasie).
Tiopentalul de sodiu (pentotalul de sodiu, denumire anterioară tiopenton de sodiu): tiopentalul este
barbituricul cel mai frecvent utilizat în medicina veterinară la nivel mondial. El este un tiobarbituric cu
acțiune ultrascurtă și se deosebește de pentobarbital numai la atomul de carbon numărul 2, unde o
moleculă de sulf a înlocuit oxigenul . Medicamentul este preparat sub formă de pulbere sterilă, iar după
reconstituire cu un diluant adecvat este administrat pe cale intravenoasă. Tiopentalul de sodiu are
denumirea chimică 5-etil-5-(1-metilbutil)-2-tiobarbiturat de sodiu. Medicamentul este o pulbere
higroscopică gălbuie stabilizată cu carbonat de sodiu anhidru ca tampon (60 mg/g de tiopental de
sodiu).

Tiopentalul este distribuit sub formă de pulbere tamponată cu carbonat de sodiu care este reconstituit
în mod obișnuit cu apă sterilă sau soluție salină sterilă. Odată reconstituită, tiopentalul are un pH între 9
și 10, care este caustic dacă este administrat perivascular. Alcalinitatea ridicată a soluției are ca rezultat
faptul că tiopentalul are o durată lungă de valabilitate, dar pe măsură ce soluția se învechește, ea devine
mai puțin puternică. Deși este furnizat într-un pH alcalin, tiopentalul este un acid organic slab, cu o
valoare pKa de 7,6 și are o ionizare relativ scăzută (39%) la pH-ul plasmatic. Fracțiunea neionizantă este
solubilă în lipide, ceea ce îi permite să treacă rapid prin bariera hematoencefalică și, în consecință, este
un anestezic cu acțiune rapidă.

În general, soluția de 2,5% este utilizată la animale mici, iar soluția de 2,5% sau 5% este utilizată la
animale mai mari. Tiopentalul poate fi amestecat cu propofol într-un raport 1: 1 (vol: vol), care este
stabil chimic . Combinația celor doi agoniști GABA generează un efect clinic sinergic și îmbunătățește
inducția și profilul de recuperare ale tiopentalului care seamnănă mai mult cu cele ale propofolului .

Tiopentalul, la fel ca majoritatea barbituricelor, este supus unui metabolism hepatic extins.

Pentobarbital de sodiu (Nembutal de sodiu): Pentobarbitalul este un oxicarbituric cu acțiune scurtă care
a fost utilizat în medicina veterinară încă de la începutul anilor 1930. Deși a fost utilizat în trecut pentru
anestezia clinică, utilizarea curentă este în principal ca soluție de eutanasie (a se vedea mai jos în
această secțiune) și pentru anestezia la rozătoarele de laborator. Pentobarbitalul este eficace atunci
când este administrat intraperitoneal și intravenos și poate fi utilizat cu succes la rozătoare mici. El este
supus unui metabolism hepatic extins și depinde total de ficat pentru biotransformare și eliminare.
Animalele pot da dovadă de excitare în timpul inducției și recuperării, care pot fi prevenite prin utilizarea
simultană de tranchilizanți sau sedative.

Durata acțiunii pentobarbitalului este mult mai lungă (de patru până la opt ori) decât cea a tiopentalului
la majoritatea animalelor și, în consecință, este mai puțin folosită pentru anestezie. Totuși, durata sa
lungă de acțiune îl face util din punct de vedere clinic pentru tratamentul anticonvulsivant.

Analgezie: Barbituricele nu oferă analgezie. În timpul anesteziei, aportul nociceptiv nu este perceput de
creier, dar căile durerii sunt activate. La pacienții în care durerea va continua în urma anesteziei, trebuie
utilizate analgezice alternative. La doze subanestezice, rata de barbituric poate provoca hiperalgezie, dar
acest efect este controversat și probabil nu este relevant din punct de vedere clinic atunci când
barbituricele sunt utilizate ca agenți de inducție.

Farmacocinetică

Tiopental: Tiopentalul este puternic legat de proteine (> 70%) și are un pKa aproape de 7,6. După
administrarea IV, tiobarbituricele sunt inițial prezente în concentrații mari în țesuturile puternic
perfuzate (de exemplu, în creier), ceea ce duce la inducerea rapidă a anesteziei generale.
Tiabarbituricele se redistribuie apoi în țesuturile corpului perfuzate cu moderație (de exemplu, în
mușchi). Această redistribuire la țesuturile perfuzate moderat scade concentrația în plasmă în țesuturile
creierului permițând animalului să-și recâștige conștiența. Redistribuția suplimentară la țesuturile
adipoase atât de la țesuturile puternic perfuzate cât și de la cele perfuzate moderat duce la recuperarea
completă din anestezia tiobarbiturică. Animalele cu un procent mai mic de grăsimi și/sau țesut muscular
au un procent mai mic de suprafață pe care să se redistribuie barbituricele. Astfel, pacienții care sunt în
mod normal supli (de exemplu, ogarii), pacienții nou-născuți sau cașectici ar putea avea recuperări
prelungite din cauza tiobarbituricelor. De asemenea, având în vedere că trezirea depinde de
redistribuire, dozarea repetată nu este recomandată din cauza efectelor cumulative și a prelungirii
recuperării.

Farmacocinetica tiopentalului la iepuri, oi și câini a prezentat un volum central al distribuirii de 38,6 ± 10


ml/kg, 44,5 ± 9,1 ml/kg și, respectiv, 38,1 ± 18,4 ml/kg .Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost cel
mai lung la ovine (251,9 ± 107,8 min), mai scurt la câine (182,4 ± 57,9 min) și cel mai scurt la iepure (43,1
± 3,4 min) .Activitatea unui medicament depinde de procentul de medicament care este nelegat și
neionizat. Dat fiind că tiopentalul este un acid, el este neionizat într-un mediu acid. De asemenea, este
legat de proteine. Mulți pacienți bolnavi sunt atât acidemici cât și hipoproteinemici și, astfel, pot avea

un procent mai mare de medicament activ disponibil pentru activitatea farmacologică. Astfel, indicele
terapeutic poate fi mai mic la pacienții bolnavi, ceea ce le face mai ușor de supradozat.

Fenobarbital: Fenobarbitalul este absorbit cu ușurință din tractul GI cu o biovalabilitate de ∼90% la câini
și de ∼99% la cai. Farmacocinetica unei doze de fenobarbital în bolus IV a prezentat un volum de
distribuție în stare constantă de 0,803 ± 0,07 l/kg; eliminarea în fază terminală de 18,3 ± 3,65 ore; și
clearance-ul total al corpului 30,8 ± 6,2 ml /kg/oră. La câine, volumul de distribuție este de ∼0,7 L/kg;
durata de înjumătățire medie a fost de 92,6 ± 23,7 ore; clearance-ul total mediu 5,6 ± 2,31 ml/oră/kg
(Pedersoli et al., 1987). La capră, volumul de distribuție pentru pentobarbital (30 mg/kg) administrat
intravenos este de 0,72 l/kg; constanta cinetică a vitezei de dispariție de prim ordin este de 0,76 oră și
timpul de înjumătățire plasmatică este de 0,91 oră.

Fenobarbital: La câini, timpul de înjumătățire în faza de eliminare a pentobarbitalului este de 8,2 ± 2,2
ore. Volumul de distribuție în stare stabilă este de 1,08 ± 0,21 litri/kg, iar clearance-ul de eliminare este
de 0,0013 ± 0,0004 litri/min. Este legat de proteine într-un procent de 35-45%. Comparativ,
rumegătoarele, în special oile și caprele, au metabolizat pentobarbitalul mult mai rapid; timpul de
înjumătățire prin eliminare la caprine este de ∼1 oră comparativ cu ∼8,0 ore la câine.

Metabolism

Barbituricele sunt aproape complet biotransformate în ficat și eliminate de către rinichi. Majoritatea
barbituricelor sunt metabolizate mai ales prin sistemul hepatic enzimatic microzomal și determină
inducerea enzimei microsomale (sistemul CYP450). Aceasta poate duce la modificarea metabolismului
altor medicamente, precum și a barbituricului în sine, dacă acesta este administrat în mod repetat.
Animalele nou-născute, cașectice sau hipotermice pot avea metabolizarea microsomală scăzută și astfel
aceste medicamente pot avea un efect prelungit la aceste animale. Duratele de recuperare la pacienții
cu disfuncție hepatică pot fi semnificativ prelungite, dar destul de normale la pacienții cu disfuncție
renală.

Deși trezirea de la tiobarbiturice este, în general, mai rapidă comparative cu cea de după oxibarbiturice
(cu excepția metohexitalului), aceasta se datorează redistributiei rapide, mai degrabă decât a
metabolismului rapid.

Ogarii sunt deficienți în enzimele oxidative necesare pentru metabolismul tiobarbituricelor. Ca atare,
împreună cu depunerile de grăsime reduse, metabolismul este extrem de prelungit, iar trezirea poate fi>
8 ore. Tiobarbituricele nu trebuie utilizate la ogari.

Toleranța a fost raportată la utilizarea multiplă sau frecventă a barbituricelor. Poate apărea ca o sechelă
la inducerea activității enzimei microsomice (adică, a metabolismului mărit) sau ca o adaptare
neurologică generală la efectele cronice ale barbituricelor.

Efecte adverse/Contraindicații

Barbituricele pot provoca sechestrarea RBC în splină de la venodilatație. Astfel, aceste medicamente
sunt deseori evitate pentru o splenectomie. Tiobarbituricele nu trebuie utilizate la ogari. Administrarea

perivasculară de tiobarbiturice poate duce la deteriorarea țesuturilor și necroză (degradare). Infiltrarea


cu soluție salină și lidocaină a fost recomandată pentru tratamentul injecțiilor perivasculare .

Risc crescut la pacienții bolnavi clinic: De la cel de-al doilea război mondial, au fost emise avertizări cu
privire la creșterea mortalității prin utilizarea barbituricelor la pacienții cu traumatisme.

Pacienții cu traume sau boli grave sunt mai susceptibili să fie acidemici și hipoproteinemici și vor avea
astfel o fracțiune crescută de medicament neionizat (activ) disponibil. Uremia poate reduce, de
asemenea, legarea de proteine și poate mări procentul de medicament activ. Câinii și porcii cu pierderi
acute de sânge au nevoie de doze de inducție mai mici. În consecință, acești pacienți pot primi mai usor
o supradoză, fapt pentru care trebuie avut grijă să se asigure o dozare adecvată. Totuși, cu ajustări
adecvate ale dozei, riscurile legate de utilizarea barbituricului la pacienții grav bolnavi pot fi reduse la
minimum și aceste medicamente pot fi utilizate în siguranță.

Durata de acțiune

Durata de acțiune a tiopentalului la câini este destul de scurtă, cu o detubare care are loc după 25,2 ±
15,7 min de la o doză de inducție și capacitatea de a merge neasistat după 72,8 ± 26,1 minute. Dat fiind
că toate barbituricele necesită un metabolism hepatic extins, este de așteptat ca nou-născuții și
animalele cu disfuncție hepatică să aibă o durată lungă de acțiune. Există, de asemenea, o variație
individuală semnificativă în funcție de sex, greutate, situația nutrițională, temperatura corpului și rasă,
precum și tipul de barbituric utilizat. De exemplu, tiobarbituricele au o durată mai lungă la ogari decât la
rasele mixte. În mod alternativ, metohexitalul, un oxibarbituric, induce o perioadă de anestezie mai
scurtă la ogari decât tiopentalul, un tiobarbituric. S-au menționat cause diverse legate de diferențele
observate la ogari în comparație cu alte rase .

Cloramfenicolul poate dubla durata de acțiune a pentobarbitalului deoarece inhibă enzimele


microsomice responsabile pentru metabolismul anumitor barbiturice. Având în vedere că trezirea din
tiobarbiturice se datorează în principal redistribuirii și nu metabolismului, administrarea simultană de
cloramfenicol și tiopental nu prelungește trezirea atunci când ambele medicamente sunt utilizate în
doze clinic relevante(Reich et al.,2005).

Propofol

Mod de administrare:. Există o serie de formulări diferite ale propofolului comercializate pe piețele
produselor veterinare de uz uman și veterinar. Majoritatea formulărilor sunt similare; totuși, unele
conțin cantități mici de EDTA (acid etilendiaminotetraacetic), sau alcool benzilic. PropoFloTM
Injecție este o emulsie sterilă, non-pirogenică, care conține 10 mg/ml propofol adecvat pentru administrare
intravenoasă. În afară de componenta activă, propofolul, formula conține, de asemenea, ulei de soia
(100 mg/ml), glicerol (22,5 mg/ml), lecitină de ou (12 mg/ml) și acid oleic (0,6 mg/ml) cu hidroxid de
sodiu pentru reglarea pH-ului. Emulsia de propofol este izotonică și are un pH de 6,0–9,0. Formula
disponibilă nu conține conservanți și favorizează dezvoltarea bacteriană. Având în vedere că propofolul
este o emulsie, acesta trebuie agitat bine înainte de utilizare.

Propofolul cu durată de valabilitate extinsă, PropoFloTM 28, este o emulsie sterilă, nepirogenică, care
conține 10 mg/ml de propofol într-un flacon multidoză pentru administrare intravenoasă. Denumirea de
„PropoFlo 28” este utilizată pentru că, în comparație cu formulele anterioare, are o durată de
valabilitate de 28 de zile după deschiderea flaconului. Acesta este conceput să reducă deșeurile de
anestezic și nu este necesară refrigerarea pentru flacoanele de 20 ml și 50 ml. Fiecare ml conține 10 mg
de propofol. Emulsia de PropoFloTM28 este izotonică și are un pH de 6,0–8,5. PropoFlo 28 este aprobat
pentru utilizare numai la câini. Efectele conservantului de alcool benzilic la pisici nu au fost studiate și, în
consecință, nu se recomandă utilizatea acestuia la pisici.

Propoclear® a fost o formula de propofol la care nu s-a utilizat un support lipidic. Soluția era
transparentă, iar efectele farmaceutice farmacodinamice erau similare cu formulele standard ale
propofolului. Totuși, produsul a fost asociat cu reacții adverse mai intense la locul injectării și a fost
eliminat de pe piață (Hill and Williams, 2011).

Mecanism de acțiune

Produce deprimarea SNC prin efectul său asupra receptorului GABAA . Propofol scade rata disocierii
GABa de la receptori astfel sporind deschiderea canalelor de clor. Creșterea conductanței clorului
determină hiperpolarizarea membranelor celulelor postsinaptice și inhibarea neuronilor postsinaptice
determinând anestezie și amnezie.

Diferențe interspecii

Câini: Propofolul poate fi utilizat pentru sedarea pe termen scurt sau lung, inducerea anesteziei generale
și perfuzii cu debit continuu. Doza de inducție necesară pentru ogarii Greyhound nu este diferită de cea
necesară câinilor de rasă mixtă; totuși, timpul de recuperare a fost mai lung pentru rasa greyhound.

Pisici: Propofolul poate induce leziuni oxidative la ale globulelor roșii la feline atunci când se
administrează sub formă de doză de inducție scăzută cu o perfuzie cu viteză constantă de 30 de minute.
Acest lucru poate duce la formarea corpului Heinz, anorexie, diaree și stare de rău. Totuși, pisicile care
au primit doze de inducție de propofol de două ori pe zi timp de 5 zile, nu au prezentat modificări
hematologice adverse.

Cabaline: Propofolul nu trebuie utilizat ca unic agent de inducție la cai, deoarece este asociat cu
excitarea. Excitarea este probabil cauzată durata îndelungată de timp necesară administrării volumului
mare de medicament, ceea ce duce la manifestarea anesteziei din stadiul II (stadiul de excitare). După
sedarea cu un agonist α2, mulți cai continuat să manifeste excitație la inducția cu propofol. S-a
demonstrat că sedarea masivă cu guaifenesină atenuează excitația la inducție.

Calitatea recuperării după propofol la caii anesteziei este bună. Deși caracteristicile de recuperare bune
sunt importante pentru cai, prezența excitării în timpul inducției și costul prohibitiv pentru pacienții mari
fac puțin probabil ca propofolul să fie utilizat în mod obișnuit la pacienții cabalini.

Porci: Propofolul nu declanșează hiperteramia malignă la animalele sensibile. Totuși, o bună sedare este
necesară pentru a asigura accesul venos rezonabil. Depresia respiratorie și apneea au fost raportate la
administrarea de propofol la porci; astfel, propofolul trebuie utilizat cu precauție dacă intubația nu
poate fi realizată cu ușurință.

Pasări: Propofolul produce depresie respiratorie semnificativă la Șorecarul cu coadă roșie și bufnițele
bubo. Este rezonabil să presupunem că toate păsările pot avea nevoie de asistență ventilatorie atunci
când anestezia este menținută de propofol. S-a remarcat excitația SNC la recuperare.

Pești: Propofolul a fost utilizat pentru a produce anestezie la pești atât intravenos, cât și prin imersie.
Doză

Propofolul trebuie administrat lent pentru a avea efect. Doza necesară va depinde de tipul și doza de
medicație prealabilă, de sănătatea pacientului și de cât de dureroasă va fi procedura. Medicația
prealabilă care adaugă depresia SNC pot scădea dozele de inducție cu peste 50%. Timpul de inconștiență
depinde de premedicații și de doza de propofol administrată. În general, inconștiența durează 2-8
minute. Dozele enumerate în tabelul 12.3 sunt prevăzute pentru speciile indicate; totuși, fiecare pacient
este diferit și doza totală trebuie titrată pentru fiecare pacient.

Interacțiunile medicamentoase, compatibilitățile și incompatibilitățile

Propofolul este compatibil cu 5% dextroză care poate fi utilizat pentru a dilua propofolul pentru infuzie
cu viteză constantă. Propofolul a fost amestecat cu tiopental într-o soluție 1: 1. Amestecul s-a dovedit a
fi stabil și a furnizat inducții fără probleme, care au fost similare cu tiopentalul, dar cu recuperări mai
bune (asemănătoare mai mult cu cele ale propofolului).

Anestezice disociative

Istoric

Anestezicele disociative (de exemplu, ketamina) au fost utilizate pe scară largă în medicina veterinară și
pot fi în continuare cele mai frecvente clase de anestezice utilizate. Primul anestezic disociativ utilizat a
fost hidroclorura de fenciclidină (PCP, „praful îngerilor”), care nu mai este disponibil comercial din cauza

abuzului acestui medicament la om. Derivații de feniciclidină mai noi includ clorhidrat de ketamină și
clorhidrat de tiletamină. Ketamina este, de asemenea, un drog de abuz la om („special-K”), iar tiletamina
este comercializată doar în combinație cu zolazepam sub denumirea comercială Telazol® sau Zolatel®.

Termenul de anestezic disociativ a provenit din utilizarea ketaminei la pacienții umani. Atunci când au
fost anesteziați cu ketamină, pacienții au părut să se simtă „disociați” de mediul lor sau par a nu
conștientiza acest mediu, dar nu au fost întotdeauna adormiți (cataleptici). Ulterior s-a stabilit că aceste
medicamente au disociat într-adevăr sistemele talamocorticale și limbice care au determinat
schimbarea conștientizării.

În afară de utilizarea lor ca anestezice generale, anestezicele disociative sunt utilizate ca analgezice
pentru stările de durere acută și cronică și ca antidepresive .

Mod de administrare: Ketamina este administrată sub formă de soluție apoasă 10% (pH 3,5-5,5). Ea este
conservată cu clorură de benzetoniu.

Tiletamina este administrată numai în combinație cu zolazepam sub formă de pulbere albă. Adăugarea
de 5 ml diluant produce o soluție conținând echivalentul bazei de tiletamină de 50 mg, baza de
zolazepam de 50 mg și 57,7 mg manitol pe mililitru. Această soluție are un pH de 2 până la 3,5.

Mecanism de acțiune

Anestezicele disociative sunt antagoniști necompetitivi la receptorii N-metil-d-aspartatului (NMDA).


Aceste medicamente previn legarea neurotransmițătorilor excitatori, glutamatului și glicinei la
receptorul NMDA, preîntâmpinând conducerea ionilor (Na +, K + și Ca2 +). Acest lucru previne farderea
neuronilor de ordinul doi și duce la o activitate depresivă la sistemele talamocorticale și limbice și la
depresia nucleelor din sistemul de activare reticulară. Disociativele au, de asemenea, efecte slabe la
receptorii opioizi (mu> kappa), receptorii monoaminergici, receptorii muscarinici și receptorii sigma-1
(canale de calciu ale reticulului endoplasmic), dar spre deosebire de mulți alți agenți de inducție nu
interacționează cu receptorii GABA. Anestezia cu disociative produce o conștiență alterată sau o
catalepsie. Spre deosebire de alți agenți de inducție, anestezicele disociative produc analgezie. Analgezia
durerii acute este probabil cel puțin parțial mediată prin activarea receptorilor mu opioizi În plus,

receptorul NMDA este implicat și în inducerea și menținerea sensibilizării centrale în cornul dorsal al
măduvei spinării. Blocarea receptorului NMDA cu doze subanestezice de ketamină poate întrerupe
sensibilizarea centrală. Antagonismul receptorului NMDA a demonstrat, de asemenea, un potential
ridicat în tratamentul depresiei refractare; totuși, mecanismul de acțiune ca antidepresiv nu este
cunoscut.

Indicații

Anestezicele disociative pot fi utilizate pentru limitarea chimică, inducerea rapidă a anesteziei generale
și pentru a asigura analgezie (atât pentru durerea acută, cât și pentru întreruperea sensibilizării
centrale). Pot fi utilizate la majoritatea speciilor și pot fi administrate intramuscular și intravenos.

Efecte fiziologice/farmacodinamice

Efecte asupra SNC: Pe baza constatărilor legate de EEG, antagonismul receptorilor NMDA produce o
disociere a sistemelor talamocorticale și limbice. Acest lucru produce o conștiență alterată sau o
catalepsie, în care pacientul nu apare adormit, dar nu reacționează la stimuli nocivi sau nepericuloși.
Deși pacientul poate să nu pară adormit, antagoniștii NMDA sunt eficienți în efectivi producerea
amneziei. Atunci când sunt utilizate fără alte medicamente, anestezicele disociative produc rar o
adâncime chirurgicală de anestezie, dar atunci când sunt combinate cu alte depresive ale SNC produc
relaxarea și imobilitatea adecvate. Efectele asupra SNC ale disociativelor sunt diferite de majoritatea
altor anestezice. Ele măresc CBF, care este cuplată cu o creștere a metabolismului glicemiei cerebrale și
a cererii de oxigen (CMRo2). CBF mărit este cauzat de vasodilatația vaselor cerebrale și o creștere a
tensiunii arteriale, ceea ce duce la o creștere a ICP. Hipercapnia contribuie la creșterea ICP și controlul
ventilației poate atenua creșterea ICP. Astfel, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție la orice
pacient care are sau este suspectat că ar avea ICP mărit sau în cazul în care cererile metabolice cerebrale
nu pot fi satisfăcute. Efectele asupra ICP sunt, de asemenea, asociate cu creșterea presiunii intraoculare.
În mod obișnuit, aceasta nu este o problemă, dar acești agenți nu trebuie folosiți la pacienții cu glaucom.

Ketamina determină dezvoltarea tiparelor EEG care sunt epileptiforme și este utilizată pentru a provoca
convulsii mai robuste în timpul terapiei electroconvulsive. Interesant este că există și dovezi că ketamina
este anticonvulsivantă și neuroprotectoare .Totuși, cei mai mulți anestezieni recomandă evitarea
ketaminei la pacienții cu antecedente de criză iar ea nu trebuie utilizată la pacienții cu presiune
intracraniană mărită.

Anestezicele disociative determină o creștere a norepinefrinei (noradrenaloinei), prin stimularea


adrenergică centrală și o scădere a recaptării norepinefrinei, ceea ce duce la o creștere a tonului
simpatic. Creșterea norepinefrinei afectează toate sistemele aflate sub control adrenergic (de exemplu,
cardiovasculare, respirație, endocrine etc.).

Delirul emergent (de exemplu, anxietate, vocalizare, zbaterea) este un motiv de îngrijorare ori de câte
ori se utilizează anestezice disociative. Delirul poate fi doar neplăcut la animalele mai mici, dar poate fi
periculos atunci când este utilizat la animale mai mari (de exemplu, la cai). Delirul emergent poate fi
atenuat sau împiedicat prin administrarea de anestezice disociative cu sedative sau tranchilizante (de

exemplu, xilazină, diazepam, acepromazină). Izomerul R (+) al ketaminei este asociat cu efecte mai
delirante.
Trezirea din ketamină se datorează în principal redistribuirii medicamentului, deși anumite efecte sunt
produse de metabolism.

Sistemul cardiovascular: Ketamina are efecte depresive miocardice directe, dar administrarea sa este
asociată, în general, cu creșterea debitului cardiac, presiunii aortice medii, presiunii arteriale pulmonare,
presiunii venoase centrale și ritmului cardiac Efectele stimulatoare se datorează stimulării directe a
centrelor adrenergice centrale (adică, creșterea tonului simpatic) și prin inhibarea absorbției neuronale
a catecolaminelor, în special a noradrenalinei. Stimularea cardiovasculară este asociată cu o creștere a
efortului miocardic și a necesarului de oxigen miocodial, astfel ketamina trebuie utilizată cu precauție la
pacienții cu boli cardiovasculare care nu pot tolera creșterea nevoilor metabolice. Deși stimularea
simpatică depășește efectele depresive cardiovasculare directe ale ketaminei, pacienții au depleție de
catecolamină (adică bolnavi critici) pot manifesta mai multe dintre efectele cardiodepresive. Tonul
simpatico mărit poate de asemenea provoca tahicardire. Ea trebuie utilizată prudență la pacienții care
sunt deja tahicardici sau disritmici.

Ketamina pmenține funcția cardiovasculară și echilibrul de oxigen în timpul șocului septic produs
experimental (Van der Linden et al., 1990). Acest efect de reducere cardiovasculară se poate datora
capacității ketaminei de a bloca cascada infamatorie cauzată de endotoxine care deprimă funcția
cardiovasculară (Taniguchi și Yamamoto, 2005), precum și creșterii nivelului de norepifrine care pot
atenua vasodilatația periferică inadecvată observată la pacienții septici.

Respiratorii: Anestezicele disociative au, în general, un efect ușor asupra ventilației minut și, din acest
motiv, provoacă de obicei o creștere moderată a concentrațiilor de dioxid de carbon. Acest lucru le
deosebește de multe alte anestezice care sunt depresive respiratorii puternice. Totuși, atunci când alte
depresive ale SNC sunt administrate cu ketamină, se poate observa depresie respiratorie semnificativă.
Ketamina poate provoca, de asemenea, un model apneustic de respirație, care se caracterizează printr-o
succesiune de respirații rapidă urmată de oprirea respirației la inspirație. Aceasta apare mai frecvent cu
administrarea rapidă IV de ketamină. Deși respirația apneustică este neobișnuită de neobișnuită atunci
când este urmărită, ventilația minut și nivelul de dioxid de carbon sunt în general în limite normale.

Ketamina are proprietăți bronhodilatatoare și scade rezistența căilor respiratorii. Acest lucru o face utilă
ca medicament de inducție pentru pacienții cu astm clinic, precum și pentru pacienții cu boală
obstructivă a căilor respiratorii (de exemplu, boala pulmonară obstructivă cronică).

Atunci când ketamina este utilizată ca un anestezic unic, reflexele faringiene și laringiene rămân active.
Păstrarea acestor reflexe duce totuși la un risc mărit de laringospasm și de tuse secundară la secreții sau
manipulare în orofaringe. Aceste complicații fac din ketamine administrată fără alte medicamente un
medicament neadecvat pentru utilizare în endoscopie sau chirurgie orofaringiană. Deși se păstrează
reflexele laringiene, acestea pot fi necoordonate și, în consecință este posibilă aspirația. Intubația
endotraheală trebuie utilizată pentru menținerea și protejarea căilor aeriene.

În plus, ketamina stimulează salivația, care poate fi abundentă uneori. Administrarea unui agent
anticolinergic (de exemplu, glicopirolat) pentru proprietățile sale antisialogoge poate atenua cantitatea
de salivă. Trebuie să fiți precaut atunci când utilizați anticolinergici la pacienții cu căi respiratorii mici,
dat fiind că proprietățile antisialogoge pot crea secreții vâscoase care pot obtura căile respiratorii sau
tubul endotraheal.

Tonul muscular și reflexele căilor respiratorii superioare sunt menținute atunci când sunt utilizate
disociative fără alte medicamente. Totuși, dat fiinc că aceste medicamente sunt administrate în general
cu relaxante musculare, controlul laringelui este apoi diminuat sau absent. Intubația endotraheală este
recomandată tuturor pacienților anesetizați pentru a menține și proteja căile respiratorii.

Efecte musculare: Anestezicele disociative oferă relaxare musculară ușoară și pot provoca rigiditate
musculară, mioclonus și/sau mișcări musculare necoordonate. Relaxarea musculară este asigurată, în
general, prin administrarea de sedative sau tranchilizante (de exemplu, benzodiazepină, agoniști α2).

Diverse: Aspectul pacienților anesteziați cu anestezice disociative este diferit de cel al celorlalte
anestezice. Mulți pacienți nu închid ochii, pot avea tonus muscular și mișcarea musculară și adesea nu
par „adormiți”. Este important să protejați corneele pacienților cu o lubrifiere adecvată și să preveniți
frecarea de obiectele pe cornee. Administrarea concomitentă de sedative sau tranchilizante poate
atenua aceste semne.

Analgezia: așa cum se descrie în secțiunea Mecanism de acțiune, antagoniștii NMDA, cum ar fi
ketamina, produc analgezie. Timp de mulți ani, s-a considerat că ketamine asigură analgezie somatică
mai mare în comparație cu analgezia viscerală. Totuși, această părere este prea simplistă pentru a
explica efectele analgezice variate și ar trebui să nu fie luată în considerare. Mecanismul antinociceptiei
este complex și implică probabil interacțiuni la mai mult de un tip de receptor. Ketamina asigură o
blocare dependentă de utilizare (adică, funcționează mai bine atunci când sunt stimulați nervii) blocarea
receptorului NMDA, precum și inhibarea eliberării neurotransmițătorului, ambele dovedindu-se că
mediază nocicepția. Analgezia este, de asemenea, probabil mediată de acțiunea ketaminei asupra
receptorilor opioizi mu și kappa. Receptorii opioizi se extind dincolo de SNC și măduva spinării și apar în
multe țesuturi periferice. Ketamina produce analgezie în doze subanestezice pentru durere chirurgicală
acută și are efecte care au efecte de reducere a opioidelor.

În plus, antagoniștii NMDA în doze subanestezice sunt eficienți în tratarea durerii cronice asociate cu
sensibilizarea centrală (efect de creștere a durerii), dureri neuropatice și probabil alte tipuri de dureri
infamatorii. Ketamina prin infuzie cu viteză constantă a reușit să întrerupă sensibilizarea centrală. Durata
infuziei trebuie să fie ce cel puțin 24 de ore, dar uneori, administrarea a fost continuată timp de câteva
zile până la câteva săptămâni înainte de reducerea semnelor. Atunci când ketamine a fost utilizată în
doze subanestezice, modificările comportamentale au fost observate rareori.

Farmacocinetică

Valorile farmacocinetice pentru ketamină la diferite specii sunt rezumate în tabelul 12.4. Atât ketamina
cât și tiletamina sunt solubile în lipide, astfel încât absorbția este rapidă de pe calea intramusculară,

concentrația plasmatică maximă fiind atinsă în 10 minute. rectale. Acest lucru face posibilă
administrarea prin pulverizarea medicamentului în gura animalelor fragile/sălbatice sau administrarea
pe cale rectală. Pisicile cărora li se administrează ketamină pe cale orală adesea salivează profuziv,
probabil de la gustul amar sau de pH scăzut sau ambele. Pisicile cărora li se administrează ketamină
prezintă rectal o inducție lentă, fără disconfort din cauza aceastei căi de administrare și o disponibilitate
de ∼43% a medicamentului.

Metabolism

Ketamina: în majoritatea speciilor, ketamina este biotransformată de ficat prin N-demetilarea în


norketamină care apoi este supusă hidroxilării pentru a forma un derivat de glucuronid solubil în apă
care este eliminat în urină. Norketamina este un metabolit activ al ketaminei și are 10–30% activitate a
medicamentului părinte. La pisică, din cauza unor deficiențe legate de anumite căi de glucuronidare,
ketamina este doar transformată în norketamină care este excretată în mare parte neschimbată în
urină. Având în vedere că metaboliții activi sunt excretați de rinichi, scăderea excreției renale poate
prelungi efectele medicamentului.

Telazol: Telazolul este un amestec în porporție egală de tiletamină și zolazepam (o benzodiazepină),


astfel încât metabolismul acestui medicament trebuie discutat prin prisma celor două medicamente.
La pisici, durata efectului zolazepamului o depășește pe cea a tiletaminei, astfel încât, cu timpul, efectul
farmacodinamic este cel al tranchilizării cu benzodiazepină. La câini, durata efectului tiletaminei o
depășește pe cea a zolazepamului, astfel încât, cu timpul, efectele farmacodinamice reflectă anestezicul
disociativ, inclusiv rigiditatea musculară, stimularea simpatică și apariția delirului. Alte specii au
disparități ale metabolismului și recuperări similare după Telazol. Porcii se trezesc lent și calm, în timp ce
caii pot avea o recuperare agitată, dacă nu li se administrează sedare suplimentară. Inversarea acțiunii
zolazepamului la animalele cu antagonist de benzodiazepină poate duce la o recuperare anxioasă dacă
sunt încă prezente niveluri de plasmatice de tiletamină suficiente.

Efecte adverse/contraindicații

Boala SNC: Ketamina/tiletamina nu trebuie utilizată la animale cu presiune intracraniană mărită.

Durerea de la injecție: Ketamina este o sare clorhidrică, care trebuie păstrată la un pH scăzut pentru a
menține solubilitatea. PH-ul ketaminei este de 3,5, ceea ce poate provoca o iritație și durere în timpul
injecțiilor IM (Hanna et al., 1988).

Boli cardiovasculare: Ketamina/tiletamina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu boală arterială


coronariană, hipertensiune arterială necontrolată, cardiomiopatie sau insuficiență cardiacă.

Delirul emergent: La pacienții la care delirul emergent ar putea dăuna pacientului sau personalului
medical (de exemplu, calul) trebuie admninistrate cu precauție. Delirul emergent poate fi prevenit sau
atenuat prin co-administrarea de sedative sau tranchilizante. În general, anestezicele dissociative nu
trebuie administrate ca agenți unici.

Boală oculară: Ketamina/tiletamina nu ar trebui să fie utilizate la animale cu presiune intraoculară


crescută sau cu o rană deschisă a a globului din cauza creșterii presiunii intraoculare după administrare.

Creșterea tonului simpatic: Ketamina/tiletamina trebuie evitată la pacienții cu un ton simpatic ridicat,
cum ar fi hipertiroidism sau feocromocitom, deoarece administrarea acestor medicamente poate crește
nivelurile de norepinfrină și poate agrava efectele secundare ale acestor boli.

Obstrucție uretrală sau insuficiență renală: la pacienții la care excreția metaboliților activi poate fi
scăzută, cum ar fi pisicile cu obstrucție uretrală sau insuficiență renală anurică trebuie administrate cu
precauție.

Doză

Dose ranges for ketamine and tiletamine in various species are listed in Table 12.5. Domeniile de doză
pentru ketamină și tiletamină la diferite specii sunt enumerate în tabelul 12.5.

The volume per kg of body weight of Telazol is less than an equipotent amount of ketamine. This makes
it attractive for work with zoo/ wildlife animals where the volume may be important (e.g., darts or
syringe poles). Volumul per kg de greutate corporală de Telazol este mai mic decât o cantitate
echipotentă de ketamină. Acest lucru face atractiv pentru lucrul cu animale de grădină
zoologică/animale sălbatice unde volumul poate fi important (de exemplu, săgeți sau stâlpi de seringă).

Diferențe între specii

Diferențe între specii

. Cal: Cailor nu trebuie să li se administreze anestezice disociative ca agenți unici din cauza lipsei relaxării
musculare și a delirului de recuperare. Telazolul în special poate fi asociat cu recuperări anestezice dure
și trebuie echilibrat cu utilizarea de sedative sau tranchilizante suplimentare, înainte de inducție și
înainte de recuperare.

Tigru: O mare controversă apare în ceea ce privește utilizarea Telazolului la pisicile mari și în special la
tigri. Deși există puține dovezi publicate, mulți anestezisti și specialiști în medicină zoologică se opun
utilizării de Telazol la pisicile mari. Complicațiile raportate au variat de la recuperări ataxice lente până la
întârziere (2-4 zile după anestezie) disfuncție neurologică, incluzând slăbiciune a membrelor posterioare,
somnolență, hiperreflexie, comportament hiperresponsiv, infarcturi, convulsii și deces.

Iepuri: În doze clinice, tiletamina (partea disociativă a Telazolului) determină necroză tubulară renală
letală la iepurii albi de Noua Zeelandă. Alte specii de iepuri par a fi neafectate.

Porci: O combinație cunoscută sub numele de TKX (Telazol, ketamină, xilazină) este folosită în mod
obișnuit pentru anestezierea porcilor. Amestecul este compus din 500 mg (sub formă de pulbere)
Telazolul, 250 mg ketamină și 250 mg xilazină. Datorită metabolismului lent al zolazepamului, porcii pot
avea recuperări prelungite după TKX.

Utilizarea ketaminei la animalele sensibile la hipertermie malignă a fost controversată; totuși, ketamina
nu a indus hipertermie malignă la 76 de porci sensibili.

Interacțiuni medicamentoase

Administrarea concomitentă a altor depresanți SNC poate crește depresia respiratorie și


cardiovasculară. Cloramfenicol poate prelungi timpii de recuperare din anestezia cu ketamină, precum și
cea cu Telazol.

Supradozaj/toxicitate acută

Ketamina are un indice terapeutic mare; în consecință tratarea unei supradoze este în primul rând o
îngrijire de sprijin și abordarea efectelor secundare, cum ar fi depresia respiratorie sau cardiovasculară,
rigiditatea musculară, apariția delirului sau stimularea adrenergică. Nu există un antagonist direct
pentru ketamină sau tiletamină. Alte sedative și relaxante musculare sunt utilizate pentru a gestiona
problemele produse de o doză prea mare până la eliminarea medicamentului.

Informații privind reglementarea

Timp de retragere: Utilizarea etichetei suplimentare privind Ketamina: cel puțin 3 zile pentru carne și 48
ore pentru lapte.

Schema medicamentelor controlate:

Ketamina este un medicament controlat inclus în Anexa III. Telazol este un medicament controlat inclus
în Anexa III.

Disponibilitatea medicamentelor

Produse de uz veterinary aprobate de FDA

Ketamina este aprobată de FDA pentru utilizarea IM la pisici și primate neumane: KetaFlo, Abbot
Laboratories 100 mg/ml.
Telazolul este aprobat de FDA pentru utilizarea IM la câini și pisici (restricționat în timpul sarcinii):
Telazol, Fort Dodge Health Health, Divizia Wyeth, 50 mg/ml Tiletamină și 50 mg/ml zolazepam/ml
soluție.

Produse aprobate pentru uz uman

Ketalar, Parkedale Pharmaceuticals, 10 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml. Ketamină Clorhidrat, Hospira, 50
mg/ml, 100 mg/ml.
Medicamente analgezice opioide

Introducere

Opioidele includ medicamente care sunt adevărate opiacee - derivați ai opiului - și medicamente care
sunt agenți sintetici, dar afectează și receptorii opioizi. Opiaceele includ morfina, codeina și tebaina
izolate de planta de mac. Aceste medicamente diferă unele de altele în primul rând în ceea ce privește
potența, dar pot avea și proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice diferite. Opioidele includ toate
opiaceele, precum și medicamentele sintetice, cum ar fi fentanilul, metadona și meperidina (petidina)
care nu sunt legate chimic de morfină, dar acționează ca agoniști ai receptorilor opioizi. Mai multe tipuri
de receptori opioizi vor fi discutați mai jos în acest capitol.

Opioidele sunt instrumente valoroase în resursele medicamentoase ale unui medic veterinar. Deși
majoritatea medicamentelor din acest grup sunt substanțe controlate din cauza posibilului abuz al
acestora de către oameni, acestea pot avea efecte profunde pentru tratamentul animalelor. Există
multe zone care se suprapun cu alte utilizări terapeutice discutate în alte capitole ale acestei lucrări (de
exemplu, capitolul 46 care abordează medicamente gastrointestinale și capitolul 48 care abordează
medicamente respiratorii – antitusive/behice).

Un avantaj important al medicamentelor analgezice opioide este eficacitatea ridicată și siguranța


remarcabilă ale acestora. Dacă sunt recunoscute efectele adverse, timpul de înjumătățire scurt al
acestora la animale produce de obicei o atenuare rapidă a semnelor clinice. Dacă reacțiile adverse sunt
severe (de exemplu, disforie sau depresie respiratorie care pot pune viața în pericol) aceste
medicamente au, de asemenea, beneficiul reversibilității, care se realizează rapid cu administrarea unui
antagonist opioid, cum ar fi naloxona. Această lipsă a efectelor adverse grave permite clinicienilor să
mărească treptat dozele de agoniști opioizi la pacienți, Așa cum este necesar pentru durere sau să scadă
doza, dacă efectele adverse apar la animale extrem de sensibile. Agoniștii/antagoniștii opioizi pot avea
un efect de plafon care limitează eficaciatatea dozelor mari, așa cum se va discuta mai jos.

Informații generale privind opioidele

Rolul opioidelor în analgezie

Un stimul nociceptiv produce o senzație neplăcută. Durerea este cuplarea senzației neplăcute cu
percepția conștientă și declanșarea unui răspuns emoțional. Există dezbateri cu privire la faptul că toate
animalele au răspunsuri emoționale adevărate și deci dacă pot simți durere în funcție de definiția
acesteia, dar nu există nicio dezbatere legată de faptul că nociceptia este prezentă la animale. Receptorii
nociceptivi sunt terminații nervoase libere distribuite în întregul corp, care detectează un stimul
nociceptiv. Stimulii nociceptivi sunt transmiși de la nervii periferici, prin măduva spinării în numeroase
zone din sistemul nervos central. Stimulii mecanici (presiune, fracturi, întindere), temperatură (cald sau
rece) și chimici (inclusiv substanțe endogene, cum ar fi citokine inflamatorii și modificări ale pH-ului

țesutului) sunt toate tipuri de stimuli care produc durere. Pentru discuțiile din acest capitol, durerea și
nociceptia vor fi utilizate ca sinonime.

Recent, s-au înregistrat evoluții importante în recunoașterea și tratarea durerii la animale. Numeroase
studii farmacocinetice și farmacodinamice au fost efectuate pentru o mai bună înțelegere a opioidelor la
animale prin studii de laborator și clinice. Regimurile de tratament utilizate la om nu pot fi extrapolate
cu ușurință la speciile de animale tratate de medicii veterinari din cauza diferențelor dintre specii în ceea
ce privește senzația de durere, a diferențelor farmacocinetice, a efacității și a efectelor adverse ale
opioidelor.

Istoricul opioidelor

Opioidele sunt considerate medicamente analgezice, antidiareice și antitusive prototip cu care sunt
comparate alte medicamente. Opiul a fost importat în Statele Unite în 1840, în esență din Turcia. El a
fost utilizat pe scară largă pentru a trata o varietate de boli, inclusiv durere, diaree și tuse. În anii 1870,
din cauza utilizării pe scară largă după Războiul Civil, utilizarea și dependența de opiacee a fost o
problemă recunoscută. Există peste 20 de alcaloizi opiacei în opiu, iar la începutul secolului al XIX-lea,
farmacistul Sertürner a izolat morfina, pe care a numit-o după Morpheus, zeul grec al somnului și
viselor. Heroina a fost, de asemenea, dezvoltată la începutul anilor 1900 de aceiași farmaciști de la Bayer
care au conceput și aspirina. Intenția era ca acesta să fie un analgezic sigur și neadictiv. Au existat alte
încercări - niciuna nu a fost un succes deplin - în secolul următor de a dezvolta medicamente la fel de
eficace ca și opiaceele, dar fără posibilitatea de abuz și dependență. Majoritatea opioidelor sunt acum
controlate de autoritățile de reglementare.

În Statele Unite, Agenția de Control al Drogurilor (DEA) și Administrația Alimentelor și Medicamentelor


(FDA) sunt agențiile de reglementare. (Reglementarea medicamentelor este discutată mai detaliat în
Capitolul 55. Prescrierea medicamentelor controlate este discutată în Capitolul 56.) FDA aprobă
medicamentele pe baza eficiacității și siguranței, iar medicamentele cu potențial de abuz sunt controlate
de DEA pe baza potențialului lor adictiv (anexele I până la V) Medicamentele din anexa I (CI) nu au
beneficii medicale realiste (de exemplu, heroina). Medicamentele din Lista II (CII) pot fi da o dependență
foarte mare, dar au importante utilizări terapeutice. Morfina și majoritatea agoniștilor puri sunt
enumerate în Lista II (Tabelul 13.2). Lista III (CIII) are un potențial de abuz, dar mai puțin decât
medicamentele din CII. Medicamentele din Lista IV (CIV) au potențial de abuz, dar mai puțin decât
medicamentele CIII și medicamentele din Lista V (CV) au un potențial de abuz, dar mai puțin decât
medicamentele CIV. Ocazional, programul unui medicament se poate schimba. De exemplu, DEA a
schimbat recent medicamente combinate cu hidrocodonă (de exemplu, hidrocodonă cu acetaminofen)
de la medicamentele CIII la CII, iar tramadolul a trecut de la un medicament neinclus într-o anexă la Lista
IV.

În medicina veterinară, cea mai veche utilizare consemnată a opiului a fost în anul 1815, atunci când a
fost considerată importantă în Materia Medica (Stalheim, 1990) (a se vedea capitolul 1 pentru o discuție
a Materia Medica.) În 1930, prima morfină a fost recomandată în manualul de medicină veterinară
pentru farmacie pentru tratamentul cailor pentru colici, tuse și analgezie. Deși recomandat pentru

tratamentul durerii și a colicilor la cai la acea dată, efectele adverse la cai nu au fost recunoscute. Alte
medicamente utilizate la începutul secolului al XX-lea de către medicii veterinari au inclus combinații de
morfină și atropină pentru durerea la câini și utilizarea paregoricului (tinctura de opiu) pentru
tratamentul flatulenței. Preparatele veterinare timpurii au inclus paregoric, laudanum (opiu), ipecac și
opiu (pulberea lui Diver), morfină, heroină (0,5 - 2 boabe pentru un cal), codeină și dionină (etilmorfină).

Medicina veterinară a evoluat considerabil încă din primii ani și este un lucru obișnuit pentru spitalele
veterinare moderne să includă morfină și alte derivative potențiale în farmacia lor. Soluțiile injectabile
pentru administrare intermitentă sau infuzie cu viteză constantă, formule orale și dispozitive de
administrare transdermică sunt frecvente în majoritatea spitalelor veterinare utilizate ca preanestezice,
adjuvanți anestetici și pentru a furniza analgezie printre alte utilizări.
FIziologia opioidelor

Au fost identificate trei clase principale de receptori de opiacee: μ, k, și δ. Au fost, de asemenea,


identificate numeroase subtipuri de receptori opioizi. În unele manuale, este prezentat un receptor
sigma (σ), dar semnificația acestui receptor nu este înțeleasă și nu este considerat un adevărat receptor
opioid de către mulți farmacologi.

Din punct de vedere clinic, au fost observate diferențe legate de efectele opioidelor miu (μ) la câinii cu
o variabilitate farmacodinamică marcată a efectelor. O doză de morfină care produce efecte dezirabile și
previzibile la majoritatea câinilor poate duce la sedarea profundă la unii indivizi și la disforia marcată la
alții. În trecut, s-a sugerat că aceste intervale de răspunsuri sunt diferențe de „sensibilitate”, deoarece
dozele și concentrațiile plasmatice erau în intervalul scontat. Totuși, datele recente sugerează că există
subtipuri de receptori opioizi care pot contribui la variabilitatea efectelor opioide, dar nu sunt bine
caracterizate la câini. Metadona combinată cu morfină și codeină produce un efect analgezic sinergic la
șoareci, dar numai efecte adictive la alte opioide, cum ar fi oximorfonul și fentanilul, ceea ce sugerează o
legare de receptorilor diferiți pentru morfină și metadonă . Șoarecii deficienți în opioizii μ (tulpina
CXBX) sunt insensibili la morfină, totuși răspund la alți opioizi, inclusiv metadona și fentanilul, ceea ce
sugerează că există subtipuri de opioid µ. Deși a fost identificată doar o genă a receptorului opioid μ, la
șobolani au fost documentate mai multe variante de îmbinări de opioide μ, ceea ce poate explica
efectele agoniste diferențiale. Au existat, de asemenea, polimorfisme nucleotide unice în gena
opioidului μ a câinilor, care pot juca un rol în disforia indusă de opioizi .

Opioidele endogene sunt substanțe chimice naturale din organism (peptide) care interacționează cu
receptorii de opiacee pentru a produce răspunsuri fiziologice naturale, inclusiv modularea durerii. ß-
endorfina este peptida opioidă endogenă cu cea mai mare afnitate pentru receptorii μ și este derivată
din proopiomelanocortină. Leucina și metinona-encefalina sunt derivate din proenkefalină și sunt liganzii
endogeni pentru δ receptori. Dinorfina A este ligandul endogen pentru receptorul K și este derivat din
prodinorfină. Rolul dinorfinelor rămâne controversat deoarece provoacă sensibilizarea transmiterii
nociceptive prin activarea receptorilor NMDA.

De asemenea, a fost descrisă o peptidă opioidă endogenă, denumită nociceptină sau orfanină FQ
(N/OFQ), cu o omologie similară cu dinorfina. Precursorii orfaninei au fost identificați în hipocamp,
cortex și numeroase situsuri senzoriale. Administrarea exogenă N/OFQ are ca rezultat o varietate de
răspunsuri, de la analgezie la antianalgezie și antagonism opioid. Totuși, antagoniștii N/OFQ au
proprietăți analgezice consistente atunci când sunt administrate supraspinal, ceea ce se poate dovedi a
fi o țintă utilă pentru analgezice în viitor. Totuși, nu sunt disponibile în prezent medicamente care
afectează receptorii N/OFQ, de aceea aceste clase de medicamente nu vor fi abordate în acest capitol.

Opioidele s-au caracterizat prin tipul de interacțiune cu tipul (tipurile) receptorului de opiacee cu care
interacționează μ, κ, și δ) și prin efectul determinat de legare. Opioidele pot fi agoniști deplini, agoniști
parțiali, antagoniști și combinații ale acestora. Un agonist produce un efect dependent de doză, care
ajunge la un nivel egal cu inconștiența.

Un agonist parțial se leagă de receptorul de opiacee, dar cu platouri cu un răspuns sub-maxim (mai puțin
decât un agonist complet), în ciuda dozelor mărite. Antagoniștii opioizi sunt antagoniști competitivi care
se leagă de receptor, dar nu au ca rezultat activarea receptorului și pot înlocui agonistul din receptor,
ducând la „inversarea” efectelor. Morfina este un agonist complet al receptorului μ iar buprenorfina
este un agonist parțial. Nalbufina este un antagonist al receptorului μ, dar un agonist K la receptor.
Naloxona este în primul rând un antagonist al receptorului μ, dar are și efecte antagoniste la receptorii
K și δ.

Farmacodinamia opioidelor
Analgezia

Opioidele își exercită efectul analgezic primar prin legarea la receptorii spinali și supraspinali. Totuși,
efectele periferice ale opioidelor au fost documentate prin injectarea locală de opioide în articulații
(injecție intraarticulară) la doze care nu produc efecte sistemice, iar efectul este eliminat atunci când
este injectat cu naloxonă.

Atunci când un opioid se leagă de receptorii coloanei vertebrale, el produce activarea proteinelor
cuplate G (care inhibă adenilat-ciclaza), activarea canalelor ionice K +legate de receptor și inhibarea
canalelor Ca2 + cu tensiune închisă.

Receptorii presinaptici μ, κ, și δ ai coloanei vertebrale sunt prezenți în cornul dorsal al măduvei spinării,
scăzând eliberarea excitatorie a neurotransmițătorului prin scăderea vitezei de influx de calciu.
Receptorii postsinaptici μ sunt prezenți și în ganglionul rădăcinii dorsale, care hiperpolarizează neuronul
prin creșterea conductanței canalului de potasiu, ducând la o propagare scăzută a semnalului nociceptiv.

Căile opioide supraspinale sunt insuficient înțelese, dar activarea concomitentă cu receptorii spinali duce
la sinergism analgezic . Sinergism există, de asemenea, între receptorii supraspinali μ și δ atunci când
acestea sunt activate concomitent. Microinjecția morfinei în regiunea periqueductal gri (PAG) duce la
inhibarea interneuronilor acidului y-amino butiric (GABA), realizând căi de inhibare a durerii medulare
active (căi descendente) care inhibă nociceptorii cornului dorsal prin eliberarea de serotonină . Studiile
ulterioare au identificat norepinefrina care contribuie la un efect inhibitor mai mare decât serotonina
folosind șoareci knockouT.

Opioidele complete μ pot oferi un efect analgezic mai profund decât agoniștii μ sau agoniștii κ parțiali,
pentru dureri acute. Totuși, agoniștii μ sau agoniștii κ parțiali pot fi încă folosiți în mod eficient în condiții
de durere ușoară până la moderată dacă sunt alese doze și intervale de doză adecvate. Agoniștii parțiali
sau agoniștii/antagoniștii pot fi preferați la animalele care prezintă excitare sau disforie cauzate de un
agonist μ pur.

Analgezia provenită de la opioidele sistemice se limitează în primul rând la efectele asupra


nociceptorilor cu fibre c (conducere lentă, nociceptori nemielinați care transmit dureri slab localizate,
dureroase), atunci când sunt administrate în doze clinice. Nociceptorii Aδ (conducere rapidă, nociceptori
mielinizați care transmit dureri acute localizate) sunt afectați la minimum de doze sistemice de opioide,
motiv pentru care opioidele sistemice singure sunt neadecvate pentru procedurile chirurgicale invazive
și este necesară anestezia. Opioidele epidurale pot produce concentrații mari la nivelul coloanei
vertebrale, care pot inhiba atât nociceptorii cu fibre c cât și pe cei cu fibre și Aδ, producând o analgezie
mai mare, dar singuri sunt insufcienți pentru procedurile chirurgicale invazive. În schimb, anestezicele
locale epidurale vor bloca complet transmisia caudală a nervului spinal (și a durerii) la locul injecției și
unele proceduri chirurgicale ar putea fi efectuate uman.

Evaluarea răspunsului analgezic al opioidelor la animale este limitată de alte proprietăți ale
medicamentelor (de exemplu, sedare) sau de o interpretare greșită a răspunsului din cauza disforiei, a
gâfâielii sau a ataxiei. De asemenea, adesea, comportamentele înnăscute ale animalelor împiedică
capacitatea noastră de a interpreta răspunsurile la opioide. Evaluările clinice includ măsuri subiective
care nu pot indica uneori durerea. Ratele placebo pentru studiile durerii postoperatorii la câinii supuși
chirurgiei țesuturilor moi și ortopedice au fost de până la 100%. Extrapolarea modelelor experimentale
de răspunsuri antinociceptive la efectele clinice ale acestor medicamente nu este simplă și poate
supraestima sau subestima gradul și durata analgeziei. Totuși, multe dintre regimurile de dozare
discutate în acest capitol sunt realizate folosind informațiile obținute din modelele experimentale și din
studiile clinice la speciile de interes, pe lângă extrapolarea de la alte specii, inclusiv oamenii.

Depresia respiratorie
Opioidele produc o depresiune respiratorie dependentă de doză, mediată prin activarea receptorului μ.
Depresia respiratorie este produsă de un răspuns scăzut la creșterile presiunilor parțiale ale dioxidului
de carbon (PCO2). Efectele depresive respiratorii ale opioidelor sunt bine tolerate la animalele sănătoase
chiar și atunci când sunt administrate doze supraterapice. Anestezia simultană sau alte medicamente
care provoacă depresie respiratorie pot crește efectele depresive respiratorii ale opioidelor. Efectele
depresive respiratorii pot fi mai problematice la animalele cu boală respiratorie preexistentă (astm,
bronșită, cor pulmonale) sau creșterea presiunii intracraniene. Animalele nou născute (tinere, sănătoase
și fără durere) tind să fie mai sensibile la efectele depresive respiratorii ale opioidelor, dar opioidele pot
fi administrate în siguranță la nou-născuți. Opioidele traversează placenta și depresia respiratorie și
efectele sedative asupra fătului pot apărea și trebuie monitorizate și tratate corespunzător. Naloxonă
administrată sublingual (sau parenteral) nou-născuților va inversa efectele opioide periculoase.

Excitarea sistemului nervos central

Dozele mari de morfină și alți opioizi produc excitare. Dozele foarte mari pot produc convulsii. De
asemenea, administrarea IV rapidă a opioidelor poate provoca excitația SNC. La câini, morfina, 180-200
mg/kg IV, a produs convulsii epileptice și modificări convulsive ale traseelor electroencefalogramei (EEG)
și excitare a fost observată la câini cărora li s-a administrat morfină 20 mg/kg SC. (Este de reținut că
dozele terapeutice depășesc rareori 0,5-1 mg/kg.) Pisicile răspund în mod similar la doze mari de
morfină, la care 20 mg/kg SC au produs trasee EEG în concordanță cu activitatea convulsivă și excitația
generalizată.

În medicina veterinară, există diferențe mari între specii în ceea ce privește excitația produsă de opioide.
Câinii sunt sedați de obicei, în timp ce pisicile, caii și alte specii mari de animale sunt predispuse la
excitare. Explicația pentru sensibilitatea crescută la aceste efecte la unele animale este probabil legată
de distribuția receptorilor de opiacee în anumite regiuni ale creierului, independent de farmacocinetica
medicamentului. Distribuția receptorilor de opiacee în creierul animalelor care sunt sedate de opioide
(de exemplu, câini) este mai mare decât la animalele care sunt mai predispuse la excitare (cai). În mod
alternativ, excitația se poate datora unei eliberari de neurotransmițători excitatori sau a unei scăderi a
eliberării neurotransmițătorilor inhibitori. Unii anesteziști sugerează că reacția poate fi dopaminergică,
adrenergică sau cauzată de scăderea activității neurotransmițătorilor inhibitori GABA sau a glicinei. De
asemenea, a fost sugerată eliberarea de acetilcolină ca o cauză de excitație. Într-un alt studiu, s-a
sugerat că excitația la animale poate fi cauzată de eliberarea de histamină, dar dozele de morfină au
depășit dozele recomandate clinic în aceste studii. Administrarea de morfină la câini a provocat o
eliberare mai mare de histamină și, de asemenea, o emoție mai mare în comparație cu oximorfona după
administrarea unei doze echianalgezice, dar dozele de morfină (2 mg/kg IV) au fost de patru ori mai mari
decât cele recomandate clinic. Când morfinina a fost comparată cu hidromorfona la câini, morfina a
provocat o creștere tranzitorie a histaminei plasmatice, iar 1/5 câini au prezentat, de asemenea, un
comportament neuroexcitator la 0,5 mg/kg IV. În schimb, hidromorfona nu a produs creșteri ale
histaminei, dar doi câini sau devenit surescitați după 0,1 mg/kg IV.

Aceste studii arată că histamina necombinată nu este o cauză a excitării SNC indusă de opioide.

Pisicile sunt una dintre speciile care sunt mai sensibile la excitația SNC și disforia indusă de morfină.
Există studii izolate în care pisicile au tolerat doze de morfină până la 2 mg/kg, dar doze clinice mai mici
sunt administrate în general la pisici în comparație cu câinii. Diferențele dintre câini și pisici nu sunt
atribuite farmacocineticii. Deși pisicile au un clearance oarecum mai mic pentru anumite opiacee,
această diferență nu este suficientă pentru a ține cont de excitația indusă de opioizi la pisici.

Caii sunt, de asemenea, mai sensibili la excitația provocată de acest grup de medicamente. Din această
cauză, se recomandă ca agoniștii opioizi puri, cum ar fi fentanilul și morfina, să fie utilizați singuri. S-a
observat excitație dependentă de doză și o activitate locomotorie mai mare la cai care poate apărea
înainte de obținerea analgeziei maxime cu gradul de excitație dependent de opioidul specific,
variabilitatea individuală și nivelul de durere (sau lipsa acesteia) la cai. De exemplu, buprenorfina, bine
tolerată în mod normal la câini și pisici, a produs neliniște, excitare, scuturarea capului, mișcarea
picioarelor și schimbarea picioarelor la o doză de 5 și 10 μg/kg IV la animalele sănătoase fără durere care
să depindă de doză. Totuși, administrarea de 10 μg/kg IV în studii separate nu a produs excitație, ci o
activitate locomotorie crescută a fost încă observată la caii sănătoși fără durere. Buprenorfina, 10 μg/kg
administrată ca parte a unui protocol preanestezic pentru castrare, a fost bine tolerată fără excitație, dar
a avut loc o activitate locomotorie crescută. Morfina a fost studiată pentru utilizarea sa ca adjuvant
anestezic pentru caii sănătoși fără durere în doze de 0,25 și 2 mg/kg IV cu anestezie isofluran. Autorii au
concluzionat că un comportament nedorit și periculos în timpul recuperării de la 2 mg/kg IV morfină a
persistat încă după 4 ore și nu au susținut utilizarea unor doze mari de morfină ca adjuvant anestezic în
acest regim. Totuși, recuperarea și efectele a 0,25 mg/kg morfină au fost similare cu cele pentru grupul
tratat cu soluție salină. Când s-au utilizat opioide la caii care prezentau dureri, se observă mai puține
reacții adverse. Doar 1 din 75 de cai tratați clinic care au primit morfină (0,1 mg/kg IM) au prezentat
excitație și nu este clar dacă acest lucru s-a datorat medicamentului sau a fost cauzat pur și simplu
comportamentului unui animal needucat.

Efecte cardiovasculare

Majoritatea opioidelor au efecte minime asupra debitului cardiac la câini, cu doze relevante din punct de
vedere clinic care duc la modificări de la ușoare creșteri până la scăderi ușoare, dar metadona poate
produce scăderi mai consistente ale debitului. Opioidele produc bradicardie la câini, dar de obicei
aceasta este bine compensată pentru a menține debitul cardiac, iar tratamentul pentru bradicardie nu
este necesar de obicei. Doar dacă este necesar, brahicardia poate fi inversată cu un anticolinergice (de
exemplu, atropină). Debitul cardiac se menține, de asemenea, cu opioide la cai și poate fi mărit dacă
apar efecte excitatoare.

Opioidele produc efecte vasculare minime atunci când sunt administrate la animale în doze relevante
din punct de vedere clinic . Modificările presiunii arteriale medii variază de la creșteri minime la scăderi
minime (~ 10% din valorile de bază). Creșterile concentrațiilor de histamină în plasmă după
administrarea morfinei sunt adesea menționate ca producând efecte hipotensive la câini, dar eliberarea
de histamină este de scurtă durată și efectele minime asupra tensiunii arteriale sunt observate după
administrarea IV de morfină. Efectele cardiovasculare ale opioidelor par a fi mai accentuate la animalele

anesteziate din cauza interacțiunilor cu anestezicul și/sau atunci când se administrează opioid
supraterapeutic.

Efectele opioidelor asupra fluxului sanguin miocardic sunt variabile, în studii care demonstrează creșteri
ale fluxului sanguin la care altele evidențiază scăderi, dar aceste studii au evaluat doze
supraterapeutice,> 2 mg/kg. Acest lucru se deosebește de efectele consistente la om, vasodilatația
coronariană și perfuzia miocardică crescută.

Efectul morfinei asupra tonusului vascular a fost folosit în trecut ca tratament pentru edemul pulmonar
acut cardiogen. Beneficiile sunt atribuite acumulării de sânge splanhnic, reducerii post sarcină sau
efortului de respirație redus. Anumiți cercetători au atribuit beneficiile vasodilatației cauzate de
eliberarea histaminei. Aceasta este considerată o utilizare destul de învechită a morfinei. Astăzi avem
diuretice și vasodilatatoare puternice care pot trata această afecțiune.

Efect antitusiv

Opioidele produc un efect antitusiv printr-o inhibare centrală a centrului tusei independent de efectele
lor depresive respiratorii. S-a documentat că atât agonistul receptorilor μ cât și cel al receptorilor κ
produc efecte antitusive. Efectul antitusiv este mai rezistent la inversarea naloxonei comparativ cu
efectul analgezic al opioidelor .Morfina, codeina, butorfanolul și metadona au demonstrat efecte
antitusive la câini sau pisici ca și tramadolul în mod suplimentar la pisici. Hidrocodona are proprietăți
antitusive la șobolani și oameni și este utilizat în mod obișnuit la câini în acest scop, deși nu există studii
care să demonstreze în mod cert eficacitatea sa la câini și pisici. Dextrometorfanul, care nu afectează
receptorii opioizi, este utilizat ca medicament fără rețetă pentru a trata tusea la oameni. Se consideră că
se leagă de siteuri cu afinitate redusă și ridicată din creier, care sunt diferite de receptorii opioizi. O
blocare sterică poate împiedica legarea la receptorii opioizi tipici responsabili pentru efectele analgezice
și alte efecte. La oameni, este mai eficient în tusea spontană care apare în mod natural decât în modele
experimentale. Dextrometorfanul s-a dovedit a fi un antitusiv eficient la câini după injecția IV (ED50 =
10,2 mg/kg IV), dar disponibilitatea orală este discutabilă (ea va fi discutată mai detaliat mai jos în
secțiunea Farmacologie Clinică, Antitusiv). Având în vedere că se crede că medicamentul original,
dextrometorfanul, mai degrabă decât un metabolit, este responsabil pentru efectul antitusiv, este puțin
probabil ca administrarea orală să fie eficace ca antitusiv la câini.

Efecte gastrointestinale

Proprietăți emetice

Voma și greața pot apărea în urma administrării de opioide prin stimularea zonei de declanșare a
chemoreceptorului (CRTZ). De asemenea, opioidele pot stimula receptorii centrali ai dopaminei (D2) din
centrul vomei pentru a produce vomă. Opioidele par să aibă efecte emetice diferite, morfina provocând
vomă mai frecvent decât hidromorfona sau oximorfona la câini. Răspunsul emetic este complicat de
observația că opiaceele acționează și ca antiemetice în centrul vomei, cu un efect antiemetic
predominant pentru butorfanol, metadonă și fentanil. Nu este un lucru neobișnuit să se observe vomă
după o doză inițială de morfină sau hidromorfonă la un pacient, dar nu și la dozele ulterioare.

Apomorfina administrată inițial va produce o vomă fiabilă la câini, dozele ulterioare nu. Apomorfina este
discutată mai detaliat în secțiunea Agoniștii opioizi, Apomorfina. Se observă în mod obișnuit că
vărsăturile apar după administrarea morfinei la animale care nu au dureri (de exemplu, premedicare,
animale de cercetare), dar vărsăturile nu sunt frecvent întâlnite la animale cu durere moderată până la
severă (de exemplu, traume). Aceste observații pot fi legate de efectele antiemetice produse după o
doză inițială, efectele antiemetice produse de opioide endogene la pacienții care au dureri sau
atenuarea vomei prin durere.

Având în vedere că CRTZ nu este protejat de bariera hematoencefalică, concentrațiile plasmatice scăzute
pot produce vomă după administrarea orală de morfină fără a produce un efect analgezic. La pisici,
morfina pare să producă mai mult un efect emetic în comparație cu fentanilul, meperidina, buprenorfina
și butorfanolul. Hidromorfona produce semne de greață (salivație și lingerea buzelor) la pisici și poate
provoca vomă.

Eliberarea de histamină sau efectele dopaminergice pot produce, de asemenea, vomă. Apomorfina, unul
dintre cele mai sigure emetice la câini, este un agonist al dopaminei (DA1, DA2) cu acțiune centrală.
Dopamina este unul dintre neurotransmițătorii din centrul vomei, precum și din CRTZ. De asemenea,
histamina este eliberată pentru o perioadă scurtă de timp după administrarea morfinei la câini, iar
histamina este cunoscută și ca fiind unul dintre neurotransmițătorii implicați în vomă.

Motilitatea gastrointestinală

Opioidele produc o scădere a motilității gastrointestinale prin mecanisme atât centrale, cât și periferice.
Efectele mediate de opioide în tractul gastrointestinal se fac prin receptorii opioizi μ, κ și δ. Revizia
realizată de de DeHaven-Hudkins a oferit detalii despre distribuția receptorilor în tractul gastrointestinal
și efectele asociate cu stimularea, fie de la opioidele endogene, fie de la opioidele exogene. Stimularea
mediată de receptorul opioid al tractului gastrointestinal încetinește golirea gastrică, scade secreția de
lichid și crește absorbția intestinală a lichidului, reduce motilitatea propulsivă și crește tonusul piloric și
pe cel al altor sfinctere. S-au găsit expresii ale receptorilor opioizi μ în plexul submucos, plexul mienteric
și mușchiul longitudinal al ileonului. La animalele sănătoase, reglarea acestor receptori și funcția lor
ajută la menținerea homeostazei intestinale în cadrul sistemului nervos enteric prin coordonarea
motilității intestinale și a secrețiilor intestinale. Modificările de motilitate induse de receptorii opioizi μ,
κ și δ se realizează prin inhibarea canalelor

Ca2 +
care scad eliberarea acetilcolinei intestinale (Ach) și/sau

a substanței P. Receptorii opioizi μ și δ produc, de asemenea, o hiperpolarizare a membranei și o


scădere a activității cAMP și proteinkinazei A (PKA), ceea ce duce la reducerea excitabilității neuronale.
Receptorii opioizi μ și δ scad secreția de lichid intestinal prin inhibarea secreției de clor și a mișcării
pasive a apei în colon. Consecința clinică este constipația sau efectele antidiareice.

După efectul emetic inițial, opioidele scad motilitatea gastrică, ceea ce duce la golirea gastrică
prelungită. Opioidele pot crește, de asemenea, tonusul antrumului și al duodenului, ceea ce duce la
intubația endoscopilă dificilă. Efectele opioidelor asupra intestinului subțire par inițial limitate la
porțiunile proximale; totuși, studii suplimentare au demonstrat efecte asupra ileonului. Scăderea
motilității propulsive și scăderea secrețiilor intestinale, pancreatice și biliare apar în intestinul subțire.

Există un tonus crescut al tuturor sfincterelor gastrointestinale, inclusiv a celor ale canalului pancreatic.
Totuși, apar și creșteri ale contracțiilor ritmice, segmentare, nepropulsive, ceea ce îmbunătățește
reabsorbția apei.

Morfina stimulează inițial motilitatea intestinului gros și defecarea apare adesea la scurt timp după
administrare la câini și pisici. După defecarea inițială, opioidele produc o scădere a motilității și a
secrețiilor propulsive colonice, dar creșterea contracțiilor ritmice nepropulsive are loc în mod
asemănător cu cele din intestinul subțire. În consecință pasajul conținutului colonului este întârziat și
conținutul de fluide este redus. Scăderea motilității gastrointestinale poate duce la constipație, un efect
advers sau poate fi utilizată terapeutic ca tratament pentru diaree.

Scăderea motilității intestinale este deosebit de importantă pentru cai. Caii tratați pentru durere sunt
adesea predispuși la ileus. Administrarea de opioide la cai va reduce producția de fecale, va scădea
sunetele intestinale și poate duce la ileus și constipație. Aceste efecte sunt mai cunoscute în cazul
morfinei, dar pot apărea și la butorfanol, un agonist/antagonist. Efectele butorfanolului depind de
metoda de administrare, deoarece atunci când butorfenolul a fost administrat printr-o perfuzie cu viteză
constantă, efectele intestinale au fost mai reduse comparativ cu o injecție IV în bolus.

Tractul urinar

Opioidele produc o varietate de efecte asupra tractului urinar. μ-agoniștii cresc tonusull sfincterelor
urinare. Micțiunea este inhibată, ceea ce poate duce la retenția de urină și poate fi mediată de către
coloană vertebrală, spre deosebire de mecanismele locale.

Agoniștii receptorilor Mu scad producția de urină. Așa cum discută Robertson, deși s-a documentat că
morfina produce un efect antidiuretic și o scădere a producției de urină, mecanismul exact nu este clar.
Nu se știe dacă este cauzată de o eliberare de arginin vasopresină (AVP) (cunoscută și sub denumirea de
hormon antidiuretic) sau prin intermediul unui alt mecanism. În schimb, agoniștii opioizi produc un efect
diuretic ca urmare a scăderii concentrațiilor de AVP. Pentru un medicament cum este, de exemplu,
morfina, care acționează ca agonist pentru ambii receptori, efectul net observat clinic este diureza în
majoritatea situațiilor. Acest lucru este complicat de efectul asupra vezicii urinare. Morfina crește
tonusul sfincterului vezicii urinare, făcând mai dificil pentru unele animale să urineze în mod voluntar.
Morfina inhibă, de asemenea, reflexul de urinare. Ca urmare a acestor efecte, animalele spitalizate
trebuie monitorizate și trebuie să se intervină pentru a facilita golirea vezicii urinare atunci când este
necesar.

Efectele asupra sistemului imunitar

Efectele opioidelor asupra sistemului imunitar sunt complexe. Efectele sistemului imunitar sunt probabil
legate de opioidul specific administrat, de doza și de durata tratamentului. Există o interacțiune
complexă a sistemului imunitar, a sistemului nervos simpatic, a sistemului endocrin (axa hipotalamică-
hipofizară-suprarenală) și a efectelor directe asupra leucocitelor. Proprietățile imunosupresive și

imuostimulante au fost identificate în funcție de condițiile experimentale. Unii pacienți care au dureri
pot beneficia de efectele opioidelor asupra funcției imunitare. Extrapolările efectelor opioidelor asupra
sistemului imunitar din studiile efectuate asupra consumatorilor umani de opioizi sunt probabil inexacte
pentru pacienții veterinari, deoarece studiile la om s-au realizat în contextul administrării de doze mari,
consumului cronic și toleranței abuzatorilor umani de opioizi.

Toleranță și dependență

Deși aceste caracteristici sunt adesea asociate cu utilizarea de opioide la om, ele au fost bine
documentate la animale. Toleranța și dependența pot fi demonstrate la animale, dar opioidele sunt
rareori folosite pentru o perioadă suficient de lungă de timp la doze mari la animale pentru ca această
problemă să aibă consecințe clinice. Receptorul NMDA poate juca un rol în toleranța la și dependența de
opioide, deoarece tratamentul cu antagoniștii NMDA atenuează simptomele de sevraj în condiții
experimentale. Consecința toleranței este că dozele de medicamente ar trebui să fie crescute odată cu
administrarea cronică a opioidelor.

Opioidele administrate pentru o perioadă scurtă de până la 5-7 zile pot duce la dependență de câini.
Într-un studiu efectuat pe câini, perfuzia cu viteză constantă la câini cu o rată de 1-5 mg/kg/zi a produs
dependență fizică până în ziua 8. Semnele de abstinență pot fi provocate la câini după dependența de
injecții de naloxonă. Semnele de sevraj la câini includ greață, agresivitate, vocalizare, vomă,
hiperactivitate, hipertermie, tremor și salivație. Sevrajul poate fi, de asemenea, generat de
administrarea unui antagonist μ sau agonist parțial, cum ar fi butorfanolul sau buprenorfina la câinii
dependenți de opioide.

În consecință, dacă un animal primește medicamente opioide în continuu timp de peste de 5–7 zile, pot
apărea semne de abstinență după administrarea unui antagonist sau a unui agonist parțial. Totuși,
experiența clinică sugerează că întreruperea continuării administrării de opioide provoacă rareori semne
de sevraj pe durata administrării de mai puțin de o săptămână. În schimb, semnele de abstinență au
apărut clinic atunci când butorfanolul (μ-antagonist) a fost administrat unui câine după 1 săptămână de
administrare de morfină.

Scăderea dozei de agonist μ pentru a dezobișnui un pacient de un opioid sau pentru a scădea efectele
opioidului este o strategie mai bună decât trecerea la un agonist sau antagonist parțial.

Farmacologie clinică

Analgezie

Opioidele sunt utilizate în mod obișnuit pentru analgezie și pentru a calma durerea și anxietatea
sindroamelor dureroase. Din punct de vedere clinic, se observă că există o mare variabilitate în ceea ce
privește răspunsul în rândul pacienților și între medicamente. O variabilitate ridicată a fost înregistrată
pentru farmacocinetică la o singură specie și răspunsurile analgezice au variat de mai multe ori în
studiile experimentale. În consecință observarea atentă și disponibilitatea de a ajusta dozele (sau a
schimba medicamentele) la pacienții individualizați este importantă pentru gestionarea cu succes a
durerii. Durerea severă, adesea asociată cu traumatisme, trebuie tratată cu agoniști opioizi μ cu
activitate intrinsecă ridicată (de exemplu, morfină, hidromorfon, fentanil, metadonă). Deși unele
referințe au declarat că opioidele nu ar trebui administrate animalelor care au dureri în stare de șoc, nu
există nicio bază care să sprijine această recomandare. Durerea poate contribui semnificativ la efectele
adverse și care pot pune viața în pericol asociate cu șocul și opioidele adesea îmbunătățesc
hemodinamica și perfuzia tisulară la pacienții care au dureri. Așa cum s-a menționat mai sus, efectele
hipotensive ale opioidelor intravenoase (inclusive ale morfinei) sunt minime atunci când sunt
administrate în doze relevante din punct de vedere clinic, iar măsurile de susținere simultană, cum ar fi
terapia cu lichide, sunt esențiale pentru terapia de succes la acești pacienți. Durerea ușoară până la
moderată (de exemplu, chirurgia țesuturilor moi) a fost gestionată cu agoniști opioizi μ, agoniști parțiali,
agoniști-antagoniști micști sau tramadol. Eficacitatea (și lipsa acesteia) și variabilitatea tramadolului oral
sunt discutate mai jos.

Analgezia preventivă, administrarea dozei înainte de intervențiile chirurgicale sau de un stimul dureros și
continuată în perioada postoperatorie, oferă o analgezie mai eficace decât administrarea de opioide în
perioada postoperatorie la câini. Se consideră că acest lucru se produce prin scăderea sensibilizării
centrale (cunoscut și sub denumirea de fenomenul de lichidare wind-up phenomenon).

Durerea cronică și neuropatică par să răspundă mai puțin la analgezia opioidă. Doze mai mari de opioide
la om sunt necesare pentru combaterea durerii neuropatice. Pentru durerile neuropatice, poate fi mai
eficient să se utilizeze o abordare multimodală utilizând opioide în combinație cu alte clase de
medicamente, cum ar fi antagoniștii NMDA (de exemplu, ketamină), gabapentină, anestezice locale (de
exemplu, lidocaină) sau agoniști α-2 (de ex. dexmedetomidină) par a fi mai eficiente în cazurile
refractare.

Antitusive

Tabletele de butorfanol (Torbutrol) sunt aprobate de FDA pentru utilizarea antitusivă la câini.
Hidrocodona este, de asemenea, prescrisă în mod obișnuit pentru efectele sale antitusive la câini.
Codeina prezintă biodisponibilitate slabă la câini și este posibil să nu fie eficientă atunci când este
administrată pe cale orală. (Codeina are proprietăți antitusive discutabile și la oameni). Tabletele de
tramadol au demonstrat eficacitate ca antitusiv în modelele experimentale la pisici datorită formării
unui metabolit opioid, dar mai trebuie evaluate clinic încă. Este de așteptat ca toți agoniștii opioizi să fie
antitusive eficace atunci când sunt administrați parenteral. Așa cum am menționat anterior,
dextrometorfanul oral - un non-opioid care este un ingredient obișnuit la medicamentele umane pentru
tuse fără recepție - probabil nu este un antitusiv eficace la câini din cauza biodisponibilității orale
scăzute și a lipsei de activitate prin metaboliți.

Insuficiență cardiacă congestivă

Așa cum s-a menționat în Secțiunea Farmacodinamia opioidelor, Efectele cardiovasculare, utilizarea
obișnuită a morfinei nu mai este recomandată în tratamentul insuficienței cardiace congestive la
animale, din cauza efectelor variabile asupra debitului sangun coronarian. De asemenea, deși a fost
folosit în trecut ca tratament pentru edemul pulmonar cardiogen acut, acesta nu mai este o utilizare
obișnuită.

Antidiareice

Opioidele sunt medicamente antidiareice eficace, deoarece scad secrețiile gastrointestinale, scad
contracțiile gastrotestinale propulsive și cresc contracțiile gastrointestinale segmentale nepropulsive.
Loperamida este cel mai frecvent recomandat opioid pentru tratamentul diareei, datorită efectelor
fiabile, disponibilității fără prescripție (nu este o substanță controlată), a costurilor reduse și a profilului
de siguranță. Loperamida este substratul p-glicoproteinei (p-gp) și, în consecință, este exclus din SNC la
animalele normale. Totuși, dacă inhibitori de p-gp concomitenți (de exemplu, ciclosporină, ketoconazol,
spinosad) sunt administrate în comun sau animalul este deficitar în p-gp (anumiți câini Collie, rase
înrudite cu Collie și alte rase de ciobănești) în afară de sedare, disforia și alte semne accentuate ale
efectelor opioidelor asupra SNC pot fi observate pentru perioade de timp prelungite, care pot depăși 24
de ore. Difenoxilatul în combinație cu atropina este, de asemenea, marcat ca un antidiareic pentru om,
dar nu este utilizat frecvent în medicina veterinară, deoarece nu a demonstrat eficacitate mai mare față
de loperamidă. Difenoxilatul este un medicament cu prescripție medicală și este o substanță controlată
din anexa V, care necesită păstrarea unei evidențe speciale.

Anestezia prin sedare

Opioidele sunt administrate în mod obișnuit cu sedative, tranchilizante și anestezice. Efecte analgezice
sedative și sinergice suplimentare sau sinergice apar atunci când opioidele sunt utilizate în combinație
cu sedative și anestezice. Combinațiile acestor clase de medicamente duc la scăderea dozelor de
medicamente individuale cu potențialul efectelor adverse scăzute. În plus, analgezia preventivă crește
eficacitatea analgezicelor postoperatorii, scăzând consumul de opioide, efectele adverse și costul.

Contraindicații, avertismente și interacțiuni medicamentoase

Traumatisme ale capului

Ca și clasă demedicamente, opioidele prezintă o marjă de siguranță largă. Utilizarea prudentă a


opioidelor la pacienții cu traumatisme la nivelul capului este justificată, deoarece depresia respiratorie
poate crește concentrațiile de dioxid de carbon din sânge, ducând la vasodilatație cerebrală și agravarea
efectelor edemului cerebral. Totuși, utilizarea de doze mai mici mai frecvent sau infuzii cu viteză
constantă va atenua unele dintre efectele adverse, deoarece acestea sunt proporționale cu concentrația
(maximă).

Reglarea temperaturii

Opioidele au efecte diferite asupra reglării temperaturii în funcție de specie. Gâfâiala apare după
administrarea unor opioizi la anumiți câini. Hidromorfona și oximorfona au făcut 60% dintre câini să
gâfâie într-un studiu. Gâfâiala poate fi agravantă, în special la animalele care sunt induse cu anestezice
inhalatorii sau care sunt supuse unor proceduri de diagnosticare, cum ar fi radiografia sau ecografia, dar
este de obicei auto-limitantă. Ea nu are legătură cu efectele asupra centrului respirator, ci este o reacție
la efectul opioidelor din centrul termoregulator al hipotalamusului, prin care punctul de reglare al
corpului este de obicei scăzut cu 1–3 ° F, iar câinii gâfâie ca să își scadă temperatura. Scăderea
temperaturii corpului unui câine este un rezultat constant în studiile publicate.

În schimb, administrarea de opioide a dus la creșterea temperaturii corpului la pisici, cai, bovine, porci și
caprine. Hidromorfona a fost cea mai bine documentată ca producând această reacție, dar și alte
opioide sunt asociate cu hipertermia incluzând morfina, buprenorfina și butorfanol. În studiile publicate,
hipertermia asociată cu hidromorfona a ajuns la 41-42 ° C (107-108 ° F) la pisici, timp de 5 ore. Autorii
acestor studii avertizează asupra temperaturilor ridicate care afectează recuperarea postoperatorie la
pisici atunci când opioidele sunt utilizate pentru analgezie sau sedare perioperatorie.
Interacțiuni între medicamentele opioide

A existat o controversă cu privire la faptul dacă administrarea sau nu de agoniști opioizi puri cu
agoniști/antagoniști ai opioidelor vor produce o interacțiune care diminuează efectul analgezic al
combinației. Există posibilitatea ca medicamente cum ar fi butorfanolul și pentazocina, care au
proprietăți antagonice asupra receptorului μ, să reverseze parțial unele efecte ale agoniștilor puri, cum
ar fi morfina, dacă sunt administrate împreună. Relevanța clinică a acestui antagonism a fost dezbătută.
Există puține rapoarte care au documentat că o astfel de combinație este antagonică. Reversarea
opioidelor µ pure poate să apară și dureri acute sau semne de sevraj a opioidelor pot fi precipitate după
administrarea simultană.

O utilizare a calităților antagonice ale opioidelor a fost administrarea unui antagonist al receptorilor μ,
sau al unui agonist parțial (de exemplu, buprenorfina) pentru a diminua unele dintre efectele disforice
cauzate uneori de la agoniști ai receptorului μ pur, cum ar fi morfina sau fentanilul, asigurând în
continuare un anumit grad de analgezie. La câini, butorfanolul poate inversa parțial efectele
oximorfonului. Butorfanolul poate inversa anumite depresii respiratorii și sedare de la agoniști puri, dar
o parte din efacitatea analgezică este păstrată. La câinii care au primit butorfanol pentru dureri
postoperatorii asociate cu chirurgie ortopedică nu a existat niciun efect diminuat în urma administrării
ulterioare de oximorfonă. Totuși, într-un alt studiu, unii câini care nu au răspuns la butorfanol după
artrotomie a umărului au răspuns la administrarea ulterioară de oximorfon, dar, așa cum era de
așteptat, doza de oximorfonă necesară pentru a produce un efect adecvat a fost mai mare decât cea
care ar fi necesară dacă oximorfona ar fi utilizată singură.

Alte rezultate au fost observate la pisici. Analgezia crescută, scăderea analgeziei sau niciun efect nu a
fost observat din combinațiile de agoniști și antagoniști. Atunci când butorfanolul și oximorfonul au fost
administrate la pisici în combinație, a existat o efacitate mai mare decât oricare dintre medicamentele
utilizate singure, fără efecte antagonistice observate. Pe de altă parte, administrarea de hidromorfon cu

butorphanol poate scădea analgezicul fie din medicamentul utilizat singur. Atunci când butorfanolul,
buprenorfina și combinația ambelor medicamente au fost administrate pisicilor, toate cele trei
tratamente au asigurat efecte antinociceptive similare. Cu toate că butorphanolul este un agonist al
receptorului κ/μ-receptor, iar buprenorfina este un antagonist al receptorului κ/agonist parțial al
receptorului μ, nu a fost detectat niciun antagonism. Totuși, este posibil ca designul studiului să fi
prevenit o delimitare mai sensibilă a efectelor tratamentului. În general, administrarea de combinații de
agoniști și antagonisti nu este recomandată din cauza efectului antagonist variabil și potențial.

Există date disponibile în literatura umană care documentează efectele analgezice îmbunătățite și
toleranța redusă prin administrarea concomitentă de antagoniști de opioide cu doze ultra-mici cu μ-
agoniști. Dozele antagoniștilor sunt mai mici decât cele necesare pentru a antagoniza complet agonistul.
De exemplu, naloxonă administrată ca infuzie cu viteză constantă (0,25 μg/kg/oră) a redus semnificativ
consumul de morfină și efectele adverse gastrointestinale la pacienții cu histerectomie. Doze mai mici au
fost studiate la animale folosite pentru experimente și la oameni. În aceste studii, o doză „ultra-redusă
de nalaxonă” se situează în intervalul de 3,5 μg doză totală pentru un om de 70 kg (0,05 μg/kg). Atunci
când sunt combinate cu un opioid, aceste doze mici au produs o analgezie semnificativ mai mare, cu mai
puține efecte adverse decât atunci când opioidul a fost administrat singur. Acest lucru este în contrast
cu doza tipică de naloxonă de 0,4 mg doză totală pentru a antagoniza agoniștii opioizi la om. Deși acesta
este un domeniu care merită să fie studiat în continuare în medicina veterinară, nu există doze
optimizate, combinații de medicamente și beneficii demonstrate la speciile de interes veterinar.
Agoniștii opioizi

Morfina

Morfina este folosită în mod obișnuit în medicina veterinară datorită siguranței, eficacității, tolerabilității
și costurilor reduse, în ciuda conceperii unor opioide noi. Recomandările curente de dozare sunt
prezentate în tabelul xxx.

Specie IV Infuzie IV IM/SC


Cîine 0,25-0,5 mg/kg q 2-3h 0,1-0,2 mg/kg/h 0,25-1 mg/kg q 2-4h
Pisică 0,1-0,25 mg/kg q 2-3h 0,05-0,1 mg/kg/h 0,1-0,5 mg/kg q 2-4h
Cal 0,1-0,2 mg/kg q 8 h NR 0,1-0,2 mg/kg q 8h
Oaie ≤ 10 mg doza totală
Capră ≤ 10 mg doza totală

Porc 0,2-0,9 mg/kg


Șobolan/Șoarece 2-5 mg/kg q 4h
Cobai/Hamster 2-5 mg/kg q 4h
Iepure 2-5 mg/kg q 4h
Primate 0,5-2 mg/kg q 4-6 h
Dihor 0,5 mg/kg q 4-6 h

Morfina este eficientă în afecțiuni ușoare până la dureroase. Administrarea intravenoasă duce la
creșterea dependentă de doză a histaminei plasmatice, dar la doze <0,6 mg/kg IV, nu s-au înregistrat
modificări semnificative ale tensiunii arteriale la câinii care nu sunt adormiți. Dozele mai mari, de 3
mg/kg IV, au dus la o valoare mai mare a histaminei plasmatice și o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale la câinii anesteziați cu pentobarbital. Eliberarea de histamină poate fi răspunzătoare pentru
excitația tranzitorie, dar este de scurtă durată. Morfina prezintă o legare moderată la proteine la
majoritatea speciilor de aproximativ 30%. Morfina este, de asemenea, produsă endogen atât la oameni,
cât și la animale, ca răspuns la inflamație și stres.

Câini

Chiar dacă doza clinică de morfină este mult mai mică, la o doză de 3 mg/kg a arătat un nivel larg de
siguranță la câini. La doze mari de 40 mg/kg a produs efecte severe de perfuzie coronariană, 180 mg/kg
determinând convulsii la câini ventilați și moarte la doze mai mari de 200 mg/kg la câini . LD50 IV
raportată de morfină (HCl) la câini este de 175 mg/kg . Farmacocinetica morfinei a fost raportată în mai
multe studii și este rezumată în tabelul xxx. Infuzia IV constantă de morfină cu viteză constantă în
studiile la câini demonstrează ratele ridicate de eliminare și necesitatea unor viteze de perfuzie ridicate.
Datorită biodisponibilității sale orale și rectale reduse, morfina trebuie administrată parenteral pentru a
obține în mod constant concentrații terapeutice. Liposolubilitatea scăzută în comparație cu alte opioide
poate explica absorbția transmucoasă redusă. Morfina este de asemenea absorbită la un nivel minim
după administrarea transdermică a unei formulări de organogel cu lecitină .

Morfina este metabolizată în principal prin conjugarea hepatică și extrahepatică prin glucuronidare la
morfină-3-glucuronidă și morfină-6-glucuronidă. Morfina-3-glucuronida (M3G) are efect analgezic mic și
poate fi responsabilă pentru unele dintre efectele adverse. Morfina-6-glucuronida (M6G) are efecte
analgezice mai mari decât medicamentul mamă, morfina, atunci când este administrată prin injecție
intracerebroventriculară. Totuși, puțin din metabolitul M6G a fost găsit în studiile pe câini, iar
capacitatea sa de penetrare a SNC poate fi limitată de liposolubilitatea scăzută în comparație cu
medicamentul parental.

Un timp de întârziere de 30 până la 45 de minute până la efectul maxim după 0,5 mg/kg IV morfină
apare în principal datorită penetrării lente în SNC, dar analgezia clinic relevantă apare în 5-15 minute.
Durata analgeziei este de la 1 la 4 ore după administrarea de 0,25–1 mg/kg IV, IM, SC, cu efectul
aproximativ proporțional cu doza. Datorită absorbției rapide și complete a morfinei IM și SC
administrate, intervalul de dozare este același ca pentru administrarea IV.

Efectele adverse asociate cu morfină sunt tipice pentru opioide și pot include sedare, vomă, hipotermie,
constipație, disforia, durere la injecție, defecțiune, gâfâire, mioză, depresie respiratorie și diureză.
Morfina a produs vărsături la 75,7% dintre câini după o doză de 0,5 mg/kg IM, iar la 80% dintre câini
după o doză de 1 mg/kg . Voma poate fi mai frecventă decât la alți opioizi, dar toleranța rapidă la acest
efect advers se dezvoltă și voma apare rar la administrarea repetată. Morfina intravenoasă a produs
creșteri tranzitorii în eliberarea de histamină la câini în comparație cu alte opioide, dar în doze relevante
din punct de vedere clinic sunt de așteptat efecte clinice minime. Nou-născuții sunt mai sensibili la
efectele depresive respiratorii ale morfinei, dar câinii cu vârsta de 2 zile au necesitat doze de 1 mg/kg
înainte de apariția depresiei semnificative. Un studiu care examinează efectul ketoconazolului asupra
farmacocineticii morfinelor la ogarii din rasa greyhound a indicat că nu este necesară ajustarea dozei
pentru această rasă sau atunci când ketoconazolul este administrat concomitent cu morfina.

Pisici

Morfina este bine tolerată la pisici, producând rareori excitația SNC atunci când este administrată în
doze recomandate clinic. Studiile de laborator au administrat morfină pisicilor la o doză de 3 mg/kg SC,
care nu au produs excitare, dar 5-10 mg/kg SC au produs semne de excitație a SNC și 20 mg/kg SC au
produs „morfinomanie” constantă după administrare . Morfina, 2 mg/kg IM, a fost bine tolerată cu
midriază, sedarea, ritmul, voma, și fascinația pentru apă, fiind observate ca efecte adverse, dar nu au
fost observate excitația SNC și „morfinomania”. în cadrul studiului. Dozele de morfină recomandate
clinic, 0,2 mg/kg, au produs vomă la pisici sănătoase, dar nu au produs disforie sau excitare . În schimb,
pisicile au prezentat euforie în care au tors, au frământat cu lăbuțele și au fost mai afectuoase.

Metabolitul primar al morfinei la pisici sunt conjugații de sulfat, deoarece pisicile sunt deficient în ceea
ce privește glucuronidarea unor compuși în comparație cu alte specii . Lipsa formațiunii conjugate de
glucuronid la pisici nu este surprinzătoare, dar metabolismul este totuși rapid la pisici. Studiile
farmacocinetice la pisici au indicat un volum mai mic de distribuție și o eliminare mai lentă comparativ
cu câinii, timpul de înjumătățire prin eliminare fiind aproape identic. Presupunând că pisicile răspund la
efectele analgezice ale morfinei la concentrații similare ca în cazul altor animale, 0,2–0,3 mg/kg IV, IM,
SC la fiecare 3-4 ore ar produce concentrații plasmatice similare cu alte specii de animale.

Studiile care examinează efectele morfinei asupra pisicilor infectate cu virusul imunodefecției feline (FIV)
au produs rezultate neașteptate. Morfina, 1-2 mg/kg administrată o dată pe zi subcutanat în 2 zile
consecutive pe săptămână, a redus semnificativ semnele clinice asociate cu infecția FIV, inclusiv
limfadenopatia întârziată, deteriorarea SNC și o tendință către scăderea încărcăturii virale. Nu s-au
efectuat studii clinice la pisici infectate natural.

Cai

Morfina a fost administrată în condiții de siguranță cailor în anumite condiții, dar raportări ale excitației,
schimbărilor de comportament și o activitate locomotorie crescută susținută au limitat utilizarea de
rutină pentru controlul durerii. Raportările privind excitarea după administrarea morfinei la cai pot fi
cauzate de doze prea mari sau de lipsa de sedative concurente (de exemplu, α2-agoniști sau
tranchilizanți).În comparație cu alte specii, caii par să fie cei mai predispuși la excitare/creșterea

activității locomotorii ca efect advers. Morfina, 0,1–0,25 mg/kg IV, ca agent unic nu a fost administrată
fără excitații raportate și a dus la scăderea consumului de anestezic, a produs efecte hemodinamice
minime și gaze minime ale sângelui . Totuși, doze mai mari, de 0,66 mg/kg și mai sus, au dus la efecte
adverse ale măsurărilor gazelor din sânge, disforie și excitare și, în consecință ar trebui evitate. Morfina
recomandată nu trebuie administrată cu mai puțin de 7 zile înainte de o cursă, deoarece este detectabilă
în urină la 144 de ore (6 zile). Reglementarea medicamentelor utilizate la animalele de rasă este
discutată mai detaliat în continuare. Dozele repetate de morfină trebuie utilizate extrem de prudent la
cai, datorită efectului constipant și potențialului de afectare și colicilor.

Rumegătoare

Utilizarea clinică a morfinei la rumegătoarele este rară. Lipsa studiilor de epuizare a reziduurilor, starea
controlată a substanței și potențialul de a reduce contracțiile rumenale au limitat utilizarea acesteia.

Porci

Morfina a fost asociată cu excitația SNC la suine, dar ca și alte specii este probabil legată de doza
administrată. Utilizarea clinică a morfinei la suine este limitată de lipsa studiilor de epuizare a
reziduurilor și de statusul de substanță controlată, dar cu un număr tot mai mare de suine ca animale de
companie (de exemplu, pot-belied pigs) și în activități de cercetare, utilizarea morfinei la această specie
poate crește.

Mamifere mici

Morfina a fost folosită la șobolani, șoareci, cobai și dihori ca analgezic, preanestezic și sedativ. Efectele
analgezice sunt rapide după administrarea IM și SC care apar de obicei în 15 minute și durează până la 4
ore, similar cu alte specii.

Iepuri

S-a raportat anterior că morfina produce sedare profundă la iepuri atunci când i s-a administrat IM 8
mg/kg IM ca preanestezic. Totuși, studiile farmacocinetice indică că dozele analgezice se situează,
probabil, în intervalul 2-4 mg/kg IM sau SC la fiecare 4-6 ore.

Pești

Morfina a fost folosită la pești pentru combaterea durerii (Sneddon, 2003). Peștii nu numai că simt
durere , dar par să aibă și receptori de opiacee. Totuși, un studiu în care s-a administrat morfină în doze
mari a raportat, de asemenea, că există efecte cardiovasculare adverse semnificative. Peștii par să aibă
viteze de eliminare mai mici decât mamiferele. Într-un studiu vitezele de eliminare au fost cu 25 până la
50 de ori mai scăzute decât câinii, iar timpul mediu de reținere a fost de 7 ore și 27 de ore la două specii
de pești.

Primatele non-umane

Primatele non-umane necesită doze relativ mari de morfină, 1-2 mg/kg, pentru sedare. Totuși, primatele
non-umane par a fi relativ rezistente la depresia respiratorie la aceste doze, în ciuda concentrațiilor
plasmatice mari. Dozele analgezice sunt mai probabil în limitele celor recomandate câinilor.

Fentanil

Fentanil este un opioid sintetic care este selectiv pentru receptorul opioid μ- Utilizarea sa a crescut în
medicina veterinară ca medicament intravenos și preparat transdermic. La fel ca alte opioide, fentanilul
are efecte cardiovasculare minime la doze relevante din punct de vedere clinic la animalele sănătoase.
Există o depresie respiratorie dependentă de doză, dar aceasta nu este o problemă clinică la speciile
veterinare sănătoase. Fentanil are o probabilitate largă de siguranță, cu doze de 300 de ori mai mari
decât doza recomandată pentru a nu fi letale la câinii cu respirație spontană. Chiar și atunci când s-a
administrat o doză mare de fentanil transdermic la câinii supuși unei intervenții chirurgicale, fentanilul
nu a produs depresie respiratorie postoperatorie. Este extrem de lipofilic - de peste 1.000 de ori mai
lipofilic decât morfina. În consecință, debutul acțiunii este rapid în comparație cu ceilalți opioizi din
cauza difuziei rapide în SNC. Concentrațiile de fentanil în CSF/LCR au un maxim între 2,5 și 10 minute
după administrarea IV, în comparație cu morfină, care are un maxim între 15 și 30 de minute la câini.
Datorită penetrării rapide în SNC, efectele asupra centrului respirator apar imediat după administrarea
de fentanil IV.

Fentanil este eliminat în principal prin metabolism, hidroxilarea și dealkilarea fiind mecanismele primare
și mai puțin de 8% din doza totală eliminată ca medicament neschimbat.

Fiind o moleculă foarte lipofilă cu potență ridicată , fentanilul este ideal pentru penetrarea transdermică
pentru a produce efecte sistemice. O soluție transdermică de fentanil aprobată veterinar este
disponibilă pentru câini și un dispozitiv de administrare transdermică, denumit în general „plasturele de
fentanil”, care ocolește metabolismul hepatic de primă trecere(faza I), care duce la concentrații
plasmatice terapeutice, este utilizat fără prescripție la pisici și câini.

Câini

Fentanil este bine tolerat la câinii cu o apariție mai mică de greață, vărsături și disforie în comparație cu
unele dintre celelalte opioide, dar s-a observat sedare variabilă. La câini, fentanilul este legat în
proporție de aproximativ 60% de proteinele plasmatice și legarea de proteine este proporțională cu

concentrația plasmatică. După administrarea de bolus IV, concentrațiile de fentanil în plasmă scad rapid,
în principal datorită redistribuirii cu o scădere rapidă simultană a efectelor. Timpul de înjumătățire de
distribuție este de aproximativ 45 de minute. Acest fenomen este similar cu cel observat la
tiobarbituratice, în care redistribuirea de la nivelul SNC este responsabilă în principal de recuperarea de
la anestezie. Există o fază terminală mai prelungită, cu o perioadă de înjumătățire medie de eliminare la
câini de până la 6 ore , indicând concentrații plasmatice constante la 18-24 de ore dacă se administrează
sub formă de perfuzie IV. Pentru a realiza și menține rapid concentrații plasmatice țintite, se recomandă
o doză de încărcare de fentanil la începutul unei perfuzii IV și poate fi necesar să fie repetată, în special
la animalele cu durere severă . Fentanilul subcutanat este absorbit rapid cu concentrații plasmatice care
depășesc 0,5 ng/ml persistând aproximativ 4 ore după 15 μg/kg SC . Durerea apare la injecția SC,
deoarece formularea citratului de fentanil poate fi iritantă pentru țesuturi, dar adăugarea de bicarbonat
de sodiu (8,4%) la un raport de 1 parte clorură de sodiu la 20 de părți injecție de fentanil a eliminat
durerea asociată injecțiile.

Soluția de fentanil transdermic (Recuvyra®) este aprobată pentru utilizare la câini cu efecte analgezice
preconizate care apar în 2–4 ore și persistă aproximativ 96 de ore. Totuși, poate exista o variație a
răspunsului din cauza variabilității interanimale în ceea ce privește gradul de absorbție și durata
efectelor. Un plan de acțiune de minimizare a riscurilor (RiskMAP) este necesar pentru utilizarea în
condiții de siguranță și adecvate a soluției transdermice, deoarece aceasta este puternic concentrată
(50 mg/ml comparativ cu 0,05 mg/ml pentru injecția convențională de citrat de fentanil). Este absorbită
prin pielea intactă și expunerea umană poate duce la depresii respiratorii grave și potențiale care pot
pune viața în pericol.

Pentru aplicarea sa trebuie îndeplinite cerințele specifice: două persoane calificate sunt necesare pentru
administrare, un aplicator specific și o seringă pentru administrare, este necesare îmbrăcăminte de
protecție (echipament de laborator, ochelari de siguranță și mănuși impermeabile), soluția trebuie
aplicată doar în într-un cadru spitalicesc, animalele tratate cu soluția transdermică trebuie să fie tinute
ușor timp de 5 minute pentru a permite soluția să se usuce, iar personalul spitalului trebuie să poarte
mănuși impermeabile la manipularea câinilor tratați. Datorită variabilității absorbției medicamentelor,
un procent mic de câini tratați poate avea nevoie de analgezie de salvare, iar unii câini pot avea efecte
opioide profunde în care naloxona este eficace pentru inversare. Fentanil este bine absorbit, dar
variabil, la câini, atunci când este administrat de un plasture transdermic, cu plasturi care necesită
schimbare la fiecare 72 de ore (3 zile) pentru a menține un efect terapeutic. Există un timp de întârziere
de 12 până la 24 de ore înainte ca efectele terapeutice să fie obținute după aplicarea plasturelui, în
concordanță cu timpul necesar pentru obținerea stării de echilibru dintr-o perfuzie IV, așa cum s-a
menționat mai sus, rezultând concentrații efective timp de 2 zile, de la 24 la 72 de ore. Deși plasturii cu
fentanil nu sunt aprobați pentru animale, se folosesc dimensiunile umane. Plasturii cu Fentanil sunt
disponibili cu dimensiuni de 12,5, 25, 50, 75 și 100 μg/oră. În ciuda acestei game de mărimi, nu s-au
observat diferențe în concentrațiile plasmatice la câini, atunci când plasturii de 50-μg/oră au fost
comparați cu plasturi de 100 μg/oră . Plasturii cu doză mare au fost bine tolerați la câini și au fost
eficienți pentru tratarea durerii chirurgicale atât a țesuturilor moi, cât și a celor ortopedice la câini.
Plasturii de fentanil trebuie prescriși cu precauție, deoarece diversiunea, abuzul și expunerea

accidentală pot apărea atunci când sunt utilizate ambulator. S-au înregistrat decese la oameni după ce
au ieșit din spital pentru că erau sensibili la fentanil și au dezvoltat depresie respiratorie. Decesul la copii
a fost raportat din cauza expunerii la plasturi transdermici de fentanil. În ciuda dovezilor de absorbție a
fentanilului dintr-un plasture sau a soluției transdermice, fentanilul format într-un gel transdermic de
lecitină organogel (PLO) pluronic nu a reușit să ajungă la 1 ng/ml, indicând că nu este o formulare eficace
la câini .

Pisici

Pisicile au tolerat bine fentanilul doar cu efecte adverse ușoare care au inclus sedarea, tors, frecarea,
frământarea cu lăbuțele și midriaza. Clearance-ul total al fentanilului este similar cu cel al câinilor, dar
din cauza unui volum de distribuție mult mai mic, timpul de înjumătățire prin eliminare este mult mai
scurt (2,5 ore) .Soluția transdermică de fentanil aprobată pentru câini nu trebuie administrată pisicilor,
deoarece există diferențe de absorbție a medicamentului. Fentanil este de asemenea bine absorbit, dar
variabil, la pisici din plasturii transdermici. Dozele utilizate cel mai des pentru plasturii de fentanil la
pisici sunt plasturele de 25 μg/oră. La pisici foarte mici, se poate folosi un plasture de 12,5 μg/oră sau se
poate acoperi o jumătate dintr-un plasture de 25 μg/oră (absorbția depinde de suprafața expusă a
plasturelui), ceea ce duce la reducerea vitezei de administrare cu aproximativ o jumătate .

Din cauza perioadei de înjumătățire mai scurtă la pisici, există un interval de timp de 6 până la 12 ore
până la efectul terapeutic după aplicarea plasturilor de fentanil, care este mai scurtă decât la câini. Spre
deosebire de câini, concentrațiile medicamentoase persistă mai mult timp în pielea pisicilor, ceea ce
duce la o durată de viață terminală mai lungă după îndepărtarea plasturilor de fentanil . Concentrațiile
plasmatice terapeutice pot fi menținute timp de 120 ore (5 zile) la pisici după administrarea unui
plasture de 25 μg/oră. Studiile clinice au demonstrat eficacitatea fentanilului transdermic la pisici pentru
dureri de onicectomie chirurgicală .

Cai

Deși fentanilul a fost administrat IV în unele protocoale analgezice și anestezice pentru cai, acesta nu
este utilizat la fel de des ca și alte opioide. Când fentanilul este administrat IV la cai, este relativ bine
tolerat, dar stimularea activității locomotorii a fost bine documentată la 20 μg/kg și la doze chiar mai
mici de 5 μg/kg .

Utilizarea de fentalin transdermic nu este la fel de practică la cai, la fel comparativ cu câinii și pisicile.
Fentanil este bine absorbit în urma aplicării de plasturi la cal, dar concentrațiile sunt variabile și de
scurtă durată. Atunci când doi plasturi de 100 μg/oră de fentanil au fost aplicați cailor, au existat
concentrații mari de absorbție și plasmă, care au fost într-un domeniu considerat a fi terapeutic, dar nu
la fel de durabile ca la animalele mici. Într-un alt studiu, după aplicarea a trei plasturi de 100 μg/oră la
cai, concentrațiile au fost într-un interval terapeutic, dar au fost variabile . S-a înregistrat un vârf la
aproximativ 12 ore, dar ulterior a scăzut în următoarele 72 de ore, fără a atinge un platou în stare de
echilibru, așa cum se vede la animalele mai mici.

Aplicarea plasturilor de fentanil pe cai pentru controlul durerii a obținut rezultate mixte. Dozele mici
administrate cu unul sau doi plasturi de 100 μg/oră nu au produs rezultate eficace în mod constant.
Fentanil a fost capabil să controleze durerea viscerală la cai fără a produce efecte adverse, dar durerea
musculo-scheletică somatică a fost mai puțin controlată eficace sau poate necesita doze mai
mari.Thomasy a constatat că fentanilul transdermic a combătut durerea musculo-scheletică la unii cai
care nu au răspuns la medicamentele antiinflamatorii nesteroide (AINS), dar îmbunătățirea a fost
minimă. În studiul lui Orsini au ajuns la concluzia că sunt necesari cel puțin trei plasturi de 100 μg/oră
pentru a controla durerea la cai și este posibil ca unii cai să nu răspundă. Pentru a menține concentrații
eficace, plasturii trebuie reaplicați la fiecare 36 până la 48 de ore, spre deosebire de câini, pisici și
oameni. În mod alternativ, autorii propun ca plasturii să nu fie îndepărtați timp de 100 de ore, ci altele
noi să fie aplicate tratamentul durând la 36 de ore și la fiecare 24 de ore după aceea.

Alte specii de animale mari

Fentanil a fost, de asemenea, investigat ca adjuvant anestezic și analgezic la ovine, caprine și lama. În
studiul lui Grubb aplicarea a patru plasturi de fentanil de 75 μg/oră a produs concentrații de fentanil
plasmatic considerate a fi într-un interval terapeutic și au fost bine tolerate.

Fentanil a fost administrat IV și prin plasture transdermic la caprine . Deși perioada de înjumătățire IV a
fost scurtă (media de 1,2 ore), a fost altfel bine tolerată. Un singur plasture transdermic de 50 μg/oră a
produs concentrații plasmatice într-un interval eficace, dar rezultatele au fost extrem de variabile în
rândul caprelor. Concentrațiile plasmatice nu au fost susținute la un nivel de echilibru care a fost
observat la alte animale.

Butorfanol

Butorfanolul este un agonist al receptorului K-opiacee și este fie un agonist parțial, fie un antagonist al
receptorului μ-opiaceu, în funcție de studiu. Potența este adesea raportată a fi de șapte ori mai mare
decât a morfinei, dar datele nepublicate ale autorului (BK) indică faptul că butorfanolul este mai
aproape de echipotent cu morfină la câini.Eficacitatea butorphanolului este dependentă de doză, dar
platouri cu efacitate limitată la durere ușoară și moderată. Butorfanolul este un analgezic utilizat
adjuvant și utilizat anestezic în medicina veterinară.

Butorfanolul este o bază slabă cu un pKa de 10,7 și este extrem de lipofil cu un log P (octanol: apă) de
3,3 (tabelul 13.6). Preparatele de butorfanol sunt disponibile comercial sub formă de tartrat de
butorfanol. Un mg de tartrat de butorfanol este echivalent cu 0,68 mg de bază butorfanol. Preparatul
injectabil disponibil în comerț (Torbugesic, Torbutrol, Stadol) este disponibil în 0,5, 2 și 10 mg
butorphanol (bază)/ml într-o soluție tamponată (pH de 3,5 până la 5,5). Tabletele (Torbutrol) sunt
disponibile sub formă de 1, 5 și 10 mg butorfanol (bază).

Butorfanolul a fost utilizat în mod obișnuit la pisici la o doză de 0,1 până la 0,8 mg/kg. Peste 0,8 mg/kg
există un efect de plafon și nu apar alte efecte benefice la doze mai mari. Durata efectului nu se mărește
cu doze mai mari . Căile de administrare sunt intramusculare, intravenoase, subcutanate și orale.
Comparația dintre clearance-ul și timpul de înjumătățire plasmatică final între câini și pisici indică o
eliminare substanțial mai lentă la pisici în comparație cu câinii.
În comparație cu opioidele mai puțin lipofile, cum ar fi hidromorfona, butorfanolul este raportat ca
având un efect mai rapid ,deși în alte studii debutul a fost mai lung. Durata activității antinociceptive a
butorfanolului este variabilă, în funcție de raport. În general, a fost de 3 ore sau mai puțin în majoritatea
studiilor și de la mai puțin de o oră la 1,5 ore la câini . Într-o revizuire a mai multor studii care au cuprins
o perioadă de 20 de ani la pisici , durata medie a analgeziei pentru toate dozele și rutele a fost de 160,3
minute cu o abatere standard de ± 130,8 min. Doza medie administrată a fost de 0,4 mg/kg.
Concentrația plasmatică eficace a fost peste 45 ng/ml din analiza acestor studii, care este menținută
timp de aproximativ 3 ore la o doză de 0,4 mg/kg.

Butorfanolul este eficace ca antitusiv atunci când este administrat per os la câini (Gingerich et al., 1983)
și pisici, dar, datorită biodisponibilității sale slabe, nu este un analgezic eficace decât dacă sunt
administrate doze mari (1-2 mg/kg PO q 2-4 h). Efectele sedative ale butorphanolului sunt proeminente
și par să apară în doze mai mici. În consecință sedarea în urma administrării de butorfanol nu trebuie
interpretată ca fiind o analgezie . Butorfanolul a fost necontrolat în trecut din cauza potențialului de
abuz mai scăzut în comparație cu agoniștii cu receptor complet μ, dar acum este un medicament din
Anexa IV a DEA.

Butorfanolul, ca și alte opioide, determină efecte cardiovasculare minime relevante din punct de vedere
clinic atunci când sunt administrate la dozele recomandate. Efectele adverse sunt similare cu alte
opioide, cum ar fi sedarea, disforia, midriaza (pisicile), scăderea motilității GI și constipația.
Administrarea intramusculară și subcutanată este dureroasă. Efectele depresive respiratorii ale
butorphanolului sunt mai mici decât cele ale agoniștilor opioizi. Interesant este faptul că LD50 de

butorphanol IV la câini, 10 mg/kg, este semnificativ mai mic decât agonistii μ puri, incluzând HCl morfina
(hidroclorică) (175 mg/kg IV), HCl metadona (28,7 mg/kg IV) și fosfat de codeină (97,8 mg)/kg IV).

La cai, butorphanolul a fost preferat față de alți opioizi, deoarece pare a fi mai bine tolerat. Efectele de
excitare, deși sunt posibile, sunt mai mici decât în cazul altor opiacee, deoarece aceste efecte sunt
mediate în principal prin intermediul receptorului μ-opioid (a se vedea Secțiunea Excitatie nervoasă
centrală). Scăderea producției de fecale a fost observată la cai, dar a fost trecătoare și nu la fel de severă
ca în cazul altor opioide. Inhibiția mai puțin severă a motilității gastro-intestinale la cai este probabil
atribuită mai puțin stimulării receptorului μ-opioid de butorfanol.

Dozele utilizate la cai pentru tratamentul durerilor viscerale sunt cuprinse între 0,1 sau 0,2 mg/kg IV în
bolus. După o injecție cu bolus, poate apărea ataxia, o activitate locomotorie crescută și scăderea
motilității intestinale. La cai, durata efectivității dintr-o singură doză este scurtă - 30 până la 90 minute -
în majoritatea studiilor. În consecință pentru a menține analgezia fără a produce concentrații de vârf
ridicate care apar cu bolusurile intermitente, Sellon et al. au elaborat un protocol de perfuzie constantă.
În acele studii, timpul de înjumătățire la cai a fost scurt (44 minute), iar clearance-ul a fost rapid (21
ml/kg/min). Pentru a menține o concentrație plasmatică în intervalul eficace (se consideră a fi 20-30
ng/ml), s-a utilizat o doză de încărcare de 18 μg/kg, urmată de o infuzie cu viteză constantă de 24
μg/kg/oră. Acest tratament a fost bine tolerat cu puține efecte cardiovasculare adverse și efecte mai
puțin adverse asupra motilității intestinale decât dozele de bolus. Se mai poate observa o anumită
ataxie. Într-un studiu de urmărire , a fost administrată o doză mai mică de perfuzie de 13 μg/kg/oră la
pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală abdominală. Acești cai au scăzut producția de fecale,
dar aceasta a fost doar trecătoare. Au fost mai puține dureri la caii tratați, recuperarea în urma
operației a fost mai rapidă, iar timpul de spitalizare a fost mai mic.

Tramadol

Își exercită efectele prin interacțiuni complexe ca agonist al receptorilor µ și ca inhibitor de recaptare a
serotoninei, inhibitor de recaptare noradrenergic și antagonist muscarinic. Este înalt lipofilic și înalt
solubil făcându-l potrivit pentru administrarea orală și IV.
Se administrează ca mixtură racemică (+ și -). Se metabolizează în mai mult de 30 de metaboliți cu poate
11 semnificativi, cel mai important fiind metabolitul activ O-desmetiltramadol care este metabolizat de
izoenzima CYP2D la multe specii. Administrarea concomitentă de inhibitori CYP2D (quinidină, fluoxetină,
paroxetină sau sertralină) împreună cu tramadol, scade semnificativ efectele analgezice. În plus,
metabolizatorii slabi de CYP2D au un control slab al durerii în cazul administrării de tramadol.

Efectele tramadolului pot fi atribuite deopotrivă izomerilor + și -. Tramadol + este un agonist slab al
receptorului µ și de asemenea inhibă captarea serotoninei la nivel sinaptic. Tramadol – inhibă
recaptarea norepinefrinei și poate produce activitate analgezică via receptori α2. Metabolitul o-
desmetiltramadol (M1)(+) este un agonist µ de 200-300 ori mai puternic decât tramadol. Luate
împreună, efectele tramadolului pot realiza analgezie multimodală prin aceste mecanisme. Toate cele
trei mecanisme pot produce analgezie, sedare și alte efecte farmacologice.
Sedative și tranchilizante

Derivați de fenotiazină

Introducere

Fenotiazinele au fost inițial dezvoltate și utilizate ca medicamente antipsihotice pentru tratamentul


schizofreniei la oameni. Cu toate acestea, au fost folosite în medicina veterinară ca tranchilizanți încă din
anii '50. Termenul neuroleptic (antipsihotic) a fost folosit pentru prima dată pentru a descrie efectele
fenotiazinelor asupra sistemului nervos central, dar este încă utilizat termenul mai comun, calmant. Cea
mai des utilizata fenotiazină în medicina veterinară este acepromazina (ACP). În unele publicații este
denumită incorect „acetilpromazină”. Este unică, deoarece nu este utilizată în medicina umană, dar a
fost utilizată pe scară largă în medicina veterinară de zeci de ani.

Chimie

Clasificare: derivat de fenotiazină, tranchilizant major și antiemetic.

Mecanism de acțiune

Medicamentele fenotiazine produc sedare prin inhibarea receptorilor dopaminergici centrali


postsinaptici (D2). Receptorii dopaminci sunt incluși în familia receptorilor cuplați cu proteina G și
acționează ca un prim mesager prin interacțiunea cu proteinele receptorului membranei postsinaptice.
Această interacțiune are ca rezultat transducția semnalului de către o proteină regulatoare de legare a
nucleotidelor de guanină (proteina G) către un sistem efector intracelular adecvat sau un al doilea
mesager. Prin urmare, antagonismul receptorului D2 scade neurotransmisia rezultând modificări de
comportament (calmare și sedare).

Fenotiazinele au, de asemenea, efecte antiemetice, care provin din antagonismul D2 în zona
declanșatoare a chemoreceptorului. Periferic, și ca efect secundar, fenotiazinele blochează legarea
norepinefrinei la receptorii α-adrenergici (antagonismul a1). Blocarea acestor receptori are ca rezultat
vasodilatația periferică.

Indicaţii

Fenotiazinele sunt administrate frecvent pentru sedarea de rutină la o varietate de specii. De


asemenea, sunt utilizate în perioada perianestezică pentru a reduce anxietatea, reducerea dozelor de
medicamente de inducție și de întreținere, scăderea vărsăturilor la animalele sensibile, îmbunătățirea

calității inducției și a recuperării și pentru a contribui la anestezia mai echilibrată. Fenotiazinele sunt
administrate frecvent împreună cu opioide (de exemplu, morfină) pentru a produce neuroleptanalgezia;
combinația produce efecte sinergice ale fiecărei clase (adică sedare mai mare și analgezie mai mare).
Fenotiazinele pot preveni, de asemenea, greața și vărsăturile, în special vărsăturile asociate cu
administrarea de opioide.

Efecte fiziologice

Efectele sistemului nervos central: Toate fenotiazinele produc o sedare prin deprimarea
neurotransmisiei dopaminergice, dar variază în ceea ce privește puterea și durata acțiunii. Fenotiazinele
scad activitatea motorie spontană la animale, dar nu ar trebui să afecteze coordonarea. Deși sedarea
este în general fiabilă, excitația este ușor de realizat, în special la animalele excitate sau agresive.
Simptomele extrapiramidale (rigiditate, tremor, akinezie) pot fi un efect advers al fenotiazinelor, în
special în doze mari.

Fenotiazinele ca și clasă (inclusiv acepromazina) au fost considerate contraindicate pentru pacienții


cu istoric convulsiv, din cauza unei serii de experimente la iepuri care au arătat alterarea pragului de
criză cu un medicament proconvulsivant la pacienții la care s-a administrat cu clorpromazină. Cu toate
acestea, există puține dovezi științifice conform cărora acepromazina induce convulsii spontane la
pacienții veterinari, iar studiile recente au contestat această concluzie și chiar au sugerat că
acepromazina poate fi anticonvulsivă.

Efecte cardiovasculare: Pe lângă blocarea efectului central al dopaminei, fenotiazinele blochează


receptorii periferici α1-adrenergici din vascularizație, ceea ce duce la o vasodilatație periferică și poate
produce hipotensiune sistemică și o scădere a debitului cardiac. Animalele sănătoase prezintă modificări
ușoare ale tensiunii arteriale; cu toate acestea, efectele hipotensive pot fi exagerate la pacienții
anesteziați, debilitați sau hipovolemici. Ca răspuns la hipotensiune poate fi observată o tahicardie
reflexă ușoară. Vasoconstrictoarele, cum ar fi fenilefrina, pot fi utilizate pentru atenuarea efectelor
hipotensive ale fenotiazinelor. Efectele vasodilatatoare durează în general mai mult decât sedarea.

Fenotiazinele trebuie utilizate cu precauție cu proceduri anestezice loco-regionale (epidurale și


intratecale), deoarece ar putea potența efectele hipotensive arteriale ale anestezicelor
locale.Acepromazina scade aritmiile ventriculare prin creșterea dozei aritmogene de epinefrină, chiar și
în doze mici.

Efecte respiratorii: în mod obișnuit, dozele clinice de fenotiazine au efecte ușoare asupra activității
respiratorii. Viteza respiratorie este adesea deprimată, dar volumul minut rămâne normal (adică, nici o
modificare a CO2). Cu toate acestea, depresia respiratorie poate fi văzută sau exagerată atunci când se
administrează fenotiazine cu alte depresive ale SNC sau respiratorii (de exemplu, opioide, isofluran) sau
când sunt utilizate în doze mari.

Acepromazina atenuează nepotrivirile de perfuzie de ventilație observate la cai sedati sau


anesteziati cu α2-agoniști și sau anestezice disociative.

Efecte musculo-scheletice: Fenotiazinele asigură o bună relaxare musculară și sunt adesea utilizate
împreună cu anestezicele care nu oferă relaxare musculară sau care duc la rigiditatea musculară (de
exemplu, ketamină). S-a demonstrat că fenotiazina, acepromazina, scade incidența hipertermiei maligne
la porci.

Farmacocinetică și Metabolism

Fenotiazinele, în general, au un volum mare de distribuție (Vd) și sunt puternic legate de proteine.
La cal, acepromazina Vd = 6,6 l / kg și este> 99% legată de proteine. Timpul efectului clinic este, în
general, 10-15 minute după administrarea IV și ∼30 minute după administrarea IM. Acepromazina
acționează îndelung la majoritatea speciilor; timpul de înjumătățire prin eliminare este de 3,1 ore la cal
și 7,1 ore la câine. Acepromazina suferă un metabolism hepatic extins și metaboliții sunt excretați în
urină. Metaboliții acepromazinei nu au fost evaluați la majoritatea speciilor, dar caii și oamenii au
metaboliți diferiți și în concentrații diferite. Biodisponibilitatea la câini după administrarea orală este de
∼20%, ceea ce trebuie luat în considerare dacă se administrează comprimate în loc de injectare. Nu
există un antagonist disponibil pentru a inversa efectele fenotiazinelor.

Diverse

Recuperarea ecvină din anestezie: utilizarea de acepromazină este asociată cu scăderea


morbidității și mortalității perianestezice la cai

Termoreglare: Fenotiazina administrata pacientilor nu poate termoregla în mod corespunzător.


Fenotiazinele modifică termoreglarea prin scăderea legării catecolaminei în hipotalamus (unde
termoreglarea este controlată central), precum și prin modificarea tonusului vasomotor în vasele
periferice care participă la retenția și eliminarea căldurii. După administrare, pacienții trebuie protejați
de fluctuații extreme de temperatură (de exemplu, adăpostiți la soare sau la frig).

Agregarea trombocitelor: Utilizarea acepromazinei la pacienții cu coagulopatii este controversată.


S-a demonstrat că acepromazina scade agregarea plachetară, care modifică timpul de coagulare. În
schimb, administrarea de acepromazină nu a modificat funcția trombocitară prin tromboelastografie.
Clinic, acepromazina a fost foarte rar implicată în sângerare anormală. Recomandările pentru utilizarea
acepromazinei depind de clinicieni, deși ar fi prudentă o considerație atentă la pacienții cu număr
anormal sau funcționare anormala a trombocitelor sau coagulopatie excesivă.

Hematocrit: Fenotiazinele reduc semnificativ hematocritul animalelor. Scăderea volumului de


celule ambalate de către fenotiazine este probabil datorată sechestrării splenice a globulelor roșii,
precum și translocării lichidelor ca răspuns la hipotensiune. Probele de sânge prelevate de la animale
tratate cu fenotiazină în scop diagnostic ar trebui interpretate în consecință.

Antiemetic: Fenotiazinele sunt antiemetice și s-a dovedit că scad voma la pacienți atunci când sunt
administrate împreună cu medicamente care provoacă vărsături (de exemplu, opioide). Efectele

antiemetice provin probabil de la blocarea receptorilor dopaminei din zona declanșatoare a


chemoreceptorului din medulară.

Fototoxicitate: derivații de fenotiazină pot produce fototoxicitate, care a fost indusă la animalele
de laborator în urma administrării clorpromazinei în prezența iradierii cu lumină neagră (Black light
irradiation). Deși reacțiile fototoxice la animale nu par a fi o problemă clinică importantă, indivizii cu
părul insuficient și părul alb probabil nu ar trebui să primească o expunere excesivă la lumina soarelui în
timpul tratamentului cu fenotiazine.

Antihistaminice: medicamentele fenotiazine au proprietăți antihistaminice (H1). Aceste efecte sunt


relevante din punct de vedere clinic și aceste medicamente nu ar trebui utilizate pentru testarea pielii
unde este evaluată formarea de dermatoză cauzată de histamină. Deși este potențial util pentru
prevenirea eliberării histaminei, hipotensiunea asociată cu medicamente fenotiazine ar împiedica
utilizarea lor pentru a trata eliberarea anormală de histamină (de exemplu, degranularea mastocitelor).

Analgezie: derivații de fenotiazină oferă o activitate analgezică mică sau deloc. Tranchilizarea cu
aceste medicamente trebuie completată cu analgezice și / sau anestezice generale pentru a bloca
răspunsurile nociceptive în timpul procedurilor dureroase.

Medicamente specifice

Multe fenotiazine sunt utilizate pentru a trata problemele psihiatrice la oameni și animale.
Următoarele trei fenotiazine sunt utilizate în prezent în medicina veterinară pentru a produce sedare
sau ca adjuvant al anesteziei.

Maleat de acepromazină

Acepromazina este fenotiazina cea mai frecvent utilizată în medicina veterinară. Este folosită în
mod obișnuit pentru sedarea multor specii veterinare, deși a fost aprobată numai pentru câini, pisici și
cai. Este aprobată pentru administrarea IV, IM sau SC.

Sinonim: Acetilpromazină, Vetranquil, ACE, ACP.

Denumirea chimică sistematică: 1- [10- [3- (dimetilamino) propil] -10H-fenotiazin-2-ilanonă.

Formula moleculară: C19-H22-N2-O-S

Greutate moleculară: 442,5334.

Doze de acepromazină

Nr.
crt

Specia Doze și cale de administrare mg/kg

1 Câine și pisică 0,01-0,05 im/ sc

0,5-2 po q 6-8 h

2 Cal 0,01-0,05 iv/im/sc


3 Porc 0,03-0,2 iv/im/sc

4 Vaci 0,01-0,1 iv/im/sc


5 Oi și capre 0,05-0,1 iv/im/sc
6 Iepuri 1 im/sc

Mod de prezentare: Acepromazina este disponibilă în soluție apoasă galbenă la 10 mg / ml și în


comprimate de 5, 10 și 25 mg. Soluția trebuie protejată de lumină.

Clorhidrat de Promazină

Promazina este fenotiazină similară cu acepromazina. Acesta este rar utilizat în forma parenterală,
dar este mai popular ca medicament oral granular, care este amestecat cu furaj pentru utilizare la cai.

Sinonim: granule de promazină, promazină.

Nume: 10- (3-dimetilaminopropil) fenotiazină

Formula moleculară: C17-H20-N2-S.Cl-H.

Greutate moleculară: 442.5334.

Mod de prezentare: granule Promazine, 27,5 mg / gram pentru amestecare cu furaje

Dozare pentru granule de promazină: pentru cai, amestecați 1-2 mg /kg de granule cu furaje.
Pentru bovine, amestecați 1,5-2,75 mg / kg cu furaje.
Clorhidrat de clorpromazină

Clorpromazina este folosită în principal ca antiemetic la câini și pisici și mai puțin folosită ca sedativ
preanestezic. Este, în general, contraindicat pentru caii, din cauza unei incidențe ridicate de ataxie și
modificarea activiății mentale.

Denumirea chimică: 10- (3-dimetilaminopropil) -2-clorofenotiazină monoclorhidrat.

Formula moleculară: C17-H19-Cl-N2-S.Cl-H.

Pentru câine și pisică, se administrează 0,55-2,0 mg / kg IV, IM pentru a produce sedare.

Diferențe de specie

Cal: Utilizarea acepromazinei în perioada perianestezică este asociată cu scăderea riscului de


morbiditate și mortalitate anestezică la cai. Acepromazina a fost asociată cu parafimoza prelungită
(prolapsul penisului) la cal. Dozele sedative de rutină sunt în general asociate cu parafimoza, care se
rezolvă în general în 30 de minute. Cu toate acestea, la unii cai prolapsul poate rămâne mai mult de 100
de minute, provocând umflarea (probabil în asociere cu vasodilatația), traumatisme și insuccesul
penisului de a se retrage normal, ceea ce creează o problemă de management și potențial de pierdere a
funcției de reproducere. În SUA, acepromazina este utilizată cu precauție la caii de reproducție, dar

această problemă poate fi supraestimată. În multe părți ale lumii (de exemplu, Regatul Unit),
acepromazina este folosită în mod obișnuit pentru anestezia ecvină și a fost chiar asociată cu rezultate
anestezice mai bune la cai. Rapoartele anecdotice sugerează că parafimoza patologică nu apare atunci
când doza totală nu depășește 10 mg / cal, care a fost susținută retrospectiv.

Acepromazina atenuează șuntul de ventilație de perfuzie observate la cai sedați sau anesteziați cu
α2-agoniști și / sau anestezice disociative. Efectele pulmonare se datorează probabil combinației de
îmbunătățire a debitului cardiac și de a permite vasoconstricția pulmonară normală hipoxică.
Acepromazina produce blocajul α1-adrenergic, care echilibrează vasoconstricția medicamentelor
sedative α2 agoniste. Vasoconstricția și bradicardia reflexă asociate cu agoniștii α2 sunt cauzele majore
ale scăderii debitului cardiac. În plus, creșterea presiunii arteriale pulmonare (PAP) asociată cu agonistii
α2 și anestezicele disociative pot interfera cu vasoconstricția pulmonară hipoxică. Vasoconstricția
pulmonară hipoxică este mecanismul normal de limitare a nepotrivirilor de ventilație și perfuzie.

Clorpromazina nu este recomandată la cai din cauza ataxiei extreme și a modificărilor menționate.

Câine: Unii câini Boxer au un răspuns exagerat la fenotiazină, acepromazină. La acei câini, sedarea
și hipotensiunea sunt mai mari decât era de așteptat și au existat raportări anecdotice ale episoadelor
sincopale, probabil de hipotensiune. Tratamentul simptomatic agresiv al hipotensiunii arteriale a dus la
recuperări complete. Prin urmare, acepromazina ar putea fi evitată la câinii Boxer sau folosită în doze
mult reduse, cu monitorizarea oricăror efecte nefavorabile.

Câinii cu tonus vagal ridicat (Bulldogs, Boxers) au fost raportați anecdotic că au o mai mare
morbiditate și mortalitate atunci când li se administrează acepromazină, probabil cauzată de efectele de
blocare adrenergice ale medicamentului. S-au făcut recomandări similare de evitare sau doze reduse.

Porc: Acepromazina poate preveni apariția hipertermiei maligne indusă de halotan la porcii
sensibili.

Interacțiunile medicamentoase
Toate fenotiazinele trebuie utilizate cu precauție cu orice medicamente care produc și vasodilatație
sau hipotensiune. Toate fenotiazinele, atunci când sunt administrate cu alți depresori ai SNC, pot
produce depresie exagerată a SNC. Poate fi necesară reducerea dozelor unuia sau ambelor
medicamente.

Supradozaj / toxicitate acută

Fenotiazinele au indici terapeutici foarte mari, în special atunci când sunt folosiți la animale
conștiente (neanesteziate). La câinii care au primit de peste 100 de ori doza orală recomandată, nu s-au
înregistrat victime. Această marjă de siguranță este probabil diminuată la pacienții anesteziați, unde
multe reflexe de protecție sunt atenuate.

Contraindicații

Fenotiazinele trebuie evitate la pacienții deshidratați, hipovolemici, hemoragici sau în stare de șoc,
din cauza efectului medicamentelor asupra tonusului vascular (vasodilatație). Fenotiazinele trebuie
utilizate cu precauție la pacienții cu coagulopatii sau trombocitopenii, datorită efectului lor asupra
agregării plachetare. Fenotiazinele trebuie utilizate cu precauție la câinii Boxer, câini brahicefalici,
armăsari sau animale debilitate.

Mecanism de acțiune

Benzodiazepinele se leagă la locul de legare al receptorilor benzodiazepinei pe subunitatea gamma


a subtipului A de receptor de acid gammaaminobutiric (GABAA). Acidul gamma-aminobutiric (GABA) este

neurotransmițătorul principal inhibitor în SNC. Activarea receptorului benzodiazepinei sporește efectele


GABA asupra receptorului GABAA. GABAA este o macromoleculă mare, care conține, de asemenea, o
serie de site-uri de legare pentru alte clase de medicamente sedative, cum ar fi barbiturici și alcooli.
Acest lucru explică efectul sinergic al acestor medicamente asupra inhibării SNC mediată de GABAA.
Activarea situsurilor de legare a benzodiazepinei pe receptorii GABAA mărește frecvența deschiderii
canalului ionic de clor, ceea ce duce la hiperpolarizarea neuronului postsinaptic, producând o
transmitere neuronală scăzută. Diversitatea subunităților GABAA este în parte responsabilă pentru
acțiunile clinice diferite ale diferitelor benzodiazepine. Cea mai mare concentrație a receptorilor GABAA
se găsește în cortexul cerebral, cu foarte puține locuri de receptori găsite în afara SNC, de aici efectele
cardiopulmonare minime ale medicamentelor benzodiazepine.

Indicaţii

Benzodiazepinele sunt utilizate în medicina veterinară ca: anticonvulsivante; adjuvanți ai agenților


de inducție anestezici; relaxante musculare striate; și pentru modificarea comportamentului (anxioliză și
sedare). La pacientul sănătos, efectele comportamentale sunt ușoare și pot fi paradoxale, deoarece
reducerea inhibițiilor are ca rezultat vocalizarea, excitația și disforia. Sedarea este mai fiabilă la nou-
născuți, geriatrici sau pacienți bolnavi sau cum ar spune autorul „foarte tineri, foarte bătrâni sau foarte
bolnavi.” La rumegătoarele mici benzodiazepinele sunt, în general, eficiente pentru a provoca decubitul
sternal și sedarea.

Efecte farmacodinamice

Efectele sistemului nervos central: O utilizare obișnuită pentru benzodiazepine este producerea de
sedare; cu toate acestea, atunci când sunt utilizate singure, acestea pot provoca rezultate imprevizibile.
Acest lucru este valabil mai ales la indivizii sănătoși. Pot fi observate excitații paradoxale, agitație,
vocalizare și disforia după administrarea IV sau IM. Benzodiazepinele sunt combinate în mod obișnuit cu
alți agenți, cum ar fi opioizi, agoniști α2-adrenergici sau antagoniști ai receptorilor NMDA (de exemplu,
ketamină) pentru a oferi o sedare sau o contenție chimică mai previzibilă. Benzodiazepinele pot fi
anxiolitice (de aici utilizarea lor la oameni pentru a trata fobiile), dar scăderea inhibițiilor poate duce la
un comportament imprevizibil la pacienții veterinari. Depresia SNC produsă de benzodiazepine poate
reduce cerințele pentru agenții de inducție anestezică și reduce nevoile de inhalant. Diazepam
potențează reducerea opioidului în MAC a anesteziei inhalatorii.

Benzodiazepinele au un profil favorabil în ceea ce privește perfuzia cerebrală, ceea ce le face


medicamente utile în fața bolii SNC. Ele provoacă o reducere a fluxului sanguin cerebral și o reducere și
mai mare a consumului de oxigen. Diazepamul a determinat o reducere a frecvențelor teta, delta, alfa și
beta ale electroencefalogramei câinilor anesteziați, fără modificări ale parametrilor cardiovasculari.
Diazepam, ca și alte benzodiazepine este anticonvulsivant.

Efecte cardiovasculare: Dozele clinice de benzodiazepine determină o depresie cardiovasculară


minimă și sunt administrate frecvent pacienților cu boli cardiovasculare. În doze clinice, atât midazolam
cât și diazepam au un efect minim asupra debitului cardiac, a volumului accidentului vascular cerebral, a
rezistenței vasculare sistemice sau a fluxului sanguin coronarian.

Efecte respiratorii: în doze clinice, benzodiazepinele pot scădea ritmul respirator, dar rareori
afectează ventilația și oxigenarea. Cu toate acestea, la doze mai mari, poate exista o depresie
respiratorie dependentă de doză și orice depresie respiratorie poate fi exagerată atunci când
benzodiazepinele sunt combinate cu alți deprimanți ai SNC sau când sunt administrați la pacienții
debilitați.

Efecte musculo-scheletice: benzodiazepinele potențează relaxarea musculară mediată de GABA a


neuronilor inhibitori la nivelul măduvei spinării, ceea ce produce relaxare musculară fiabilă.
Benzodiazepinele sunt adesea administrate impreună cu alte medicamente anestezice care nu oferă
suficientă relaxare musculară. În doze clinice, midazolam poate provoca ataxie și, la unele specii, este
capabil să provoace oboseală. Efectele benzodiazepinelor asociați cu antagonisti neuromusculari
nondepolarizanti nu sunt clare. Într-un studiu in vitro folosind mușchi de pisică, s-a demonstrat că
midazolam și diazepam potențează blocarea neuromusculară; cu toate acestea, la oameni, midazolam
nu a fost dovedit a modifica blocajul sau rocuroniumul.

Medicamente specifice

Diazepam Clorhidrat

Sinonime: Valium, Apozepam.

Formula moleculară: C16-H13-Cl-N2-O.

Greutate moleculară: 284.7447.

Denumirea chimică: 2H-1,4-benzodiazepin-2-onă, 7- clor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil.

Doze de diazepam

Specia Doza mg/kg și calea de administrare


Câine și pisică Sedare : 0,1-0,5 iv

Rectal :0,2-2
Agent adjuvant : 0,1-0,2 iv
Anticonvulsivant : 0,5-1 iv
Stimulare apetit la pisici : 0,05 iv

Cai Sedare neonatală : 0,05-0,2 iv


Adjuvant : 0,05-0,1 iv
Anticonvulsivant : 0,02-0,4 iv

Rumegătoare mici Sedare : 0,1-1 iv


Adjuvant : 0,05-0,3 iv
Stimulare apetit capre : 0,06 iv

Diazepamul a fost utilizat clinic din 1963 și este adesea standardul în care sunt măsurate toate
celelalte benzodiazepine. Diazepamul este o benzodiazepină foarte solubilă în lipide, care are o durată
de acțiune mult mai scurtă la câine și pisici, comparativ cu cai sau oamenii.

Multe dintre reacțiile adverse nedorite ale diazepamului sunt cauzate de vehiculul hiperosmotic,
propilenglicol și, prin urmare, trebuie administrate cu precauție volume mari sau perfuzii cu ritm
constant. Este posibil să nu fie compatibil cu unele lichide apoase IV. În plus, propilenglicolul poate duce
la absorbția neregulată pe orice altă cale decât IV.

Diazepam poate fi administrat pe cale rectală și este disponibil sub formă de supozitor ca
anticonvulsivant pentru copii. La câini, diazepamul la 2 mg / kg prin supozitorul rectal nu a dus la
concentrații plasmatice utile de diazepam din punct de vedere clinic; cu toate acestea, metaboliții activi
ai benzodiazepinei au fost produși la câinii la care s-a administrat aceeași doză, ceea ce indică o bună
absorbție rectală.

Hemoliza: Propilenglicolul, vehiculul diazepamului, poate provoca liza celulelor roșii din sânge, în
special la pisici. Volumele mari sau infuzia cu viteză constantă pot provoca hemoliză clinică și, prin
urmare, trebuie administrate cu discreție.

Durere la administrare: Diazepam poate provoca durere atunci când este administrat intravenos
sau intramuscular. Durerea este asociată cu vehiculul, propilenglicol. Vehiculele propilenglicol au fost,
de asemenea, asociate cu un risc crescut de tromboflebite. Modalitățile clinice de diminuare a durerii

pentru pacient implică administrarea într-o venă mai mare sau printr-o linie de fluide pentru a asigura
diluarea.

Necroza hepatică la pisici: administrarea orală repetată de diazepam a fost asociată cu necroză
hepatică care poate pune viață în pericol la pisici. Nu a fost stabilită o cauză definitivă, dar nu se
recomandă utilizarea preparatului oral pentru pisici.

Stimularea apetitului: Diazepam administrat intravenos este un stimulent al apetitului, în special la


pisici și caprine. Mecanismul de acțiune nu este cunoscut, dar poate fi asociat cu inhibiții scăzute sau
mecanisme serotonergice. Anorexia datorată stazei GI nu trebuie tratată cu diazepam, deoarece
diazepamul încetinește și golirea gastrică.

Lorazepam

Sinonim: Ativan.

Formula moleculară: C15-H10-Cl2-N2-O2.


Greutate moleculară: 321.162.

Denumirea chimică: 10-clor-2- (2-clorfenil) -4-hidroxi-3,6-diazabiciclo [5.4.0] undeca-2,8,10,12-


tetraen-5-onă.

Lorazepam este un medicament benzodiazepinic care poate fi administrat pe cale orală și


parenterală. La om, lorazepamul este medicamentul ales pentru status epilepticus, datorită afinității sale
mai mari de legare la receptorul benzodiazepinei și concentrațiilor crescute ale creierului. Acesta atinge
niveluri terapeutice atunci când este administrat IV, dar nu atunci când este administrat pe cale rectală.
Biodisponibilitatea intramusculară este necunoscută, dar este bine absorbită la oameni. Lorazepamul
injectabil este furnizat în propilenglicol, ceea ce poate duce la durere la administrare și hemoliză, similar
cu diazepamul. În medicina veterinară este utilizat în mod neobișnuit ca sedativ sau anticonvulsivant,
dar biodisponibilitatea sa orală îl face potrivit ca anxiolitic.

Dozele veterinare reprezentative

Câine pentru efecte anxiolitice: 0,02–0,1 mg / kg PO BID.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Lorazepam este un medicament DEA Schedule Lista IV.

Timpuri de așteptare: Niciunul dintre medicamentele benzodiazepine nu este destinat animalelor


producătoare de alimente și nu există un timp stabilit de așteptare.

Produse aprobate veterinar

Nu există produse FDA aprobate veterinar

Mod de prezentare: vehiculul lorazepam este format din propilenglicol 79%, polietilenglicol 18-20%
și alcool benzilic 2% (v / w%). Fiecare ml conține 2 mg sau 4 mg.

Zolazepam

Sinonim: zolazepam HCL.

Formula moleculară: C15-H15-F-N4-O.

Greutate moleculară: 286.3085.

Denumirea chimică: Pyrazolo (3,4-e) (1,4) diazepin-7 (1 H) - una, 4- (2-fluorofenil) -6,8-dihidro-


1,3,8-trimetil-

Zolazepam este, de asemenea, o benzodiazepină solubilă în apă, dar la pH acid și fiziologic. În SUA,
este disponibil numai în combinație cu tiletamina, un antagonist NMDA (cum este ketamina), în
medicamentul anestezic Telazol. Există puține informații clinice doar pe zolazepam.

Dozele veterinare reprezentative

Zolazepamisul este disponibil numai ca parte a amestecului Telazol.

Informații de reglementare
Starea controlată a medicamentului: Zolazepam este un medicament DEA Schedule III. Rețineți,
zolazepam este disponibil numai ca parte a medicamentului combinat Telazol, care este un medicament
de tip lista III al DEA.

Timpuri de așteptare: Niciunul dintre medicamentele benzodiazepine nu este destinat animalelor


producătoare de alimente și nu există un timp stabilit de așteptare.

Produse aprobate veterinar

Zolazepam ca parte a produsului combinat Telazol este singura benzodiazepină aprobată de FDA
pentru noi la câini și pisici.

Mod de prezentare: Zolazepam este furnizat numai cu tiletamină sub formă de pulbere care este
reconstituită la 5 ml soluție. Fiecare ml conține 50 g zolazepam (și 50 mg tiletamina). Soluția
reconstituită are un pH de 2,2-2,8.

Diferențe de specie

Pisică: Au existat cazuri de pisici care au suferit de insuficiență hepatică în urma administrării orale
repetate de diazepam. Diazepamul este un stimulent al apetitului, în special la pisici.

Cai: La caii adulți și, în funcție de doză, midazolam poate să nu producă sedare sau poate provoca
pacing, pedalări și agitație. Benzodiazepinele sunt rareori folosite singure la caii adulți pentru sedare.

Zolazepam și specii veterinare: Zolazepamul este metabolizat în diferite rate la diferite specii.
Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic, deoarece este combinat cu tiletamina în produsul
Telazol. Prin urmare, recuperarea (timpul și finețea) din Telazol poate fi foarte diferită la diferite specii.

Absorbția cerebrală de benzodiazepine: Există unele diferențe specifice în absorbția cerebrală a


benzodiazepinelor la diverse specii. La pisici și ovine, midazolam este preluat de cerebel mai repede
decât diazepamul; cu toate acestea, contrariul este valabil pentru porci. Acest lucru se datorează în
parte creierului inferior: coeficientul de repartizare a midazolamului în sânge de în comparație cu
diazepamul. La câini, porțiunea liberă nelegată a benzodiazepinelor se corelează bine cu concentrația
acestor compuși la nivelul țesutului creierului.

Metabolism

Benzodiazepinele se metabolizează hepatic, dar căile (de exemplu, reducerea, glucuronidarea)


diferă în funcție de medicament și specie. În plus, multe dintre benzodiazepine au mai mulți metaboliți
activi, cum ar fi desmetildiazepamul, oxazepamul și temazepamul, care variază, de asemenea, în funcție
de medicament și specie. Desmetildiazepamul este principalul metabolit din majoritatea speciilor și pare
să aibă cel mai mare efect clinic datorită timpului său de înjumătățire lung. Aproximativ 50% din
diazepam este metabolizat la desmetildiazepam la pisică. După conjugarea glucuronidului,
benzodiazepinele sunt excretate în urină; cu toate acestea, pisicile efectuează glucuronidarea mult mai
lent decât alte specii.

Efecte adverse/Contraindicații

Excitație paradoxală

Nu este neobișnuit să se observe o perioadă tranzitorie de agitație, vocalizare sau emoție în urma
administrării parenterale de benzodiazepină la un număr de specii. Acest efect nedorit este observat mai
frecvent la animalele sănătoase și mai puțin frecvent la pacienții foarte tineri, foarte bătrâni sau bolnavi.
Deoarece, medicamentele benzodiazepine, când sunt utilizate singure, pot produce efecte
comportamentale imprevizibile, ele sunt adesea administrate împreună cu alți depresori ai SNC pentru a
reduce riscul de excitație paradoxală.

Dezinhibiție comportamentală

Ca anxiolitic, benzodiazepinele pot scădea inhibițiile. Prin urmare, trebuie să se utilizeze cu


prudență atunci când animalele sunt sedate și prezintă o agresiune indusă de frică, deoarece
dezinhibarea cauzată de benzodiazepine poate provoca un comportament agresiv.

Necroza hepatică la pisici cu diazepam administrat oral

Vezi secțiunea Clorhidrat de Diazepam.

Adicție/ dependență fizică

Pacienții care întrerup benzodiazepina necesită micșorarea treptată a dozei pentru a evita
sindromul de abstinență dat de încetarea bruscă. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor
cauzează dependență fizică la câine, iar utilizarea flumazenilului poate precipita sindromul de abstinență
(tremurături, spasme la mersul piciorului fierbinte, convulsii tonice clonice și ocazional moarte).

Interacțiunile medicamentoase

Administrarea altor depresori ai SNC (de exemplu, anestezice inhalante, propofol, opioide, agoniști
α2-adrenergici) cu o benzodiazepină duce adesea la un efect depresiv aditiv sau sinergic SNC. Prin
urmare, dozarea benzodiazepinei sau altor medicamente va trebui ajustată. Diazepamul este absorbit de
policlorura de vinil (PVC) material utilizat în mod obișnuit în liniile de soluție IV, pungi și seringi, cu până
la 50% din medicament fiind absorbit.

Acest lucru poate fi relevant clinic pentru pacienții care primesc perfuzii cu ritm constant sau dacă
păstrează diazepam în seturi de administrare. Această legare nu are loc cu plastic dur (de exemplu,
seringi) atunci când este utilizat pentru administrare. Benzodiazepinele care suferă mai întâi de oxidare
ca parte a metabolismului lor hepatic, cum ar fi diazepamul sau midazolamul, pot avea un metabolism
redus dacă sunt administrate cu cimetidină, eritromicină, izoniazid, ketoconazol, propranolol și acid
valproic , în timp ce rifampina va crește rata metabolică a benzodiazepinelor.

Supradozaj/toxicitate acută

Semnele clinice de intoxicație acută pot include ataxie/dezorientare, depresie sau agitație a SNC,
depresie respiratorie, slăbiciune, tremor, vocalizare, tahicardie, tahipnee sau hipotermie. Tratamentul
trebuie să includă utilizarea antagonistului specific benzodiazepinei, flumazenil (vezi secțiunea
Flumazenil) și îngrijire de susținere.

Antagoniști ai benzodiazepinei

Clasificare

Flumazenil este o benzodiazepină specifică și exclusiv antagonist competitiv, cu o afinitate ridicată


pentru locul receptorului benzodiazepinei al receptorului GABAA. Flumazenilul nu are practic activitate
agonistă la locul receptorului benzodiazepinei.
Medicamente specifice

Flumazenil

Formulă moleculară: C15-H14-F-N3-O3

Greutate moleculară: 303,3 g/mol

Denumirea chimică sistematică: 4H-Imidazo(1,5-a)(1,4) benzodiazepine-3-carboxylic acid, 8-fluoro-


5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-, ethyl ester.

Mecanism de acțiune

Flumazenil antagonizează competitiv acțiunea benzodiazepinelor asupra situsului de legare al


receptorului benzodiazepinei pe receptorul GABAA. Activarea receptorului GABAA duce la creșterea
conducerii clorurilor și hiperpolarizarea ulterioară a membranei postsinaptice (scăderea conducției
neuronale). Antagonismul acestui lucru duce la o conducere neuronală mai activă. Flumazenilul se leagă
și antagonizează doar locul de legare a benzodiazepinei receptorului GABA. Prin urmare, nu
antagonizează efectele SNC ale altor sedative-hipnotice ale receptorului GABAA la propofol sau etanol.
Flumazenil antagonizează substanțe endogene de tip benzodiazepină, care sunt crescute la pacienții
umani cu encefalopatie hepatică.

Indicaţii

Flumazenilul este indicat pentru inversarea competitivă a agoniștilor benzodiazepinei.

Efecte farmacodinamice

Efecte ale sistemului nervos central: Flumazenilul atenuează efectele depresive ale SNC ale
medicamentelor benzodiazepine. Flumazenil inversează modificările electroencefalografiei induse de
benzodiazepină la câine și cal. La oameni, flumazenilul în absența benzodiazepinei nu a provocat
excitația SNC. S-a demonstrat că antagonistul benzodiazepinei, sarmazenil, este util în tratamentul
encefalopatiei hepatice; cu toate acestea, flumazenilul a demonstrat un efect minim în inversarea
efectelor encefalopatiei hepatice.

Efecte cardiovasculare: Flumazeniul nu are efect direct pe funcția ventriculară stângă sau
hemodinamică coronariană observată la pacienții umani; in orice caz, la pisici flumazenul administrat
după diazepam sau midazolam antagonizat duce la scăderea tensiunii arteriale cauzată de agoniștii
benzodiazepinelor.

Efecte musculo-scheletice: Flumazenilul este eficient în inversarea relaxării musculare asociate cu


agoniști benzodiazepinici.

Efecte respiratorii: Volumul tidal și ventilația minut sunt, în general, readuse la normal în caz de
utilizare de flumazenil în urma unei benzodiazepine; cu toate acestea, curba de răspuns a CO2 a
centrului respirator poate fi încă deprimată. Flumazenilul în absența benzodiazepinei nu prezintă efecte
stimulatoare respiratorii chiar la doză de zece ori mai mare decât doza la oameni.

Analgezie: Activarea sau blocarea receptorului GABAA nu ar trebui să afecteze calea durerii.

Diverse: Flumazenilul nu afectează intraocular presiunea la voluntarii umani atunci când este
administrat singur, dar inversează scăderea presiunii intraoculare observată după administrarea
benzodiazepinelor.

Efecte/contraindicații adverse

Utilizarea flumazenilului la pacienții care au fost tratați cronic cu benzodiazepină sau au primit un
supradozaj de antidepresive triciclice, are potențial de precipitare a convulsiilor. Acest fenomen al
sindromului de abstinență de benzodiazepină a fost observat la câini experimental. Pentru a ajuta la
reducerea durerii sau disconfortului la injecție, flumazenil poate fi diluat sau administrat într-o vena
mare.Extravazarea flumazenilului poate avea ca rezultat local inflamație tisulară și necroză.

Metabolism

Există informații limitate la speciile veterinare, dar la oameni flumazenilul este metabolizat în mod
extensiv de către ficat (99%) la acid liber deetilat și glucuronid conjugat, ambii sunt excretați în urină.
Cel puțin trei metaboliți au fost identificați, dar nici unul dintre metaboliții flumazenilului nu par a fi
activi.

Proprietăți farmacocinetice

Deși există dovezi farmacodinamice că flumazenilul este eficient la speciile veterinare, există
informații limitate despre farmacocinetică. La oameni, debutul rapid al acțiunii se datorează unei
absorbții și distribuții rapide. Profilul farmacocinetic la persoane include: timpul de înjumătățire de 0,7–
1,3 ore; aparenta distribuire de volum: 0,6–1,6 l / kg; eliminarea sângelui de 520-1300 ml / min; și o
legare de proteinele plasmatice a flumazenilului de aproximativ 40%.

La câini, timpul pentru inversare la un model care utilizează depresie respiratorie indusă de
midazolam cu flumazenil a fost de 120 ± 25 secunde IV și până la 310 ± 134 secunde IM. Datorită
metabolismului hepatic extins, bolile hepatice pot prelungi faza de eliminare.

Mai multe căi de administrare sunt eficiente pentru flumazenil la câine (IV, IM, sublingual și per
rectal), deși calea IV produce cel mai rapid efect. Administrarea endotraheală este eficientă și la oameni.
In ciuda faptului ca flumazenilul are un efect mare de prim-pas și calea orală nu este recomandată, la
câini se absoarbe după administrarea orală, cu niveluri maxime la 1 oră cu o durată de 4 ore. Cu toate
acestea, deoarece antagoniștii benzodiazepinei sunt, în general, administrați în caz de sedare excesivă
sau efect secundar, calea orală nu poate fi utilă din punct de vedere clinic.

Doze

La câini, doza pentru inversarea benzodiazepinei este de 0,01-0,04 mg / kg IV, IM, sublinguală,
endotraheală sau rectală. Doze repetate de flumazenil pot fi necesare pentru inversarea unei sedări
induse de benzodiazepină. La cai, doza pentru reversarea benzodiazepinei este de 0,01-0,02 mg / kg IV.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Flumazenilul nu este un medicament lista de FDA (Food and
drug administration).

Timpuri de sevraj: nu s-au formulat timpi de sevraj pentru flumazenil.

Produse aprobate veterinar: Nu există produse FDA aprobate veterinar.

Produse aprobate veterinar: Preparatele intravenoase de flumazenil sunt 0,1 mg / ml într-un


flacon de 5 ml. Fiecare ml conține 0,1 mg flumazenil și este compus cu 1,8 mg metilparaben, 0,2 mg
propilparaben, 0,9% clorură de sodiu, 0,01% edetat disodiu și 0,01% acid acetic. PH-ul este ajustat la 4
folosind acid clorhidric și / sau hidroxid de sodiu.

Supradozaj/toxicitate acută

Există informații limitate despre supradoze la speciile veterinare. Cu toate acestea, administrarea
de flumazenil în absența benzodiazepinelor nu a produs excitarea SNC sau tahipnee. Complicații asociate
cu supradozajul accidental sau reacția idiosincratică pot fi tratate cu succes fie cu benzodiazepină, fie cu
GABAA agonist.
Agenți de eutanasiere

Introducere

Eutanasia este derivată din termenii grecești eu (bun) și thanatos (moarte) și este considerată o
metodă pentru a încheia viața unei personae/ființe cât mai repede posibil, fără durere sau suferință
asociată cu procedura. Pentru a putea fi luată în considerare eutanasia, procedura trebuie să conducă la
pierderea rapidă a cunoștinței, urmată de pierderea funcțiilor vitale ale corpului (respirație, bătăile
inimii și funcția creierului). Este esențial ca eutanasia să fie realizată ținând cont de bunăstarea
animalului și cu cel mai înalt grad de respect. În plus, toate aspectele eutanasiei, nu numai a metodei
alese, ar trebui evaluate pentru a se asigura că durerea și stresul sunt reduse la minimum. Aceasta
include proceduri de preeutanasie, cum ar fi manipularea, reținerea și mediul, precum și confirmarea
decesului. În plus, este prudent ca rămășițele animalului și soluțiile de eutanasie să fie utilizate și
eliminate în mod corespunzător și legal.

Metodele de eutanasie pentru animale pot fi împărțite în două grupe primare (metode chimice și
fizice) și trei mecanisme de bază (depresia directă a neuronilor vitali pentru funcțiile vieții, hipoxia și
distrugerea fizică a neuronilor și a activității vitale a creierului pentru viață). Acest capitol se
concentrează exclusiv pe farmacologia metodelor chimice ale eutanasiei. Indiferent de grup,
următoarele elemente ar trebui luate în considerare de la caz la caz atunci când alegem o mertodă de
eutanasie, așa cum sunt prezentate în Ghidul AVMA pentru Eutanasia animalelor și alte documente de
bază:

 capacitatea de a induce pierderea cunoștinței și moartea cu un minim de durere


și suferință;

 timpul necesar pentru a induce pierderea cunoștinței;


 fiabilitate și reproductibilitate;
 siguranța personalului;
 instruirea personalului pentru toate aspectele;
 reținerea și manipularea necesară;
 ușurință la administrare;
 ireversibilitate;
 compatibilitatea cu speciile, vârsta și starea de sănătate;
 compatibilitatea cu utilizarea și scopul intenționat al animalelor;
 compatibilitatea cu evaluările ulterioare, examinările sau utilizarea țesutului;
 disponibilitatea medicamentelor și potențialul de abuz uman;
 capacitatea de a menține echipamentul într-o stare de funcționare

corespunzătoare;
 siguranța pentru prădători sau îngrijitori în cazul în care rămășițele animalelor

sunt consumate;
 cerințe legale;
 impactul metodei asupra mediului și a dispoziției rămășiței animalului;

 efect emoțional asupra observatorilor sau operatorilor.

Este esențial ca personalul să fie educat și instruit în tehnici adecvate și sigure pentru toate
aspectele eutanasiei, care includ manipularea și reținerea preeutanasiei și să înțeleagă justificările care
stau la baza eutanasiei. Aceasta nu numai că ajută la tratarea umană a animalelor, asigurând cât mai
puțină primejdie, dar poate contribui la atenuarea oricăror impacturi psihologice asupra individului
(paradoxul a-ți păsa de cel ucis). În plus, dacă metoda aleasă implică substanțe controlate, este
important să se instituie o depozitare adecvată și o deviere a controlului pentru a preveni abuzul, iar în
unele cazuri sinuciderea. Majoritatea agenților de eutanasie au un indice terapeutic restrâns sau efecte
secundare excesive și nu sunt utilizate în medicina umană . Acepromazină, xilazină, T-61, barbiturice și
altele au fost utilizate în sinucidere sau tentative de sinucidere.

Nu este obiectul acestui capitol să discutăm despre sacrificarea animalelor sau uciderea vânatului
sălbatic pentru sport.

Agenți injectabili

Agenții injectabili administrați parenteral sunt în general cea mai rapidă, fiabilă și preferată
metodă de eutanasiere pentru majoritatea speciilor. Cu toate acestea, este important să ne amintim că
în mod obișnuit necesită mai multă manipulare și contenție, ceea ce poate fi un eveniment stresant
pentru animal și poate reprezenta un pericol de muncă pentru persoanele implicate. Administrarea
intravenoasă este calea preferată pentru majoritatea agenților injectabili, dar la animalele mici sau
debilitate, unde accesul vascular poate fi dificil, alte căi pot fi luate în considerare, dar pot avea
dezavantaje. De regulă, de trei până la patru ori doza terapeutică a unui anestezic va produce un stop
cardiac rapid și uniform și moarte.

Barbiturice (pentobarbital)

Barbituricele sunt cel mai utilizat și acceptat agent pentru eutanasie, rezultând în mod sigur o
eutanasie lină și rapidă. Pentobarbitalul de sodiu este, în general, cel mai potrivit, dar acest grup include,
de asemenea, derivați ai acidului barbituric, oxibarbiturice (pentobarbitonă de sodiu, secobarbital),
tiobarbiturice (tiopentonă) și amestecuri de barbiturice. Barbituricele provoacă depresie severă a
sistemului nervos central. Acestea interferează cu transportul de sodiu și potasiu prin membranele
celulare, ceea ce duce la inhibarea sistemului de activare reticulară mezenfalică, blocând transmisia
postsinaptică în toate zonele sistemului nervos central. În plus, acționează ca modulatori alosterici
pozitivi și la doze mari se leagă direct de acidul y-amiobutiric (GABA) Un receptor îl activează. Aceasta
induce o sedare rapidă dependentă de doză, hipnoză, anestezie și, în cele din urmă, depresie
respiratorie și moarte.

Postmortem supradozajul cu barbiturice poate produce modificări ale parametrilor sângelui și


artefact patologic atât sistemic, cât și local, incluzând congestie, edem, hemoragie, hemoliză, emfizem și
necroză.

Este importantă eliminarea corectă atât a agentului, ca substanță controlată, cât și a carcasei,
pentru a evita otrăvirea animalelor sălbatice. Avantajele utilizării sale, pentru majoritatea speciilor,

depășesc cu mult dezavantajele. În plus, există mulți agenți de combinare cu pentobarbitalul disponibili
care includ un amestec de un barbituric și un anestezic local, un alt depresor al sistemului nervos central
sau agenți care îmbunătățesc metabolismul barbituricului. Acest lucru crește toxicitatea, dar agenții sunt
făcuți special pentru eutanasie și nu au nici un scop terapeutic.

Tributam

Tributamul este un agent de eutanasie nonbarbituric care conține embutramidă, clorochinină


fosfat și lidocaină, care este aprobat de FDA pentru eutanasia la câini. Embutramida, un derivat al γ-
hidroxibutiratului, este un anestezic fără nicio valoare terapeutică datorită efectelor cardiovasculare
severe, care includ hipotensiune arterială, depresie miocardică și disritmii ventriculare care duc la deces.
S-a adăugat fosfat de cloroquina, un medicament antimalarian, pentru a reduce timpul până la
inconștiență și moarte, deoarece este un depresor profund cardiovascular. S-a adăugat lidocaină
anestezică locală pentru a reduce durerea asociată cu injecția intravenoasă la pisici. Moartea apare ca
urmare a depresiei sistemului nervos central, a depresiei respiratorii și a hipoxiei și a colapsului
circulator. Trebuie administrat numai intravenos și trebuie avută grijă dacă este ales ca agent de
eutanasie pentru pisici, deoarece poate apărea respirația agonică.

T-61 (Embutramidă, iodură de mebozoniu și Clorhidrat de Tetracaină)

T-61 (Tanax) este un amestec nonbarbituric, non-narcotic de embutramidă, iodură de mebozoniu


și clorhidrat de tetracaină. Embutramida este un anestezic general care are un puternic efect narcotic și
acționează prin provocarea depresiei respiratorii în sistemul nervos central și induce anestezie profundă.
Iodura de mebozoniu este un agent de blocare neuromusculară nondepolarizantă care paralizează
mușchiul scheletic și induce rapid colapsul respirator. În sfârșit, T-61 conține un puternic anestezic local,
clorhidrat de tetracaină, care reduce durerea la locul injecției. Se recomandă ca animalele să fie sedate
înainte de administrare și să fie administrat lent, intravenos. A fost descris ca un agent de eutanasie
pentru câini, amfibieni (sacul limfatic dorsal), păsări mici (intramuscular) și mamifere (intravenos). În
general, are o inducție similară cu eutanasia cu pentobarbital; cu toate acestea, s-ar putea să nu
observați golurile terminale care însoțesc uneori supradozajul barbituric. Cu toate acestea, au fost
raportate convulsii la păsări. S-a exprimat îngrijorarea că un animal ar putea prezenta paralizia
diafragmei înainte de pierderea cunoștinței, dar acest lucru a fost nefondat cu un studiu care arată că
pierderea conștiinței și pierderea activității musculare au loc simultan la câini și iepuri. Au fost descrise
postmortem leziuni de țesut, inclusiv necroză endotelială, hemoliză, congestie pulmonară și edem. T-61
nu mai este înscris în Statele Unite, dar poate fi disponibil în alte state.

Alte anestezice și sedative injectabile

Clorhidratul de etorfină și citratul de carfentanil sunt opioide ultrapotente care acționează asupra
receptorilor opioizi μ pentru a provoca depresie profundă în SNC și depresie respiratorie, ceea ce duce la
moarte. Sunt aprobate de FDA pentru animale sălbatice sau imobilizarea animalelor exotice și în doze
suficient de mari pot fi folosite pentru eutanasie. Trebuie să se utilizeze cu precauție având în vedere
riscul uman de manipulare a medicamentului. Deși, în general, nu se recomandă administrarea orală a

agenților de eutanasie, datorită debutului lor prelungit de acțiune, a dozării inexacte și a posibilității de
iritare a țesuturilor, citratul de carfentanil este absorbit transmucos și a fost propus ca o metodă de
eutanasie pentru maimuțe mari atunci când este administrat în acadele.

Combinația dintre un agent disociativ și un agonist al receptorilor α-adrenergici a fost utilizată cu


succes pentru eutanasie. Cel mai frecvent duo utilizat la rozătoarele de laborator este o supradoză de
ketamină (un agent disociativ și un antagonist al receptorului NMDA) și xilazină (agonist al receptorului
α-adrenergic). Împreună induc pierderea rapidă a conștiinței și moartea. Calea de administrare preferată
este intravasculară; cu toate acestea, poate fi administrat intraperitoneal, intramuscular sau
retroorbital. Având în vedere masa musculară mică la șoareci, intramuscular nu este recomandat. În
plus, o supradoză a agentului hipnotic injectabil, propofolul, poate fi considerată pentru eutanasie dacă
se consideră acceptabilă pentru specie și mediu.

Clorura de potasiu

Clorura de potasiu este o cardiotoxină, care la niveluri ridicate întârzie conducția electrică între
miocite, ceea ce duce la blocarea sinoatrială și atrioventriculară, și astfel încetarea conducerii
ventriculare. Aceasta duce la fibrilație ventriculară și asistolă fatală. Oprirea cardiacă indusă poate
genera convulsii spasmotice , spasme musculare, oboseală și vocalizare. Având în vedere că mecanismul
acțiunii este inducerea unui stop cardiac fără o inconștiență prealabilă, clorura de potasiu poate fi
utilizată numai după ce animalul se află sub un plan chirurgical de anestezie sau transformat în
inconștient.
Anestezice locale

Introducere

Agenții care sunt clasificați ca anestezice locale acționează reversibil pentru a preveni
transmiterea impulsurilor electrice în fibrele nervoase și în alte țesuturi excitabile. În cele mai comune
aplicații, anestezicele locale sunt administrate animalelor cu intenția de a exercita acțiuni care sunt
limitate la regiuni ale corpului apropiate de locul de administrare al medicamentului. Cu toate acestea,
așa cum s-a discutat în altă parte în acest text, unii agenți sunt administrați în moduri diferite, cu intenția
de a produce acțiuni sistemice mai largi și, în acest context, acțiunile lor nu sunt clasificate ca anestezie
locală. Mecanismul cel mai larg acceptat prin care se crede că aceste medicamente acționează, implică
legarea directă la, și blocarea reversibilă a canalelor ionice de sodiu (Na +) în membranele celulare.
Această acțiune singulară împiedică intrarea ionului Na + în celulele nervoase în perioadele de
depolarizare intensă a membranei, ceea ce împiedică transmiterea impulsurilor nervoase. Consecința
principală a acțiunii anestezice locale este o atenuare gradată reversibilă a senzației la durere și altor
stimuli senzoriali din regiunile afectate ale corpului. Capacitatea anestezicelor locale de a produce o
scădere selectivă a sensibilității la durere este de remarcat în măsura în care aceste efecte apar fără
alterarea semnificativă a nivelului de conștiință a unui animal și nici o depresie substanțială a funcțiilor
sistemului nervos central (SNC). Această combinație de proprietăți dezirabile, incluzând reversibilitatea,
efectele anatomice restrânse și economisirea selectivă a altor funcții neuronale, a contribuit la
favorizarea acceptării și utilizării pe scară largă a acestor agenți atât în medicina veterinară, cât și în cea
umană.

De-a lungul istoriei moderne a descoperirii și dezvoltării medicamentelor, a fost obișnuit ca


compusul inițial al multor clase de medicamente să fie identificat și izolat dintr-o sursă naturală și acest
lucru este cu siguranță și cazul anestezicelor locale. Timp de multe secole, popoarele native din Munții
Anzi din America de Sud au mestecat extracte din frunze din arbustul de coca (Erythroxylon coca), atât
pentru efecte stimulative, cât și pentru proprietăți euforice. Cu toate acestea, abia în secolul al XIX-lea,
chimistul, Albert Niemann, a raportat sinteza chimică a cocainei, principalul ingredient activ în extractele
de plante de coca. Proprietățile anestezice locale ale acestui alcaloid vegetal au devenit cunoscute în
medicina occidentală la scurt timp după aceea, după cum Niemann a descoperit că acest compus nou
izolat a provocat amorțeală în limba sa atunci când a gustat cocaina sintetică. Disponibilitatea imediată a
cocainei sintetice a condus la studii ale lui Sigmund Freud în acțiunile fiziologice ale medicamentului și la
introducerea sa eventuală în utilizarea clinică pentru analgezie de suprafață în oftalmologie și, în cele din
urmă, pentru utilizarea parenterală pentru a bloca conducerea nervilor. Așa cum s-a descris mai târziu în
secțiunea Amino-ester versus clasele de amino-amide, cocaina este considerată a fi arhetipul clasei de
amino-esteri a anestezicelor locale, iar descoperirea acesteia a dus la sinteza și introducerea altor
anestezice locale amino-ester în utilizare clinică, incluzând benzocaina (1900), procaina (1904),
dibucaina (1929), tetracaină (1930), proparacaină (1953) și altele. Cealaltă clasă chimică largă de
anestezice locale, care sunt cunoscute în mod obișnuit ca agenți amino-amide, a fost adusă în uz clinic
odată cu introducerea lidocainei în 1948, urmată de mepivacaină (1957), prilocaină (1960), bupivacaină

(1963) și alți agenți. Semnificația clasificărilor amino-amidice versus amino-esteri ale anestezicelor locale
este discutată în secțiunile Amino-ester versus clasele de amino-amide.

Utilizări clinice în medicină veterinară

În cadrul clinic, cele mai multe acțiuni ale anestezicelor locale sunt ușor reversibile și sunt lipsite
de orice efect semnificativ asupra conștiinței unui animal sau a altor funcții care sunt asociate cu SNC.
Această combinație de proprietăți face ca acești agenți să fie foarte utili pentru prevenirea durerii care
ar apărea în mod normal în timpul unei largi varietăți de tratamente și proceduri. Întreruperea
transmisiei neuronale în afecțiuni senzoriale cu un agent anestezic local se poate realiza în mai multe
moduri distincte, incluzând infiltrarea țesuturilor locale, blocuri de stropire splash blocks, blocuri
nervoase regionale intravenoase, blocuri nervoase digitale sau administrarea de anestezice locale în
imediata apropiere a tractului nervos spinal. (administrare epidurală și intratecală) pentru a perturba
transmiterea durerii în centrele SNC superioare. Când acești agenți sunt administrați corect, cu o atenție
deosebită la locul anatomic al injecției, volumul injecției, doza și administrarea concomitentă a unui
agent vasoconstrictor, este posibil să se producă o analgezie completă într-o regiune vizată a corpului. În
plus, anestezicele locale pot contribui în continuare la gestionarea durerii la pacienți prin interferarea
facilitării centrale (lichidare) și sensibilizarea căilor nociceptive.

Agenții anestezici locali sunt utilizați clinic în multe moduri diferite pentru blocarea locală sau
regională a durerii atât la speciile mici, cât și la cele mari. Următoarea listă include unele dintre cele mai
frecvente aplicații pentru utilizare anestezică locală, deși unele aplicații specializate nu sunt incluse aici.

Anestezie topică: Pentru a fi eficient pentru anestezia topică, agentul anestezic local trebuie să
poată pătrunde prin răni deschise, piele sau mucoase. Penetrarea membranelor mucoase este
semnificativă pentru multe anestezice locale și poate da naștere la o absorbție semnificativă a
sistemului, mai ales din tractul respirator. Capacitatea majorității anestezicelor locale de a pătrunde prin
pielea intactă este semnificativ limitată, dar anumite formulări pot fi eficiente pentru producerea
anesteziei cutanate superficiale.

Anestezie de infiltrare: Aceste aplicații necesită injectarea directă a țesutului într-o concentrație
mare de agent, fără o preocupare deosebită pentru localizarea anatomică a căilor nervoase în
vecinătatea locului de injecție. Având în vedere cerința de administrare a unei cantități relativ mari de
medicament pentru anestezia de infiltrare, există un risc mai mare de absorbție și toxicitate sistemică.
Astfel de riscuri sunt atenuate frecvent prin includerea unui agent vasoconstrictor, cum ar fi epinefrina,
împreună cu anestezicul local.

Blocuri de splash: Această utilizare clinică se referă la aplicarea directă a unui anestezic local pe
un loc de interes, cum ar fi proximal pe peretele corpului în asociere cu chirurgia abdominală sau în
apropierea ligamentelor ovariene în urma ovarioisterectomiei. Blocurile splash sunt de asemenea
utilizate în asociere cu procedurile chirurgicale orale, inclusiv aplicarea în locurile de extracție a dinților.
Astfel de aplicații difuze ale anestezicelor locale s-au dovedit a reduce cerințele generale de anestezic în
unele proceduri clinice și, prin urmare, sunt considerate benefice.

Anestezie cu bloc de câmp: Această aplicație implică în mod obișnuit injecția unui anestezic
local imediat adiacent și perpendicular pe nervii senzoriali care inervează o anumită regiune a corpului.
Atunci când sunt efectuate corect, anestezicele locale utilizate în acest mod pot reduce efectiv toate
senzațiile distale de linia locurilor de injecție. Într-un cadru clinic, această aplicație particulară necesită o
cunoaștere detaliată și plasarea exactă a medicamentului imediat adiacent tracturilor nervoase
senzoriale care inervează regiunea corpului. Anestezia blocului nervos reprezintă o aplicație mai limitată
în care anestezicul local este injectat în imediata apropiere a unui nerv sau plex nervos. Riscul de
toxicitate este considerabil mai mic în această aplicație, din cauza plasării mai restrânse a
medicamentelor și a utilizării unor cantități limitate.

Bloc nervos regional intravenos (bloc IVRA sau Bier): Aceste aplicații clinice oferă o metodă
rapidă și fiabilă pentru obținerea anesteziei pe termen scurt și relaxarea musculară a extremităților
distale ale unui animal. Furnizarea de sânge la un membru distal este izolată de un bandaj de compresie
și anestezicul local este injectat intravenos distal la bandajul de compresie. Mecanismul (mecanismele)
prin care anestezicele locale produc IVRA este necunoscut, dar poate apărea din difuzarea locală a
agentului în țesut și acțiunea asupra terminațiilor nervoase și a trunchiurilor nervoase. Problemele
asociate cu această metodă includ toxicitate sistemică în cazul în care bandajul de compresie se scurge
sau este eliberat înainte ca anestezicul local să fie fixat la țesut. Efectele nocive secundare unei
perturbări prelungite a aportului de sânge cu bandaj de compresie prezintă, de asemenea, un anumit
interes în aceste aplicații.
Cateter tip soaker: în această abordare, care este denumită în mod obișnuit cateter de difuzie
sau plagă, o lungime de tuburi fenestrate sterile este plasată chirurgical la un loc dureros pentru
administrarea continuă sau intermitentă a anestezicelor locale. Cateterele tip tip Soaker sunt utilizate în
asociere cu amputația membrelor sau cu rezecții tumorale mari sau cu un demers de îngrijire paliativă.

Anestezie spinală și epidurală: cu anestezie spinală (subarahnoidă), anestezicul local este


injectat în spațiul lombar-dural imediat înconjurând măduva spinării unde se amestecă cu lichidul
cefalorahidian (LCR). Pe lângă producerea blocului de inervație senzorială, cel mai notabil efect fiziologic
este blocajul simpatic produs în rădăcinile nervilor spinali. Gradul de anestezie spinală produsă de
această metodă depinde de volumul injectat, precum și de concentrația medicamentului și de gradul de
difuzare a medicamentului de-a lungul măduvei spinării. Deoarece fibrele simpatice preganglionare sunt
foarte sensibile la blocajul anestezic local, blocul simpatic se extinde de obicei în direcție rostrală pentru
unul sau două segmente suplimentare. Mișcarea anestezicului de-a lungul axei neuronale este
determinată de volumul injecției și de poziția pacientului. În anestezia epidurală, medicamentul este
injectat în spațiul dintre ligamentum flavum și dura mater care acoperă măduva spinării. Locul prezumtiv
al acțiunii medicamentoase este reprezentat de rădăcinile nervilor spinali, deși este posibil ca un anumit
medicament să fie absorbit în spațiul epidural unde ar putea avea efecte suplimentare.

Mecanisme de acțiune al anesteziei locale

Mai multe dovezi indică faptul că ținta principală celulară pentru acțiunea anestezică locală este
(sunt) unul sau mai multe situsuri de legare specifice localizate cu canale specifice ionice în membranele

plasmatice ale nervilor și altor celule excitabile. Când situsurile de legare ale medicamentelor sunt
ocupate de un anestezic local, canalele nu sunt capabile să conducă ioni Na + spre interior, așa cum se
întâmplă în mod normal în perioadele de depolarizare intensă a membranei. Ca urmare a acestui blocaj,
pragul pentru excitația electrică a membranei nervoase crește, în timp ce rata de creștere a potențialului
de acțiune, viteza de conducere a impulsului și factorul de siguranță pentru conducerea impulsului sunt
colectate. În cele din urmă, pe măsură ce ocupația fracțională de medicamente a situsurilor de legare a
canalului se apropie de saturație, regiunile afectate ale celulelor nervoase devin incapabile să genereze
sau să conducă potențiale de acțiune, determinând astfel eșecul conducerii impulsului nervos.
Rezultatele studiilor experimentale indică faptul că locațiile situsurilor locale de legare a anestezicului
sunt adânci în complexul de canal Na + și par a fi la sau în apropierea suprafeței axoplasmice (interne) a
membranei. Această concluzie se bazează în parte pe observații experimentale timpurii conform cărora
analogii cuaternari ai anestezicelor locale, care sunt foarte încărcați la pH fiziologic, blochează selectiv
conducta impulsului nervos atunci când sunt aplicate intern pe axonii nervoși izolați, dar sunt relativ
ineficienți atunci când sunt aplicați extern. În conformitate cu acest model, ar părea esențial ca agenții
anestezici locali să pătrundă mai întâi pe membrana nervoasă pentru a accesa siturile de legare specifice
în canalele Na +. Această și alte observații au dus la ipoteza că situsul la care acționează anestezicele
locale, cel puțin în forma lor încărcată, este accesibil numai de pe suprafața interioară a membranei.
Este bine stabilit că canalele Na + cu tensiune în neuronii de mamifere sunt alcătuite din proteine
glicozilate cu o dimensiune moleculară agregată care depășește 300.000 daltoni. Cea mai mare dintre
subunitățile proteice care formează complexul de canale conține patru domenii omoaloge, fiecare
conținând șase segmente transmembranare alfa-elicoidale. Această componentă a complexului
canalului este considerată a conține locul de legare specific pentru agenții anestezici locali. Deși mai
multe modele alternative au fost propuse pentru a explica mecanismul de acțiune anestezică locală,
incluzând o varietate de modele fizico-chimice, niciunul dintre aceste modele ipotetice nu este acceptat
la fel de mult ca modelul situsului de legare a canalului Na + descris mai sus.

Blocarea dependentă de activitate

Amploarea sau gradul de bloc de conducere care apare în prezența unei concentrații date de
anestezic local depinde de mai mulți factori, inclusiv potențialul de membrană de repaus, gradul de
stimulare a nervilor (activitate de ardere), lungimea axonului în care canalele Na + sunt blocate și durata
expunerii la medicamente. Anestezicele locale prezintă o capacitate sporită de a bloca conductanța
impulsului nervos în nervii care sunt depolarizați și care ard activ (blocarea dependentă de frecvență),
probabil datorită unei capacități sporite pentru ca medicamentul să intre în canale care sunt în stare
deschisă (care conduc ionii) față de un status inactivat sau în stare închisă neconductoare de ioni de
Na+. Odată legat la un canal, un anestezic local stabilizează canalele N + într-o stare inactivată care este
incapabil să conducă ioni Na +. Unii, dar nu toți agenții anestezici locali prezintă diferențe în ceea ce
privește gradul de blocaj nervos dependent de frecvență, datorită diferențelor în ratele de disociere a
medicamentului de la locul de legare a canalului. Pentru agenții care se disociează mai rapid de situsurile
de legare a canalelor (mici agenți hidrofobi), blocarea eficientă a canalului necesită o activitate de
ardere mai rapidă, astfel încât rata de legare a medicamentului în timpul potențialului de acțiune să
depășească rata disocierii medicamentului de canalele Na + între potențialele de acțiune. Din

perspectivă clinică, impactul acestei blocade dependentă de frecvență are o relevanță limitată pentru
blocarea canalelor de sodiu în nervii senzoriali, dar este considerat a fi important pentru țesuturile
miocardice ale blocajului Na + canal, unde acțiunile antiaritmice ale acestor agenți pot fi afectate
semnificativ de ratele relative ale asocierii medicamentelor și disocierii de situsurile de legare a
canalelor.

Efecte diferențiale asupra fibrelor nervoase

În virtutea prezenței universale a canalelor Na + cu tensiune în aproape toate celulele nervoase,


se pare că anestezicele locale ar avea capacitatea de a bloca conductanța impulsului în majoritatea
neuronilor care suferă de ardere dependentă de sodiu. Cu toate acestea, numeroase rapoarte ale unor
studii efectuate pe țesuturi izolate și animale vii intacte au furnizat dovezi solide pentru capacitatea
anestezicilor locali de a exercita acțiuni de blocare diferențiale sau selective asupra fibrelor nervoase
care transmit impulsuri asociate cu diferite modalități sau funcții senzoriale. În general, aceste studii
indică faptul că anestezicele locale provoacă mai întâi diminuarea senzației de durere și temperatură,
împreună cu pierderea altor modalități senzoriale (atingere și presiune profundă), urmată de diminuarea
propriecepției și a funcției motorii. În general, fibrele autonome, fibrele C mici nemielinizate (mediază
senzațiile de durere) și fibrele mici mielinizate A (mediarea senzațiilor de durere și temperatură) sunt
blocate preferențial înainte de fibre mielinizate mai mari care mediază informațiile posturale, de
atingere, presiune și motorii. Mecanismul (mecanismele) de bază care dau naștere acestui blocaj
diferențial sunt înțelese incomplet, dar pot contribui mai mulți factori, inclusiv diametrul fibrei și
întinderea mielinizării axonale. Cu toate acestea, ipoteza inițială potrivit căreia sensibilitatea la blocajul
anestezic local a fost corelată invers cu diametrul fibrei nervoase nu se potrivește cu toate observațiile
experimentale și, prin urmare, pare puțin probabil ca mărimea fibrei să determine, în sine,
susceptibilitatea la blocul anestezic local în condiții de stare constantă. Distanța dintre nodurile Ranvier
ar putea contribui, de asemenea, la sensibilitatea diferențială la acțiunea anestezică locală, deoarece
distanțarea internodală crește în mod proporțional cu diametrul fibrelor nervoase. Deoarece un număr
fix de noduri trebuie blocate pentru a preveni conducerea impulsului, fibrele mici cu noduri strâns
distanțate de Ranvier pot fi blocate mai ușor în urma expunerii la anestezicele locale. În cele din urmă,
diferențele dintre barierele tisulare și locațiile relative ale fibrelor C și a fibrelor A mai mici în cadrul
trunchiurilor nervoase senzoriale pot contribui, de asemenea, la diferențele aparente ale sensibilităților
nervoase la acțiunea anestezică locală. Este important de menționat că controverse substanțiale încă
înconjoară premisa de bază pentru sensibilitatea diferențială a fibrelor nervoase la acțiunea anestezică
locală. Întrucât obiectivul clinic principal al anesteziei locale este de a atenua sau a preveni durerea, ar fi
benefic dacă funcțiile motorii ar fi cruțate complet atunci când modalitățile senzoriale sunt atenuate
sau, cel puțin, orice efect al anestezicelor locale asupra funcției motorii și a propriecepției s-ar disipa
complet înainte ca funcțiile senzoriale să fie recuperate pe deplin. Din păcate, acesta nu este
întotdeauna rezultatul în practica clinică. Un exemplu practic și important în medicina veterinară apare
la cai, unde blocarea nervilor membrelor se efectuează pentru a ajuta anumite proceduri clinice sau
teste de diagnostic. În astfel de cazuri, proprioecepția afectată crește riscul de rănire, dacă calului i se
permite să se deplaseze fără restricții adecvate. Un astfel de risc sporit de vătămare este unul dintre
motivele pentru care multe autorități de curse au interzis utilizarea anestezicelor locale la cai înainte de

curse. Etidocaina, anestezic local cu acțiune îndelungată a fost retrasă de pe piață din cauza problemelor
asociate cu deficiențele motorii persistente la cai și alte specii.

Considerații farmacologice generale

În plus față de mecanismul lor comun de acțiune și structurile chimice de bază, majoritatea
anestezicelor locale prezintă un set suprapus de acțiuni farmacologice, incluzând similarități în acțiunile
lor farmacodinamice și proprietățile farmacocinetice. Deși diferențele sau proprietățile unice ale
agenților individuali selectați sunt rezumate mai târziu în acest capitol, este important să luăm în
considerare proprietățile care sunt împărțite între multe dintre anestezicele locale care sunt utilizate de
rutină în practica clinică.

Debutul și durata acțiunii

Cantitatea sau doza de anestezic local care este necesară pentru a bloca transmisia senzorială
este foarte dependentă de concentrația liberă (nelimitată) de medicament sub forma cationică care este
disponibilă pe situsul de legare a canalului. O solubilitate lipidică mai mare se traduce printr-o potență
mai mare sau o doză eficientă mai mică, dar, din păcate, se corelează și cu toxicitatea sistemului de
organe, în special în sistemul nervos central și cardiovascular. Din acest motiv, agenți anestezici locali
puternici tind să aibă marje de siguranță reduse. Deoarece acești agenți sunt administrați la concentrații
relativ mari și, în majoritatea situațiilor, sunt folosiți pentru a produce acțiuni locale, potențialele
relative ale anestezicelor locale sunt, în general, considerate a fi de mai mică importanță decât poate fi
cazul altor tipuri de agenți care exercită acțiuni sistemice pe situsuri îndepărtate de locul de
administrare. Întârzierea timpului dintre administrarea unui anestezic local și a blocului senzorial
rezultat este influențată de mulți factori, inclusiv apropierea de plasarea medicamentului în raport cu
nervii senzoriali țintă, concentrația medicamentului și anumite proprietăți fizico-chimice ale
medicamentului, inclusiv greutatea moleculară ( mărime) și fracția relativă de medicament sub formă
încărcată / neutră. În mod previzibil, cu cât un anestezic local este administrat mai aproape de un situs
de acțiune prevăzut și cu cât concentrația de droguri mai mare va duce la un debut mai rapid. În ceea ce
privește proprietățile fizico-chimice, pKa este un factor determinant major al proporției de medicament
care este încărcat sau neîncărcat în orice soluție, inclusiv lichidele corporale. Deoarece forma de
neîncărcată a medicamentului este mai lipofilică și, prin urmare, mai capabilă să difuzeze în
compartimentul nervos al membranei plasmalemale, medicamentele cu valori pKa mai mici tind să aibă

un debut mai rapid al acțiunii. De exemplu, lidocaina și mepivacaina au valori pKa mai mici decât
bupivacaina și, în consecință, prezintă rate mai rapide de debut. Valorile inferioare pKa au un dezavantaj
în măsura în care agenții există în principal ca baze insolubile, cum ar fi benzocaina (pK = 2.5), în cazul în
care solubilitatea limitată o face utilă doar pentru aplicațiile topice pe mucoase la majoritatea speciilor,
cu excepția peștilor, unde penetrarea excelentă a medicamentului în țesut oferă beneficii semnificative
ca un agent anestezic.

Liposolubilitatea și legarea la proteine tinde să reducă capacitatea medicamentelor de a


pătrunde în membranele nervoase și, astfel, întârzie timpul de debut pentru acțiunea anestezică locală.
Durata blocării nervilor senzoriali de către majoritatea agenților este determinată de mai mulți factori
care sunt atât extrinseci, cât și intrinseci membranei celulelor nervoase. Factorii intrinseci în cadrul
microambientului membranei nervoase includ profilul temporal al concentrației de medicamente la
siturile de legare a canalului de sodiu, echilibrul dintre formele cationice și neutre ale medicamentului,
precum și ratele de asociere a medicamentului și disocierea de situsurile de legare a canalelor.
Solubilitatea lipidică a agenților individuali este un factor determinant primar pentru distribuția
medicamentelor în membrane și influențează direct capacitatea anestezicelor locale de a atinge
concentrații eficiente la situsurile de legare țintă. În plus, afinitatea de legare între agenții individuali și
subunitățile canalului de sodiu este importantă pentru determinarea duratei blocajului nervos, deoarece
afinitățile mai mari sunt asociate cu rate mai mici de disociere pentru complexul receptor-medicament.
După cum s-a menționat mai sus, afinitatea de legare a medicamentului la canalele de sodiu contribuie,
de asemenea, la diferențele dintre agenții individuali în ceea ce privește cinetica blocajului canalului și a
vitezei de ardere a nervilor. În general, agenții care afișează rate de disociere mai rapide de la canalele
Na + au un impact mai mare asupra neuronilor care ard rapid în comparație cu agenții cu rate mai mici
de disociere de la situsurile de legare a canalelor.

În plus față de procesele intrinseci care influențează pe parcursul timpului acțiunea anestezică
locală, alți factori extrinseci membranei nervoase pot avea un impact substanțial asupra acțiunii
anestezice locale. Pentru majoritatea anestezicelor locale, timpul de contact cu nervii senzoriali are o
importanță primară și depinde direct de fluxul sanguin local. Difuzia pasivă a anestezicului local în vasele
de sânge din vecinătatea locului (locurilor) de injecție reprezintă calea principală pentru îndepărtarea
medicamentelor și determină, astfel, timpul de expunere a medicamentului la nervi și alte situsuri
potențiale țintă. Așa cum s-a subliniat în secțiunea Utilizări clinice din Medicina Veterinară, fluxul de
sânge local poate fi și este frecvent manipulat în mod intenționat prin administrarea concomitentă a
agenților vasoconstrictori, care reduc fluxul sanguin regional și prelungesc astfel perioada de acțiune
anestezică. În practica clinică, epinefrina este utilizată cel mai frecvent ca agent vasoconstrictor și este
inclusă în unele preparate comerciale la o concentrație scăzută (de obicei 5 părți pe milion sau 1:
200.000). În termeni practici, vasoconstrictoarele au două scopuri prin reducerea circulației
medicamentelor în compartimentul vascular și reducerea riscului de toxicitate sistemică. În acest fel,
șederea medicamentului în apropierea locului de acțiune prevăzut este prelungită, iar rata
metabolismului medicamentului este mai capabilă să țină pasul cu absorbția medicamentului în
circulație.

În combinație cu aceste beneficii, există un potențial risc adăugat al consumului de


vasoconstrictoare, inclusiv modificări cardiovasculare și alte reacții asociate cu absorbția sistemică
excesivă sau injecția accidentală intravasculară a agentului vasoconstrictor. În plus, există un potențial
de întârziere a vindecarii rănilor, edem tisular, hipoxie tisulară și necroză atunci când preparatele
anestezice / vasoconstrictoare locale sunt administrate în mai multe locuri sau digital, în membre sau
alte regiuni ale corpului care au rezerve circulatorii colaterale limitate. Din acest motiv,
vasoconstrictoarele sunt contraindicate în aplicații (de exemplu, blocaje inelare) unde există riscul de a
compromite alimentara cu sânge. O ultimă preocupare se referă la administrarea de epinefrină în
regiunile corpului în care vasele de sânge sunt dilatate preferențial, mai degrabă decât constricționate
de agenți adrenergici cu acțiune mixtă (adică, agoniști α / β micși), cum ar fi epinefrina. În țesuturi
precum mușchii scheletici, efectul predominant de epinefrină asupra mușchiului neted vascular este
relaxarea, ceea ce este o consecință directă a unui răspuns imperativ la activarea receptorului β2
(relaxare) versus activarea (contracția) a receptorului. În astfel de condiții, fluxul sanguin local este
crescut și absorbția sistemică a anestezicului local poate fi, de asemenea, crescută, crescând astfel riscul
de efecte adverse. Pentru a evita această consecință nedorită, epinefrina nu trebuie fie utilizată, fie
înlocuită cu un alt agent vasoconstrictor, cum ar fi fenilefrina, care stimulează în mod preferențial
receptorii α1-adrenergici și prezintă un risc redus pentru o acțiune vasodilatatoare. Mai multe
anestezice locale care sunt utilizate clinic au o anumită capacitate de a provoca vasoconstricția pe cont
propriu, inclusiv bupivacaină și ropivacaină. Cocaina, agentul anestezic local clasic, este cel mai puternic
anestezic local vasoconstrictor datorită capacității sale de a inhiba competitiv transportatorii de
catecolamină și de a potența acțiunile majorității catecolaminelor endogene, inclusiv epinefrină și
norepinefrină.

Considerații generale ADME

Deoarece anestezicele locale sunt absorbite din lichidul extracelular la locurile de injecție,
agenții sunt supuși mai multor destinații potențiale pe măsură ce intră în circulația sistemică. Odată
ajunși în fluxul sanguin, unele anestezice locale se leagă extinsă cu proteinele plasmatice, în special
glicoproteina acidă a1 și, într-o măsură mai mică, cu albumina serică. Anestezicele locale prezintă o
afinitate mare de legare cu cele dintâi, dar capacitatea este scăzută și poate fi saturată ușor. În schimb,
albumina oferă o capacitate mare de legare a medicamentului, dar legarea are afinitate mai mică și
poate avea o relevanță limitată, cu excepția concentrațiilor foarte mari de medicament. Deși
proprietățile de legare a proteinelor plasmatice ale anestezicelor locale individuale nu au fost complet
delimitate la majoritatea speciilor animale, pe baza datelor umane, se suspectează că agenții din clasa
aminoamidelor sunt foarte legați de proteinele plasmatice (până la 95%), în timp ce majoritatea esterilor
anestezicele locale nu sunt foarte legate. Pentru agenții amino-amidici, cum ar fi bupivacaina și
ropivacaina, unde fracțiunile legate de proteine sunt mari, reduceri mici ale legării proteice păstrează
potențialul de a produce consecințe adverse semnificative datorită schimbării semnificative a fracției
medicamentului liber. Așa cum este valabil pentru orice medicament care este puternic legat de
proteina plasmatică, legarea anestezicelor locale poate fi influențată prin mai multe mijloace posibile,
inclusiv deplasarea competitivă de către medicamente sau substraturi endogene care se leagă cu
afinitate ridicată la aceleași clase de proteine serice, modificări ale pH-ului plasmatic care determină o

schimbare a interacțiunilor medicament-proteine sau modificări ale proteinelor serice asociate cu


afecțiuni sau boli care afectează în sine nivelurile de proteine plasmatice. De exemplu, s-a raportat că
mai mulți factori cresc nivelul circulant al glicoproteinei acide-α1 la om (cancer, chirurgie, traume,
infarct miocardic și uremie), și este posibil ca modificări similare să aibă loc la speciile non-umane.
Deoarece majoritatea acțiunilor sistemice ale anestezicelor locale sunt nedorite și considerate adverse
într-un cadru clinic, este prudent să se ia în considerare astfel de factori care pot afecta concentrația
liberă a medicamentului difuzibil la pacienții clinici.

Degradarea metabolică a anestezicelor locale este, probabil, luarea în considerare preeminentă


a potențialelor efecte adverse de către anestezicele locale care sunt utilizate în practica veterinară de
rutină. În general, reacțiile adverse la anestezicele locale sunt strâns asociate cu concentrația circulantă
a medicamentului, ceea ce reprezintă o reflectare directă a echilibrului dintre ratele relative de
absorbție a medicamentului și eliminarea medicamentelor. După ce sunt absorbite de la locul de
injecție, anestezicele locale sunt supuse metabolismului enzimatic sau sunt disponibile pentru a fi
difuzate în țesuturile în care medicamentul poate produce reacții inoportune. Din acest motiv, trebuie
avut grijă pentru a evita administrarea intravasculară directă a unei concentrații mari de anestezic local,
deoarece livrarea intravasculară rapidă este posibil să copleșească procesele metabolice și să prezinte
un risc substanțial de efecte adverse. Pentru agenții care conțin o legătură amino-esterică (adică,
cocaină, benzocaină, procaină și tetracaină), metabolismul enzimatic urmează cel mai frecvent hidroliza
catalitică inițială a legăturii ester de diferite familii de enzim-esteraze, inclusiv colinesteraze plasmatice,
acetilcolinesterază și esterasele nespecifice în ficat și alte țesuturi. În toate cazurile, se pare că hidroliza
legăturii amida-ester determină pierderea activității anestezice locale. La animalele cu activități ale
enzim-esterazei deficitare sau anormale sau în urma expunerii la agenți care inhibă aceste enzime,
anestezicele locale legate de amino-ester pot exprima acțiuni mai intense sau prelungite. În cazul
injecțiilor anestezice locale în spațiul intratecal, anestezicele locale amino-ester pot prezenta acțiuni
prelungite, deoarece CSF nu conține în mod normal esterază și încetarea acțiunii medicamentoase se
bazează în primul rând pe reabsorbția în circulația generală.

Este important de menționat că unul dintre produsele obținute din metabolismul procainei este
acidul para-aminobenzoic (PABA), care are potențialul de a concura și de a atenua acțiunile
antimicrobiene ale antibioticelor cu sulfonamidă. În plus, procaina poate provoca reacții alergice la
animale sensibile la agenții din clasa sulfonamidă. Spre deosebire de agenții de tip ester, metabolismul
clasei de amino-amide a anestezicelor locale are loc prinbiotransformarea hepatică, deși căile specifice
nu au fost complet elucidate la toate speciile domestice.

Cea mai frecventă cale de metabolizare hepatică a anestezicelor locale amino-amide implică
inițial N-dealkilarea urmată de transformări metabolice suplimentare. Metabolismul lidocainei este
poate cel mai bine descris și se realizează prin dealkilare oxidativă prin enzimele citocromului P450 (CYP)
hepatice pentru a forma monoetilglicinexilidida (MEGX) și glicinexilidida (GX), precum și produse
secundare suplimentare. Clivarea legăturii amidice la agenții care conțin o porțiune de pipecolil
(mepivacaină, bupivacaină și ropivacaină) are loc într-o viteză mai lentă datorită împiedicării chimice de
către grupările alchil voluminoase care înconjoară azotul piperidin, ceea ce dă naștere la timpul de
înjumătățire biologic mai lung pentru acești agenți. Având în vedere importanța metabolismului hepatic

pentru eliminarea anestezicelor locale amino-amide, animalele cu boală hepatică pot prezenta o
capacitate redusă de eliminare a acestor agenți. Manipularea metabolică și excreția metaboliților urinari
ai câtorva anestezice locale a fost studiată la cai datorită preocupărilor de reglementare legate de
utilizarea acestor agenți la animalele de curse. Excreția urinară a medicamentului nemetabolizat pare a
fi limitată și variabilă și s-a raportat că reprezintă doar 2-5% din lidocaină și bupivacaină și puțin mai mult
de 10% din mepivacaină la om.

Interacțiunile medicamentoase

Potențialul interacțiunilor medicamentoase este o considerație importantă în decizia de utilizare


sau selecție a unui agent anestezic local. Deși unele interacțiuni sunt nedorite, nu toate sunt
problematice. Multe interacțiuni sunt specifice agenților, în timp ce altele par a fi mai generale pentru
întreaga clasă de agenți. Interacțiunile farmacologice dintre anestezicele locale și alte clase de
medicamente includ atât interacțiunile farmacodinamice cât și cele farmacocinetice și, în multe cazuri,
depind de nivelurile de medicamente sistemice asociate cu administrarea sistemică, cum ar fi infuzia cu
viteză constantă, mai degrabă decât calea (căile) mai tipice folosite produc un efect anestezic local.
Printre cele mai studiate și documentate interacțiuni este capacitatea lidocainei de a scădea dozele
anestezice generale de izofluran la pisici, câini și cai.

Lidocaina

Lidocaina este anestezicul local și prototipul original amino-amidic și care continuă să fie cel mai
utilizat agent anestezic local în practica veterinară. Popularitatea răspândită a lidocainei este atribuită
mai multor caracteristici farmacologice și nefarmacologice, incluzând costurile reduse, durata de
valabilitate lungă, stabilitatea chimică, toleranța la căldură și disponibilitatea într-o multitudine de
formulări terapeutice. Lidocaina are un profil farmacologic bun, incluzând debut rapid (2-5 min), o
durată intermediară de acțiune (20–40 min) și o toxicitate sistemică mai mică decât bupivacaina. La
animalele sensibile la anestezicele locale amino-esterice, lidocaina este agentul preferat. Lidocaina este
absorbită rapid din majoritatea căilor de administrare și, prin urmare, este combinată frecvent cu
epinefrină sau cu un alt agent vasoconstrictor pentru a reduce absorbția intravasculară a
medicamentului atunci când este administrată pe o cale nonvasculară. În plus față de acțiunile sale bine
recunoscute ca anestezic local, lidocaina a fost utilizată clinic atât la speciile de animale mici, cât și la
cele mari pentru tratarea tahiaritmiei ventriculare (agent antiaritmic clasa 1B) și a fost investigată
pentru utilizări terapeutice potențiale pentru atenuarea leziunilor de reperfuzie tisulară asociate cu
hipoxie , în special în tratamentul ileusului post-operator ecvin, precum și a altor posibile aplicații pentru
afecțiuni gastro-intestinale. Câteva aplicații suplimentare pentru lidocaină rămân în mare măsură în
acest moment, deși au o promisiune bună pentru extinderea utilizării clinice a lidocainei, inclusiv
tratamentul inflamației secundare sindromului disfuncției multiorgan, controlul generalizat al durerii la
câini, pisici și specii de animale mari, precum și utilizarea adjuvantă pentru scăderea cerinței de
anestezie generală, în special agenți anestezici prin inhalare. Deși există beneficii clinice limitate bazate
pe dovezi care s-au demonstrat pentru aceste sau alte utilizări ale lidocainei, acest medicament rămâne
obiectul unui interes clinic semnificativ și de cercetare. Multe dintre aceste și alte aplicații terapeutice
ale lidocainei sunt abordate mai detaliat în altă parte din acest text și în alte publicații.

Metabolismul și farmacocinetica lidocainei a fost investigată la multe specii non-umane. În


general, lidocaina suferă de aminodealchilare hepatică rapidă de către enzimele CYP, ceea ce dă naștere
la timpul de înjumătățire termic relativ scurt de mai puțin de 1 oră pentru medicamentul părinte pentru
majoritatea speciilor domestice. Metabolizarea hepatică a lidocainei a fost descrisă în detaliu la om și la
câini, în care există o formare inițială a doi metaboliți majori, în special xilidida monoetilglicină (MEGX) și
xilidida glicină (GX), care, prin urmare, suferă o transformare metabolică suplimentară în monoetilglicină
și respectiv xilididă,. La om, aproximativ trei sferturi din metabolitul xilididei este excretat în urină sub
formă de 4-hidroxi-2, 6-dimetilanilină. Atât MEGX cât și GX își păstrează o anumită capacitate de a bloca
canalele de sodiu și, prin urmare, pot contribui la spectrul efectelor farmacologice produse de lidocaină,
în special în situațiile în care este administrat pe o perioadă îndelungată (de exemplu, infuzie cu viteză
constantă) care poate provoca acumularea semnificativă de metaboliți activi. În timp ce relevanța clinică
a acțiunilor farmacologice ale metaboliților lidocainei rămâne neclară, mai multe studii indică noi roluri
sau aplicații posibile la om și specii non-umane. Un studiu efectuat în celulele gliale cultivate de la CNS al
șobolanului a arătat o acțiune nouă atât pentru MEGX cât și pentru GX, în special capacitatea lor de a
acționa ca inhibitori puternici ai transportului glicinei. Având în vedere rolul inhibitor major al glicinei ca
neurotransmițător SNC, acest efect al metaboliților lidocainei a fost postulat pentru a contribui în parte
la acțiunile analgezice produse de administrarea sistemică de lidocaină. În plus, viteza de clearance

hepatic al lidocainei și formarea MEGX din lidocaină a fost demonstrată că oferă un test dinamic al
funcției hepatice la om cu boală hepatică sau cu un flux de sânge hepatic redus și a fost evaluat pentru
aplicarea similară la câini. Prin urmare, deși lidocaina este unul dintre cei mai vechi agenți anestezici
locali care rămâne în uz clinic, pot fi totuși mai multe care pot fi învățate din studiile continue ale
acțiunilor acestui vechi medicament principal.

La concentrații plasmatice de ordinul microgram pe mililitru, lidocaina determină semne


adverse acute la majoritatea speciilor, inclusiv la oameni. În timp ce se pare că există anumite diferențe
în ceea ce privește nivelurile plasmatice ale lidocainei care dau naștere acestor semne și simptome,
secvența și evoluția toxicității la lidocaină pare destul de similară la om și la multe specii de animale
domestice. Semnele inițiale de toxicitate pentru lidocaină apar ca toxicitate SNC și sunt raportate la om
ca includ somnolență, tinitus, tulburări ale gustului (disguzie), amețeli și fasciculație musculară
(răsucire). Deși ultimul semn este singurul simptom care poate fi ușor aparent la speciile non-umane,
unele dintre modificările nespecifice de comportament atribuite toxicității la lidocaină pot fi o reflecție a
semnelor SNC, care se disipează frecvent în câteva minute atunci când este asociat cu o singură injecție
cu bolus de lidocaină. La câini și cai, fereastra de siguranță între nivelurile plasmatice care sunt eficiente
în controlul aritmiilor cardiace și cele care provoacă semne acute ale SNC este destul de restrânsă și a
fost raportată a fi de două până la trei ori. La concentrații mai mari de lidocaină plasmatică, semnele
SNC devin mai pronunțate și sunt însoțite de semne de toxicitate cardiovasculară, inclusiv hipotensiune
arterială și depresie miocardică. Pe măsură ce nivelurile circulante ale lidocainei cresc, convulsiile, coma
și depresia respiratorie și stopul cardiac vor avea loc. După cum s-a menționat mai sus, metaboliții
lidocainei MEGX și GX pot contribui în parte la aceste reacții adverse, în special atunci când lidocaina
este administrată pe o perioadă îndelungată.

Printre anestezicele locale care sunt utilizate în medicina veterinară, lidocaina este de remarcat
pentru că este administrată pe cea mai mare diversitate de căi de administrare. Utilizările diverse ale
lidocainei sunt probabil atribuite în parte gamei largi de formulări medicamentoase umane care sunt
disponibile atât sub formă de rețetă, cât și de produse fără prescripție. Deși există un număr foarte
limitat de produse cu lidocaină care sunt aprobate special pentru speciile non-umane, medicii veterinari
au utilizat spectrul complet de formulări de lidocaină umană care au fost dezvoltate pentru utilizări
topice, oftalmice, mucoase și transdermice la om. Pentru aplicații topice, lidocaina este considerată a fi
cea mai eficientă atunci când este aplicată pe mucoase și mult mai puțin eficientă pe pielea intactă. Cu
toate acestea, un produs combinat care conține concentrații egale (2,5%) de lidocaină și prilocaină (un
amestec eutectic de anestezice locale sau EMLA®) a fost utilizat pentru a îmbunătăți penetrarea
medicamentelor prin pielea intactă la mai multe specii de animale de companie, deși au fost raportate
unele probleme la pisici. Alte formulări pentru aplicare topică includ geluri, unguente, soluții vâscoase și
spray-uri. Poate că mijloacele cele mai studiate pentru administrarea topică a lidocainei sunt produsele
umane destinate aplicării transdermice (de exemplu, Lidodermpatch). Analizele farmacocinetice au fost
efectuate cu plasturi de lidocaină transdermică la mai multe specii de animale de companie, inclusiv
câini, pisici și cai. Deși aplicarea transdermică de lidocaină la cai a fost raportată a fi limitată, un raport a
sugerat câteva abordări noi pentru îmbunătățirea aplicării la această specie. În ciuda descoperirilor

contradictorii în ceea ce privește eficacitatea lidocainei în urma aplicării topice, această abordare
continuă să fie utilizată destul de des pentru calmarea durerii postchirurgicale și alte aplicații.

Bupivacaina

Bupivacaina se numără printre cele mai puternice și cu cea mai lungă acțiune anestezice locale
ale amino-amidei care sunt utilizate în practica veterinară. Alături de levobupivacaină, mepivacaină și
ropivacaină, toate conținând un fragment de pipecolil xilididă (PPX), bupivacaina este un agent extrem
de lipofil, o proprietate care probabil contribuie la înalta sa potența și durata extinsă a acțiunii în raport
cu lidocaina. Datorită prezenței unui centru chiral în partea PPX, bupivacaina există ca stereoizomeri
care sunt desemnați ca izomeri S (-) și, respectiv, R (+). Bupivacaina este adesea medicamentul ales în
situațiile care necesită utilizarea unui agent cu acțiune lungă, chiar dacă are un debut lent în raport cu
lidocaina, blocurile complete durează 30 min sau mai mult. Durata mai lungă de acțiune (5-8 ore),
împreună cu o tendință posibilă mai mică de a produce inhibiție motorie, face ca aceasta să fie
avantajoasă pentru anestezie de infiltrare, blocaje nervoase, administrare intrapleurală, precum și
tehnici spinale și intratecale. La pacienții umani de sex feminin, s-a raportat că atât bupivacaina, cât și
stereoizomerul său S (-) mai puțin toxic, levobupivacaina, apar în laptele matern la concentrații de
aproximativ o treime din concentrațiile de medicamente plasmatice în urma anesteziei epidurale. Având
în vedere înclinația bupivacainei de a produce efecte adverse cardiovasculare, ceea ce reprezintă o
preocupare semnificativă la pacienții umani, acest agent este contraindicat pentru utilizarea în aplicațiile
IVRA, unde poate exista un risc semnificativ de creștere rapidă a concentrației plasmatice a
medicamentului. Bupivacaina este relativ ineficientă atunci când este aplicată topic pe piele sau
mucoase și, în consecință, nu este administrată în acest mod. Studiile farmacocinetice cu bupivacaină la
câini au evidențiat o durată de înjumătățire terminală mai lungă (30–60 min pentru IV bolus sau infuzii
scurte), deși au fost semnalate înjumătățiri mult mai lungi în urma perfuziilor IV prelungite sau
administrării epidurale. În timp ce eliminarea bupivacainei este mai lentă decât lidocaina și este
influențată în mod semnificativ de doză și calea de administrare, durata prelungită a blocajului senzorial
de către bupivacaină este substanțial mai lungă decât s-ar fi prevăzut din diferențele dintre profilurile
farmacocinetice ale celor două medicamente. Baza acestei acțiuni prelungite la unele specii, precum și o
proclivitate raportată de a bloca nervii senzoriali mai mult sau mai puțin eficient decât nervii motorii, a
condus la cercetări semnificative asupra bazei potențiale pentru aceste efecte.

Spre deosebire de avantajele menționate anterior ale bupivacainei, cel mai semnificativ
dezavantaj al utilizării sale este un risc crescut de toxicitate cardiovasculară acută, care este citată ca o
preocupare semnificativă la pacienții umani. La pacienți animale mici, semnele CVS se manifestă clinic ca
aritmii ventriculare moderate până la severe și depresie miocardică, în special în urma administrării
intravasculare inadvertente. Deși atât lidocaina cât și bupivacaina blochează rapid canalele Na + cardiace
în timpul sistolei, bupivacaina se disociază de la situsurile de legare a canalului într-un ritm mai lent în
timpul diastolei în comparație cu lidocaina. Această diferență cinetică în legarea medicamentului poate
duce la blocarea prelungită a unei fracții mai mari a canalelor Na + miocardice la sfârșitul diastolei.
Astfel, blocul cu bupivacaină este cumulativ și substanțial mai mare decât s-ar fi prevăzut pe baza
concentrației de medicamente și a potenței sale anestezice locale. Cel puțin o componentă a efectelor
adverse cardiace ale bupivacainei pare a fi mediată prin acțiuni în SNC, deoarece injecția intracerebrală

directă de bupivacaină în medulară poate produce aritmii ventriculare maligne. Managementul clinic al
toxicității cardiace induse de bupivacaină poate fi foarte dificil, mai ales la pacienții care suferă
modificări respiratorii coexistente cu acidoză asociată, hipercarbie și hipoxemie. În plus față de aceste
semne cardiovasculare adverse, bupivacaina racemică prezintă o oarecare tendință de a provoca semne
adverse ale SNC, care sunt similare cu semnele produse de lidocaină. Cu toate acestea, spre deosebire
de lidocaină, utilizarea diazepamului pentru tratamentul convulsiilor asociate cu toxicitatea bupivacainei
a fost pusă la îndoială, deoarece ambele medicamente concurează pentru situsurile reciproce de legare
a proteinelor plasmatice, care ar putea ridica concentrațiile plasmatice ale medicamentului liber sau
nelegat. Așa cum s-a discutat mai sus, cel mai eficient mijloc de a reduce riscul de toxicitate cu oricare
dintre anestezicele locale este de a limita doza totală de medicament cumulată care este dată unui
pacient. În acest sens, limitele de doză superioară recomandate pentru bupivacaină la câini (2-3 mg / kg)
sunt mai mici decât limitele recomandate pentru lidocaină (6-10 mg / kg). Limitele recomandate pentru
ambele medicamente sunt reduse cu 25–50% pentru pisici.
Medicamente anticonvulsivante

Introducere

Tratamentul tulburărilor de criză necesită mai întâi să fie facut un diagnostic precis și să fie excluse
problemele de bază, cum ar fi tulburările metabolice, neoplazia, tulburările congenitale și intoxicația.
Dacă se face un diagnostic de epilepsie idiopatică, tratamentul este de obicei inițiat cu unul dintre
anticonvulsivantele de întreținere descrise în acest capitol. Din fericire, recomandările actuale excelente
sunt disponibile de la experți care ajută la ghidarea selecției medicamentelor. O analiză bazată pe dovezi
a studiilor anticonvulsivante la animale oferă medicilor veterinari informații pentru a lua decizii cu
privire la selecția medicamentelor. Ocazional, animalele sunt prezentate la spitale veterinare cu
convulsii continue - stare epileptică. Aceste animale necesită un tratament prompt cu unul dintre
anticonvulsivantele cu acțiune rapidă.

Metodele utilizate pentru clasificarea și diagnosticarea tulburărilor de criză nu vor fi discutate în


acest capitol. Unul ar trebui să se bazeze pe un manual de medicină internă, pe recenzii sau o referință
care abordează în mod specific tulburările de criză la animale.

În grupul de lucru recent și rapoartele de consens ale specialiștilor, aceste medicamente sunt
denumite medicamente antiepileptice (AED). Aici, vom folosi termenul de medicamente
anticonvulsivante, care în scopul acestui capitol vor fi considerați termeni interschimbabili.
Medicamentele anticonvulsivante acționează pentru a limita fie inițializarea, fie răspândirea focalizării
convulsiei în sistemul nervos central. Aceste medicamente acționează pentru a suprima conducerea
nervoasă, stabilizează neuronii sau intensifică și potențează acțiunea acidului γ-aminobutiric (GABA)
neurotransmițător inhibitor. Pentru câteva medicamente, mecanismul exact de acțiune este încă
necunoscut. Unele medicamente, cum ar fi barbituricele, sunt utilizate și pentru alte indicații. Unele
barbiturice sunt mai bune pentru a produce un efect anticonvulsivant, iar altele sunt mai bune la
producerea anesteziei. Un anticonvulsivant se distinge de un anestezic printr-o acțiune care suprimă
activitatea convulsivă, fără a produce inconștiență. Tabelul xxx prezintă medicamentele
anticonvulsivante utilizate în medicina veterinară. Unele nu mai sunt utilizate sau sunt rareori utilizate.

Aplicarea principiilor farmacocinetice în tratamentul epilepsiei la animale a fost o contribuție


majoră la neurologia veterinară. Prin urmare, multe publicații de cercetare s-au concentrat pe
farmacocinetica medicamentelor anticonvulsivante. Frec și L¨oscher (1985) au raportat farmacocinetica
mai multor anticonvulsivante la câini, în comparație cu oamenii, iar alte lucrări de-a lungul anilor au
urmat acest tipar cu intenția de a examina farmacocinetica medicamentelor prescrise de om la animale
pentru scopul evaluării potențialului lor de utilizare veterinară anticonvulsivă. Alte lucrări relevante vor
fi discutate în acest capitol printre medicamentele individuale. În lucrarea de Frey și L¨oscher (1985),
aceștia au raportat diferențe semnificative pentru unele medicamente, cu o eliminare în general mult
mai rapidă la câini decât la oameni. Legarea de proteine a fost în general similară pentru medicamentele
folosite la câini și oameni, cu excepția valproatului și a fenitoinei.

Cele mai recente documente de consens și rapoarte ale grupurilor de lucru ale experților pe acest
subiect au ajutat extrem de mult la îndrumarea medicilor veterinari asupra celor mai bune medicamente
să ia în considerare utilizarea inițială, dozele, efectele adverse și dovezile care susțin utilizarea clinică.
Medicamentele cele mai des enumerate în aceste ghiduri pentru gestionarea convulsiilor includ:
fenobarbital, bromură, primidonă, imepitoină, levetiracetam și zonisamidă. Imepitoina nu este aprobată
în Statele Unite, dar este disponibilă în alte țări.
Fenobarbital

Fenobarbitalul este cel mai utilizat medicament anticonvulsivant la animalele mici. Deși este
clasificat ca barbituric și are proprietăți ca barbituricele discutate în capitolul precedent (anestezice
injectabile), fenobarbitalul este unic prin capacitatea sa de a produce un efect anticonvulsivant la doze
sub cele care produc anestezie.

Mecanism de acțiune

Fenobarbitalul crește pragul de criză și scade activitatea electrică a focalizării crizei prin
potențarea acțiunii GABA a neurotransmițătorului. Potențializarea subunității GABAA crește conductanța
clorurii în neuroni, stabilizează activitatea electrică și crește potențialul necesar depolarizării. De
asemenea, barbituricele scad influxul de calciu în celulele nervoase și, prin urmare, scad eliberarea de
neurotransmițători. Această proprietate poate fi mai importantă la niveluri mari de fenobarbital decât la
concentrațiile care produc un efect anticonvulsivant.

Farmacocinetica

Farmacocinetica fenobarbitalului a fost studiată la o varietate de animale. Legarea de proteine în


ser este de 24-30% la ovine, 34-52% la caprine, 31% la cai, 19–28% la iepuri, 10–25% la porci și 4-23% la
vaci. Acest lucru se compară cu o valoare de 30-38% la oameni.

Fenobarbitalul este bine absorbit cu disponibilitatea sistemică care este aproape completă la
animalele monogastrice. Volumul de distribuție este mare și este similar cu apa totală a corpului la 600-
700 ml / kg. Liposolubilitatea ridicată produce penetrarea membranelor lipidice, inclusiv bariera sânge-
creier a sistemului nervos central (SNC). Eliminarea fenobarbitalullui este scăzută la câini (0,09–0,1 ml /
kg / min), dar este foarte metabolizat și se bazează pe enzimele hepatice P450 ale citocromului hepatic
pentru biotransformare. La oameni, timpul de înjumătățire este cuprins între 70 și 100 de ore. La câini,
intervalul a fost cuprins între 37 și 75 ore (în medie 53 ore), 89 ± 20 ore și 92,6 (± 24) ore. Într-un studiu
care a examinat variațiile în intervalul de dozare la epileptici, intervalul de înjumătățire plasmatică în
rândul câinilor a fost de 20-140 de ore, cu o medie de 65 de ore. După cum s-a demonstrat din aceste
studii, timpul de înjumătățire poate varia considerabil între animale, ceea ce poate explica o serie de
concentrații plasmatice, în ciuda dozelor similare la câini. Acest grad de variabilitate susține dozarea
individualizată pe baza monitorizării medicamentelor terapeutice. Modificările timpului de înjumătățire
și clearance-ului care apar în timpul dozării multiple sunt cauzate de autoinducerea metabolismului
hepatic și poate fi influențată și de dietă. Cu o doză multiplă, timpul de înjumătățire a scăzut de la 89 de
ore (± 19,6) în ziua 1 la 47 de ore (± 11) în ziua 90. După mai multe doze are loc autoinducția enzimelor

hepatice, clearance-ul aproape s-a dublat la câini. După multiple tratamente orale cu fenobarbital,
conținutul de citocrom P450 hepatic a fost de două ori mai mare, iar concentrațiile plasmatice mai mici,
în comparație cu câinii netratați.

La pisici, timpul de înjumătățire variază între 35 și 56 de ore (în medie 43 de ore) și de la 59 la 76


de ore, în funcție de studiu. La cai, timpul de înjumătățire este de aproximativ 18-19 ore; cu toate
acestea, un studiu a arătat un timp de înjumătățire de 24 de ore după o singură doză, dar 11,2 ore după
mai multe doze. La mâncare, timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 13 ore. Aceste valori pentru cai
indică o degajare mai rapidă la cai decât la alte specii. La păsări timpul de înjumătățire este scurt, ceea
ce face dificilă menținerea concentrațiilor eficiente. În ciuda dozelor mari la papagali, timpul de
înjumătățire are doar 1,4-1,7 ore, cu concentrații de vârf scăzute.

Interacțiunile medicamentoase

Fenobarbitalul este un cunoscut inductor al enzimelor citocromului microsomal P450 (CYP450)


(enzime microsomale) care metabolizează medicamentele. Fenobarbitalul este un inductor al CYP2B11,
CYP3A12, CYP2C21 / 2C41 la canide și, probabil, și altele. Au fost documentate cantități crescute de
enzime CYP450 și se găsesc în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor.

Inducerea enzimelor microsomale poate provoca o biotransformare sporită a altor medicamente,


ceea ce poate diminua efectul farmacologic pentru un medicament care se administrează concomitent
(de exemplu, digoxină, corticosteroizi, fenilbutazonă, unele anestezice și antipirină). Când fenobarbitalul
a fost administrat cu un alt anticonvulsivant la câini, levetiracetam, clearance-ul și timpul de
înjumătățire plasmatică al levetiracetamului au fost modificate în mod semnificativ, producând un timp
de înjumătățire mai scurt și mai rapid de eliberare la câini. Autorii studiului au concluzionat că
administrarea concomitentă de fenobarbital modifică semnificativ farmacocinetica levetiracetamului la
câini, ceea ce indică faptul că ajustările dozei ar putea fi necesare atunci când medicamentul este
administrat cu fenobarbital. Fenobarbitalul va crește, de asemenea, clearance-ul zonisamidei cu cel
puțin 50%, necesitând o ajustare a dozei de zonisamidă dacă este administrată cu fenobarbital. S-a
observat, de asemenea, că, dacă un pacient canin a primit tratament de întreținere cu fenobarbital,
concentrația de diazepam și metaboliți a fost mai mică după administrarea intravenoasă și rectală,
comparativ cu administrarea de diazepam înainte de tratamentul cu fenobarbital. Prin urmare, poate fi
necesară doze mai mari de diazepam la unii câini pentru a controla convulsiile periodice din cauza
clearance-ului crescut cauzat de inducția enzimatică. Inducerea enzimelor va crește, de asemenea,
propriul metabolism al fenobarbitalului. Într-un studiu, timpul de înjumătățire plasat la începutul
studiului a fost de 47-49 ore la câini. Dar, după tratamentul cronic timp de 2 luni, timpul de înjumătățire
fenobarbital a scăzut la 24–33 ore. Într-un alt studiu, autoinducția enzimelor a scăzut semnificativ
concentrația de medicament plasmatic (fenobarbital) la câini, comparativ cu nivelul scontat, care ar
apărea în mod obișnuit în urma administrării multiple.

Alte medicamente care sunt inhibitori ai enzimei microsomale (inhibitori ai CYP450) pot inhiba
metabolismul fenobarbitalului și pot provoca toxicitate dacă cele două medicamente sunt administrate
concomitent. Cloramfenicolul și ketoconazolul sunt exemple ale acestor inhibitori ai enzimei CYP450.

Efecte secundare, efecte adverse și toleranță

Efectele secundare la care ne putem aștepta includ sedarea, polifagia (cu creșterea în greutate
asociată), poliuria / polidipsia și modificări ușoare ale comportamentului. Acestea pot scădea oarecum
după primele săptămâni de tratament, deoarece toleranța farmacocinetică și farmacodinamică se
dezvoltă odată cu terapia cronică. Toleranța farmacocinetică este cauzată de un metabolism crescut
datorită inducerii enzimelor hepatice (adică, fenobarbitalul își crește propriul metabolism) cu dozarea
cronică despre care s-a discutat mai sus. Toleranța farmacodinamică este determinată de sensibilitatea
receptorilor.

Ficat: Au fost observate enzime hepatice crescute după terapia cronică la animale sănătoase (ALT,
alanin-aminotransferază; ALP, fosfatază alcalină) fără asociere cu leziuni hepatice. Cele mai mari creșteri
apar în cazul ALP seric. Cea mai mare creștere a enzimelor hepatice care nu sunt asociate cu patologia
hepatică este cauzată de inducerea enzimelor de către medicament și este de așteptat să revină la
normal la 3–5 săptămâni după întreruperea medicamentului. Într-un studiu efectuat pe 95 de câini
epileptici controlați cu fenobarbital, creșterile enzimelor hepatice au fost legate de concentrația
plasmatică fenobarbitală. Câinii cu cel mai ridicat nivel de fenobarbital au avut, de asemenea, cele mai
mari creșteri ale ALT.

Hepatotoxicoza este posibilă în cazulo fenobarbitalului. A fost descrisă drept o leziune hepatică
intrinsecă și idiosincratică. În rapoartele clinice, majoritatea câinilor afectați au avut concentrații serice
mari de fenobarbital (> 40 μg / ml) .Animalele cu hepatotoxicoză indusă de fenobarbital au avut creșteri
de bilirubină care au fost crescute disproporționat în comparație cu ALP. De asemenea, pot exista
creșteri ale acizilor biliari sau alte semne ale bolii hepatice. Leziunile hepatice includ fibroza cronică cu
regenerare nodulară, hiperplazie biliară, necroză și ciroză. Animalele care primesc doze mari de
fenobarbital pentru a controla convulsiile trebuie examinate periodic, deoarece acestea pot avea un risc
mai mare de a dezvolta boli hepatice. Deși leziunea hepatică a fost o preocupare importantă asociată cu
administrarea de fenobarbital la câini, aceasta nu a fost o problemă documentată la pisici.

Boala hepatocutanată: ca urmare a bolii hepatice induse de fenobarbital, pielea poate fi, de
asemenea, afectată. Aceasta a fost descrisă ca dermatită necrolitică superficială, mai frecvent cunoscută
sub denumirea de sindrom hepatocutanat. Sindromul hepatocutanat a fost asociat cu administrarea de
fenobarbital la unii câini. Expunerea prelungită la fenobarbital și nivelul ridicat de medicamente
plasmatice pot contribui la această boală la câini.

Tulburări de sânge: Anemia, trombocitopenia și neutropenia au fost descrise ca urmare a


administrării de fenobarbital. Este rar și probabil idiosincratic, dar trebuie luați în considerare pacienții
care prezintă semne ale unei tulburări de sânge în asociere cu tratamentul cu fenobarbital.

Efect asupra hormonilor: Administrarea de fenobarbital poate modifica nivelul hormonilor


tiroidieni. După multiple doze, poate scădea tiroxina (T4) și T4 liberă la câini, dar nu și T3. Într-un studiu,
T3 a fost ușor crescut. Hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) a fost ușor crescut în unele studii, dar nu în
altele. Hormonii tiroidieni și TSH revin la normal în 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu

fenobarbital. Mecanismul efectului asupra hormonului tiroidian constă probabil într-o creștere a
metabolismului T4 indus de fenobarbital.

Metabolizarea corticosteroizilor: la animalele experimentale și la om fenobarbitalul accelerează


metabolismul steroizilor. Aceasta poate scădea efectele terapeutice ale administrării corticosteroizilor.
Cu toate acestea, nu există dovezi că tratamentul cu fenobarbital induce boală suprarenală la câini. A
fost examinat efectul administrării de fenobarbital la câini pe testele de diagnostic ale cortexului
suprarenal. Administrarea fenobarbitalului la câini nu a afectat răspunsul la hormonul
adrenocorticotropic exogen (ACTH) sau la nivelurile de ACTH endogen.

Utilizare clinică

Fenobarbitalul este considerat primul medicament ales pentru tratarea pe termen lung a
tulburărilor de convulsii la câini și pisici. Eficacitatea sa a fost estimată a fi de aproximativ 60–90%. De
asemenea, a fost folosit pentru a trata unele tulburări de comportament la câini și pisici. S-au utilizat
doze zilnice de 4–16 mg / kg / zi, dar câinii sunt de obicei tratați inițial cu 2,5–3 mg / kg la 12 ore și
ajustat apoi până la 6–8 mg / kg la 12 h, treptat - dacă este necesar. Chiar dacă timpul de înjumătățire
este lung la câini, majoritatea animalelor sunt tratate inițial cu fenobarbital la un program la fiecare 12
ore pentru a diminua efectele secundare și a asigura fluctuațiile minime de vârf. La unii pacienți, cu
toate acestea, dozarea pe zi poate fi eficientă.

Doza de început tipică pentru pisici este de 1,5-2,5 mg / kg, la 12 h, PO. La unele pisici, dozele sunt
crescute la 2-4 mg / kg, la 12 h, PO. O doză comună la pisici este de 7,5 mg pe pisică, la 12 h (jumătate
dintr-un comprimat de 15 mg), iar doza poate fi ajustată cu 7,5 mg.

La cai, dozele inițiale sunt de 11 mg / kg la 24 h. Când a fost necesară terapia cronică, doza poate fi
crescută la 25 mg / kg la 24 ore.

Tratamentul statusului epileptic: Fenobarbitalul poate fi injectat la animale pentru tratamentul


statusului epileptic. Unul dintre documentele de consens recomandă o doză de încărcare de 15-20 mg /
kg IV sau IM, urmată de doze suplimentare în 3–5 mg / kg pe parcursul a 24–48 ore până când se
menține controlul convulsiilor sau plasmă terapeutică / ser concentrațiile sunt atinse. Un autor
recomandă ca la animalele naive (care nu au fost administrate anterior pentru medicația
anticonvulsivantă), să se utilizeze o doză de încărcare de 12 mg / kg IV, urmată de creșteri de 2-4 mg / kg
la fiecare 20-30 de minute până când se obține controlul convulsiei. . De asemenea, s-au administrat
perfuzii cu fenobarbital în proporție de 3-6 mg / câine pe oră, IV. Fenobarbitalul nu traversează bariera
sânge-creier la fel de rapid ca diazepamul; prin urmare, este posibil să dureze câteva minute pentru ca
un efect anticonvulsivant să trateze epilepsia. În cazuri grave, pentobarbitalul a fost administrat,
începând cu doze de 4-20 mg / kg IV. Pentobarbitalul nu este un anticonvulsivant bun; utilizarea sa în
acest caz este pur și simplu pentru a anestezia pacientul până când poate fi oferită terapie suplimentară.

Formulări: În mod tipic, comprimatele sunt formularea preferată a dozei de fenobarbital. Există,
de asemenea, o formulă injectabilă pentru utilizarea IV și un elixir lichid. Deoarece elixirul este amar

pentru multe animale, fenobarbitalul este uneori compus într-un lichid oral pentru administrare la câini
și pisici mici. Aceste formulări compuse au fost stabile timp de 115 zile.

Deoarece pisicile pot fi dificil de medicat/tratat pe cale orală, o formulare transdermică compusă
a fost preparată într-un gel de polimer sau o bază de compunere proprie pentru a îmbunătăți absorbția
pe piele și a fost aplicată pe urechile pisicilor. Cu toate acestea, într-un studiu, formularea într-o matrice
pluronică de organogel lecitină (PLO) a avut o potență inconsistentă și scăzută și la o doză de 6 mg / kg
de două ori pe zi a produs concentrații plasmatice măsurabile, dar subterapeutice, la pisici. Un alt studiu
folosind o formulare transdermică compusă a arătat că concentrațiile eficiente pot fi obținute la pisici
dacă s-a administrat o doză mare de 9 mg / kg la fiecare 12 ore. Nu există forme comerciale disponibile
pentru aplicare transdermică. Coerența formulărilor și siguranța pe termen lung nu au fost evaluate.

Monitorizare clinică

Pentru a ajusta doza, a monitoriza conformitatea și a evalua toxicitatea, este practica obișnuită să
monitorizezi în mod regulat concentrațiile plasmatice de fenobarbital în timpul terapiei. Testele sunt
disponibile la majoritatea laboratoarelor de diagnostic. Aceasta se poate face inițial după primele 2
săptămâni de la începerea tratamentului și apoi la fiecare 6-12 luni, sau după cum este necesar pentru a
evalua tratamentul. Concentrația terapeutică recomandată pentru plasmă / ser pentru câini este de 15–
40 μg / ml (65–180 mmol / l). Unii neurologi listează acest interval ca 20–45 μg / ml și 15–45 μg / ml, iar
un panou de consens a enumerat 25–35 μg / ml și 15–35 μg / ml ca interval efectiv. Dacă câinii primesc
și bromură (vezi secțiunea bromură (potasiu și bromură de sodiu)), concentrațiile de fenobarbital în
intervalul 10–36 μg / ml au fost raportate ca fiind terapeutice.

Pentru pisici, concentrațiile plasmatice pot fi variabile, dar intervalul optim a fost citat ca 23-30 μg
/ ml. Într-un alt studiu la pisici, controlul convulsiilor a fost obținut la 93% dintre pisici atunci când
concentrațiile au fost cuprinse între 15 și 45 μg / ml. În studiul citat, pisicile au fost mai instabile decât
câinii poate din cauza boalii grave a SNC și a necesitat o monitorizare mai frecventă.

Deoarece fenobarbitalul are o perioadă de înjumătățire atât de lungă, fluctuațiile dintre vârfurile
plasmatice și canal sunt reduse la minimum atunci când este administrat în fiecare program de 12 ore.
Prin urmare, sincronizarea eșantioanelor nu face, de obicei, nicio diferență atunci când un eșantion este
colectat în timpul unui program de 12 ore pentru evaluarea concentrațiilor de fenobarbital plasmatic. Cu
toate acestea, într-un studiu concentrațiile prin canal au fost mai mici decât în alte momente ale zilei,
când câinii au primit mai mult de 10 mg / kg pe zi și au recomandat să monitorizeze întotdeauna fiecare
pacient în același timp după administrare pentru a obține rezultate semnificative.

Primidonă

Primidona (Mylepsin, Mysoline) este un derivat de barbiturizat metabolizat la fenobarbital și


feniletilmalonamidă (PEMA). Primidona și cei doi metaboliți ai săi au activitate anticonvulsivă, dar cel
puțin 85% din activitatea farmacologică este derivată din fenobarbital. Primidona a fost utilizată mai
mult timp și a fost încă o dată pe scară largă folosită la câini (dar mai rar la pisici). Însă, începând cu anii
'80, au existat puține informații noi pentru primidonă, iar utilizarea acesteia a scăzut.

Farmacocinetica

În plus față de diferențele de potență, PEMA și primidonă nu persistă în plasmă atâta timp cât
fenobarbitalul, ceea ce ridică întrebări privind activitatea PEMA și primidonă pe un interval de dozare
lung. Când primidona a fost administrată câinilor, timpul de înjumătățire (valoarea medie) a PEMA a fost
de 7,1 ore, timpul de înjumătățire a primidonului a fost de 1,85 ore, iar timpul de înjumătățire al
fenobarbitalului a fost de 41 de ore. După administrarea multiplă în acest studiu, concentrațiile de
primidonă au scăzut, probabil cauzate de metabolismul accelerat.

Eficacitatea clinică

Deși convulsiile pot fi controlate cu primidonă la câini, primidona are avantaje mici față de
fenobarbital. Controlul convulsiilor la câini este corelat cu concentrațiile plasmatice ale fenobarbitalului,
mai degrabă decât cu primidona. Într-o comparație între primidonă și fenobarbital la câinii epileptici, nu
a existat nicio diferență semnificativă între fenobarbital și primidonă în ceea ce privește controlul
convulsiilor, iar primidona a apărut mai probabil să inducă leziuni hepatice decât fenobarbitalul. Autorii
au ajuns la concluzia că fenobarbitalul, mai degrabă decât primidona, ar trebui să fie medicamentul de
primă alegere pentru tratamentul epilepsiei canine.

Cu toate acestea, pot exista cazuri rare care răspund la primidonă atunci când fenobarbitalul
singur nu a fost eficient (1 din 15). Primidona este mai scumpă decât fenobarbitalul, dar nu este
clasificată ca medicament controlat în SUA; prin urmare, nu este supus aceluiași grad de reglementare
ca și fenobarbitalul.

Efecte adverse

Cele mai multe efecte adverse și reacții adverse sunt aceleași cu cele enumerate pentru
fenobarbital; cu toate acestea, administrarea de primidonă poate fi asociată cu o incidență mai mare de
hepatotoxicitate. Necroza hepatică, fibroza și ciroza au fost asociate cu utilizarea cronică de primidonă.
Colestază intrahepatică a apărut la câinii la care primidona a fost combinată cu fenitoină. Producătorii
nu recomandă utilizarea sa la pisici; de fapt, pe prospectul din pachet se menționează că utilizarea sa
trebuie să fie atentă la pisici. Cu toate acestea, studiile la pisici au demonstrat că primidona este
probabil sigură.

Utilizare clinică

Dozele inițiale la câini sunt de 3–5 mg / kg la 8–12 h, dar au fost crescute până la 12 mg / kg la 8
ore. Dacă se transformă la un pacient de la primidonă la fenobarbital sau invers, conversia este
următoarea: 65 mg fenobarbital = 250 mg primidonă.

Monitorizare terapeutică

Efectele primidonului sunt asociate cu concentrațiile de fenobarbital; prin urmare, monitorizarea


clinică trebuie să se bazeze pe concentrații de fenobarbital. Măsurările de PEMA sau primidonă nu sunt
disponibile în majoritatea laboratoarelor.
Benzodiazepinele

Diazepam

Diazepam aparține clasei benzodiazepinelor. Diazepam (Valium) este un medicament important


pentru tratarea convulsiilor acute și a status epilepticului, dar nu este practic pentru terapia de lungă
durată. Diazepam împreună cu alte benzodiazepine sunt discutate în capitolele precedente și în cel care
urmează.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune ca anticonvulsivant este cauzat de acțiunea de a hiperpolariza neuronii și


de a suprima activitatea neuronală. Benzodiazepinele realizează această acțiune prin interacțiunea cu
GABA neurotransmițătorului inhibitor. Subunitatea receptorului GABAA este cea mai proeminentă. Este
un canal de clor (Cl-) ligand-gated (dependent de legare)și locul de acțiune al multor medicamente
neuroactive, cum ar fi benzodiazepine, barbiturice (discutate anterior) și unele anestezice.
Benzodiazepinele acționează asupra GABAA prin legarea la un site specific care este distinct de cel al
legării GABA. Nu activează direct receptorii GABA (care este acțiunea barbituricilor), ci modulează
efectele GABA. Din interacțiunea cu GABAA, frecvența canalelor Cl activate cu GABA este crescută.

Farmacocinetica

La om, timpul de înjumătățire este de 43 de ore (medie), dar poate varia de la 24 la 48 de ore și
până la 60 de ore. Are o rată de extracție hepatică mică comparativ cu câinii. La câini, timpul de
înjumătățire este mult mai scurt, cu o rată de extracție hepatică ridicată, ceea ce face ca acest
medicament să nu fie potrivit pentru majoritatea câinilor pentru terapia anticonvulsivă cronică. Timpul
de înjumătățire plasmatică de la administrarea IV a fost raportat a fi la fel de rapid ca 15 minute și până
la 3,2 ore, în funcție de studiu. Diazepamul este transformat rapid în doi metaboliți. Mai întâi este
demetilat la N desmetildiazepam (numit și nordiazepam), apoi la oxazepam. Metaboliții sunt eliminați
mai lent decât diazepamul și au o potență egală cu o treime din puterea diazepamului, în funcție de
studiul utilizat pentru a determina potența. Timpul de injumatatire al metabolitului
desmetildiazepamului este de 2,2-3,6 ore iar al oxazepamului este de 3,83–5,7 ore. La pisici, timpul de
înjumătățire a diazepamului este de 5,5 ore, iar timpul de înjumătățire a metabolitului este de 21 de ore.
Diazepamul este foarte lipofil, mai mult decât alte medicamente din această clasă. Liposolubilitatea sa
ridicată produce concentrații mari în SNC rapid după injecția IV, motiv pentru care acest medicament
este atât de util în situații de urgență pentru a trata starea de epilepsie.

Utilizare clinică

Diazepamul este de obicei primul medicament de alegere pentru tratarea statusului epileptic,
deoarece este distribuit rapid la SNC după administrarea IV. Dar este nepotrivit pentru tratamentul
cronic la câini, deoarece este necesară administrarea frecventă. Există și alte dezavantaje: se dezvoltă
toleranța cu administrarea repetată, animalele pot dezvolta dependență și există potențial de abuz (de
către proprietarii de animale).

Pentru utilizare de urgență la câini, diazepam se administrează IV în doză de 5-20 mg / animal


(concentrația de diazepam este de 5 mg / ml). Doza echivalentă este de aproximativ 0,5 mg / kg.
Diazepamul este lipofil și traversează rapid bariera hematoencefalică pentru un efect rapid. Are o durată
scurtă de acțiune, dar metaboliții (desmetildiazepam și oxazepam) sunt activi și au timpul de
înjumătățire mai lung. Dozele repetate pot fi administrate pacienților care continuă să se confrunte, dar
unii medici veterinari au utilizat perfuzii cu ritm constant. Dozele de perfuzie sunt cuprinse între 0,5 mg /
kg pe oră, IV. Dar trebuie să fie conștienți de potențialul diazepamului de a adsorbi și absorbi seturile de
infuzie de plastic IV atunci când este administrat ca perfuzie IV.
Administrare rectală: administrarea rectală este o alternativă convenabilă la dozarea IV la un
animal cu status epileptic atunci când administrarea intravenoasă sau orală nu este practică. Diazepamul
este absorbit rapid de această cale și a fost eficient la câini pentru tratamentul la domiciliu al
convulsiilor. Soluția injectabilă de 5 mg / ml a fost introdusă în rect cu o seringă începând cu o doză de
0,5-1 mg / kg și până la 2 mg / kg. Studiul realizat de Wagner și colab., (1998) a concluzionat că 2 mg / kg
pe calea rectală au fost adecvate, chiar dacă câinii au primit fenobarbital cronic. Pentru a facilita
administrarea, a fost utilizată o canulă de plastic din tetină mică atașată la capătul seringii. Pentru
această utilizare a fost făcută o formulare în gel, dar este mai scumpă.

Alte căi de administrare: Au fost utilizate alte căi, cum ar fi intranazal și mucoase (gingivale).
Singura dintre aceste rute care a fost examinată bine la câini a fost calea nazală. Administrarea
intranasală de 0,5 mg / kg la Greyhounds ogari a produs concentrații plasmatice de diazepam și
metaboliți într-un interval eficient pentru controlul convulsiilor. Un studiu mai detaliat care a analizat
metaboliții specifici a arătat că după administrarea intranazală de 0,5 mg / kg la câini, concentrațiile
eficiente au fost atinse în 5 minute. Deși diazepamul a avut un timp de înjumătățire scurt de aproximativ
2 ore în studiul respectiv, timpul de înjumătățire a metaboliților activi (desmetildiazepam și oxazepam) a
fost mult mai lung. Ambele studii au concluzionat că administrarea intranazală poate fi o metodă
eficientă de administrare la câinii cu status epileptic.

Diazepam la pisici: La pisici diazepamul are o durată de înjumătățire mai lungă decât câinii și a fost
utilizat ca medicament pentru a controla convulsiile, pentru a trata problemele de comportament și
pentru a stimula apetitul. La pisici, sunt utilizate doze de 0,25–0,5 mg / kg la 8 h, PO. Această doză poate
fi crescută la 1–2 mg / kg la 8 h pentru controlul convulsiilor. Efectele hepatice adverse (discutate în
secțiunea Reacții adverse și toleranță) au provocat o scădere a administrării pe termen lung la pisici.

Reacții adverse și toleranță

Unii neurologi au observat că pacienții pot deveni refractari la tratamentul cronic (tachyphylaxis),
deoarece poate exista o scădere a feedback-ului în sinteza receptorilor benzodiazepinei sau o scădere a
sintezei de GABA. Toleranța la câini poate fi observată după 1 săptămână de administrare. După
administrarea pe termen lung, retragerea trebuie făcută treptat și cu atenție, deoarece apare o anumită
dependență. Semnele de abstinență/sevraj pot include anxietate și tremor crescut.

Toxicoza hepatică la pisici: necroza hepatică la pisici a fost raportată din administrarea orală a
diazepamului. Această reacție poate fi severă și fatală. Leziunea hepatică apare de obicei după primele 5
zile de tratament. Lezarea hepatică indusă de diazepam la pisici poate fi cauzată de metabolizarea lentă
a metabolitului temazepam și de inhibarea pompei de export de sare biliară, provocând acumularea de
acizi biliari în hepatocite. Din cauza acestei reacții, alte benzodiazepine trebuie luate în considerare la
pisici.

Alte utilizări

Relaxant al mușchilor scheletici: benzodiazepinele pot acționa ca relaxante musculare prin


inhibarea anumitor căi vertebrale - cel mai probabil prin efectele GABA - sau prin deprimarea directă a

nervilor motorii și a funcției musculare. Exemple de utilizare a acestora au fost relaxarea musculaturii
striate uretrale la pisici după obstrucția și relaxarea mușchiului striat asociat cu boala discului spinal.
Eficiența lor clinică ca relaxanți musculari a fost pusă la îndoială.

Tratamentul anxietății, agresiunii și tulburărilor de comportament la animale mici: Deoarece


benzodiazepinele sunt medicamente comune în medicina umană pentru tulburări emoționale -
anxietate, stres, fobii, agresiune, insomnie, etc. - au fost, de asemenea, administrate câinilor și pisicilor
pentru o mare varietate de tulburări cu succes variat. Alte benzodiazepine, cum ar fi alprazolam, sunt
utilizate de obicei pentru tratamentul tulburărilor de anxietate la animale. O discuție despre utilizarea
alprazolamului și a altor benzodiazepine pentru probleme de comportament poate fi găsită într-o
lucrare de revizuire și în capitolul următor.

Apetitul indus de diazepam la pisicile anorexice: benzodiazepinele stimulează apetitul la pisicile


anorexice (mai puțin eficiente la câini). Diazepam a fost administrat în acest scop în doze de 0,04–0,05
mg / kg, IV. Oxazepam oral a fost, de asemenea, utilizat pentru această indicație.
Medicamente care afectează/influențează comportamentul animalelor

În ultimul deceniu, consumul de medicamente pentru a influența comportamentul animalelor s-a


extins proporțional cu cel al medicinii comportamentale umane. Medicamentele, în combinație cu
modificările comportamentale, au fost utilizate pentru a gestiona probleme dificile de comportament
la animale. Adesea, aceste probleme sunt cele care răspund insuficient la abordările
nonfarmacologice și pot afecta sănătatea și bunăstarea animalului. Într-un mod general,
medicamentele pot scădea excitația, excitabilitatea și impulsivitatea și pot favoriza calmarea
comportamentală. Mai precis, medicamentele comportamentale pot fi utilizate pentru atenuarea
comportamentelor compulsive repetitive, modularea agresiunii și contribuie la gestionarea stărilor
organice. Medicamentele psihotrope pot fi utilizate pentru a reduce latența răspunsului la un
tratament comportamental. Utilizarea medicamentelor comportamentale pentru a reduce temerile
și anxietățile poate spori bunăstarea animalelor și poate promova o manipulare sigură și umană.
Extrapolând din rapoartele oamenilor care suferă de tulburări de anxietate și din observațiile noastre
directe, animalele extrem de anxioase sau de teamă suferă și ar trebui să fie tratate, comportamental
și farmacologic, în concordanță cu misiunea noastră de veterinari de a reduce suferința animalelor.
Sugerăm că, în special pentru tulburările legate de anxietate, tratamentul farmacologic ar trebui să
fie considerat ca o primă soluție, mai degrabă decât ultima. Deși activitățile medicamentelor
comportamentale au fost elucidate in vitro, cunoștințele noastre despre activitatea lor asupra
creierului oamenilor sau animalelor rămân incomplete. Etichetarea radioactivă, imagistica avansată și
alte tehnici au relevat complexitatea remarcabilă a creierului și interrelațiile sistemelor considerate
anterior distincte. De exemplu, există dovezi din ce în ce mai mari că tulburările afective sunt
modulate de steroizi neuroactivi care, la rândul lor, modulează neurotransmițătorii specifici, inclusiv
cei descriși în acest capitol. În ciuda extinderii recente în înțelegerea și aplicarea medicamentelor
comportamentale, farmacologia comportamentală rămâne la un stadiu incipient, din cauza
complexității și a aspectelor multidimensionale ale comportamentului. Cu câteva excepții,
medicamentele discutate aici sunt aprobate pentru utilizare la om pentru tratamentul tulburărilor de
comportament; utilizarea lor la animale este extralabelă. Una dintre cele mai mari provocări în
evaluarea studiilor publicate în medicina umană sau din studiile de laborator la animale este
interpretarea datelor asupra diferitelor specii care există în farmacocinetică, metabolizarea
medicamentelor, sensibilitatea receptorilor și susceptibilitatea la toxicoză.

Probleme farmacocinetice pentru medicamente de comportament

Farmacocinetica este știința care descrie efectul organismului de la un medicament și o descriere a


absorbției, distribuției, metabolizării și eliminării. Atunci când există o relație între concentrațiile
plasmatice sau serice cu efectul clinic, farmacocinetica poate fi utilă pentru a prezice răspunsul
farmacologic. Acest lucru devine deosebit de important atunci când avem puține studii clinice
controlate asupra medicamentelor la animale, dar date farmacocinetice comparative.
Biodisponibilitatea unui medicament depinde atât de amploarea cât și de rata absorbției
medicamentului. Absorbția medicamentelor este determinată prin examinarea concentrațiilor
relative în plasmă sau ser. Aceste concentrații servesc ca surogat pentru a prezice răspunsul clinic,
deoarece nu se poate măsura cu ușurință acțiunea unui medicament la sistemul nervos central.
Medicamentele administrate pe cale orală pot fi absorbite rapid și pot afecta semnificativ
metabolismul, pot fi absorbite slab din cauza dizolvării sau solubilității nefavorabile sau pot fi
absorbite din tractul gastrointestinal (GIT).Multe dintre medicamentele de comportament care vor fi
discutate în acest paragraf sunt baze slabe, de exemplu, aminele substituite care sunt antidepresivele

triciclice și alte medicamente cu acțiune centrală. Aceste baze slabe au, în general, o bună lipofilie,
dar o solubilitate redusă în apă. Cu toate acestea, majoritatea sunt formulate sub formă de săruri
solubile în apă (săruri clorhidrat de clomipramină, fluoxetină, buspironă). Aceasta permite o dizolvare
mai rapidă în GIT, urmată de o permeabilitate bună în intestin. Ulterior, absorbția orală a majorității
acestor medicamente este bună. Cu toate acestea, aceste medicamente - fiind lipofile - sunt, de
asemenea, supuse enzimei metabolismul în intestin și ficat. Pentru unele medicamente,
metabolismul intestinal și hepatic extensiv poate face ca aceste medicamente să fie sensibile la
efectele metabolice din prima trecere, ceea ce reduce disponibilitatea sistemică generală.

Metabolizarea medicamentelor este procesul prin care medicamentele sunt metabolizat la


metaboliți activi și inactivi sau un medicament inactiv poate fi metabolizat la un medicament activ
(dacă este administrat ca prodrog). Există puține medicamente utilizate în terapia de comportament,
a căror acțiune este afectată mult de clearance-ul renal, deși rinichii pot fi calea finală de eliminare a
metaboliților solubili în apă. Multe medicamente comportamentale sunt substraturi pentru, sau
afectează, enzimele citocromului P450 (CYP), care sunt enzime de metabolizare a medicamentelor
microsomice localizate în principal în ficat și GIT. Aceste enzime au un potențial important de
interacțiuni farmacocinetice medicament-medicament. Acestea sunt desemnate după familie,
subfamilie și izoforme printr-o secvență de numere și litere. La om, enzimele importante CYP includ
CYP1A2, CYP2C9-10, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A3 / 4. Enzimele CYP3A3 / 4 și CYP2D6 sunt
responsabile la om pentru 50% și, respectiv, 30% din metabolizarea medicamentului oxidativ
cunoscut. Deoarece aceste enzime pot fi induse și inhibate de anumite medicamente, cum ar fi cele
clasificate ca antidepresive, concentrațiile altor medicamente, metabolizate de aceleași enzime CYP
450, vor crește. De exemplu, la oameni, fluoxetina și paroxetina inhibă CYP2D6, important în
metabolismul oxidativ al antidepresivelor triciclice (TCA). Atunci când fluoxetina sau paroxetina este
utilizată în combinație cu un TCA, apare o creștere semnificativă a concentrației plasmatice TCA, care
poate provoca toxicitate dacă nu se reduce doza de TCA. Una dintre problemele din medicina
veterinară este aceea că enzimele, și ulterior substraturile lor și inhibitori, nu sunt la fel de bine
caracterizați ca în medicina umană. Enzima responsabilă pentru cea mai mare proporție de
metabolism la om este CYP3A4 oxidază. Există doar niveluri scăzute de CYP3A4 la câini și pisici, dar
alte enzime joacă un rol important (pt exemplu, CYP3A12). Alte enzime prezente la câini sunt familiile
și subfamiliile 1A, 2B, 2C, 3A și 2D. Există mari diferențe între specii, în metabolismul mediat de P450
al microsomilor la câine și pisică comparativ cu omul. Variația este în activitatea metabolică, precum
și efectul specific inhibitor asupra activității enzimei P450. Informațiile privind activitatea inhibitoare
a medicamentelor pe diferite sisteme enzimatice la om nu trebuie extrapolate în general la câini și
pisici. Celălalt pas în metabolismul medicamentelor este o reacție biosintetică numită conjugare.
Conjugarea metabolică a medicamentului este procesul prin care medicamentul sau metabolitul este
legat de compuși endogeni cum ar fi aminoacizii, acidul glucuronic, sulfatul, glutationul sau acetilul
(acetat). Aceste conjugate polare sunt mai solubile în apă și mai ușor excretate decât compusul
părinte( inițial). Produsele conjugate sunt de obicei inactive, dar există excepții.

La fel ca în cazul celorlalte reacții metabolice, există diferențe extraordinare în funcție de specie în
reacțiile de conjugare. Câinii nu au capacitatea de a acetila medicamente precum sulfonamidele;
pisicile au o capacitate deficitară de a forma metaboliți ai glucuronidului cu medicamente precum
salicilatul și fenolii (cum ar fi cu metaboliții acetaminofenului). Viteza metabolismului hepatic se
măsoară prin clearance hepatic. Clearance-ul este unul dintre factorii determinanți ai perioadei de
înjumătățire prin eliminare (T1 / 2), timpul necesar pentru ca concentrațiile plasmatice de droguri să
scadă cu 50%. Medicamentele cu perioade scurte de înjumătățire prin eliminare trebuie administrate
mai frecvent pentru a menține o concentrație plasmatică consistentă. Odată cu dozarea repetată,
aceste medicamente ating starea de echilibru mai rapid. De obicei, după cinci perioade de

înjumătățire, un medicament ajunge în starea de echilibru, la fel și concentrația plasmatică obținută


atâta timp cât programul de dozare sau alte procese metabolice rămân constante. Odată ce starea
de echilibru plasmatică este obținută, concentrația de medicament în alte țesuturi, cum ar fi creierul,
este în echilibru. Timpul pentru atingerea stării de echilibru este relevant pentru consumul de droguri
de comportament. Unele medicamente, cum ar fi diazepamul la câine, au un timp de înjumătățire
scurt (T1 / 2 mai puțin de 1 oră). Cu excepția cazului în care sunt administrate mai frecvent de o dată
la cinci jumătăți de viață, aceste medicamente nu vor ajunge niciodată la un stat constant. Pe de altă
parte, medicamentele cu timp de înjumătățire lungă se vor acumula cu dozare cronică și vor atinge
starea de echilibru în aproximativ cinci jumătăți de viață. Dar, dacă timpul de înjumătățire este de 24
de ore sau mai mult, pot fi necesare câteva zile înainte ca medicamentul să se acumuleze la un nivel
suficient de ridicat pentru a produce un răspuns clinic consistent. Acesta poate fi unul dintre motivele
pentru care unele medicamente antidepresive nu au efecte imediate atunci când sunt administrate
cronic la animale. Distribuția fiziologică a medicamentelor este determinată de solubilitatea lor
lipidică și de legarea proteinelor. Cu cât lipofilicitatea este mai mare, cu atât este mai mare
capacitatea de a distribui pe membranele lipidice biologice, atât timp cât legarea proteinelor
plasmatice nu este atât de mare încât să limiteze difuzia. Deoarece majoritatea medicamentelor de
comportament sunt baze slabe, legătura de proteine este de așteptat să fie scăzută pentru aceste
medicamente. Cu toate acestea, acest lucru se presupune doar, deoarece nu există suficiente date
publicate care documentează adevărata legare a proteinelor plasmatice pentru aceste medicamente
la câini și pisici. Legarea de proteine tisulare sau captarea intracelulară a medicamentelor poate
crește distribuția medicamentelor din plasmă în compartimentul țesutului. Majoritatea
medicamentelor destinate comportamentului sunt sindicalizate și lipofile la pH fiziologic. Unele pot fi
prinse în creier sau în LCR datorită repartizării pH-ului, deoarece aceste spații sunt relativ mai acide
decât plasma. Deoarece concentrațiile tisulare pot fi mari în raport cu concentrațiile plasmatice ale
acestor medicamente, volumul aparent de distribuție pentru acest grup de medicamente este de
obicei mai mare de 1,0 l / kg.

Relevantă pentru medicamentele de comportament este distribuția între bariera sânge-creier (BBB).
BBB constă din capilare nefestate, cu joncțiuni strânse care împiedică trecerea de la sânge la creier a
moleculelor mari sau slab lipofile. Există, de asemenea, o barieră sanguină-LCR, dar constituie o
componentă relativ mai mică la distribuția medicamentelor în sistemul nervos central. BBB este de
asemenea format din pompe transmembranare care transportă în mod eficient medicamentele (și
probabil alți compuși) de la creier înapoi la fluxul de sânge. Unul dintre cei mai cunoscuți dintre acești
transportatori este p-glicoproteina. Unele medicamente sunt substraturi bune pentru p-
glicoproteină, iar alte medicamente servesc ca inhibitori ai acestor pompe.

Principalele clase de medicamente

Istoric, medicamentele comportamentale au fost clasificate în funcție de prima lor aplicație clinică
umană (de exemplu, categoria antidepresivă). Majoritatea medicamentelor comportamentale
utilizate în medicina umană și veterinară și-au extins utilizarea cu mult peste aplicația lor clinică
inițială. În mod tradițional, medicamentele sunt clasificate în continuare în funcție de structura lor

chimică și de activitatea neurochimică. Antidepresivele triciclice (referindu-se la o structură chimică


comună) și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (referindu-se la activitatea neurochimică) sunt
exemple de medicamente clasificate după structura lor chimică și respectiv mecanismul de acțiune.
Clasificările istorice și funcționale ale medicamentelor sunt păstrate aici, deoarece oferă un cadru util
pentru înțelegerea acțiunii și a efectelor secundare ale medicamentelor comportamentale.
Medicamentele din aceeași categorie au multe caracteristici, inclusiv mecanismul de acțiune și reacții
adverse comune. În plus, multe surse de referință utilizează această clasificare tradițională și logică.

Antipsihoticele

Antipsihoticele includ o serie de medicamente structural diferite, folosite la om pentru a trata


psihoza, tipificată de afecțiuni precum schizofrenia, tulburări afective și psihoze asociate cu tulburări
mentale organice. Majoritatea medicilor veterinari sunt familiarizați cu acepromazina, unul dintre
medicamentele din această clasă care este aprobat pentru medicina veterinară. Întrucât
antipsihoticele convenționale produc efecte secundare neurologice, ele sunt uneori numite
neuroleptice. Acest termen nu este în general aplicat la antipsihoticele mai noi, atipice, pentru care
efectele secundare neurologice sunt mai puțin probabile. Antipsihoticele blochează receptorii
dopaminei (DA) centrale, în special a subtipului DA2. Antipsihoticele produc ataraxie, o stare de
relativă indiferență față de stimulii externi. Majoritatea antipsihoticelor sunt metabolizate de
enzimele CYP 450 aparținând familiei 2 și 3; prin urmare, este posibil ca interacțiunile medicament-
drog descrise pentru oameni să fie, de asemenea, o preocupare pentru animale. Cu excepția
acepromazinei (și Prolixinei pentru cai), antipsihoticele nu sunt utilizate în mod obișnuit în medicina
de comportament veterinară modernă din mai multe motive. În primul rând, animalele mici sunt
rareori diagnosticate cu „psihoză”, iar proprietățile anxiolitice ale antipsihoticelor la animale sunt
minime. În al doilea rând, efectele secundare le limitează utilitatea. Atunci când animalelor li se
administrează antipsihotice tradiționale în doze relativ mari sau repetate, acestea dezvoltă adesea
catalepsie, un sindrom cu imobilitate, tonus muscular crescut și posturi anormale, deși se păstrează
reflexele (inclusiv reflexul mușcăturii). Majoritatea medicilor veterinari sunt familiarizați cu efectele
acepromazinei asupra câinilor și pisicilor. A treia activitate motorie spontană, cauzată de blocarea
receptorilor dopaminei în striat și inactivarea neuronilor dopaminei în substanța nigra poate rezulta
din administrarea de fenotiazine la animale. În cele din urmă, altele efectele secundare importante
ale medicamentelor antipsihotice, rezumate mai jos, pot fi inacceptabile. Antipsihoticele pot provoca
semne extrapiramidale (EPS) datorită efectului lor de a inhiba acțiunea dopaminei. EPS sunt cel mai
probabil în antipsihotice mai mari, cu potență ridicată, cum ar fi haloperidolul. EPS documentate la
om includ pseudoparkinsonism (rigiditate, tremor, mers în amestec), akathisia (neliniște motorie) și
reacții distonice acute (strângerea mușchilor faciali și ai gâtului).

Mișcările musculare involuntare ale EPS au fost confundate cu convulsiile. De asemenea,


medicamentele antipsihotice pot reduce tensiunea arterială și cresc nivelul prolactinei. Una dintre
subclase de antipsihotice, fenotiazinele, poate dezinhiba răspunsurile învățate și poate inhiba
procesele de învățare necesare tehnicilor de modificare a comportamentului. În mai multe manuale a
fost raportat că acest grup de medicamente, în special acepromazina, crește riscul convulsiilor la
animale și poate fi contraindicat la animale cu risc de convulsii. Cu toate acestea, studiile clinice au
arătat că acepromazina nu crește riscul convulsiilor la câini. Aceste EPS nu trebuie confundate cu un
alt efect advers al medicației antipsihotice pe termen lung numită dischinezie tardivă. Diskinezia
tardivă se caracterizează prin dischinezie orală-facială, membrală sau truncală sau posturi de
răsucire. Diferențierea este că EPS de obicei apar la scurt timp după administrarea medicamentelor,
în timp ce dischinezia tardivă apare după un tratament cronic prelungit. Cealaltă diferențiere
importantă este aceea că se consideră că EPS este cauzată de o deficiență de dopamină și dischinezia

tardivă este cauzată de un exces de dopamină sau de sensibilitatea crescută a receptorului dopamină
cauzată de administrarea cronică. Scăderea dozei sau retragerea medicamentului antipsihotic va
agrava dischinezia tardivă. Din câte știm, dischinezia tardivă nu a fost descrisă clinic la pacienții
veterinari, deși au fost descrise modele de rozătoare. Istoric, un antipsihotic de fenotiazină,
acepromazină (PromAce, ACE, Atravet), a fost utilizat în gestionarea problemelor de comportament
veterinar, cum ar fi fobia zgomotului, prin reducerea prezenței generale a animalelor la stimuli de
mediu și producerea sedării. Eficacitatea acepromazinei ca anxiolitic oral este deseori dezamăgitoare
și provoacă efecte secundare nedorite. Cu toate acestea, utilizarea sa intramusculară poate scădea
reținerea preoperatorie a pacientului și poate reduce doza de alte medicamente utilizate ca
anestezice generale. De asemenea, poate reduce doza de alte anestezice administrate în comun.
Datorită efectelor sedative și extrapiramidale, acepromazina nu este satisfăcătoare pentru
administrarea cronică. Alți agenți, cum ar fi benzodiazepinele sau antidepresivele, sunt preferați,
deoarece sunt mai specifici pentru efectele lor antianxietate și au mai puține efecte secundare. O
mică parte din animalele de companie - în special pisicile - care sunt administrate acepromazină oral
vor experimenta activitate motorie spontană, eventual akathisia. Un efect advers unic raportat la cai
este prolapsul penisului. De obicei este de scurtă durată, dar poate dura până la 4 ore și poate duce
la parafimoză.
Fenotiazinele au fost utilizate pentru a trata comportamente compulsive care nu răspund în mod
satisfăcător la medicamentele serotonergice sau în combinație cu agenți serotonergici. Dopamina a
fost implicată în unele forme de comportamente stereotipice, poate datorită efectului serotoninei.
Agenții dopaminergici precum apomorfina și amfetamina și precursorul dopaminei l-dopa pot induce
stereotipii la animale. Tioridazina a fost utilizată într-un caz de comportament motor aberant în un
caine. În 2000, thioridazina proprie (Mellaril) a adăugat o etichetă avertizând că medicamentul s-a
dovedit a prelungi intervalul QTc și a fost asociat cu aritmiile și moartea subită la om. S-a recomandat
ca tioridazina să nu fie utilizată concomitent cu fluvoxamină, fluoxetină, paroxetină, propranolol,
pindolol sau orice medicament care afectează intervalul QTc al EKG sau al enzimelor CYP2D6. În acest
moment, nu există suficiente informații disponibile pentru a recomanda regimuri de dozare sigure
pentru majoritatea medicamentelor din această clasă. Efectele secundare asociate cu antipsihoticele
tradiționale pot să nu se aplice medicamentelor mai noi, deși pot fi observate imobilitatea și
pierderea tranzitorie a răspunsurilor condiționate. În prezent, costurile lor ridicate și lipsa datelor
publicate îi fac imposibilă pentru utilizarea animalelor.

Anxiolitice

Medicamentele anxiolitice includ benzodiazepine, azapirone, barbiturice și antihistaminice.


Antidepresivele (discutate separat, în secțiunea Antidepresive) au și proprietăți anxiolitice. Aici se
discută clasele benzodiazepină și azapirone, precum și o clasă specială, hipnotice nonbenzodiazepine.

Benzodiazepinele

Benzodiazepinele (BZD) constituie o clasă mare de medicamente cu o istorie lungă de utilizare sigură
și eficientă la om. Toate medicamentele din clasă acționează asupra receptorilor BZD din SNC pentru
a facilita GABAA, un neurotransmițător inhibitor. Nu sunt inhibitori direcți ai locului receptorilor
GABA, ci modulează receptorul GABA pentru a produce efectele dorite. După legarea la receptorul
GABAA, aceste medicamente îmbunătățesc conductanța mediată de GABA prin canalele ionice și
stabilizează membranele excitabile. Efectele BZD asupra comportamentului pot fi atribuite potențării
căilor GABA care acționează pentru a regla eliberarea neurotransmițătorilor de monoamină în SNC.
Exemple de medicamente din această clasă cu aplicare veterinară sunt diazepam, clorazepat,
alprazolam, lorazepam, oxazepam, orazepam și temazepam.

Există mai multe diferențe între proprietățile farmacocinetice dintre aceste medicamente decât
diferențele care afectează receptorul (efect farmacodinamic). BZD-urile sunt utilizate la om în
principal pentru tulburarea de anxietate generalizată sau tulburarea de panică; ele sunt folosite în
mod similar la animalele mici. Programul de dozare poate afecta farmacocinetica. De exemplu,
diazepamul dat o dată pentru anxietate va avea o concentrație maximă mai mică de nordiazepam în
comparație cu același BZD administrat de două ori pe zi. După administrarea orală, răspunsurile
comportamentale la BZD apar, în general, în termen de 1 oră, deși studii conflictuale la animale
sugerează că efectele anxiolitice sunt mai mari după ce au fost administrate timp de câteva zile. Se
pot observa sedare, ataxie, relaxare musculară, apetit crescut, excitație paradoxală și deficiențe de
memorie. Toleranța la sedare, ataxie și relaxare musculară se poate dezvolta în primele zile de
terapie. Animalele pot deveni ataxice și instabile; prin urmare, proprietarii de animale de companie
ar trebui să fie avertizați pentru a ajuta animalele în vârstă pentru a evita căderile. Animalele trebuie
observate pentru hiperfagie atunci când li se administrează BZD în mod regulat. Agitația și neliniștea
pot apărea ca răspuns idiosincratic la BZD. Au fost observate reacții paradoxale de emoție la câini, în
special cu administrarea de alprazolam. Dacă acestea sunt observate, medicamentul trebuie
întrerupt și trebuie selectat un alt medicament dintr-o altă clasă. Amnezia de la BZD a fost observată
la oameni timp de mai mulți ani. De asemenea, la animale, pot fi observate deficite de memorie și
diminuarea răspunsurilor condiționate, adică animalul poate părea „uită” ceea ce a fost învățat
anterior. Dificultatele de memorie pot fi afectate de dificultățile de a învăța comportamente noi, cum
ar fi protocoalele de desensibilizare. În doze de rutină, BZD au un efect mic, dacă este cazul, asupra
sistemelor cardiovasculare și respiratorii. BZD-urile pot dezinhiba comportamentul. La om,
manifestările de dezinhibiție includ ostilitatea, agresivitatea, reacțiile de furie, excitarea paroxistică,
iritabilitatea și disfuncția comportamentală. Aceste efecte sunt de asemenea raportate la animale,
astfel benzodiazepinele trebuie utilizate cu precauție la animalele agresive, în special la câini,
deoarece inhibarea mușcăturii poate fi diminuată. Potențialul dezinhibării comportamentale servește
ca contraindicație pentru utilizarea benzodiazepinelor la câinii fricoși, dar agresivi. Inhibarea
mușcăturii poate fi diminuată și efectul net poate fi o tendință crescută, mai degrabă decât scăzută,
la mușcătură. Benzodiazepinele sunt substanțe controlate cu potențial de abuz de substanțe umane.
Proprietarii de animale de companie trebuie examinați înainte de a prescrie și solicitările de
reumplere ar trebui să fie examinate cu atenție. Deși BZD-urile au o marjă de siguranță ridicată,
ocazional animalele pot fi expuse la supradoze (ingestie accidentală, de exemplu) sau au o reacție
paradoxală, neașteptată. În aceste cazuri, poate fi necesară inversarea efectelor. Flumazenil
(Romazicon) este un antagonist al receptorului benzodiazepinereic și va inhiba efectele BZD-urilor.
Flumazenil a fost utilizat pentru combaterea efectelor adverse ale supradozelor mari de BZD. După
administrarea zilnică mai mult de 1 săptămână, o benzodiazepină trebuie retrasă treptat pentru a
evita sindromul de întrerupere. Sindromul de întrerupere, mai ales frecvent în benzodiazepine cu
potență ridicată, cum ar fi alprazolam, include nervozitate, tremur sau chiar convulsii. Cu cât este
administrată o BZD mai lungă și cu cât este mai mare doza utilizată, cu atât este mai mare
probabilitatea reacțiilor de sevraj atunci când este întreruptă, mai ales brusc. Semnele pot fi
inversate prin administrarea BZD. Sindromul de întrerupere poate fi evitat prin apăsarea dozei de
BZD cu 25% pe săptămână timp de 1 lună. Dacă se observă o reacție de întrerupere, semnele pot fi
ameliorate prin administrarea medicamentului implicat. BZD- urile sunt utilizate la câini pentru a
trata temerile și fobiile, precum și anxietatea generalizată. Benzodiazepinele pot fi combinate cu un
antidepresiv triciclic, cum ar fi clomipramina, pentru a reduce latența pentru a efecta și pentru a
reduce stările de panică de fobie furtună și anxietate de separare. Dintre pisici, BZD-urile sunt
utilizate pentru gestionarea pulverizării urinei, a călătoriilor și a anxietății generalizate, cum ar fi
anxietatea asociată cu schimbările într-un nou mediu de origine.

Diazepam

Diazepam (Valium) este cel mai cunoscut dintre BZ. A fost utilizat pentru tulburări de comportament
ca sedativ, relaxant muscular, anxiolitic, anticonvulsivant și adjuvant pentru anestezie. Lipofilicitatea
sa ridicată și distribuția rapidă îl fac potrivit pentru tratamentul de urgență a convulsiilor, deoarece
traversează rapid bariera sânge-creier. Lipofilicitatea sa ridicată îi permite, de asemenea, să fie
absorbită rapid de-a lungul membranelor și este chiar absorbită rapid și aproape complet dintr-o
administrare rectală sau nazală. Cu toate acestea, transportatorul vehiculului nu este potrivit pentru
administrarea intramusculară. Farmacocinetica diazepamului este complexă, dar au fost examinate
atât la câini, cât și la pisici. Diazepam suferă mai întâi metabolizarea unui metabolit demetilat,
desmetildiazepam (numit și nordiazepam), iar apoi la oxazepam. Ambii metaboliți sunt activi, dar nu
la fel de activi sau la fel de solubili în lipide ca diazepamul. Desmetildiazepamul se crede că are
proprietăți anticonvulsivante care sunt egale cu sau aproximativ o treime din „potența
diazepamului”. Farmacocinetica diazepamului ilustrează diferențele extraordinare ale speciilor în
ceea ce privește eliminarea și eliminarea. La oameni, diazepamul este considerat un medicament cu
clearance hepatic scăzut și un timp de înjumătățire lungă. Timpul de înjumătățire la oameni este de
43 de ore (dar poate varia de la 24 la 48 de ore), iar clearance-ul sistemic este de 0,38 ml / min / kg.
La câini, timpul de înjumătățire a fost mai mic de 1 oră, iar clearance-ul depășește fluxul de sânge
hepatic la 57-60 ml / min / kg într-un studiu, dar a avut un timp de înjumătățire mai lung de 5,6 ore și
un clearance mai lent (11,5 ml / kg / min) într-un alt studiu. Pisicile au clearance-ul mai lent decât
câinii cu timpul de înjumătățire plasmatică la pisici de 5,5 ore, iar clearance-ul sistemic este de 4,7 ml
/ min / kg. La toate speciile, metaboliții diazepamului au mai multe perioade de înjumătățire prin
eliminare decât diazepamul. De exemplu, timpul de înjumătățire al desmetildiazepamului este de 51-
120 ore la oameni, 21,3 ore la pisici și 2,2-2,8 sau 6,7 ore la câini. Aceste diferențe arată că pentru
tratamentul pe termen lung, diazepamul nu este potrivit pentru câini, deoarece este necesară
administrarea frecventă pentru a evita vârfurile înalte și jgheaburile joase. Cu toate acestea, timpul
său de înjumătățire scurt și capacitatea de a atinge concentrații terapeutice îl fac potrivit pentru
utilizarea pe termen scurt. Această diferență mare de farmacocinetică între speciile pentru diazepam
înseamnă că informațiile publicate pentru diazepam la om nu se vor aplica câinilor. De exemplu,
inhibarea enzimei CYP 450 și alte interacțiuni medicamentoase citate pentru oameni nu sunt
probabile la câini din cauza clearance-ului sistemic deja ridicat. Dar, deoarece clearance-ul ficatului
depinde în primul rând de fluxul sanguin hepatic, modificările perfuziei hepatice vor afecta drastic
clearance-ul diazepamului. Clearance-ul este de așteptat să fie modificat la câini cu șunturi vasculare
hepatice congenitale sau dobândite. Ca anxiolitic oral în formă solidă la câini, are un gust benign și
este relativ ușor de administrat direct sau prin amestecarea în alimente umede. Cu toate acestea, în
special pentru stările de panică asemănătoare cu fobia furtună și anxietatea de separare, clinicienii
raportează anecdotic că performanțele anxioolitice ale diazepamului sunt dezamăgitoare. Deoarece
clearance-ul hepatic este mare la câini, dozele orale sunt probabil mai puțin eficiente decât cele IV.
Dacă este utilizat oral la câini, dozele mari pot fi suficiente pentru a produce ataxie, dar insuficiente
pentru a reduce anxietatea. Alți agenți, cum ar fi alprazolam, pot fi mai satisfăcătoare, sau un regim
de administrare zilnică, mai degrabă decât dozarea PRN, poate fi mai eficient. Alternativ, poate fi
luată în considerare administrarea rectală sau nazală a diazepamului. La pisici, diazepamul oral a fost
utilizat pentru tratamentul pulverizării urinei. În studiile deschise, eficacitatea a fost de aproximativ
55%, deși recidiva a fost frecventă la întreruperea tratamentului. Îngrijorările legate de reacțiile
adverse cauzate de administrarea orală la pisici au scăzut aplicarea sa în medicina veterinară. Cea
mai gravă reacție adversă asociată cu diazepam la animalele însoțitoare este cea a necrozei hepatice
idiosincratice la pisici. Necroza hepatică din diazepam este o afecțiune rară, dar deseori fatală și a

fost documentată la pisicile administrate diazepam oral. Mecanismul patogen specific nu este
cunoscut.

Diazepamul suferă un metabolism complex la compuși intermediari. Este posibil ca la pisicile sensibile
să se producă un metabolit aberant care este responsabil de toxicoza hepatică. La pisicile raportate,
reacția s-a produs în termen de 7 zile de la administrarea orală a diazepamului generic sau
proprietar. Este posibil ca metaboliții responsabili de toxicoză să fie produși mai mult în urma
administrării orale din cauza metabolismului prim-pas, în comparație cu administrarea parenterală.
Necroza hepatică idiosincratică nu a fost raportată după administrarea altor benzodiazepine orale,
deși această constatare negativă nu elimină posibilitatea. Cu toate acestea, evenimentul advers
poate fi mai puțin probabil cu lorazepam și oxazepam, care sunt conjugate direct fără a fi supuse unui
metabolism intermediar. Alprazolamul și temazepamul par să aibă un singur metabolit intermediar
(alfahidroxi) înainte de a fi supus conjugării. În comparație cu diazepam, aceste medicamente
alternative pot fi mai puțin susceptibile de a induce toxicoza hepatică la pisici, dar sunt necesare
studii de siguranță pentru a confirma această teorie.

Alprazolam

Alprazolam (Xanax) este o benzodiazepină cu potență ridicată, prezentată la om ca fiind un tratament


eficient pentru tulburările de panică. Utilizarea sa a crescut de la disponibilitatea formelor generice.
Este utilizat la câini pentru a trata stările de panică precum anxietatea de separare, fobia de furtună
și alte fobii, precum și anxietatea generalizată. La oameni, acesta are un debut mai rapid al acțiunii și
timpul de înjumătățire de eliminare mai scurt decât diazepamul, dar aceste comparații nu au fost
raportate la animale. La om, concentrațiile plasmatice variază foarte mult în rândul pacienților
administrați doze identice de alprazolam. Ca și la om, pot fi necesare doze mai mari de alprazolam
pentru stări asemănătoare panicii la câini, cum ar fi fobia de furtună și anxietatea de separare,
comparativ cu anxietatea generală. Astfel, poate fi necesară dozarea individualizată pentru a obține
succesul tratamentului cu cele mai puține efecte adverse. Emoția paradoxală apare la unii pacienți
canini, care au luat alprazolam. În astfel de cazuri, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie selectat
un medicament dintr-o altă clasă. Pacienții canini care primesc alprazolam la o doză moderat de
mare o dată pe zi, care poate apărea cu anxietate de separare sau cu fobie de furtună, sunt expuși
riscului de anxietate sau tremor indusă de retragere înainte de doza zilei următoare, datorită
timpului scurt de înjumătățire. Acest lucru poate fi evitat prin administrarea medicamentului de două
ori pe zi și fără a omite dozele. Pentru a înceta medicamentul, alprazolam trebuie retras lent, scăzând
doza peste săptămâni.

Antidepresive triciclice

Antidepresivele triciclice (TCA) sunt numite așa deoarece au un nucleu cu trei inele. Chimic seamănă
cu fenotiazina, dar acțiunile lor diferă considerabil. TCA-urile inhibă recaptarea 5HT și norepinefrinei.
Medicamentele specifice variază în măsura în care inhibă un emițător mai mult decât celălalt. Unele
dintre aceste medicamente cunoscute medicilor veterinari sunt medicamente cu etichetă umană
care sunt utilizate off-label. Acestea includ amitriptilina aminelor terțiare (Elavil), doxepină
(Sinequan) și imipramină (Tofranil). Aminele secundare, cum ar fi nortriptilina (Pamelor) și
desipramina (Norpramin), nu sunt la fel de cunoscute de medicii veterinari. Aminele secundare sunt
relativ inhibitori selectivi ai norepinefrinei, dar aminele terțiare inhibă atât serotonina cât și
norepinefrina. Clomipramina (Clomicalm, etichetă veterinară și eticheta umană Anafranil), o altă
amină terțiară, este cea mai selectivă printre TCA pentru blocarea recaptării 5HT. TCA-urile au, de
asemenea, activitate antagonistă pentru receptorul α-adrenergic (α1) și pot produce efecte
antihistaminice și anticolinergice. Activitatea antagonistă asupra acestor receptori este responsabilă
pentru unele dintre reacțiile adverse raportate cu TCA, dar cel mai probabil joacă un rol redus în
eficacitatea lor.

TCA-urile au un istoric îndelungat de utilizare eficientă la om, dar în ultimii ani, acestea au fost în
mare parte înlocuite de inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). Costul scăzut, eficacitatea
și toleranța TCA le face deosebit de utile în terapia comportamentului veterinar. În general, TCA-urile
modulează excitația excesivă și reduc anxietatea. TCA-urile pot îmbunătăți învățarea în circumstanțe
specifice. Spre deosebire de benzodiazepine, TCA-urile nu dezinhibă comportamentul. TCA-urile sunt
utilizate la câini pentru a gestiona agresivitatea ușoară, tulburările compulsive canine și diverse stări
de anxietate. TCA-urile pot fi utilizate la pisici pentru a controla anumite forme de agresiune, urinare
și pulverizare necorespunzătoare, îngrijire excesivă, stări de anxietate și vocalizare excesivă. La cai
TCA-urile au avut o utilizare limitată și nu se știe prea mult despre farmacocinetică. Antidepresivele
triciclice, cum ar fi amitriptilina sau imipramina, prin efectele lor de serotonină și inhibitor de
recaptare a norepinefrinei, pot îmbunătăți calmarea comportamentului; reacțiile adverse pot include

sedare ușoară și efecte anticolinergice la cai. Imipramina a fost folosită pentru a reduce anxietatea în
armăsari de reproducere și este asociată cu masturbarea și erecția la armăsari atunci când se află
într-un context sexual. La doze mari, imipramina (2-4 mg / kg q 24 h, PO) poate cauza fasciculații
musculare, tahicardie și hipersensibilitate, probabil datorită efectelor norepinefrinei.

Proprietăți farmacocinetice:

TCA-urile sunt metabolizate extensiv și sunt substraturi enzimatice CYP 450. La oameni,
administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă enzima CYP 450 care este importantă
pentru metabolismul lor poate provoca o creștere de patru ori a nivelului seric al TCA-urilor.
Medicamentele din clasa selectivă a inhibitorilor de recaptare a serotoninei, descrise mai jos, sunt
inhibitori puternici ai enzimelor CYP 450. În ciuda acestor riscuri potențiale, rapoarte specifice din
literatura veterinară privind interacțiunile medicamentoase cauzate de administrarea concomitentă a
altor medicamente cu TCA-urile lipsesc. Unul dintre motivele lipsei problemelor raportate poate fi
clearance-ul sistemic în comparație la oameni, ceea ce indică faptul că există o influență mai mică
asupra modificărilor activității enzimelor și a indicelui terapeutic ridicat la animale. Cu toate acestea,
din cauza potențialului pentru interacțiunile medicament-medicament la om, se recomandă
prudență atunci când se prescrie un TCA cu alte medicamente cunoscute care afectează
metabolismul medicamentelor. Din cauza timpului pentru atingerea stării de echilibru
farmacocinetice și a timpului pentru modularea receptorilor afectați de TCAs, efectele terapeutice nu
pot fi observate timp de 2–4 săptămâni. În general, sindroamele cu extragere nu au fost o problemă
la animale. Cu toate acestea, pentru a evita posibilitatea unor astfel de reacții și pentru a evita
revenirea problemei tratate, se recomandă întreruperea lentă a oricărui TCA.

TCA-urile au fost de asemenea folosite pentru tratarea sindroamelor de durere. Există dovezi bune că
TCA sunt eficiente la oameni pentru tratarea durerii, în special a durerii neuropatice, și pot fi utilizate
în combinație cu alte medicamente. Unii medici veterinari au folosit de asemenea aceste
medicamente pentru tratamentul durerii, deși nu există rapoarte publicate. Mecanismul pentru
analgezie nu este înțeles în totalitate. Probabil nu este prin același mecanism care afectează
anxietatea și depresia, deoarece efectele analgezice au fost documentate să apară la doze mai mici,
iar debutul calmării durerii apare mai repede decât alinarea depresiei și anxietății. Mecanismul
propus de acțiune pentru analgezie este prin disponibilitatea crescută de norepinefrină și serotonină
la sinapsă, dar ar putea fi implicați și alți neurotransmițători. Amitriptilina pare a fi standardul de aur
pentru utilizări analgezice, iar alte antidepresive, cum ar fi SSRI, nu par a fi la fel de eficiente. De
remarcat, medicamentul tramadol (Ultram) utilizat pentru tratamentul durerii are unele efecte
opioide, dar, în plus, are efecte similare cu TCA-urile - inhibarea recaptării serotoninei și
norepinefrinei.

Efecte adverse:

Efectele adverse pot apărea curând după administrarea medicamentului sau după utilizarea cronică.
Efectele secundare includ sedarea ușoară, efecte pe partea gastro-intestinală - în special vărsături -
efecte antihistaminice și efecte anticolinergice. Efectele anticolinergice pot include gură uscată (și,
prin urmare, creșterea consumului de apă), constipație și retenție urinară. Utilizarea TCA este
contraindicată în cazurile de glaucom sau keratoconjunctivită sicca. Antidepresivele triciclice pot, de
asemenea, să scadă pragul de criză și să potențeze convulsiile la animalele predispuse.
Agranulocitoza a fost asociată cu administrarea de TCA, dar este rară. Un efect advers deosebit de
grav este posibil atunci când TCA sunt administrate în doze mari, ca în cazul unei ingestii accidentale
de către un animal de companie, de exemplu. Concentrațiile mari de TCA pot provoca o stabilizare a
membranei asemănătoare chinidinei, efect care poate duce la aritmii cardiace fatale dacă sunt

pacienți care nu sunt tratați prompt. Dacă animalele primesc o doză ridicată (o doză toxică poate
depăși 15 mg / kg), ECG trebuie monitorizat imediat pentru tulburările de conducere. Dacă este
disponibil, tensiunea arterială trebuie de asemenea monitorizată. Tratamentul supradozelor trebuie
inițiat dintr-o dată, deoarece decesele au avut loc în termen de 2 ore. Contactați un centru de control
al otrăvurilor animale pentru terapie specifică. Tratamentul constă în spălare gastrică, cărbune
activat, un produs adecvat cathartic (care nu conține magneziu) și terapie cu bicarbonat de sodiu. Pot
fi indicate antiaritmice care nu afectează conducta, cum ar fi lidocaina, dar altele antiaritmice de
clasa I, cum ar fi procainamida și chinidina, sunt contraindicate. Efectul cardiotoxic descris mai sus nu
trebuie confundat cu efectul asupra inimii produs ca efect secundar anticolinergic sau blocaj
adrenergic de către TCA.

Aceste medicamente pot ridica ritmul cardiac la unii indivizi provocat de efectele anticolinergice sau
pot scădea ritmul cardiac la alții ca răspuns reflex la efectele α1-adrenergice. Înainte de
administrarea unui TCA la animale, se recomandă efectuarea unei evaluări cardiace (a evalua
istoricul, auscultate, ECG dacă este indicat) înainte de administrare. Într-un studiu în care efectele
asupra ECG cardiac au fost evaluate la câinii sănătoși altfel administrați fie cu clomipramină, fie cu
amitriptilina, nu a existat nicio dovadă de anomalii ale ECG. În acest studiu, medicamentele au fost
administrate în doze recomandate pentru tratamentul problemelor de comportament. TCA-urile pot
fi dificil de administrat direct sau deghizate în alimente, deoarece au un gust amar persistent.
Mușcarea tabletei poate induce aversiunea gustului, evitarea viitoare a dozării și hipersalivarea.
Inhibitori selectivi pentru recaptarea serotoninei

După cum sugerează și denumirea, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sunt mai
specifici decât TCA-urile. SSRI-urile blochează recaptarea serotoninei, făcând mai multă
disponibilitate în sinapsă, cu un efect redus asupra recaptării de norepinefrină.

SSRI-urile includ fluoxetină (Prozac, etichetă umană), paroxetină (Paxil), sertralină (Zoloft),
fluovoxamină (Luvox), citalopram (Celexa) și escitalopram (Lexapro). Toate sunt aprobate de FDA
pentru tratamentul depresiei la om. ISRS sunt eficiente pentru tratamentul tulburărilor de panică la
om. Fluoxetina a fost aprobată de FDA pentru tratamentul câinilor (Reconcile, marca veterinară), dar
compania a retras produsul din comercializare. Aprobarea FDA a susținut eficacitatea și siguranța la
câini. Adesea, o doză scăzută este utilizată pentru a iniția terapia, apoi este titrată în sus, după cum
este necesar. Cele mai multe ISRS s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul tulburărilor obsesiv-
compulsive. La câini, SSRI-urile au fost utilizate clinic pentru gestionarea anxietății de separare, a
comportamentelor compulsive și a tipului de dominanță sau a agresiunii impulsive. La pisici, SSRI-
urile sunt utilizate pentru a trata pulverizarea urinei, agresivitatea și comportamentul compulsiv, cum
ar fi alopecia psihogenă și mestecarea țesăturilor. Din cauza îngrijorărilor cu privire la efectele
adverse GIT, pisicile medicate cu ISRS ar trebui să fie strâns monitorizate pentru consumul de
alimente și apă, și eliminarea fecalelor și a urinei, precum și greutatea corporală. La cai, nu se știe
prea puțin despre metabolismul și efectele ISRS. Există dovezi că indivizi din mai multe specii care
prezintă un comportament violent au o activitate scăzută a serotoninei SNC, măsurată de
concentrațiile de LCR ale metaboliților serotoninei. Prin urmare, agenții de îmbunătățire ai
serotoninei au fost folosiți pentru a trata anumite forme de agresiune, în special agresiunea legată de
dominație.

Efecte modificatoare ale comportamentului: Așa cum s-a discutat despre TCA, antidepresivele au
fost utilizate pentru tratamentul durerii. Cu toate acestea, cea mai puternică dovadă a fost pentru
medicamente TCA, care au efecte asupra neurotransmițătorilor (norepinefrină, histamină, dopamină)
în afară de serotonină. Deși există unele dovezi pentru un efect analgezic din medicamentele SSRI, nu
este la fel de convingător ca în cazul medicamentelor TCA.

Efecte adverse: În general, SSRI-urile au un record de siguranță excelent. Efectele adverse variază de
la agent la agent, dar includ efecte gastrointestinale și la sistemul nervos, modificări de la sedare la
agitație, iritabilitate și insomnie. Într-un studiu al fluoxetinei la câini în care 122 de câini au fost
tratați cu fluoxetină și 120 cu placebo, cel mai frecvent efect advers a fost letargia / depresia /
calmarea (45%). Al doilea efect cel mai frecvent raportat a fost anorexia / scăderea apetitului (29%).
Gastrointestinal efectele (până la 25% dintre oameni) sunt probabil datorate concentrației
receptorilor de serotonină din GIT. ISR-urile sunt considerate că provocoacă un efect mai mic asupra
conducerii impulsului cardiac decât TCA-urile. Începând administrarea la pacient de doză mică și apoi
crescând după 1 săptămână poate reduce probabilitatea de apariție a evenimentelor adverse.
Debutul la acțiune poate fi de 1-4 săptămâni. Datorită timpului său de înjumătățire lung, fluoxetina la

oameni și câini nu necesită conector pentru doză pentru întrerupere. La oameni, există o mare
variație a efectului SSRI asupra enzimelor CYP 450. Aceste diferențe nu au fost raportate la animale.
La oameni, fluoxetina, fluvoxamina, iar paroxetina inhibă toate una sau mai multe enzime CYP;
sertralina, citalopramul și escitalopramul nu. Nu se știe ce enzime CYP 450 sunt afectate de aceste
medicamente în comparație cu oamenii, din cauza diferențelor de enzime și este dificil de prezis
interacțiunile potențiale de droguri. Interacțiunile medicamentoase au fost frecvent raportate de la
administrarea unui SSRI la animale.

Fluoxetina
Fluoxetina (Prozac, eticheta umană generică) este utilizată pe scară largă pentru a trata o serie de
tulburări de comportament umane, incluzând depresia, anxietatea generalizată, tulburarea de
panică, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburările de alimentație și disforia premenstruală. Dintre
câini, fluoxetina a fost utilizată pentru tratamentul agresivității legate de dominanță, agresivitatea
interdogă, dermatită acrală (lins excesiv), anxietate și tulburări asemănătoare panicii, precum și alte
tulburări compulsive. Fluoxetina a fost, de asemenea, utilizată pentru a trata cu succes stimularea
stereotipică (considerată o tulburare compulsivă) de 22 de ani la un urs polar captiv; recidiva a apărut
după întreruperea tratamentului. Dintre pisici, fluoxetina a fost utilizată pentru tratamentul
pulverizării urinare refractare, urinarea necorespunzătoare, alopecie psihogenă și agresivitate.
Fluoxetina este metabolizată la norfluoxetină, metabolitul său activ. Norfluoxetina are un timp de
înjumătățire de eliminare de 4-16 zile la om. După o singură doză la câini, fluoxetina are un timp de
înjumătățire prin eliminare de 3-13 ore; norfluoxetina are un timp de înjumătățire plasmatică prin
eliminare de 33-64 ore. Această perioadă de înjumătățire lungă oferă protecție împotriva
sindroamelor de întrerupere asociate cu întreruperea bruscă sau încheierea tratamentului. De
asemenea, este necesară o perioadă de spălare după întreruperea fluoxetinei și inițierea unui
inhibitor de monoaminoxidază cum este selegilina.

Deoarece forma canină aprobată nu mai este disponibilă, medicii veterinari utilizează formulările
generice umane. Capsulele de 10 și 20 mg trebuie împărțite sau compuse pentru animale mai mici
sau comprimate de 10 sau 20 mg care pot fi rupte. Există o soluție lichidă orală de 4 mg / ml, dar are
aromă de mentă și are 0,23% alcool, ceea ce pentru unele animale (în special pisici) pot fi
neconsumabile. Doza uzuală pentru câini este de 1-2 mg / kg oral pe zi; doza pentru pisici este de 0,5-
1,0 mg / kg oral pe zi. Fluoxetina poate necesita 1-4 săptămâni pentru a produce efectul. La câini,
cele mai frecvente efecte în studiile clinice au fost efectele de sedare și calmare, urmate de anorexie
și pierderea în greutate. Efecte mai puțin frecvente observate au fost vărsăturile, agitarea, diareea,
neliniștea, vocalizarea, agresivitatea și, în cazuri rare, convulsiile. Tratamentul cu fluoxetină la câine
pentru dermatita provocată de linsul excesiv a fost bine tolerat. La câini și pisici, inapetența este un
efect secundar comun; a fost raportată letargie; vărsăturile sunt rare. Fluoxetina poate scădea
libidoul la animalele de reproducție; doze mai mari de fluoxetină pot provoca efecte asemănătoare
celor produse de serotonină în intestin.

Paroxetina

La fel ca fluoxetina, paroxetina este utilizată la om pentru a trata o serie de afecțiuni psihiatrice,
inclusiv depresie, anxietate socială și tulburări de panică și a fost considerată de unii ca fiind prima
alegere pentru tratamentul anxietății generalizate. La câini, paroxetina poate fi de ajutor pentru
tratamentul agresiunii canine și a tulburărilor compulsive canine, dar eficacitatea nu a fost
documentată, precum a fost la fluoxetină. La pisici, paroxetina a fost utilizată pentru comportamente
compulsive, agresiune redirecționată și anxietate generalizată. Paroxetina este disponibilă în
comprimate de 10, 20, 30 și 40 mg, care pot fi mai ușor divizate decât capsulele și administrate oral la

pisici. În comparație cu fluoxetina, paroxetina are un timp de înjumătățire de eliminare mai scurt și
ajunge la starea de echilibru mai rapid la oameni. Cu toate acestea, farmacocinetica nu a fost
complet raportată la animale. Comparativ cu fluoxetina, efectele secundare anticolinergice, cum ar fi
gura uscată și constipația, sunt mai frecvente cu paroxetina. Constipația este un efect secundar
anticolinergic frecvent al utilizării paroxetinei la pisici. Pisicile trebuie monitorizate cu atenție pentru
consumul de alimente și apă și producția de urină și fecale în prima săptămână de terapie. Reducerea
dozei țintă la jumătate pentru prima săptămână poate evita astfel de reacții adverse. Creșterea în
greutate este un efect secundar frecvent la pisicile cu tratament cu paroxetină. Pentru a evita
consecințele metabolice negative ale creșterii în greutate, greutatea corporală a pisicilor care
primesc tratament cu paroxetină trebuie monitorizată îndeaproape. Paroxetina poate provoca o
creștere idiosincratică, dependentă de doză, a excitației, trezirii și suprimării REM la om și câini.
Medicamente analgezice, antiinflamatorii, antipiretice

Rolul eicosanoidelor în inflamație și mecanisme de acțiune ale AINS

Inflamarea acută se caracterizează prin cele patru semne cardinale de căldură, roșeață, umflare și
durere, așa cum a fost descris prima dată de medicul roman Celsus în secolul I AD, la care Virchow a
adăugat al cincilea semn, pierderea funcției, în secolul al XIX-lea. Trei dintre semnele cardinale implică
microcirculația, fiind cauzate de dilatarea arteriolară și creșterea permeabilității capilarelor și venulelor
postcapilare pentru proteine, ceea ce duce la formarea unui exsudat inflamator bogat în leucocite.
Infiltratul este dominat mai întâi de leucocitele polimorfonucleare și mai târziu de celulele
mononucleare, care se transformă în macrofage în spațiul interstițial. Leucocitele sunt măturătorii
procesului inflamator, care înglobează microorganisme, particule și celule moarte și eliberează enzime și
substanțe chimice, mediatorii inflamației. Procesele inflamatorii sunt conduse de o gamă largă de
mediatori, sintetizați de novo sau eliberați din locurile de stocare a celulelor, într-o manieră cronologică
atât în fazele precoce și de rezoluție ale inflamației acute, cât și în inflamația cronică. Mulți mediatori
interacționează cu alți mediatori prin adiție, antagonism sau sinergism.

Acidul arahidonic (AA), acid gras nesaturat cu 20 carboni ω-6, joacă un rol cheie în inflamație ca
precursor al grupului de mediatori eicosanoizi. AA este o componentă esterificată a fosfolipidului
membranei celulare, eliberată prin deteriorarea țesuturilor în urma acțiunii peptidelor endogene,
lipocortinele, care activează fosfolipaza A2. Există mai multe izo-forme ale fosfolipazei A2 și izoforma
citosolică 85-kDa este cea care furnizează în mod normal AA. AA servește ca substrat nu numai pentru
sintaza H a prostaglandinei (PG), mai cunoscută sub numele de ciclooxigenază (COX), dintre care există
două izoforme COX-1 și COX-2, dar și mai multe lipoxigenaze (LO), inclusiv 5-LO , 12-LO și 15-LO.
Fiecare
enzimă este o componentă a unei cascade, în care acțiunea altor enzime duce la formarea de
eicosanoizi. Sunt descriși ca autacoizi, deoarece acționează local la locul sintezei. Mai mult, acestea sunt
de scurtă durată, astfel încât efectul continuu depinde de sinteza și eliberarea menținute. COX
catalizează atât formarea PGG2, cât și conversia PGG2 la PGH2 printr-o funcție de peroxidază.

Într-o etapă timpurie a inflamației acute, mai multe PG (inclusiv PGE2, PGI2 și PGD2) sunt
sintetizate din AA, profilul produsului fiind determinat prin diferite enzime din aval. De exemplu, sintaza
citosolică de PGE este cuplată în principal cu COX-1, în timp ce o sintază PGE perinucleară inductibilă
microsomală sau asociată membranelor, reglată de citokine și glucocorticoizi, este cuplată cu COX-2.

PG-urile sunt structuri ciclice cu cinci atomi de carbon; cele două izoforme COX care generează PG
constau dintr-un canal lung și îngust, cu o curbă a agrafei la capăt. Pentru COX-2, substituția valinei cu

izoleucina creează un canal mai larg decât pentru COX-1. Inhibitorii COX-2 selectivi au o conformație mai
largă, astfel încât intră mai puțin ușor în canalul COX-1. O altă diferență este cinetica legării AINS la
fiecare izoformă. Inhibarea COX-1 implică legarea hidrogenului, este instantanee și reversibilă
competitiv, cu excepția aspirinei. Inhibarea COX-2 poate implica legarea covalentă, este dependentă de
timp și lent reversibilă.

Receptorii eicosanoizi sunt întinși pe membranele celulare și sunt cuplate cu proteina G; mai multe
subdiviziuni au fost clasificate, corespunzând fiecărui metabolit COX, de exemplu DP pentru PGD2, EP
pentru PGE2, FP pentru PGF2α și IP pentru PGI2. Acțiunile PGE2 sunt mediate de o serie de subtipuri de
receptori (EP1, EP2, EP3 și EP4), activarea cărora duce la căi de semnalizare intracelulară în desfășurare.
Receptorul EP4 este asociat cu dureri inflamatorii și a fost implicat în dureri reumatoide și osteoartrite
(OA). Grapiprant, un antagonist selectiv al receptorilor EP4, este în curs de dezvoltare pentru utilizare la
câinii cu OA.
După sinteză, PG-urile trebuie să iasă din celulă; Genele ABC furnizează transportatorilor ABC să
consume ATP, facilitând transferul pe membranele celulare. De exemplu, MRP4 are o afinitate deosebită
pentru transportul PGE2, TxA2 și PGF2α

Pot fi citate mai multe exemple de sinergism între PG proinflamatorii și alți mediatori inflamatori.
În primul rând, atât histamina cât și bradichinina sunt mediatori inflamatori primari, care stimulează
nociceptorii (terminațiile nervilor periferici) pentru a crește descărcarea de nervi aferenti, astfel încât
durerea este sesizată în centrele coloanei vertebrale și ale creierului. PGE2 sinergizează cu acești
mediatori primari pentru a crește atât intensitatea cât și durata descărcării aferente, fenomen denumit
hiperalgezie. În plus, atunci când țesuturile sunt deteriorate, stimulii (de exemplu, atingerea) care în
mod normal nu sunt dureroși, devin dureroși, fenomen denumit alodinie; PG sunt din nou implicate. Prin
inhibarea sintezei PG, AINS își exercită acțiunile analgezice.

În al doilea rând, histamina și bradikinaina cresc golurile intercelulare endoteliale în venulele


postcapilare mici, pentru a crește pierderea plasmei în spațiul interstițial. Această modificare a
echilibrului de forțe Starling determină exsudarea plasmei, reprezentând unul dintre semnele clasice ale
inflamației acute, edemul. PG-urile nu modifică direct permeabilitatea capilară, dar, prin dilatarea
arteriolelor mici, sporesc edemul indus de mediatori primari. Inhibarea sintezei de PG de către AINS
explică acțiunile lor analgezice.

În al treilea rând, există sinergism între mediatorii proinflamatori în inducerea proteinei COX-2 și
în furnizarea de AA pentru a îmbunătăți producția de prostanoid la locurile inflamatorii. Hamilton a
arătat că numai inducția de COX-2 indusă de lipopolizaharide (LPS) nu a crescut foarte mult producția de
prostanoid, dar a fost semnificativ crescută prin administrarea de bradicinină printr-o creștere a
aportului de substrat AA.

COX-2 generează PG antiinflamatorii și proinflamatorii; COX-2 este bine reglat nu numai în stadiul
incipient (2 ore) de inflamație acută, ci și în faza de rezoluție (în jur de 48 de ore). Vârful timpuriu al
producției de COX-2 este asociat cu sinteza PGE2 proinflamatorie de leucocitele polimorfonucleare, în
timp ce vârful ulterior este asociat cu sinteza de PG antiinflamatorii. Acestea includ 15deoxyΔ12 -14PGJ2

(15dPGJ2) sintetizate de celulele mononucleare; 15dPGJ2 este un ligand pentru receptorul nuclear
activat al proliferatorului peroxisom al receptorului-γ (PPAR-γ) și unele dintre acțiunile sale pot rezulta
din activarea PPAR-y. Inhibarea sintezei 15dPGJ2 cu selectiv COX-2, cu AINS COX-2 selective precum și
neselective, teoretic, ar putea duce la o fază de rezoluție / vindecare mai lungă în inflamația acută, deși
aceasta nu a fost identificată ca o problemă clinică.

La fel ca și rolurile periferice / locale ale PGs, acestea sunt implicate în percepția durerii la nivelul
coloanei vertebrale. Prelucrarea nociceptivă la nivelul coloanei vertebrale este facilitată prin activarea
neuronilor și îmbunătățirea eliberării transmițătorului din aferentele senzoriale spinale primare. Mai
mult, PGE2 este, de asemenea, un pirogen endogen, ceea ce duce la resetarea ascendentă a centrului de
reglare a temperaturii în hipotalamusul anterior.

PG-urile proinflamatorii și leucotrienele (LTs) sunt sintetizate din AA prin acțiunile catalitice ale
COX și, respectiv, 5- LO. Acizii grași ω-3, prezenți în concentrații mari în uleiurile de pește, includ acid
eicosapentanoic (EPA) și acid docosahexanoic (DHA). EPA și DHA servesc, de asemenea, ca substrat
pentru COX și 5-LO. Acestea pot suprima astfel activitățile proinflamatorii ale AA atât în mod competitiv
cât și prin sinteza de produse cu activitate mai puțin inflamatorie sau chiar antiinflamatoare. 12-LO duce
la formarea acidului 12-hidroperoxiarahidonic (12-HPETE) și a acidului 12-hidroxarachidonic (12-HETE),
în timp ce 15-LO formează lipoxine A și B. Lipoxinele posedă proprietăți antiinflamatorii; împreună cu
15dPGJ2 pot ajuta în stadiul de rezoluție a inflamației acute. Pe de altă parte, 5-LO generează familia LT
de eicosanoide proinflamatorii, cum ar fi LTB4 și peptidoleukotrienele LTC4, LTD4 și LTE4. LTB4 este un
chimioatractant proinflamator puternic, atrăgând mai întâi neutrofilele și mai târziu celulele
mononucleare pe site-urile inflamatorii. Peptidoleukotrienele sunt bronhoconstrictoare puternice. LTs
sunt mediatori ai modificărilor vasculare și celulare locale la locurile de inflamație non-imună și, de
asemenea, în afecțiuni inflamatorii mediate imunitar. Au fost cercetate posibile roluri ale LT în condiții
precum obstrucția căilor respiratorii reactive la cal și alergii cutanate la câine, și utilizarea inhibitorilor 5-
LO, precum și inhibitori ai acțiunilor LT-urilor eliberate ca agenți terapeutici în bolile inflamatorii
imunitare.

Izoformele ciclooxigenazei: caracteristici, locații și roluri

Ciclooxigenaza-1 (COX-1)

COX-1 este o enzimă legată de membrană prezentă în reticulul endoplasmatic. Mai întâi ciclizează
AA pentru a forma PGG2 și apoi adaugă o grupare 15 hidroperoxi pentru a converti PGG2 în PGH2. COX-
1 este prezentă în mod constitutiv în majoritatea țesuturilor. Este implicat în funcții de „menaj”, inclusiv
coagularea sângelui, reglarea homeostazei vasculare, renoprotecție, gastroprotecție și coordonarea
acțiunilor hormonilor circulanți.

Ciclooxigenaza-2 (COX-2)

COX-2 este o izoformă inductibilă și constitutivă. Sinteza COX-2 este stimulat de citokine
proinflamatorii, factori de creștere, lipopolizaharide (LPS) și mitogene. Au fost raportate clonarea,
expresia și inhibarea selectivă a COX-1 și COX-2 canine. Deși majoritatea datelor acceptă COX-2 ca

izoformă care generează PG pro- și antiinflamatorii la locurile de inflamație, unele date indică un rol și
pentru COX-1.

Clasificarea AINS, a structurilor chimice și a proprietăților fizico-chimice

Clasificările bazate pe structura chimică au o valoare limitată, deoarece, în ciuda diferențelor


minore între subgrupuri, toate AINS mai vechi au acțiuni farmacologice similare (analgezice,
antiinflamatorii și antipiretice), profiluri de toxicitate și utilizări clinice. Mai mult, proprietățile fizico-
chimice sunt în general similare; aproape toți sunt acizi organici slabi (pKa de ordinul 3,5–6,0) și de
solubilitate lipidică moderată până la mare.

AINS (clasice) mai vechi sunt împărțite pe baza structurii chimice în două grupe principale: acizii
carboxilici și acizii enolici, împărțiți în continuare în subgrupuri pe baza structurii chimice. AINS din grupa
2-arilpropionat conțin un singur centru de asimetrie; prin urmare, sunt compuși chirali. Sunt produse
comercial sub formă de amestecuri racemice (50: 50) ale celor două enantiomere optice (R *-+ și S *++) și
cuprind astfel un amestec de două medicamente cu profil farmacocinetic și farmacodinamic diferit.

Noile clase de SAID

Inhibitori COX-2: COXIB-urile sunt inhibitori preferențiali sau selectivi ai COX-2. Au structuri
diferite de AINS clasice. Majoritatea sunt sulfone sau sulfonamide, deși robenacoxibul este excepțional,
fiind un acid carboxilic. Sulfonele și sulfonamidele sunt compuși lipofili. Structura lor relativ voluminoasă
limitează inhibarea COX-1 prin împiedicare sterică. Acestea au oferit un avans semnificativ în terapia
durerii. Introducerea firocoxib în medicina canină pentru terapia OA canină a cuprins primul
medicament selectiv COX-2 pentru uz veterinar, iar alții, inclusiv cimicoxib, deracoxib, mavacoxib,
parecoxib și robenacoxib, au urmat.

CINODs: Donatorii de oxid de azot care inhibă COX (CINOD) sunt nitrosoesteri ai inhibitorilor COX
neselectivi mai vechi (de exemplu, aspirină, fenilbutazonă). Legătura esterică este hidrolizată in vivo
pentru a produce AINS parental și oxidul nitric vasodilatator (NO). Acesta din urmă poate spori potența
și crește toleranța gastrică. Nici-un medicament din această clasă nu a fost introdus în terapeutica
veterinară.

Inhibitori Dual COX / 5-LO: Inhibitorul dual tepoxalin a fost introdus în medicina canină, dar
medicamentele din această clasă și-au găsit doar o utilizare limitată în medicina veterinară.

Site-uri centrale și mecanisme de acțiune ale AINS

AINS exercită acțiuni centrale, precum și periferice. COX-1 și COX-2 sunt exprimate în mod
constitutiv în ganglionii rădăcinii dorsale, în substanța cenușie dorsală și ventrală și în celulele
neuronale, inclusiv astrocitele. Reglarea centrală a COX-2, ca răspuns la inflamația la locurile periferice,
duce la eliberarea de PGE2, care scade pragurile de depolarizare a coloanei vertebrale, crescând astfel
potențialele de acțiune și spinning repetitiv. Efectele neuronale induse de PGE2 implică sensibilizare
centrală (comparabilă cu cea care apare periferic) sau „lichidare”. Hiperalgezia termică indusă de injecția
de carrageenan în laba a fost suprimată atât de medicamente selective COX-2 administrate în mod
intratecal, cât și sistemic și de un inhibitor selectiv COX-1 administrat sistemic. Mai mult, administrarea
intraspinală a unui inhibitor de COX-2 a scăzut concentrațiile centrale de PGE2 și a suprimat hiperalgezia
mecanică. Astfel, acțiunile centrale ale AINS neselective și COX-2 selective contribuie la acțiunile lor
antihiperalgezice.

Acțiuni suplimentare ale AINS

Pe lângă inhibarea izoformelor COX, AINS posedă multe alte acțiuni la nivel molecular. Acestea
includ efecte inhibitoare asupra căilor de transducție a semnalului. Mai multe AINS, incluzând
fenilbutazona și flunixina, inhibă migrarea leucocitelor în teste in vitro, dar nu in vivo. De asemenea,
acțiuni precum inhibarea NFkB demonstrate in vitro cu concentrații mari pot sau nu să apară cu
concentrații terapeutice in vivo.

Ceea ce nu se cunoaște este măsura (dacă există) în care aceste acțiuni suplimentare contribuie la
efectele terapeutice ale AINS, atunci când sunt administrate la doze clinice și pe căi recomandate,
deoarece multe rapoarte din literatura de specialitate descriu studii in vitro în care concentrațiile de
medicamente pot fi clasificate ca curajoase. Cu toate acestea, unele date in vitro sunt corelate cu
rezultatele in vivo. De exemplu, carprofenul a fost arătat in vitro pentru a stimula sinteza și a întârzia
defalcarea moleculelor de matrice cartilaginoase, proteoglicani, atât de condrocite cât și de explanții de
cartilaj din cultură. Acest lucru ar putea explica unele efecte benefice ale carprofenului în OA canină. Cu
toate acestea, efectele enantiomerilor de carprofen asupra sintezei proteoglicanului cartilajului au fost
dependente de concentrație, concentrații mai mari inhibând sinteza. În mod similar, Brandt a raportat
că salicilatul a inhibat sinteza proteoglicanului cartilajului in vitro.

Acetaminofenul diferă de celelalte AINS în acțiunea principală centrală, mai degrabă decât
periferic. Cu toate acestea, Aronoff a demonstrat o acțiune periferică - asupra componentei enzimei
peroxidază a prostaglandinei H2 sintaza; acesta din urmă cuprinde părți peroxidază și COX. Au fost
propuse și alte mecanisme de acțiune ale acetaminofenului, inclusiv activarea căilor durerii inhibitoare
descendente. Acetaminofenul nu este antiinflamator (la doze clinice), dar este analgezic și sigur la câine
la o doză de 15 mg / kg administrată la fiecare 8 până la 12 ore.

Efectele secundare potențiale ale AINS includ retenția de sodiu (cu edem însoțitor), GFR redus și

Utilizări terapeutice ale AINS

În ultimele două decenii, numărul AINS aprobat de organismele de reglementare a crescut


semnificativ. Acest lucru a fost asociat cu o creștere considerabilă a gradului de utilizare, determinată de
recunoașterea gamei largi de circumstanțe în care controlul inflamației și al durerii este de dorit pentru
asistență medicală, bunăstare și motive economice. Produsele sunt disponibile atât în formulări orale
(comprimate sau lichide) cât și în formulări parenterale. Pentru unele medicamente, tratamentul poate
fi continuat timp de mai multe luni. Aproape invariabil, intervalul de doză este de 24 de ore. Excepția
principală este mavacoxib, care se administrează oral cu un interval de 14 zile între prima și a doua doză
și la 28 de zile până la 6 luni după aceea. Acest program de dozare ar trebui să îmbunătățească
respectarea dozării de către proprietari. Au fost discutate consecințele posibile ale vârfurilor zilnice și ale
concentrațiilor (majoritatea AINS) în comparație cu inhibarea susținută de COX-2 pe tot parcursul
intervalului de interdoză (mavacoxib).

Durere acută și inflamație

La animale, prezența durerii și intensitatea acesteia pot fi dificil de recunoscut și de cuantificat. Cu


toate acestea, acum se recunoaște că animalele „simt” durere (fiziologică) și trebuie să presupunem că
și ele „suferă” durere (psihologică) la fel ca și oamenii. Prin urmare, s-au utilizat atât sisteme subiective
(de exemplu, sisteme de scor semiquantitative, cât și scale analoage vizuale) și mai obiective (de
exemplu, plăcuțe de forță) ale durerii / blândeții. Există în prezent o utilizare pe scară largă a AINS în
toate speciile veterinare majore: (i) perioperator , (ii) pentru a trata traumatisme acute (de exemplu,
cazuri de accident rutier și leziuni sportive echine / canine), (iii) pentru o serie de afecțiuni musculo-
scheletice acute și cronice și (iv) pentru a trata durerea severă asociată cu colici la cal. . În această din
urmă condiție, AINS pot masca semnele de colici, astfel încât diagnosticul cauzei care stă la baza ar
trebui să fie făcut înainte de dozare. AINS sunt utilizate pe scară largă pentru a controla durerea acută
asociată cu afecțiunile chirurgicale și medicale.

Pentru controlul durerii postoperatorii, AINS pot fi la fel de eficiente ca opioidele. Cu toate
acestea, AINS acționează în general mai mult timp, nu posedă depresia nervoasă centrală / efectele
secundare ale dependenței ale opioidelor și sunt supuse unor restricții legale mai puține. Prin urmare,
sunt utilizate frecvent ca alternative la opioide sau pentru a prelungi durata analgeziei inițiate de
opioide. Analgezia preventivă cu ambele clase de medicamente (adesea în abordări combinate cu
medicamente inmultimodale) a fost susținută pe scară largă. Ea implică administrarea pre sau precoce
intraoperator, atât pentru îmbunătățirea condițiilor chirurgicale, cât și pentru controlul durerilor
postoperator. AINS utilizate preemptiv includ carprofen, meloxicam, acid tolfenamic și COXIBs.
Conceptul preventiv este derivat din studii experimentale la rozătoare, dar beneficiile sale pentru AINS
la pacienții veterinari este mai puțin clar, deși este bine susținut de un studiu. Utilizarea AINS
perioperator poate avea avantajul suplimentar de a reduce umflarea edematoasă și de a preveni, astfel,
ruperea plăgii. Cu toate acestea, dozele antiedematoase pot fi mai mari decât cele necesare pentru
analgezie.

Există îngrijorare că administrarea de AINS înainte de recuperarea de la anestezie ar putea fi


asociată cu incidență scăzută, dar care poate pune viața în pericol, de insuficiență renală acută. Dintre
agenții de uz veterinar, carprofenul, meloxicamul și COXIB-urile pot fi agenții de alegere pentru utilizarea
pre și intraoperatorie. În studiile clinice efectuate la câine, la doze recomandate, analgezia cu firocoxib a
fost egală sau mai mare decât cea a carprofenului sau a etodolacului. Pentru controlul durerii și
inflamației asociate atât cu țesutul moale, cât și cu chirurgia ortopedică, robenacoxib nu a fost mai mic
decât meloxicamul și a avut o tolerabilitate bună la câine. Pentru controlul durerii postoperatorii la
pisică, robenacoxib a fost superior celui placebo și superior al meloxicamului în principal chirurgia
țesuturilor moi. Pentru tratamentul durerii și inflamației asociate cu afecțiuni musculo-scheletice la
pisici, robenacoxib a fost fie neinferior, fie superior al ketoprofenului, în funcție de punctul final
monitorizat și ambele medicamente au prezentat o tolerabilitate bună.
Durerea cronică

AINS sunt utilizate pentru a trata durerea cronică, asociată, de exemplu, cu artrititele și cancerul.
La cal și câine, OA este cea mai frecventă indicație pentru AINS, pentru a controla focarele pe termen
scurt sau pentru un management continuu. Beneficiile potențiale sunt durerea redusă, mobilitatea
îmbunătățită și stabilitatea articulațiilor, reducerea atrofiei musculare și, eventual, o reducere a evoluției
bolii. Mulți mediatori sunt implicați în afecțiuni articulare, ceea ce duce la inflamație și creșterea
angiogenezei mucoasei sinoviale. Inflamația este deosebit de acută în artrita reumatoidă canină în
comparație cu OA, iar inflamația acută in OA este o componentă mai proeminentă la câine decât lacal.
Prin urmare, unii autori preferă termenul de boală degenerativă articulară (DJD) la cal.

Caracteristicile definitorii ale OA sunt durerea, rigiditatea, restricția mișcării, catabolismul


cartilajului și, în cazuri avansate, eroziunea osului subcondral. Catabolismul cartilajului implică pierderea
proteoglicanilor matriciali, deoarece defalcarea depășește neosinteza. Rolul COX-2 în OA nu a fost pe
deplin elucidat, dar enzima este reglată până și concentrațiile de PGE2 în lichidul sinovial sunt crescute
în bolile inflamatorii ale articulațiilor, dar nu în DJD la cal.

Cu toate acestea, este probabil ca PGE2 să fie implicat în durerea OA și, de asemenea, suprimă
proliferarea condrocitelor, crește eliberarea IL1-β (care este catabolică pentru cartilaj) și inhibă sinteza
aggrecană a condrocitelor. Prin urmare, poate contribui la pierderea matricei cartilajelor.

Carprofenul îmbunătățește încorporarea SO4 pentru a stimula sinteza proteoglicanilor prin


condrocite ecvne și explante de cartilaj în cultură, precum și inversarea suprimării induse de IL-1 -
sinteza proteoglicanului prin condrocite ecvine. Carprofenul exercită o acțiune similară asupra
condrocitelor canine. Nu este clar dacă aceste acțiuni in vitro au o semnificație pentru subiecții clinici. Cu
toate acestea, o acțiune de modificare a bolii a carprofenului a fost demonstrată la câine în modelul
Pond-Nuki din OA.

Evaluarea preclinică a dozelor analgezice de AINS pentru durerile articulare este adesea obținută
folosind modele care oferă durere intensă, dar tranzitorie, de exemplu, sinovită indusă de cristale de
urat. În timp ce modelele respective diferă de OA clinică, s-ar putea ca acestea să ofere o provocare
majoră eficacității analgezice și, prin urmare, sunt justificate pentru selectarea dozelor pentru
tratamentul OA. Toutain au validat cu atenție aceste modele, comparându-le (i) cu date pentru
inhibarea COX în analizele de sânge integral și (ii) cu modelul de artrită adjuvantă Freund la câine.

Multe studii clinice controlate și randomizate au fost întreprinse pentru a compara COXIB-urile cu
medicamente mai vechi la câini cu OA pentru eficacitate și tolerabilitate. Întrucât autoritățile de
reglementare impun, în scopuri de autorizare, demonstrarea noninferiorității față de un medicament
autorizat, acesta a fost rezultatul general al eficacității (cu indicarea ocazională a superiorității), în timp
ce profilurile de siguranță / tolerabilitate au fost egale sau superioare produselor comparate. Astfel de
descoperiri au fost arătate pentru: firocoxib în comparație cu carprofen sau etodolac; mavacoxib în
comparație cu carprofen sau meloxicam; și robenacoxib în comparație cu carprofenul. Bennett a
raportat scăderea slăbiciunii la câinii OA, împreună cu o reducere a proteinei C reactive cu fluide
sinoviale ca răspuns la robenacoxib. AINS sunt utilizate pentru a trata unele boli imunologice, cum ar fi
lupusul sistemic și artrita reumatoidă, unde pot stimula celulele T suppessor în acțiunea lor împotriva
celulelor Thelper și a celulelor B producătoare de autoanticorp.

Acțiunea antipiretică

AINS scade temperatura corpului în prezența febrei asociate cu infecții microbiene. Măsura în care
acest lucru este benefic este neclară, dar experiența umană sugerează îmbunătățirea sentimentului de
bunăstare. La animale, acțiunea antipiretică a AINS poate încuraja revenirea mai devreme la modele
normale de băut și de mâncare și, prin urmare, ajută la recuperarea, atunci când sunt utilizate
concomitent cu medicamente antimicrobiene. Dipirona este utilizată doar pentru proprietățile sale
antipiretice, dar a fost în mare parte înlocuită de medicamente mai sigure; Toxicitatea măduvei osoase
este o problemă potențială pentru dipironă.
Histamina, serotonina și antagoniștii lor

Histamina

Cercetarea histaminei a început de mai bine de 100 de ani și încă nu s-a pierdut din interes. Histamina a
fost descrisă ca una dintre cele mai cercetate molecule din aria de interes a medicinei. Prima descriere a
acțiunii histaminei s-a referit la contractura musculaturii netede și la scăderea presiunii sângelui. În
aceste publicații histamina a fost extrasă din ergotul contaminat cu bacterii sintetizatoare de histamină.
La sfârșitul anilor 1920 histamina a fost izolată din țesutul mamiferelor și s-a descoperit o legătură
directă cu reacțiiile alergice-inflamatorii. Următoarea caracterizare a acțiunii histaminei a fost posibilă
datorită decoperirii antagoniștilor specifici ai receptorilor histaminici. Primii antagoniști au fost mai ales
blocanți ai receptorilor H1 dar, a devenit evident că acești antagoniști nu pot bloca toate acțiunile
histaminei. Aceasta a dus la descoperirea următorilor receptori ai histamine (H2 și H3) iar în 2000
receptorii H4 au fost clonați și carcterizați deschizând o nouă perspectivă în cercetarea histaminei.

În principal prin receptorul H1 (și partial prin receptorul H4), histamina este implicate în anafilaxie,
inflamații și alergii și în unele tipuri de reacții adverse medicamentoase. Cu ajutorul tipului doi de
receptori H2, histamina reglează secreția gastrică. Receptorii H3 reglează eliberarea
neurotransmițătorilor de la nivelul neuronilor în timp ce receptorii H4 participă în modularea inflamației
prin chemotaxie și secreție de citokine de către eozinofile, celule T și celule de prezentare ale
antigenului la nivelul sitului inflamației. Receptorii H1 și H4 sunt implicați în medierea pruritului indus de
histamină (Rossbach et al.,2011, Kollmeier et al.,2014). Histamina ca atare nu este utilizată în terapie,
dar agenții blocanțib ai receptorilor histaminici (acțoionând ca agoniști inverși ai receptorilor histaminici)
sunt utilizați în mod obișnuit pentru a inhiba efectele histaminei endogene (MacGlashan, 2003).

Surse, sinteză și metabolismul histaminei

Histamina se formează prin decarboxilarea aminoacidului L-histidina de către histidin decarboxilază,


enzimă prezentă în toate tipurile de celule care conțin sau sintetizează histamină.

Histamina este larg distribuită în țesuturile mamiferelor, dar concentrația variază considerabil în funcție
de specie, ex. cantitățile de histamină circulantă sunt relative crescute la capră și iepure dar sunt scăzute
la cal, câine, pisică și om. Majoritatea histaminei prezentă în corp derivă din decarboxilarea enzimatică
locală a L-histidinei. Două modalități de stocare de histamină pot fi deosebite la mamifere: bazinul de
mastocite din țesuturi și bazofilele din sânge. Bazinul de celulele non mastocitare este localizat în tractul
gastro-intestinal, sistemul nervos central, piele și alte organe. Aceste douî bazine celulare diferă nu
numai prin compoziția celulară dar și prin răspunsul la stimuli fiziologici și farmacologici.

Bazinul mastocitelor cu concentrație crescută de histamină sunt distribuite în țesutul conjunctiv din
corp. Bazofilele circulante, omologii liberi ai mastocitelor fixate de țesuturi, conțin de asemenea
concentrații crecute de histamină și sunt grupate alături de mastocite datorită asemănărilor de bază. În
interiorul acestor douî tipuri de celule, histamina este sintetizată mai degrabă lent și depozitată în
granule secretorii. Astfel, depozitele din mastocite sunt lent refăcute după expunerea la un agent de
eliberare a histaminei. Bazinul mastocitar reprzintă histamina care participă la răspunsul inflamator,

fenomene alergice, șoc, unele reacții adverse medicamentoase, alte forme de agresiune celulară.
Localizarea precisă și funcțiile bazinului non mastocitar al histaminei la nivelul mucoasei
gastrice,creierului și pielii sunt încă pe cale de a fi stabilite. Histamina în mucoasa gastrică-sursa
stimulării secreției de acid de pe receptorii H2 ai celulelor parietale gastrice-este derivată din celulele
enterocromafin-like. În aceste regiuni, histamina, în contrast cu bazinul mastocitar, suferă o rată rapidă
de formare ; sunt sintetizate și eliberate în continuu mai degrabă decât să fie stocate. Parte din această
nou sintetizată histamină este prezentă în elemente neurale unde acționează ca neurotransmițător la
nivelul SNC. La nivelul mucoasei gastrice, un hormon local acționează pentru controlul histaminic al
secreției acide.

Acțiunile farmacologice ale histaminei sunt scurte datorită rapidului metabolism și distribuții în țesuturi.
Biotransformarea histaminei presupune metilare și oxidare. Pentru multe țesuturi și specii mai
importantă este metilarea cu formarea de N-metilhistamină (catalizată dehistamin-N-metiltransferază).
Cea mai mare parte a acestuia este oxidată în acid metilimidazol acetic de către monoaminooxidaza B. A
doua cale este reprezentată de deaminarea oxidativă catalizată de diaminoxidază (histaminază) cu
formarea de acid imidazolacetic, care se conjugă cu riboza ca ribozidă. Numai o mică parte din amina
primară poate fi acetilatăîn tractul GI, absorbită și excretată prin urină. Urme de histamină liberă sunt de
asemenea excretate prin urină.

Eliberarea de histamină

Histamina este înalt concentrată în granulațiile mastocitelor, unde este stocată împreună cu un complex
heparină-proteină, enzyme proteolitice și alte autacoide. Eliberarea histamine este un process în doi
pași: brusca expulzare a granulelor din cellule și eliberarea histaminei din granule în mediul interstitial.
Al doilea apare ca o reactive de schimb ionic între cationii extracelulari și moleculele granulare de
histamină. Eliberarea poate fi initiate de o varietate de stimuli stresanți inclusiv alergia-anafilaxia,
diferite medicamente sau chimicale sau leziuni fizice.

Anafilaxia și alergia

Fenomenul hipersensibilității asociat reacțiilor antigen-anticorp determină eliberarea activă de


histamină din bazinul mastocitelor (tipul I sau hipersensibilitate imediată). Histamina liberă joacă un rol
important în medierea manifestărilor fiziologice ale acestor reacții cum sunt vasodilatația, pruritul,
contractura musculaturii netede sau edemul. La răspunsul tisular participă și alte autacoide în cadrul
reacției de hipersnsibilizare. Semnele histaminei implicate în anafilaxia sistemică variază în funcție de
specie : la carnivore histamina și anafilaxia produc hipotensiune pronunțată și hepatomegalie. La iepuri,
ca răspuns la injectarea de histamină sau la expunerea indivizilor sensibili la un antigen corespunzător,
se produce constricția arteriolelor pulmonare și dilatarea cordului drept. La porcul de guineea,
manifestările dominante sunt reprezentate de constricție bronhială și moarte prin asfixie. Oamenii par
să răspundă ca și porcul de guineea și câinii prin hipotensiune severă, constricție bronhială și edem
laringean, acestea fiind principalele semne ale anafilaxiei.

Bazinul mastocitelor cu histamină reprezintă o țintă majoră pentru tipurile acute de reacții alergice de
hipersensibilitate. Ca parte a reacțiilor alergice față de un antigen, anticorpii IgE sunt generați când se
leagă de receptori IgE de mare afinitate(FCεR1) de pe mastocite. La reexpunerea la antigen o legătură
încrucișată a două sau mai multe molecule de IgE iunduce o cascadă de semnalizare care implică tirozin
kinaze și fosforilarea câtorva substraturi proteice în secundele următoare mobilizării de calciu
intracelular, ceea ce declanșează exocitoza conținutului granular. Recente descoperiri arată că
degranularea și secreția mediatorilor proinflamatori (citokine și leukotriene) pot fi reglate prin afinitatea
antigenului față de anticorpi specifici IgE legați la FCεR1 (Suzuki et al., 2014).

Eliberarea este un proces activ, care necesită energie metabolică la fel și calciu și poate fi diferențiată de
simpla eliberare consecutivă distrigerii celulare și citolizei.

Sistemul ubicvitar adenozin 3’,5’ monofosfat ciclic AMPc este implicat în eliberarea de histamină
determinată de interacțiunile antigen-anticorp. O creștere a concentrației de AMPc supresează
eliberarea de histamină. Agenții careactivează adenil ciclaza (catecolaminele), inhibă fosfodiesteraza
(metilxantinele) sau activează receptorii β2-adrenergici de pe mastocite, pot fi utilizați pentru inhibarea
eliberării de histamină. Efectele benefice ale medicamentelor folosite în tratarea tulburărilor alergice
cum sunt catecolaminele β2-agoniștii și teofilina por prin urmare inhiba eliberarea de histamină în plus
față de antagonismul fiziologic bine cunoscut și foarte important al acțiunilor histaminei asupra celulelor
țintă.

Medicamente și chimicale

Multe medicamente și chimicale produc degranulare directă a mastocitelor cu eliberare de histamină


independent de dezvoltarea alergiei (reacției anafilactoide). Această acțiune reprezintă un efect
secundar nedorit asociat atât administrării i.v. de doze relativ mari sau injectării intradermice directe.
Anumite chimicale au ca proprietate dominantă abilitatea de a elibera histamina din bazinul mastocitar.
Alcaloizii curarizanți utilizați ca NBM, sunt de asemenea folosiți pentru eliberarea histaminei ca un efect
advers; la unele specii, injectarea i.v. a acestor agenți poate fi urmată de bronhospasm și hipotnsiune.
Alt medicamente folosit în clinică care pot elibera histamina sunt: morfina, codina, doxorubicina,
vancomicina și antibioticele polipeptide (polimixina).

Alte chimicale au fostclasificate ca fiind agenți de liberarea histaminei datorită acestei acțiuni particulare
care prevalează asupra altor proprități farmacologice. Cel mai cunoscut și mai activ este substanța
polibazică numită compusul 48/80 un produs de condensare al p- metoxifenilmetilaminei cu
formaldehida. Injectarea de 48/80 determină semne farmacologice clasice ale eliberării de histamină
susceptibile de blocare cu antihistaminice. Tahifilaxia la injectări repetate este caracteristică acestor
chimicale probabil datorită reducerii disponibilității depozitelor de eliberare a histaminei. Substanțele
endogene care provoacă eliberarea histaminei și care pot fi implicate în mecanisme fiziologice de
eliberare includ bradichinina și substanțe mai puternice de eliberare a histaminei cum sunt kalidina și
substanța P. Reacțiile celulare la mult veninuri (veninul de viespe) și toxine implică de asemenea
eliberarea de histamină.

Leziuni fizice

Când pielea este zgâriată sau înțepată, roșeața caracteristică și urticaria care rezultă se datorează
histaminei. Acest răspuns este mai pronunțat la oameni. Reacțiile dermice la stresul termic cald sau rece
depind de histamina eliberată din mastocitele locale.

Receptorii de histamină

Cei patru receptori sunt denumiți în ordinea descoperirii lor: H1,…,H4. Studii farmacologice clasice au
dus ladescoperirea H1R, H2R și H3R. Câteva decenii mai târziu structura lor genetică a fost decodată și
ei au fost identificați ca aparținând receptorilor membranari cuplați de proteina G. Cel mai recent
descoperit, H4R a fost descris în paralel cu clonarea secvenței de ADN în anul 2000 (Oda et. al., 2000).

H1R cuplat pe Gq/11 activează calea PLC-IP3-Ca


2+

. Exprimareea receptorilor se face pe mesculatura netedă


a tractului respirator, gastrointestinal și urogenital. A fost identificat în țesutul neuronal inclusiv
creier,ganglioni spinali și măduva spinării. În plus,H1R se găsește pe celule imune cum sunt limfocite T,
celule dendritice și celule endoteliale. Activarea H1R determină contracția musculaturii netede,
vasodilatarea arteriolelor și capilarelor, creșterea permeabilității vascularee și stimularea terminațiilor
nervoase aferente. Efecte ca înroșirea pielii, edemul și pruritul sunt semne clasice ale reacției alergice. În
plus față de aceste efecte periferice, H1R joacă un rol de pivot în reglarea proceselor neuronale ca
ingestia de alimente, ciclul somn-veghe și sau declanșarea vomei.

H2R, comparativ cu H1R, este larg distribuit țesuturile periferice tot atât de bine și în SNC. Receptorul
este legat la Gs ceea ce duce la activarea adenil ciclazei. Una dintre primele acțiuni descoperite a fost
producerea de acid gastric de către celulele parietale care este larg mediată de către H2R. Dincolo de
acest efect, histamina acționează pe calea H2R pentru relaxarea musculaturii netede de la nivelul
tractului respirator, uterului și musculaturii vasculare. Stimularea H2R la nivel cardiac determină efecte
cronotropic și ionotropic pozitive. Acțiunea imunomodulatoare a histaminei este mediată de către H2R.
Activarea H2R influențează producerea de diverse citokine în diferite tipuri de celule cum sunt
monocite, celule dendritice și celule T , în special la un stadiu antiinflamator.

H3R cuplat de G i/o pentru a inhiba adenil ciclaza duce la scăderea AMPc. H3R este în principal
reprezentat în SNC, unde se găsește predominant în ariile creirului care sunt responsabile cu abilitățile
cognitive. Pe de-o parte H3R acționează ca un autoreceptor, reglând sinteza și eliberarea de histamină
din neuronii histaminergici. Pe de altă parte, acest receptor histaminic reglează de asemenea eliberarea
de diverși alți neurotransmițători cum sunt dopamina, serotonina și acetilcolina din neuronii
nonhistaminergici. Larga distribuție a H3R în sistemul nervos central indică o listă de posibile indicații
pentru antagoniștii H3R inclusiv dezechilibre cognitive, de somn, obezitate, boala Alzheimer și
schizofrenia. Rolul H3R în procesele inflamatorii și în prurit sunt de asemenea în investigație; o injecție
intradermică a unui antagonist selectiv H3R la șoarece poate induce pruritul.

H4R are cea mai înaltă secvență omoloagă cu H3R. H4R este exprimat pe câteva celule ale sistemului
imun. Comparativ cu H3R, el se cuplează cu G i/o reducând de exemplu farsolina indusă de AMPc în

celule. Activarea H4R de asemenea induce influxul de Ca2+ în celulele imune și în neuronii senzoriali.
H4R sunt exprimați pe numeroase celule hematopoetice cum sunt mastocite, bazofile, eozinofile,
diferite celule T, monocite, macrofage și celule dendritice. Exprimarea H4R a fost de asemenea
demonstrată pe celule nervoase ale ganglionilor dorsali și din măduva spinării. H4R par să aibă o funcție
centrală în modularea răspunsului imun. H4R influențează activarea celulară, migrația celulară și
producția de citokine și chemokine ale diferitelor celule imune. Aceste observații au fost coroborate cu
studii in vivo în care blocarea H4R duce la reducerea inflamației și pruritului iar studiile clinice asupra
antagoniștilor H4R la oameni cu boli alergic-inflamatorii sunt în curs(Kollmeier et al., 2014).

Efecte farmacologice

Histamina administrată oral este lipsită de efecte deoarece este rapid distrusă în tractul GI și ficat.
Administrată iv histamina poate produce o varietate de efecte caracteristice cum ar fi contractura
musculaturii netede, hipotensiune, creșterea secrețiilor gastrice și reacții dermice.

Dificultăți încep să apară în încercarea de stabilire a responsabilității receptorilor H1 sau H2 pentru


fiecare acțiune a histaminei. În unele țesuturi, receptorii H1 și H2 sunt complementari și contribuie la
răspunsuri tisulare asemănătoare. În contrast, în unele țesuturi au fost identificate funcții distincte și
chiar opuse ale celor doi receptori.

Sistemul cardiovascular

Principalele efecte circulatorii ale histaminei sunt dilatarea ateriolelor terminale și a altor vase ale
microcirculației, formațiuni edematoase datorate creșterii permeabilității capilare și contracturii
arterelor și venelor largi. Dominanța relativă a acțiunilor variază în funcție de specie astfel încât
răspunsul sistemic circulator față de histamină se schimbă pe măsură ce scara zoologică urcă; spre
exemplu, histamina contractă arteriolele puternic la rozătoare, mai puțin la pisică și le dilată la câine,
primate nonumane și oameni.

La iepuri histamina este agent presor datorită pronunțatei constricții a vaselor de sânge mari. Această
acțiune constrictoare este slabă la carnivore la care vasodilatația microcirculației este dominantă. Astfel,
răspunsul tensiunii arteriale la histamină la pisici, câini și primate este hipotensiunea dată de căderea
bruscă a rezistenței vasculare periferice. Căderea tensiunii arteriale este dependentă de doză dar de
obicei este de scurtă durată datorită reflexelor compensatorii și inactivării histaminei.

Efectele cardiace ale histaminei sunt minime în comparație cu acțiunea la nivel vascular. La animalul
sănătos, se observă în mod obișnuit o ușoară tahicardie. Acest răspuns este mai ales datorat reflexelor
baroreceptoare activate de efectul depresor. La mușchiul cardiac izolat, histamina poate induce efecte
ionotropic și cronotropic pozitive care se produc parțial prin eliberarea de NE din terminațiile nervoase
și de asemenea prin activarea directă a H2R din mușchiul cardiac. Există unele dovezi că în răspunsurile
cardiace în vivo la injectarea de histamină pot reflecta parțial activarea H2R cardiaci.

Mușchiul neted nonvascular

Histamina contractă mușchiul neted bronhial prin intermediul H1R la numeroase mamifere inclusiv
porcul de guineea, pisică, iepure, câine, capră, vițel, porc, cal și om. Porcul de guineea este in mod
excepțional sensibil chiar doze mici de histamină putând provoca bronhoconstricție și moartea. Oamenii
cu astm bronșic demonstrează creșterea sensibilității față de efectele bronșice ale histaminei și ale altor
stimulanți ai musculaturii netede bronhiale. În contrast, histamina poate media relaxarea mușchiului
neted respirator la unele specii. Relaxarea traheală indusă de histamină la pisici implică atât H1R cât și
H2R, în timp ce relaxarea bronșică la oaie pare să fie mediată de H2R.

Relaxarea uterului la șobolan(că) de către histamină este mediată de H2R, dar mușchiul uterin la alt
specii este în general contractat de către histamină. Răspunsurile musculaturii intestinale variază cu
specia și regiunea dar efectul clasic este răspunsul contractil dat de H1R

Terminații nervoase periferice

La oameni, primate nonumane și șoarece injectarea intradermică de histamină induce mâncărime prin
stimularea fibrelor nervoase de tip C (Johanek et al., 2007). Câinii prezintă prurit slab sau foarte
inconsistent după injectarea intradermică de histamină. La șoarece și om s-a demonstrat că antagoniștii
H1R cât și H4R reduc pruritul indus de histamină, indicând un rol central pentru H4R in pruritul
histamino-dependent.

Glandele endocrine

Următoarele glande exocrine răspund la histamină în ordine descrescătoare: gastrice, salivare,


pancreatice, bronhiale și lacrimale. Secreția gastrică de HCl și, într-o mai mică măsură pepsinogen este
indiscutabil cea mai importantă; acest răspuns este mediat de H2R.

Uzaje medicale

Nu există un uzaj medical direct al histaminei. Se folosește ca agent de diagnostic pentru evaluarea
hipersensibilității bronșiale la oameni și la oameni și câini în timpul testării alergice pe piele.

Antagoniștii H1R

Sunt clasificați ca agoniști inverși mai degrabă decât ca antagoniști histaminici, după cum reduc
activitatea receptorului și concurează cu histamina. În orice caz termenul antagonist histaminic este încă
adesea utilizat în literatura veterinară.

Antagoniștii H1 au fost împărțiți în antihistamine de prima generație (clorfeniramina, difenhidramina și


hidroxizina) și de a doua generație (cetirizina, loratadina, desloratadina și fexofenadina). Cele din urmă
sunt mai noi și antihistaminice nonsedative.
Principala diferență între prima și a doua generație de antihistamine este că celor din a doua generație
le lipsesc proprietățile antimuscarinice și nu traversează BBB așa de ușor ca cele din prima generație.
Prin urmare acestea sunt lipsite de efecte adverse asupra SNC, sedare în particular, care este obișnuită
la cele din prima generație.

Efecte farmacologice

Clorfeniramina este bine absorbită la câine cu un timp scurt al peakului de absorbție după administrarea
orală și un timp de înjumătățire de 24 de ore. Unele sunt puțin absorbite (clemastina), în timp ce altele
par să fie bine absorbite, dara rapid convertite în metaboliți (hidroxizina). Există puține date disponibile
despre rumegătoare și cai. Când clemastina a fost administrată la cai, s-a observat un declin rapid al
concentrației plasmatice. Absorbția orală a fost de 3% la o doză de 0,2 mg/kg.

La speciile cu absorbție orală prezentă, efectele sunt așteptate în 20-45 de minute iar durata de acțiune
variază de la 3 la 12 ore. Administrarea IV produce efecte imediate dar această cale este folosită numai
in tratarea anafilaxiei acute. Injectarea rapidă IV poate produce stimularea SNC și alte efecte adverse.
Administrarea IM rar dă efecte adverse și este mai comun preferată decât cea IV. Aplicarea topică poate
fi potrivită în anumite condiții ale pielii, dar antihistaminele pot fi sensibilizante ale pielii, mai ales în
utilizări de lungă durată.

Antihistaminicele acționează ca agoniști inverși prin stabilizarea unei activități constitutive scăzute a
receptorilor H1 în celulele tisulare; legarea lor la receptorii celulari nu determină o acțiune celulară
directă. Acest mecanism de acțiune se bazează pe considerente cantitative, prin urmare, histamina în
exces poate înlocui antihistaminicele. În general antihistaminicele sunt mai eficace împotriva histaminei
exogene decât împotriva histaminei eliberată endogen. De asemenea sunt mai eficace în prevenire
acțiunilor histaminei decât în reversarea lor.

Utilizări terapeutice

Antihistaminicele sunt utilizate în contracararea acțiunii histaminei asupra musculaturii netede


bronhiale, intestinale, uterine și vasculare. Ele antagonizează atât efectele vasoconstrictor cât și
vasodilatator precum și creșterea permeabilității capilare produsă de acest agent. Aceste efecte
antihistaminice contracarează urticaria, alte tipuri de edeme ca răspuns la leziuni, antigene, alergeni, sau
medicamente eliberatoare de histamină. Antagoniștii H1 nu blochează efectul stimulant al histaminei
asupra secrețiilor gastrice care este o funcție dependentă de H2R. Important este faptul că nici
antihistaminele H1 nici H2 nu previn eliberarea de histamină; mai degrabă unele antihistaminice par să
aibă proprietăți de eliberare a histaminei.

În medicina veterinară, antagoniștii H1 sunt folosiți pentru a prevenii reacțiile date de histaminele
endogene ca răspuns la anumite tulburări alergice și sindroame anafilactice. Clinicianul trebuie să fie
avizat că autacoide altele decât histamina joacă roluri importante în tulburările alergice-anafilactice. În
timpul degranulării mastocitelor, în afară de histamină se eliberează și secretă: serotonină, dopamină,
kinine, prostaglandine, leucotriene, factor de agregare plachetară, complement și câteva citokine și
chemochine. Astfel nu vom fi surprinși că antihistaminicele singure sunt adesea ineficace în tratarea
racțiilor de tip alergic la animale.

Semnele clinice ale alergie variază în funcție de specie, cele mai frecvente fiind neliniște, anorexie,
căscatul, salivația, lăcrimarea, secreții nazale, tuse, edem, urticarie, prurit, eczemă, necroză hemoragii,

inflamarea mucoaselor și ochilor, contractura musculaturii netezi (bronhoconstricție) și tulburări


cardiovasculare. În anafilaxia acută sau întârziată, semnele clinice apar rapid și dacă nu sunt tratate, sunt
urmate rapid de colaps și moarte.
Tratamentul alergiilor constă în evitarea alergenilor, hiposensibilizare, corticosteroizi, ciclosporine,
oclacitinib și mai degrabă ca terapie adjuvantă, antihistaminice H1.

Tratamentul pruritului

S-au făcut numeroase studii în legătură cu această problemă a clinicii medicale veterinare, tratarea
pruritului asociat dermatitei atopice. Datorită variabilității individuale, există o varietate de rezultate
raportate. Au fost evaluate hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina și clemastina. 54% dintre câini
au avut un răspuns bun spre moderat. Cele mai eficace au fost difenhidramina și hidroxizina.

Au fost testate și antihistaminice din generația a doua (fexofenadina). La sfârșitul studiului 80% dintre
câini au prezentat o reducere a pruritului cu mai mult de 50%. Cetirizina (generația a doua) este
metabolitul activ al hidroxizinei. Unii clinicieni au revendicat oarecare succese dar destul de modeste
(18% răspuns).

Clorfeniramina și clemastina au fost raportate că diminuează pruritul la pisici. Într-un studiu, cetirizina (1
mg/kg) a fost bine absorbită la pisici producând concentrații plasmatice considerate teraputice pentru
oameni. Unele studii au arătat că combinarea antihistaminicelor cu acizii grași și alte medicamente pot
îmbunătății eficacitatea. La câini, combinarea clemastinei cu acizi grași a fost mai efectivă (43% răspuns)
decât medicamentul folosit singur. La pisici clorfeniramina plus acizi grași a fost mai eficace decât
medicamentul folosit singur. În ciuda acestor rezultate, studiile lui Zur et al. (2002) nu au arătat
combinații de ajutor.

Tratamentul anafilaxiei

Sindromul anafilactic necesită terapie de urgență datorită evoluției rapide către colapsul cardiovascular
ireversibil. Medicamentul indicat este EPI; această catecolamină nu inhibă direct mediatorii anafilaxiei,
dar îi reversează efectele (Vezi agoniștii și antagoniștii adrenoreceptorilor).

Tratamentul tulburărilor respiratorii

Folosirea antihistaminicelor pentru tratarea bolilor inflamatorii ale căilor aeriene și astmului a fost de
beneficiu minim sugerând contribuția importantă a altor mediatori ai inflamației în această boală.
Cetirizina produce o protecție împotriva bronhoconstricției la oamenii afectați de astmul mediu, și pot
avea și proprietăți antiinflamatorii. La pisicile sensibilizate astmatice, cetirizina la doze care induc
concentrații plasmatice considerate terapeutice la oameni (5 mg/pisică q 12 h) a fost ineficientă în
atenuarea infiltrațiilor eozinofilice inflamatorii ale căilor aeriene. Antihistaminicele se consideră a avea
valoare în terapia astmului (emfizem pulmonar) la bovine.

Efecte adverse și interacțiuni

În dozele recomandate antagoniști H1 sunt relativ netoxici. Efecte adverse de importanță clinică,
atribuite blocanților H1 sunt sedarea sau excitația SNC, tulburări GI,acțiune parasimpaticolitică,
proprietăți anestezice locale,proprietăți alergenice și efecte teratogene. La doze terapeutice
antihistaminicele H1 din prima generație au efect sedativ tradus prin somnolență și ataxie. Mai noile
medicamente din generația a doua sunt mai populare pentru că sunt considerate nonsedative. Unii
dermatologi au susținut că efectul de reducere a pruritului la câini după administrarea de antiH1 de
prima generație se datorează parțial sedării produse.

În doze mult mai mari ele produc iritabilitate, convulsii, hiperpirexie și chiar moarte. Tulburările
intestinale includ anorexie, greață, vomitare, constipație sau diaree când sunt administrate oral o
perioadă lungă de timp. Efectele anticolinergice sunt traduse prin uscăciunea gurii, dilatație pupilară,
vedere încețoșată și tahicardie. Proprietățile anestezice locale sunt luate în considerare când sunt
folosite ca antipruriginoase ca aplicații topice.

Antihistaminicele H1 din a două generație sunt excluse de la nivelul SNC în doze terapeutice datorită
faptului că au substraturi mai bune pentru glicoproteina-P un important component al BBB/BHE. Lipsa
de sedare ca efect advers este un avantaj mai ales în medicina umană.

Serotonina

În 1948, Rapport a izolat o substanță vasoconstrictoare din ser și i-a dat denumirea de serotonină; a fost
mai apoi identificată ca fiind 5-HT. Un alt grup de cercetători, studiind proprietățile mucoasei intestinale
au descoperit un agent activ în celulele cromafine și l-au denumit enteramină. Ulterior s-a confirmat că
enteramina și 5-HT sunt una și aceeași structură.

După descoperirea 5-HT și a multor tipuri de receptori în SNC, s-a descoperit că medicamentele care
interferează 5-HT în creier sunt benefice la nivlel SNC prim modificarea comportamentului, acțiune
antidepresivă, efecte antianxioase. Mdicamentele care modulează 5-HT au devenit utile în medicina
veterinară în încercarea de a combate problemele comportamentale la aniamale și de a modifica
motilitatea GI (vezi medicamente care influențează comportamentul și care tratează bolile GI).

Surse, sinteză și metabolismul serotoninei

Serotonina se sintetizează din triptofan în două etape de reacții chimice. Prima, TRP este hidroxilat de
către triptofan-5-hidroxilaza cu formare de 5-hidroxitriptofan. Acesta este decarboxilat la 5-HT
(serotonină).

Este larg răspândită în animale și plante și se găsește în concentrații mari în unele fructe: banane,
ananas și prune. Este prezentă în veninuri de reptile și insecte. Cea endogenă se sintetizează din aprox.
1% din TRP-ul alimentar. Se formează și se localizează în trei depozite esențiale: celulele cromafine
intestinale, unii neuroni din SNC și în mastocitele rozătoarelor împreună cu histamina și heparina. Deși
este concentrată în plachetele sanguine, nu se sintetizează la acest nivel datorită lipsi de decarboxilază.
Pare să fie legată în granule citoplasmatice și continuu produsă și distrusă în bazinele sanguin și cerebral.
În trombocite pare să fie eliberată numai după distrugerea lor. Majoritatea 5-HT se metabolizează prin
deaminare oxidativă cu formare de acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), acesta fiind excretat în urină. La
nivelul epifizei, N-acetilarea și 5-metilarea 5-HT formează hormonul melatonina.

Absorbția neuronală a 5-HT

După sinteză, 5-HT este stocată în granul secretorii în terminațiile axonale de unde este eliberată prin
exocitoză în momentul primirii potențialului de acțiune. Acțiunea intrasinaptică a 5-HT este terminată în
mare parte de către un transportor de absorbție al membranelor neuronale localizat în terminațiil
axonale ale neuronilor 5-HT. Această reabsorbție de către neuroni diminueazădisponibilitatea 5-HT la
nivelul receptorilor postsinaptici de 5-HT ai celulelor efectoare, astfel reglând durata și intensitatea de
acțiune a 5-HT. Blocajul farmacologic al reabsorbției de 5-HT, prelungește disponibilitatea și acțiunea 5-
HT la nivelul receptorilor de pe celulele efectoare, acțiunea 5-HT fiind subsecvent intensificată.
Transportorul de 5-HT (SERT) a fost clonat, el fiind selectiv pentru 5-HT și distinct diferit față de
mecanismul intraneuronal de stocare prin absorbție granulară.

Transportorul 5-HT de absorbție neuronală a devenit important pentru neurofarmacologie atât la


oameni cât și la animale. Medicamentele care inhibă absorbția 5-HT, cunoscute ca inhibitori selectivi ai
reabsorbției serotoninei (SSRIs), sunt folosite pe scară largă pentru tratarea depresiei și altor tulburări
neurologice, singure sau asociate cu medicamente care inhibă reabsorbția NE la nivelul neuronilor

noradrenergici. Folosirea lor în practică a devenit mai obișnuită datorită acceptării de către veterinari că
tratarea problemelor de comportament la câini și pisici poate fi ușurată de medicamente care sporesc
acțiunea neurotransmițătorilor ca 5-HT, dopamină, NE. SSRI-urile includ: citalopram, fluoxetine (Prozac)
și paroxetin. Dintre acestea numai fluoxetinul a fost înregistrat pentru câini, chiar dacă celelalte au fost
folosite off label (fară prescripție). Clomipramin (Clomicalm) este un antidepresiv triciclic care a fost
aprobat în terapia anxietății de separare la câini, inhibând recaptarea atât a 5-HT cât și, într-o măsură
mult mai mică NE(Crowell-Davis and Murray, 2006).

Subtipuri de receptori de 5-HT

Datorită acțiunilor farmacologic diverse produse de 5-HT, par posibile multiple tipuri de receptori. Chiar
dacă spectrul lor larg de efecte fiziologice a fost numai parțial caracterizat, mulți dintre receptorii 5-HT
(cu excepția 5-HT3) se crede ca sunt complexe de receptori cuplați de proteina G.

Cele șapte familii majore de receptori 5-HT sunt desemnate ca 5-HT1 - 5-HT7.

Familia 5-HT1 inhibă adenil ciclaza reduând concentrația intracelulară de AMPc. De asemenea inhibă
canalele de calciu încărcate electric dar activează un canal de K cuplat de receptor. Receptorii 5-HT1 din
SNC ajută la o varietate de acțiuni excitatoare și inhibitoare în diferite zone ale creierului.

Au fost identificate trei subtipuri de receptori 5-HT2 care activează fosfolipaza-C-diacilglicerol-inozitol


trifosfat, care culminază cu mobilizarea depozitelor de calciu intracelular.

Receptorii 5-HT3 sunt receptori monoaminici care se pare servesc ca și canale ionice cu ligand, oarecum
analogi receptorilor colinergici nicotinici.

Receptorii 5-HT4 sunt localizați în diferite regiuni ale SNC și ale tractului GI, unde sunt cuplați pentru
activarea adenil ciclazei prin proteina G excitatoare(Gs). Acțiunile și efectele receptorilor 5-HT5, 5-HT6
și 5-HT7 rămân să fie clar definite. Date de cercetare indică rolul 5-HT6 în funcțiile cognitive; 5-HT7 este
implicat în învățare și memorie și în plus joacă rol în termoreglare și influențarea ritmului circadian
(Gellynck et al., 2013).

Efecte farmacologice

5-HT exrcită multiple acțiuni variabile în funcție de speecie, ceea ce reflectă multiplele localizări și
pletora (abundența) de tipuri de receptori. Efectele sale esențialese exercită asupra musculaturii netede
și nervilor periferici și centrali inclusiv terminațiile nervoase aferente. Administrată oral este rapid
degradată fără să producă efecte.

Injectarea IV rapidă produce un răspuns trifazic: o cădere inițială a tensiunii arteriale sistemice
acompaniată de bradicardiee paradoxală cauzată în pricipal prin activarea receptorilor 5-HT3 de pe
terminațiile nervului vag (efect Bezold-Jarish); o scurtă perioadă de efect pressor asemănătoare cu
efectul epinefrinei; și o prelungită cădere a tensiunii arteriale atribuită efectului vasodilatator asupra
patului vascular din mușchiul scheletic. De asemenea cauzează o scădere a tensiunii arteriale pulmonare

(reflexul depresor pulmonar). Infuzia continuă de 5-HT care seamănă cel mai mult cu eliberarea
endogenă a acesteia, determină o cădere prelungită a tensiunii arteriale ca rezultat al dilatării patului
vascular. Numai la rozătoare 5-HT crește permeabilitatea capilară asemănător efectelor histaminei.

Mușchiul neted nonvascular al bronhiilor și intestinelor este stimulat de 5-HT. În intestine, ca un hormon
local, 5-HT inițiază un reflex peristaltic ca răspuns la stimularea locală. Dintre receptori, 5-HT3 este
inhibitor, iar 5-HT4 este excitator. Câteva medicamente au efect asupra acestor receptori: cisaprid este
un agonist al 5-HT4; metoclopramid este agonist pentru 5-HT4 și slab antagonist pentru 5-HT3.
Ondansetron folosit ca antiemetic are o modestă activitate prokinetică pe calea antagonismului 5-HT3.
Tegaserod și prucaloprid două medicamente mai noi pentru care există date experimentale numai
pentru animale, acționeează ca agonist 5-HT4 cu efecte specifice asupra colonului.

Când 5-HT este injectată, nu are efect asupra creierului sau măduvei spinării pentru că este puternic
polară și nu poate traversa BBB. În schimb, 5-HTP (hidroxitriptofan) poate penetra în creier și poate fi
decarboxilată la 5-HT, astfel poate produce modificări comportamentale. 5-HT poate stimula
terminațiile nervoase aferente, celulele ganglionare, celulele medularei suprarenale; poate stimula
vomitatarea deoarece zona de declanșare a chemoreceptorului care declanșează vomitarea în aria
postrema se află în afara BBB/BHE.

Rol în procese fiziologice și patologice

Descoperirea că 5-HT este prezentă în SNC, hipoitalamus și alte zone a dus la identificarea rolului său ca
neurotransmițător central. 5-HT influențează somnul, percepția senzitivă, cogniția, activitatea motorie,
apetitul, motilitatea intestinală, reglarea temperaturii, starea și comportamentul. Excesul acesteia duce
la stimulare SNC și stare de vioiciune, în timp ce deficitul produce stare de depresie. Adăugarea SSRIs
urmată de creșterea concentrației de 5-HT la nivelul receptorilor din SNC poate imbunătății starea de
dispoziție. La nivelul SNPeriferic, 5-HT este implicată în perceperea mâcărimii și durerii. Rolul ei la nivelul
plachetelor este legat de mecanismul hemostazei atât prin vasoconstricție cât și prin agregarea
plachetelor sangvine.
Agenții antiaritmici

O aritmie este definită în mod obișnuit ca o anomalie în ritmul, regularitatea sau locul de origine al
impulsului electric al inimii sau o perturbare a conducerii impulsului, astfel încât secvența normală de
activare atrială și ventriculară este modificată. În multe cazuri, aritmiile cardiace nu au nici o
importanță clinică și, în unele cazuri, sunt considerate constatări normale (aritmie sinusală la câine).
Cu toate acestea, aritmiile care duc la ritmuri cardiace foarte lente sau rapide sau la frecvențe
cardiace foarte neregulate pot avea implicații clinice semnificative, în special dacă este prezentă
boala cardiacă. Decizia de a trata o aritmie cardiacă cu un antiaritmic ar trebui să se bazeze pe mai
mulți factori, inclusiv ritmul cardiac, tipul de aritmie, prezența sau absența semnelor clinice, cum ar fi
sincope sau intoleranță la exerciții și prezența bolilor cardiace subiacente. Aritmiile în fața bolilor
cardiace subiacente, în special cu disfuncția miocardică (cardiomiopatie dilatată etc.) pot duce la
dezvoltarea de semne clinice, inclusiv moartea subită. Deși există multe antiaritmice, doar un număr
mic a fost bine studiat și s-a dovedit a fi eficient în medicina veterinară.

Ritmicitatea cardiacă normală este menținută de dominanța unui singur stimulator cardiac
descărcându-se în mod regulat cu cea mai mare frecvență, o conducere rapidă și uniformă pe căi
normale de conducere ale impulsului și durata lungă și uniformă a potențialului de acțiune și a
perioadei refractare a miofibrelor cardiace. În plus, durata de acțiune a fibrei Purkinje o depășește în
mod normal pe cea a mușchiului ventricular, oferind astfel un factor de siguranță care împiedică
reintrarea și reexcitarea sistemului Purkinje de potențialul de acțiune musculară. O perturbare a
oricăruia dintre factorii precedenți poate fi aritmogenă, de exemplu o creștere necorespunzătoare a
automatismului celulelor de stimulator cardiac în mod normal, prescurtarea perioadei refractare,
încetinirea vitezei de conducere sau perioadei refractare disparate ale fibrelor adiacente. De
asemenea, tratamentul aritmiilor cu medicamentele discutate în acest capitol vizează corectarea
acestor tulburări prin modificarea pragului de stimulator cardiac, a curenților de sodiu, potasiu și/sau
calciu.

Aritmiile sunt adesea asociate cu: dezechilibrul ramurilor parasimpatice și simpatice ale sistemului
nervos autonom; modificări ale concentrațiilor serice de electroliți, în special a ionilor de potasiu și
calciu (K + și Ca ++); hipoxemie; acidoza; modificări ale concentrației de dioxid de carbon; întinderea
excesivă a țesutului cardiac; traumatisme mecanice; boli miocardice cu stări precum insuficiență
cardiacă congestivă și miocardită virală; numeroase medicamente; ischemia și infarctul mușchiului
cardiac. Instabilitatea hemodinamică care apare în timpul aritmiilor cardiace rezultă din modificări
ale ritmului cardiac, modificarea regularității bătăilor inimii și pierderea aportului atrial în umplerea
ventriculară. Sincronizarea electromecanică a camerelor cardiace este astfel pierdută, culminând cu
umplerea și ejectarea ineficientă a ventriculelor și deteriorarea hemodinamică a pacientului.
Medicamentele antiaritmice suprimă aritmiile și ajută la restabilirea stabilității hemodinamice prin
modificarea proceselor electrofiziologice de bază din inimă.

Clasificarea mecanismelor aritmogene

Mecanismele de bază implicate în geneza aritmiilor cardiace implică anomalii ale formării
impulsurilor (adică, aritmii cauzate de modificări ale automatismului), conducție de impuls (adică,
aritmii cauzate de fenomene de reintrare) și o combinație de automatism și reintrare.

Tulburări în automatism

Cele cinci faze ale potențialului de acțiune (0, 1, 2, 3, 4) sunt numerotate în primul complex al VM.
Potențialul membranei de repaus (RMP) este prezentat în celulele nonautomatice ale AM și VM.
Unda P a ECG corespunde depolarizării SA și AM, în timp ce complexul QRS și unda T corespund
depolarizării și, respectiv, repolarizării celulelor ventriculare. Celulele automate ale nodului SA sunt,
în mod normal, stimulatorul cardiac dominant, atingând în primul rând pragul, cu impulsul de
propagare rezultat care excită toate celelalte celule stimulatoare stimulative înainte de a atinge
spontan valorile pragului. Dacă automatismul nodului SA este deprimat sau viteza de ardere
spontană în unele alte țesuturi (stimulator cardiac latent) este accelerată, regiuni ale inimii, altele
decât nodul SA, pot servi ca stimulatorul cardiac și pot iniția impulsuri ectopice. Automatizarea este
îmbunătățită atunci când panta fazei 4 SD este crescută; aceasta scade timpul necesar pentru
atingerea TP, crescând astfel frecvența de descărcare spontană. Rezultatul este o creștere a ritmului
cardiac atunci când stimulatorul cardiac SA este implicat sau apariția bătăilor ectopice dacă este
implicat un stimulator cardiac normal. Prin scăderea pantei depolarizării spontane, medicamentele
pot deprima focurile ectopice și pot restabili ritmul sinusal normal, fără a afecta MDP sau TP. Dacă un
medicament crește TP la valori mai puțin negative, va fi necesar un timp suplimentar pentru a atinge
TP, reducând astfel automatismul. Prin creșterea MDP, un medicament poate suprima automatismul,
deoarece ar fi necesar un timp suplimentar înainte de atingerea TP.

Tulburări în conducerea impulsului

Se consideră că aritmiile cauzate de tulburări ale conducerii impulsului sunt asociate cu un fenomen
de reintrare sau mișcare în cerc. Conceptul de reintrare se bazează pe viteza de conducere foarte
lentă, o zonă a inimii care demonstrează blocul unidirecțional al conducerii impulsului și poate o
perioadă refractară anormal de scurtă. Această teorie susține că un impuls cardiac poate circula în
mod circular în jurul unei bucle anatomice de fibre în care viteza de conducere încetinită și
refractaritatea scurtă permit impulsului să ajungă la celule care nu mai sunt refractare, permițând
astfel o reexcitare perpetuă. Conducerea poate fi încetinită în mod semnificativ prin leziuni
patologice în țesutul cardiac. Din cauza conducerii încetinite, un stimul de reintrare poate excita
țesutul care altfel ar fi fost refractar. Teoretic, reintrarea ar putea fi controlată de un medicament
care creează fie un bloc bidirecțional, fie o conducere bidirecțională prin regiunea celulelor care
provoacă blocul unidirecțional; accelerează viteza de conducere a impulsului, întorcând astfel
impulsul la locul de reintrare atunci când celulele sunt încă refractare; prelungește durata potențială
de acțiune a celulelor normale, prelungind astfel perioada refractară; sau prezintă o combinație a
acțiunilor de mai sus. Pot fi importante și alte forme de tulburări electrofiziologice cardiace, pe lângă
anomalii primare de conducere a impulsurilor și automatism. Exemplele includ excitabilitatea
anormală, postdepolarizarea precoce/târzie și activitățile electrice declanșate. Aceste tipuri de
anomalii se suprapun mecanic cu tulburări de automatism și conducere ale impulsului. Aritmii
cauzate de automatismul primar și anomalii de conducere sunt adecvate pentru modelarea claselor
de medicamente antiaritmice în raport cu efectele acestora asupra caracteristicilor potențiale ale
acțiunii cardiace și aritmogenezei.

Medicamente antiaritmice

Medicamentele antiaritmice sunt împărțite în clasele I-IV în acest sistem. Deși importanța clinică a
acestei scheme de clasificare a fost dezbătută, o anumită familiaritate cu sistemul este încă de
valoare. Unele medicamente (de exemplu, digoxină, agenți anticolinergici, vagolitice,
simpatomimetice) nu sunt clasificate de către acest sistem.

Antiaritmicele de clasa I blochează canalele de sodiu rapide în membrana celulară miocardică,


ducând la o scădere a vitezei de accelerare a potențialului de acțiune în celulele miocardului atrial și
ventricular și Purkinje. Prin scăderea vitezei de accelerație, antiaritmice de clasa I încetinesc viteza de
conducere în țesutul cardiac normal și anormal. De asemenea, medicamentele de clasa I prelungesc
perioada refractară și pot fi eficiente la eliminarea tahiaritmiei reinstalate. Agenții de clasa I au efecte
variabile asupra repolarizării. Unele dintre ele prelungesc repolarizarea, în timp ce altele o scurtează
sau nu au niciun efect. Agenții de clasă I sunt, de asemenea, subdivizați în clasele IA, IB și IC pe baza
diferențelor electrofiziologice și antiaritmice.

Antiaritmicele din clasa IA reduc conducția în țesutul cardiac normal și anormal și prelungesc
repolarizarea. Exemple utilizate în medicina veterinară sunt procainamida și chinidina.

Antiaritmicele din clasa IB au un impact mai mare asupra vitezei de conducere și a perioadei
refractare efective în țesutul cardiac anormal decât în țesutul normal. În plus, efectul lor este cel mai
profund în fibrele Purkinje și au un efect foarte mic asupra nodului sinusal, a nodului atrioventricular
sau a contractilității cardiace. Exemple utilizate în medicina veterinară sunt lidocaina și mexiletina.

Antiaritmicele de clasă IC includ encainida și flecainida. Ele sunt rareori utilizate, în orice caz, în
medicina veterinară. Flecainida a fost retrasă de pe piață după ce au fost raportate efecte adverse la
oameni.

Antiaritmice de clasa II sunt blocante ale receptorilor β-adrenergici. Acestea includ atenololul,
propranololul și sotalolul. Sotalolul este de asemenea considerat o clasă III datorită combinației sale
unice de mecanisme de blocare beta și de blocare a canalului de potasiu.

Antiaritmicele de clasa a III-a prelungesc potențialul de acțiune și cresc perioada refractară. Exemple
utilizate în medicina veterinară sunt amiodarona și sotalolul.

Antiaritmice de clasa a IV-a sunt blocante ale canalelor de calciu. Cel mai frecvent exemplu este
diltiazemul.

O abordare practică pentru a lua în considerare ce antiaritmic trebuie să se administreze este să se


înceapă prin diagnosticarea anomaliilor ritmului și selectarea unui medicament bazat pe ritmul
cardiac subiacent sau aritmie. Terapia inițială trebuie îndreptată spre corectarea etiologiilor specifice;
de exemplu, dacă sunt responsabile anomaliile electrolitice serice, acestea trebuie corectate înainte
de introducerea unui medicament antiaritmic.

Bradiaritmiile

Bradiaritmiile sunt aritmii cu ritm cardiac care se situează sub limita normală. Bradicardia sinusală se
poate datora problemelor sistemice, inclusiv hipotermie, hipotiroidism și probleme care duc la tonus
vagal ridicat. Sindromul sinusului bolnav și blocul atrioventricular sunt bradiaritmii care sunt în mod
obișnuit rezultat al problemelor nodului sinusal sau ale nodului atrioventricular. Aceste aritmii pot
răspunde la medicamente care pot crește ritmul cardiac, denumite medicamente cronotrope
pozitive. Cu toate acestea, dacă nu răspund la terapia medicală, este posibil să fie nevoie de un
stimulator cardiac.

Două mecanisme de creștere a ritmului cardiac sunt scăderea tonusului vagal (vagolitice) sau
creșterea tonusului simpatic prin stimularea receptorilor β-adrenergici din sinus sau nodurile
atrioventriculare (medicamente adrenergice simpatomimetice).

Vagoliticele, cum ar fi atropina și bromura de propantilină, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a
trata bradiaritmiile care sunt rezultatul tonusului vagal ridicat. Atropina este frecvent utilizată acut la
pacienții anesteziați la care se observă o bradicardie. Poate fi, de asemenea, utilizat pentru a
determina cât de sensibilă ar putea fi o bradiaritmie la un tratament vagolitic, făcând o provocare
pentru atropină. În aceste cazuri, atropina poate fi administrată în doză de 0,4 mg / kg subcutanat,
iar ritmul cardiac verificat în 30 de minute. O creștere a ritmului cardiac după provocarea atropinei
indică faptul că aritmia poate avea o componentă a tonusului vagal ridicat și poate fi receptivă la un
vagolitic oral sau simpatomimetic.

Bromura de propantelină

Mecanismul de acțiune și farmacologie: Bromura de propantelină este un agent antimuscarinic cu


acțiuni similare atropinei, dar există într-o formulare orală și poate fi adecvată pentru utilizare
cronică. Propantelina este metabolizată în principal în tractul gastro-intestinal și în ficat și nu este
complet absorbită după administrarea orală. Este probabil o rată de absorbție variabilă în rândul
câinilor. Din cauza lipsei de informații specifice privind absorbția orală și debutul acțiunii, se
recomandă ca fiecare caz să fie monitorizat îndeaproape și să se ajusteze dozele după caz.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Ca un vagolitic, se poate aștepta ca propantelina să


conducă la tahicardie sinusală, salivație excesivă și vărsături.

Utilizare clinică: În medicina animalelor mici, propantelina poate fi utilizată ca tratament oral pentru
bradiaritmii sensibile la provocarea atropinei, incluzând sindromul sinusului bolnav și, eventual, bloc
atrioventricular de gradul doi. Cu toate acestea, este posibil să nu fie la fel de eficientă ca
simpatomimeticele descrise mai jos și nu este utilizat la fel de frecvent.

Monitorizare clinică: Propantelina este utilizată cel mai frecvent pentru a crește ritmul cardiac la
câinii cu bradicardii care răspund la atropină, iar răspunsul la terapie este variabil. Frecvența cardiacă
și ritmul trebuie monitorizate cu electrocardiografie pentru a monitoriza răspunsul la terapie.
Proprietarii trebuie să fie informați despre posibile semne clinice, inclusiv salivare excesivă și
vărsături.

Tahiaritmiile

Tahicardia sinusală: este de obicei un răspuns la tensiunea arterială scăzută, durere, sepsis, febră sau
debit cardiac scăzut. De reținut că multe dintre acestea sunt probleme sistemice, mai degrabă decât
o problemă cardiacă primară și nu necesită tratament specific cu medicamente antiaritmice.
Tahicardia sinusală poate fi, de asemenea, asociată cu insuficiență cardiacă congestivă, ca răspuns la
debitul cardiac scăzut. Deoarece tahicardia sinusală este cel mai frecvent un semn al bolii sistemice
sau cardiace de bază, cauza principală trebuie abordată prin corectarea problemelor de bază.
Tratamentele includ administrarea de lichide, dacă este necesar pentru corectarea tensiunii arteriale,
luând în considerare ameliorarea durerii și dacă tahicardia sinusală este secundară debitului cardiac
scăzut și a bolilor de inimă, tratarea bolii cardiace cu medicamente cardiace, inclusiv pimobendan și
inhibitori ai enzimei care transformă angiotensina (inhibitori ACE).

Tahiaritmii supraventriculare: La animalele mici, tahiaritmiile supraventriculare sunt de obicei


cauzate de boala cardiacă primară și de mărirea atrială secundară și nu este probabil să se rezolve
complet cu tratamentul medicamentos antiaritmic. Prin urmare, tratamentul este îndreptat către
încetinirea conducerii rapide prin nodul atrioventricular cu una dintre cele trei opțiuni:
digitalis(degețel), un blocant al canalelor de calciu sau un blocant al receptorilor β-adrenergici.
Digoxină

Mecanism de acțiune și farmacologie: Mecanismul digoxinei ca antiaritmic se datorează predominant


unui efect parasimpatic (efect vagomimetic) asupra nodului sinusal, nodului atrioventricular și
țesutului atrial. Acest impact încetinește conducerea prin nodul atrioventricular și crește tonusul
vagal la ventricul. Farmacocinetica a fost descrisă în mai multe specii veterinare, ceea ce a definit
distribuția, eliminarea și recomandările pentru regimurile de dozare. Doza de digoxină se bazează pe
greutatea corporală slabă a animalului, deoarece este distribuită în mod preferențial în mușchi în loc
de grăsime. Este metabolizat de ficat și excretat de rinichi. Ajustările dozei pe baza monitorizării
clinice trebuie făcute atât la pacienții cu boală cardiacă, cât și la rinichi.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Cele mai frecvente semne clinice sunt gastro-
intestinale și includ greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături și diaree. Se pot dezvolta și aritmii
cardiace incluzând bloc atrioventricular, complexe premature ventriculare și tahicardie. Hipokalemia
poate agrava toxicitatea.

Utilizare clinică: Cea mai frecventă utilizare antiaritmică a digoxinei este pentru tratamentul
tahicardiei supraventriculare prin încetinirea conducerii prin nodul atrioventricular și încetinirea
vitezei de răspuns ventricular. Cu toate acestea, în multe cazuri, reducerea frecvenței cardiace nu
este semnificativă pentru a avea o importanță clinică și poate fi necesar să se adauge la o clasă IV

(blocant de canal de calciu), în mod tipic diltiazem, sau o clasă II (blocant al receptorilor β-
adrenergici), tipic atenolol. În cazurile cu insuficiență cardiacă congestivă sau disfuncție miocardică
semnificativă, poate fi rezonabil să se acorde credit digoxinei pentru a scădea ritmul cardiac,
deoarece este și un inotrop pozitiv (diltiazem și atenolol sunt inotrope negative). Odată ce boala
cardiacă este mai stabilă, atenololul sau diltiazemul pot fi adăugate pentru a îmbunătăți reducerea
ritmului cardiac și pentru a obține o rată țintă mai apropiată de 150 de bătăi pe minut.

Monitorizare clinică: Există o variabilitate imensă a toxicității digoxinei și a factorilor individuali ai


pacientului, incluzând obezitatea, ascita, hipoalbminemia, boala renală și starea tiroidei. Datorită
dificultății de a prezice toxicitatea cu digoxină, este prudent să se măsoare nivelurile serice la 10-14
zile de la începerea administrării digoxinei. În mod ideal, eșantioanele ar trebui prelevate 6–8 ore
după administrare. Majoritatea clinicienilor vizează un interval țintă de 0,8 - 1,2 ng / ml pentru câini,
deși unii câini pot prezenta semne clinice de toxicitate chiar și în intervalul terapeutic, iar alții nu vor
acționa deloc toxic chiar și atunci când nivelul acestora este peste acest interval. Există dovezi
anecdotice că managementul fibrilației atriale necesită concentrații mai mari decât pentru
tratamentul insuficienței cardiace, dar acest lucru nu a fost confirmat prin studii clinice. Dacă apar
semne de toxicitate, digoxina trebuie întreruptă complet timp de 48 de ore înainte de a reporni la
jumătate din doza anterioară. Pisicile pot fi deosebit de sensibile la digoxină și trebuie începute la
sfârșitul scăzut al dozei. Din fericire, pisicile dezvoltă rar tahicardie supraventriculară semnificativă și
utilizarea digoxinei în acest scop la pisică este relativ neobișnuită. Digoxina este de asemenea utilizat
la cai, dar cel mai frecvent în combinație cu chinidină pentru tratamentul fibrilației atriale. Deoarece
animalele individuale au o astfel de variație în ceea ce privește probabilitatea dezvoltării toxicității,
proprietarii ar trebui să fie întotdeauna informați despre posibile semne clinice de toxicitate, astfel
încât să le poată urmări dacă se dezvoltă înainte de măsurarea nivelului seric.

Blocante ale canalelor de calciu

Mecanism de acțiune și farmacologie: În medicina veterinară, atât verapamilul cât și diltiazemul sunt
blocante ale canalelor de calciu (agenți din clasa IV) care au fost utilizate pentru activitatea lor
antiaritmică. Cu toate acestea, diltiazemul este utilizat mai frecvent din cauza unui nivel mult mai
scăzut de efecte. Diltiazemul este un blocant al canalului de calciu de tip L, care funcționează prin
inhibarea fluxului transmembranar de ioni de calciu extracelular în celulele miocardice și mușchiul
neted vascular fără modificarea concentrațiilor serice de calciu. Acesta încetinește rata de
depolarizare a nodulului sinusal, precum și rata de conducere și depolarizare a nodului
atrioventricular. Poate avea o frecvență dependentă de utilizare și, prin urmare, are o capacitate mai
profundă de a reduce ritmul ventricular cu frecvențe cardiace mai rapide.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Efectele adverse ale diltiazemului sunt destul de rare
la câine, deși se pot dezvolta bradicardie și bloc atrioventricular. La pisici, s-au observat semne
gastrointestinale, inclusiv vărsături și anorexie, dar sunt destul de puțin frecvente. Diltiazemul este
un inotrop negativ în virtutea blocării canalului Ca. Această acțiune ar putea produce o
decompensare cardiacă dacă este administrată animalelor cu disfuncție miocardică semnificativă. Cu
toate acestea, acest lucru este neobișnuit.

Utilizare clinică: Ca antiaritmic, cel mai des utilizat blocant de canale de calciu pentru medicina
veterinară este diltiazemul și este utilizat cel mai frecvent pentru tratarea tahicardiei
supraventriculare.

Monitorizare clinică: Diltiazemul este utilizat în principal pentru a încetini rata de răspuns
ventriculară în tahicardie supraventriculară, astfel încât evaluarea frecvenței cardiace este
importantă pentru a determina dacă se administrează doza eficientă. O electrocardiogramă internă
timp de 3-5 minute este o modalitate ieftină de a monitoriza ocazional ritmul cardiac și ritmul, dar
este posibil să nu ofere o reprezentare exactă a ritmului cardiac în repaus atunci când animalul este
relaxat într-un mediu familiar. Prin urmare, mulți clinicieni preferă să monitorizeze controlul ritmului
cardiac cu un monitor Holter de 24 de ore după 10-14 zile de tratament.

Lidocaina

Lidocaina este poate cel mai frecvent agent administrat IV pentru tratamentul acut al aritmiilor
ventriculare.

Mecanism de acțiune și farmacologie: Lidocaina este un antiaritmic clasa IB care acționează pentru a
reduce rata de activitate ventriculară, durata potențială de acțiune și perioada refractară absolută și
creșterea perioadei refractare relative. Are un efect foarte mic asupra nodului atrioventricular sau a
conducției His-Purkinje. Are un debut foarte rapid (în câteva minute) când este administrat ca bolus
intravenos și poate dura mai mult de 10 minute. Cu toate acestea, dacă este indicată utilizarea
continuă, se poate furniza o perfuzie cu viteză continuă (CRI). Pentru a evita timpul pentru a ajunge la
concentrații la starea de echilibru la câini, se poate administra o doză de încărcare (2-4 mg / kg IV)
urmată de un CRI de 25-75 μg / kg pe minut IV. Lidocaina are un metabolism foarte mare de prima
fază (pas) în ficat și nu este eficientă dacă este administrată pe cale orală. Mexiletina este modificată
chimic pentru a evita efectele primului pas și poate fi administrată pe cale orală.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Efectele secundare ale lidocainei sunt cel mai frecvent
neurologice, incluzând depresia, convulsiile și vărsăturile, în special la sfârșitul peakului dozei.
Deoarece are acțiuni atât de scurte, semnele se rezolvă de obicei odată ce se întrerupe CRI. Dacă
semnele clinice sunt severe, perfuzia trebuie scăzută sau întreruptă. Dacă se dezvoltă convulsii,
acestea pot fi controlate în general cu diazepam, dar de obicei se rezolvă imediat ce rata infuziei de
lidocaină este scăzută sau întreruptă. Dacă este indicat un tratament suplimentar, poate fi demn de
luat în considerare o schimbare la un antiaritmic ventricular intravenos diferit, cum este
procainamida. Pisicile tind să fie mult mai sensibile la efectele neurologice și cardiace ale lidocainei,
iar utilizarea acesteia la această specie nu este recomandată de medicii cardiologi.
Utilizare clinică: Lidocaina este cea mai utilă pentru transformarea acută a unei aritmii ventriculare în
ritm sinusal. Lidocaina este cea mai eficientă atunci când nivelul seric de potasiu al pacientului este la
un nivel normal ridicat; prin urmare, suplimentarea de potasiu trebuie luată în considerare pentru
eficacitate optimă dacă pacientul este hipokalemic. Cu toate acestea, lidocaina nu este utilă pentru
terapia cronică, deoarece nu poate fi administrată pe cale orală, așa că, dacă este nevoie de
antiaritmice continue, este necesar să se schimbe la un antiaritmic oral, cum ar fi sotalolul sau
mexiletina. Din cauza debutului rapid și a acțiunii lidocainei intravenoase, prima și a doua doză de
antiaritmic oral este adesea administrată înainte de întreruperea lidocainei intravenoase. Acest lucru
permite noului antiaritmic să înceapă să dezvolte niveluri de ser eficiente înainte de a îndepărta
lidocaina. Dacă o aritmie ventriculară răspunde slab la lidocaină, luați în considerare reevaluarea
nivelului seric de potasiu și suplimentarea posibilă, deoarece nivelurile de potasiu ar trebui să se
situeze în intervalul normal ridicat pentru efectul maxim al lidocainei. În plus, uneori nivelul scăzut al
magneziului miocardic poate fi asociat cu aritmii ventriculare, iar suplimentarea cu magneziu poate fi
utilă. În cele din urmă, având în vedere că eficacitatea unui antiaritmic este adesea dependentă de
mecanismul care stă la baza aritmiei (ceea ce este foarte rar cunoscut), uneori este prudent să treci
la un alt antiaritmic. Dacă răspunsul la lidocaină pare a fi insuficient și nivelul de potasiu este adecvat,
poate fi rezonabil să se ia în considerare trecerea la procainamidă intravenoasă. O altă utilizare
clinică a lidocainei este tratarea sindroamelor de durere și a ileusului postoperator intestinal la cai.
Efectul este probabil nu printr-o acțiune procinetică asupra intestinului, ci prin îmbunătățirea
reparației mucoasei intestinale în perioada postoperatorie. Lidocaina este, de asemenea, inclusă în
protocoalele clinice de perfuzie, adesea combinate cu alți agenți, cum ar fi ketamina și morfina
(„MLK”) pentru a trata durerea perioperatorie.

Monitorizare clinică: Trebuie să se observe o electrocardiogramă continuă în timp ce se tratează cu


lidocaină pentru a se asigura eficacitatea. În plus, pacientul trebuie observat pentru semne
neurologice.

Sotalol

Mecanism de acțiune și farmacologie: sotalolul este un blocant beta și blocant canal de potasiu
neselectiv, slab, clasa II și III. De asemenea, este foarte eficient pentru tratarea tahiaritmiei
ventriculare.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Sotalolul poate prelungi perioada refractară a
nodulului AV și intervalul de PR și poate duce uneori la blocarea atrioventriculară ușoară. Deoarece
este un blocant β, se așteaptă o scădere a contractilității miocardice, dar este neobișnuită, în special
la pacienții cu funcție cardiacă normală. În plus, ca antiaritmic, sotalolul are potențial de a fi
proaritmic, deși acest lucru este destul de puțin frecvent.

Utilizare clinică: Pentru aritmii ventriculare s-a demonstrat că scade numărul și complexitatea
aritmiilor ventriculare, precum și a sincopului. Este un antiaritmic ventricular foarte eficient și sigur
pentru medicina veterinară. Se administrează frecvent împreună cu mexiletina pentru aritmii
refractare.

Monitorizare clinică: În mod ideal, un monitor Holter de 24 de ore trebuie efectuat după 10-14 zile
de tratament pentru a monitoriza eficacitatea.
Digitalice, inotrope pozitive și vasodilatatoare

Aspecte de bază ale funcției cardiace

Căile primare prin care sistemul cardiovascular poate crește sau scade debitul cardiac, în funcție de
nevoie, includ modificări ale frecvenței cardiace, ajustări ale contractilității miocardice, un răspuns
intrinsec al mușchiului cardiac la modificările lungimii musculare și optimizarea dimensiunii vasculare
(vasodilatație și vasoconstricție). Acest control fiziologic (neurohormonal) se realizează prin senzorii de
presiune, sistemul nervos central, sistemele nervoase simpatice și parasimpatice (SNS, PSNS) și sistemul
renină-angiotensină-aldosteron (RAAS). Sistemele de control implicate sunt de o importanță
considerabilă pentru farmacologie, deoarece răspunsul net al inimii și sistemului vascular este pentru
aceste sisteme reglementator, iar medicamentele administrate adesea își asigură efectul prin stimularea
sau consumarea acestor sisteme.

Indicații terapeutice pentru Digitalis

Insuficiență cardiacă congestivă: Controversa există în raport cu beneficiile reale de supraviețuire ale
glicozidelor digitale în managementul terapeutic pe termen lung al bolilor cardiace la pacienții animali și
umani. La om, niciun studiu nu a arătat vreo îmbunătățire generală a supraviețuirii cu terapia digitală. Cu
toate acestea, s-au demonstrat îmbunătățiri ale calității vieții și reducerea spitalizării. Cu niveluri scăzute
de digoxină serică (0,5–0,9 ng / ml) a existat un beneficiu, care s-a pierdut la niveluri serice mai mari.
Glicozidele cardiace sunt teoretic indicate în insuficiența cardiacă sistolică a oricărei etiologii. Noile
medicamente inodilatatoare au luat în mare partelocul digitalinei în gestionarea insuficienței cardiace la
animale. Aritmii atriale: Mulți specialiști folosesc digoxina (adesea cu diltiazem) pentru a controla ritmul
cardiac în fibrilația atrială, când există un răspuns ventricular rapid. Această alegere terapeutică este mai
ușoară dacă insuficiența cardiacă este prezentă, în special cu dovezi ale unei funcții sistolice slabe ( de
exemplu, cardiomiopatie dilatată). Cu toate acestea, digoxina nu produce conversia într-un ritm sinusal,
dar reduce viteza ventriculară prin încetinirea conducerii AV. Precauții: Autorii nu inițiază tratamentul cu
digoxină decât dacă este necesar controlul ratei și / sau dacă este nevoie de suport inotropic și finanțele
au împiedicat utilizarea altor agenți inotropi pozitivi. Terapia digitală nu este utilizată în prezența
blocului cardiac sau a tahicardiei ventriculare. Digoxin nu trebuie utilizat pentru a reduce ritmul cardiac
atunci când este prezentă tahicardie sinusală, fără dovezi de insuficiență cardiacă. Tahicardia, asociată
cu alte afecțiuni, cum ar fi febră, tirotoxicoză, durere, anxietate sau chiar afecțiuni cardiace, cum ar fi
revărsarea pericardică cu tamponadă sau cu cardiomiopatie hipertrofică (HCM), nu este amendabilă cu
terapie digitalică.

Practica clinica

În general, digoxina este inițiată la sfârșitul scăzut al intervalului de doză enumerat mai jos, apoi este
crescută treptat, dacă este necesar, pentru a obține rezultatul terapeutic dorit. Dacă se observă
toxicitate, monitorizarea și evaluarea - așa cum este descris în acest capitol - ar trebui utilizate pentru a
ajusta doza sau pentru a determina o întrerupere a administrării digoxinei. O listă a dozelor medii de
glicozidă digitală este furnizată în formulare pentru câini și pisici. Schemele de dozare publicate pentru
câini au utilizat atât un program de dozare de mg / kg cât și de mg / m2, acesta din urmă bazându-se pe
suprafața corpului. Există unele dovezi că dozarea pe o suprafață a suprafeței corpului poate fi mai
sigură decât doza de mg / kg. Planificări parenterale: administrarea IV crește probabilitatea de toxicitate,
inclusiv aritmii care pot pune viața în pericol, iar această cale este rar folosită pentru administrare.
Digoxina este suficient absorbită pe calea orală încât administrarea IV nu este în mod obișnuit necesară.
Scheme de dozare intravenoasă sunt furnizate în edițiile anterioare ale acestei cărți.

Digitalis la pisici

Există mai puține date privind administrarea digoxinei la pisici în comparație cu câinii. Nu există studii
privind supraviețuirea sau calitatea vieții; cu toate acestea, sunt evaluate aspecte relevante din punct de
vedere clinic ale terapiei digitalice la pisici. Studiul a arătat că alte medicamente pot afecta digoxina prin
mecanisme neidentificate. Autorii au comparat, de asemenea, rezultatele între evaluările de 10 și 20 de
zile, indicând că la starea de echilibru nu există niciun efect al duratei terapiei asupra farmacocineticii la
pisicile normale. Farmacocinetica a fost, de asemenea, examinată la pisici cu cardiomiopatie dilatată
compensată (DCM) comparativ cu șase pisici normale din punct de vedere clinic, la o doză de 0,01 mg /

kg, q 48 h timp de 10 zile. Nu au existat diferențe între pisicile de control (martor) și insuficiența
cardiacă. Alte studii au arătat o îmbunătățire hemodinamică la pisicile cu insuficiență cardiacă datorată
DCM. Se pot concluziona din aceste studii, iar altele, că digoxina este eficientă la pisicile cu DCM, la
administrarea de 48 h, că tratamentul concomitent modifică farmacocinetica, predispunând la
toxicitate, dar că starea de insuficiență cardiacă în sine și terapia prelungită nu afectează în continuare.
acești parametri. Doza recomandată pentru pisici în insuficiență cardiacă este de 0,007 mg / kg q 48 h,
iar SDC ar trebui să fie determinată la starea de echilibru, 8 ore după tratament, cu un obiectiv de 0,8
1,2 ng / ml.

Preparate Digoxin, USP - glicozid cardiotonic de la D. lanata. Digoxin Injection, USP - digoxină în 10%
alcool; injecții, 0,5 mg / 2 ml.

Tablete Digoxin, USP - comprimate, 0,25 și 0,5 mg.

Digoxin Soluție - digoxină, 0,05 mg / ml în soluție orală.

Agenți simpatomimetici: Dobutamină și Dopamină

Medicamentele simpatomimetice, cum ar fi dobutamina și dopamina, pot fi utilizate pentru a susține


acut funcția cardiacă și tensiunea arterială. Cardiologii veterinari au utilizat cel mai adesea dobutamină
pentru gestionarea de urgență a insuficienței cardiace la câini; există mai puțin sprijin pentru
administrarea de dopamină.

Dobutamina

Acest agent, un simpatomimetic sintetic, produce o îmbunătățire a performanței cardiace prin


complexarea în principal cu receptorii β1 miocardici, care, prin mesageri secundari, crește calciul
intracelular și, prin urmare, contractilitatea miocardică. Există efecte agoniste și antagoniste asupra
receptorilor α, ale căror efecte clinice sunt incerte. Dobutamina este unică ca SNSagonist, deoarece are
un efect relativ redus asupra ritmului cardiac, este minim proaritmică și are un timp de înjumătățire
foarte scurt (1-2 minute). Timpul scurt de înjumătățire permite ajustarea rapidă a dozelor și dacă infuzia
este întreruptă, efectele se disipează rapid. Timpul de înjumătățire scurt necesită, de asemenea,
administrarea sub formă de perfuzie cu viteză constantă (CRI). În plus, are ca rezultat reglarea în jos a
receptorilor β1 la 48-72 de ore de la instituirea sa, ceea ce face ca medicamentul să fie ineficient după
acest timp. Mai mult, există îngrijorarea că efectul dromotrop pozitiv al dobutaminei la câinii cu fibrilație
atrială, care nu primesc digitalis, poate crește conducția nodală AV până la o măsură în care o rată de
răspuns ventricular care poate trăi în viață poate duce la fibrilație ventriculară. Nu există studii clinice
care implică dobutamină în bolile de inimă canină naturală, dar dovezi anecdotice potrivit cărora poate fi
utilă pentru gestionarea acută a insuficienței cardiace la pacienții internați. Dobutamina este benefică
pentru managementul de urgență al DCM, fără fibrilație atrială sau alte tahicardii supraventriculare.
Oferă suport inotrop fără a crește frecvența cardiacă și poate salva viață atunci când există o disfuncție
sistolică miocardică profundă. Nu există dovezi de beneficii pentru tratamentul regurgitării valvei mitrale
de lungă durată.

Dopamina

Dopamina, spre deosebire de dobutamina, nu este o catecolamină sintetică, care apare în mod natural și
se formează endogen din L-Dopa. Are un efect de prim pas semnificativ și timpul de înjumătățire foarte
scurt, ceea ce dictează că poate fi administrat numai IV cu un CRI. Are două subtipuri cunoscute de
receptori cu care interacționează (DA1 și DA2). DA1 ajută vasodilatația în vasculatura renală, cerebrală,
mezenterică și coronariană. Stimularea DA2 inhibă eliberarea norepinefrinei din nervii postsinaptici și
ganglionii autonomi. Totuși, dopamina stimulează, de asemenea, adrenoreceptorii β1 și α1,2, cu
efectele inotrope, cronotropice, dromotrope și vasoconstrictive pozitive așteptate. Cu acest spectru larg
de efecte, nu este surprinzător faptul că efectele clinice variază în funcție de dozare. La o doză mică
(0,5–1 μg / kg / min), dopamina stimulează doar DA1, scăzând astfel tensiunea arterială, fără alte efecte
hemodinamice. La doze intermediare, beneficiile cardiace sunt recunoscute, cu efecte variabile asupra
ritmului cardiac, o lipsă de reducere a presiunii capilare pulmonare de pană, dar efecte pozitive asupra
debitului cardiac și a fluxului sanguin renal. La doze mari, vasoconstricția poate fi observată cu o
supraîncărcare cardiacă crescută. Dopamina nu dilată paturile vasculare cu capacitate, de aceea este
uneori însoțită de venodilatatoare (nitroglicerină sau nitroprusă) sau de dobutamină. Preocupările
pentru acest interval de dozare includ aritmii și tahicardie. Dozele mari (2–10 μg / kg / min la omul
normal până la> 50 μg / kg / min la pacienții cu șoc) produc, pe lângă tahicardie și aritmie, creșterea
tensiunii arteriale și rezistența vasculară sistemică prin α1 și α2-adrenoreceptor. cu vasoconstricție
rezultantă. Acest lucru este de dorit numai în managementul șocului și ar trebui să fie precedat de
terapia cu lichide pentru a corecta deficiențele. În medicina veterinară, dopamina și-a găsit cea mai
mare utilitate în gestionarea hipotensiunii arteriale în timpul anesteziei și în tratarea șocului
noncardiogen. Sisson și Kittleson recomandă o doză inițială de 2 μg / kg / min, cu titrare ascendentă sau
retragere așa cum prevede situația clinică. Doza finală variază de obicei de la 1 la 8 μg / kg / min,
administrată de CRI (în 5% D / W, folosind o pompă de perfuzie pentru a evita volumele excesive la
pacienții cu insuficiență cardiacă). Deși a fost utilizat, în doze mici, pentru a stimula receptorii DA, pentru
a dilata vasele renale și pentru a trata bolile renale acute, nu s-a dovedit că produce aceste beneficii în
studiile la animale. Preparate: Livrate în flacoane de 5 ml care conțin 40, 80, 160 mg / ml.

Inodilatoare: Pimobendan

Agenții care au proprietăți inotrope atât vasodilatatoare cât și pozitive sunt clasificați ca inodilatori.
Istoric, managementul pe termen scurt al insuficienței cardiace acute sau decompensate, caracterizat
prin disfuncție sistolică a beneficiat de o combinație de dobutamină (inotrop pozitiv) și nitroprusă
(vasodilatator). Inodilatorii combină aceste proprietăți și agenți, cum ar fi pimobendan, care este
disponibil într-o formulare orală, fac terapia cronică o posibilitate. Levosimendan, un alt medicament din
această clasă care a fost investigat la animale, nu este disponibil pentru uz clinic în acest moment.

Aplicație clinică

Pimobendan este un nou agent cu proprietăți utile în managementul clinic al insuficienței cardiace
canine secundare fie DCM, fie boli valvulare mitrale mixomatoase (MMVD). Eficacitatea pimobendanului
în tratamentul insuficienței cardiace, cauzată de DCM și MMVD, a fost evaluată mai amănunțit la câini
decât au avut alte medicamente cardioactive până în prezent. La câini ( Cocker spaniels și Doberman
Pinschers) cu DCM și insuficiență cardiacă pimobendanul a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a
clasei de boli de inimă (clasa funcțională New York Heart Association *NYHA+ modificată; în general,
NYHA 2 median până la NYHA 3), indiferent de rasă. Alți agenți (furosemidă, enalapril și digoxină) au fost

de asemenea permise. Cu toate acestea, numai la pincherii Doberman a fost un beneficiu semnificativ
de supraviețuire. Mai multe studii de înaltă calitate au fost efectuate pe câini cu insuficiență cardiacă
cauzată de cardiomiopatie sau boală a valvei mitrale. Rezultatele acestor studii au arătat că
pimobendanul a fost eficient, a supraviețuit și a avut un profil de siguranță favorabil. Unele studii au fost
studii multinstituție, studii de înaltă calitate, de exemplu, studiul QUEST, studiul PROTECT și studiul EPIC.
Studiul EPIC este un studiu prospectiv, evaluând 360 de câini deținuți de clienți. EPIC, care este
evaluarea pimobendanului la câinii cu cardiomegalie cauzată de boala preclinică a valvei mitrale, este un
studiu clinic dublu, randomizat, controlat cu placebo, evaluând eficacitatea pimobendanului în
prevenirea apariției semnelor de insuficiență cardiacă congestivă la câinii cu mărirea cardiacă secundară
bolii preclinice a bolii mitrale mitrale. Rezultatele preliminare indică faptul că pimobendanul este în mod
clar benefic și nu a suscitat nicio îngrijorare cu privire la administrarea de pimobendan. În studiile clinice
prospective randomizate, pimobendanul s-a dovedit a fi sigur și eficient în insuficiența cardiacă, atât
secundar atât DCM (Doberman pinschers), cât și MMVD, precum și în DCM asimptomatice (pinserman
Doberman) și MMVD. Pimobendan a fost aprobat pentru utilizare la câinii cu insuficiență cardiacă
congestivă, începând cu anul 2000 în multe țări din lume.

Pimobendan la pisici: Există doar câteva studii pentru a defini utilizarea clinică la pisică. A produs o
supraviețuire îmbunătățită la pisici cu cardiomiopatie dilatată cu răspuns non-taurină, fără efecte
adverse. Acesta a îmbunătățit supraviețuirea și a fost bine tolerat la pisici cu insuficiență cardiacă
congestivă cauzată de cardiomiopatie. Farmacocinetica a fost efectuată la pisici. Studiile farmacocinetice
au arătat o absorbție orală rapidă și o perioadă de înjumătățire prin eliminare de 1,3 ore (medie). La alte
animale, pimobendanul este metabolizat (demetilat) la desmetilpimobendan, care este activ și
responsabil pentru unele dintre efectele cardiovasculare. O observație din studiul farmacocineticii feline
este că este posibil ca unele pisici să nu poată metaboliza medicamentul patern la un metabolit activ.
Implicațiile diferențelor de metabolism între pisici nu sunt determinate până când sunt disponibile
rezultate suplimentare ale studiului. Doza este aceeași ca și la câine, 0,25–0,3 mg / kg, q 12 ore, oral.
Administrarea de tablete orale mari concepute pentru câini poate fi o provocare la pisici.

Mecanism de acțiune

Inotropie: Pimobendan este un derivat al benzimidazolului piridazinone care are efecte ca un inotrop
pozitiv și un dilatator arteriovenos echilibrat. În inima afectată își exercită efectele inotrope pozitive în
primul rând prin sensibilizarea aparatului contractil cardiac față de calciul intracelular. Ca inhibitor al
fosfodiesterazei (PDE) III, poate crește concentrația de calciu intracelular și poate crește consumul de
oxigen miocardic. Cu toate acestea, efectele PDE cardiace ale pimobendanului sunt reduse la doze
farmacologice la câinii cu boli de inimă, ceea ce reprezintă un avantaj major în raport cu alți inhibitori
inotropi ai PDE, cum ar fi milrinona. Sensibilizarea cu calciu a aparatului contractil de către Pimobendan
se realizează prin îmbunătățirea interacțiunii dintre calciu și complexul de troponină C, rezultând un
efect inotrop pozitiv care îmbunătățește funcția sistolică, dar nu crește consumul de oxigen miocardic.
Avantajul major al pimobendanului este lipsa sa relativă a activității aritmogene care este asociată cu
inotrope pozitive al căror unic mecanism de acțiune este creșterea concentrațiilor miocardice de calciu
sau concentrației deAMP ciclic.

Vasodilatație: Fosfodiesteraza III și V se găsesc în mușchiul neted vascular. Inhibitorii PDE III, cum ar fi
pimobendanul, au ca rezultat o vasodilatație echilibrată (combinație de dilatație venoasă și arterială)
ceea ce duce la reducerea atât a preîncărcării cardiace, cât și a descărcării, o piatră de temelie a terapiei
în insuficiența cardiacă. În plus, pimobendanul poate avea unele efecte inhibitoare ale PDE V.
Concentrațiile PDE V sunt relativ mari în mușchiul neted vascular al arterelor pulmonare; prin urmare,
inhibarea PDE V poate ameliora creșterea tensiunii arteriale pulmonare (hipertensiune pulmonară), care
tind să crească paralel cu creșteri îndelungate în presiunea atrială stângă, o complicație clinic importantă
a BCV.

Modulația citokinei: Semnificația modificărilor în citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză


tumorală și interleukinele 1-b și 6, în evoluția insuficienței cardiace a fost documentată în mai multe
forme de boli de inimă. Modificările maladaptive ale acestor concentrații de citokine sunt asociate cu
morbiditatea și mortalitatea crescute; pimobendanul a demonstrat modularea benefică a mai multor
astfel de citokine în modele de insuficiență cardiacă. Anecdotic, mulți clinicieni consideră că acest lucru
duce la îmbunătățirea atitudinii și a apetitului, dincolo de ceea ce se vede doar cu controlul insuficienței
cardiace. Efecte antiplachetare: la câine, pimobendanul are efecte antitrombotice in vitro, dar numai la
concentrații de medicamente mult mai mari decât ceea ce poate fi atins clinic. Prin urmare, efectele
antiplachetare ale pimobendanului la câine nu contribuie la beneficiile sale terapeutice și nici nu conferă
risc de sângerare.

Efecte lusitrope pozitive: Prin inhibarea PDE III în cardiomiocite, pimobendan a crescut CAMP
intracelular, facilitând fosforilarea receptorilor din reticulul sarcoplasmic. Recuperarea diastolică a
calciului este astfel crescută, iar viteza de relaxare crește, ceea ce indică o proprietate lusitropă pozitivă.

Farmacocinetica

Absorbția Pimobendanului este rapidă, iar nivelurile plasmatice maxime sunt atinse într-o oră de la
administrarea orală. Astfel, deși pimobendanul este un preparat oral, poate oferi un sprijin rapid și pe
termen scurt câinilor cu insuficiență cardiacă emergentă, cu debut acut sau decompensat. Timpul de
înjumătățire eliminatorie la câini este de aproximativ 1 oră sau mai puțin. Biodisponibilitatea orală este
de 60–65% și la 70%, dar, deoarece este redusă în prezența alimentelor, pimobendan trebuie
administrat la cel puțin 1 oră după hrănire până la atingerea stării stabile. Pimobendanul este insolubil în
apă, puternic legat de proteine (90% -95%), excretat în bilă și eliminat în fecale. Pimobendanul este
metabolizat (demetilat) în ficat și metabolitul principal desmetilpimobendan (UDCG-212) este un
inhibitor mai puternic al PDE III (vasodilatație) decât pimobendan și are o perioadă de înjumătățire puțin
mai lungă decât medicamentul părinte (din care provine).

Efecte adverse

Pimobendanul este bine tolerat la câini, inclusiv la animalele cu boli de inimă. Au existat îngrijorări
inițiale că ar putea produce agravarea aritmiilor (fatale) sau creșterea riscului de fibrilație atrială la câinii
cu cardiomiopatie. În studiile ulterioare, aceste preocupări au fost respinse și niciun studiu prospectiv,
randomizat, în orb nu a raportat o creștere a frecvenței aritmiilor la pacienții veterinari. Studiile
veterinare raportează calitatea și cantitatea vieții îmbunătățite, argumentând împotriva efectelor
secundare importante clinic, când pimobendan este utilizat pentru tratamentul insuficienței cardiace
canine. Mai mult, necesitatea unor doze și mai mari de pimobendan (≥0,3 mg / kg TID) la câinii care au
intrat în boala cardiacă ACVIM clasa D, au oferit beneficii semnificative de supraviețuire și, în opinia
autorilor, o calitate mai bună a vieții. Chiar și la o doză excesivă (de 10 ori recomandată) în exces de
dozare, semnele adverse au fost relativ grave. În baza de date (noiembrie 2004 până în aprilie 2010) a
unui centru de control al otrăvurilor animale a fost căutată cazurile care implică toxicoza pimobendană.

Au fost evaluați șapte câini care au ingerat între 2,6 mg / kg și 21,3 mg / kg. Semnele clinice au constat în
anomalii cardiovasculare, inclusiv tahicardie severă (4/7), hipotensiune arterială (2/7) și hipertensiune
arterială (2/7). La doi câini, nu au fost observate semne clinice. Toți câinii au fost eliberați din spital în 24
de ore, deși unul a murit 3 zile mai târziu. În ceea ce privește toți agenții inotropi pozitivi, pimobendanul
este relativ contraindicat la pacienții cu obstrucție a tractului de ieșire (de exemplu, HCM, stenoză
subaortică, stenoză pulmonică). Efectul inotrop poate afecta negativ câinii cu leziuni valvulare precoce.
Într-un studiu efectuat pe câini asimptomatici cu boală de valvă mitrală, pimobendanul a înrăutățit
leziunile de valvă mitrală și indicii de funcție cardiacă la câinii tratați cu pimobendan, comparativ cu
grupul tratat cu benazeprilul inhibitorului enzimei convertoare (ACE). Autorii studiului au propus că
efectele cardiotoxice au fost cauzate de un efect farmacodinamic exagerat, mai degrabă decât de o
toxicitate intrinsecă. Importanța acestei constatări a fost diminuată odată cu apariția închiderii
premature a studiului EPIC (MMVD asimptomatic), discutat mai sus.

Formulări și dozare

Pimobendanul este furnizat sub formă de capsule de gelatină dură (majoritatea țărilor) care conțin 1,25,
2,5 sau 5 mg pimobendan. În SUA este aprobată ca o formulare masticabilă în patru dimensiuni:
Vetmedin® 1,25, 2,5, 5 și 10 mg. Nu este stabil în suspensie și nu trebuie reformulat în acest mod.
Recomandarea dozei etichetate este de 0,25–0,3 mg / kg q 12 ore. Eficacitatea inițială poate fi sporită
prin administrarea pe stomacul gol, dar odată atinsă starea de echilibru (câteva zile), ea poate fi
administrată cu alimente.

Soluția orală de pimobendan (3,5 mg / ml și 1 mg / ml) este disponibilă în unele țări. Levosimendan a
fost cercetat ca agent pentru tratarea insuficienței cardiace la câini. În acest moment, nu este disponibil
pentru utilizare clinică.

Enzimă care transformă angiotensină

Inhibitori: Enalapril Maleat și Benazepril și blocanți ai receptorilor mineralocorticoizi, Spironolactonă


Recunoașterea contribuției sistemului renină-angiotensină-aldosteronă (RAAS) la fiziopatologia
insuficienței cardiace congestive a dus la dezvoltarea inhibitorilor enzimei care convertesc angiotensina
(ACEI). ca captopril, enalapril, benazepril, ramipril, lisinopril, imidapril, temocapril, quinapril, alacecapril
etc.

Mecanisme de acțiune

Perfuzia renală redusă în timpul insuficienței cardiace și în alte situații patologice și fiziologice evocă
eliberarea de renină din aparatul juxtaglomerular. Astfel, prin inhibarea ACE, ACEI scad formarea
angiotensinei II și, prin acest mecanism, apare vasodilatație periferică (dilatare relativ slabă „mixtă” sau
„echilibrată”, arteriolară și venoasă). De asemenea, scăderea aldosteronului mediată de angiotensină II
este diminuată de ACEI, facilitând astfel excreția de sodiu și diureza. Blocarea producției de angiotensină
II și a aldosteronului înfrânează efectul negativ al remodelării patologice a inimii, a vascularizației și a
rinichilor în stări de activare RAAS patologică (insuficiență cardiacă, insuficiență renală, hipertensiune

arterială și ca răspuns la terapii de încărcare, cum ar fi vasodilatatoare și diuretice). ACE este o enzimă
relativ neselectivă, care nu doar transformă angiotensina I în angiotensină II, ci clivează și, prin urmare,
inactivează molecula de bradicinină. În timp ce celelalte efecte ale ACE sunt dăunătoare în stările de
boală, creșterea bradicininei este utilă, deoarece blochează vasoconstricția indusă de RAAS (prin
prostaglandine) și remodelarea patologică. ACEI utilizate în mod obișnuit în medicina veterinară, cu
excepția captoprilului și lisinoprilului, sunt administrate oral sub formă de promedicamente și
transformate în forma lor activă în ficat (enalaprilat și benazeprilat). În acest moment, nu există ACEI clar
superior, deși captoprilul a fost clar depășit din punct de vedere al comodității și din cauza propensiunii
sale de a produce tulburări gastro-intestinale.

Efecte adverse

ACEI au potențialul de a produce hipotensiune arterială simptomatică. Acest lucru se datorează efectului
vasodilatator mixt al acestui grup de medicamente și se observă în mod obișnuit când ACEI sunt utilizate
împreună cu alte terapii de încărcare, cum ar fi vasodilatatoarele, diureticele și restricția de sodiu.
Hipotensiunea arterială este inversată prin modificarea terapiei medicamentoase, dar poate fi
problematică în producerea azotemiei, inapetenței, slăbiciunii, a absenței și precipitării intoxicației cu
digitalis prin reducerea eliminării renale. În afară de dozele de 50–100 de ori cele recomandate clinic,
ACEI nu sunt direct nefrotoxice. Impactul major al ACEI asupra rinichilor, cu doze relevante din punct de
vedere clinic, este prin producerea de hipotensiune arterială, reducând astfel presiunea de perfuzie
renală și rata de filtrare glomerulară, ducând la agravarea azotemiei. Efectele secundare mai puțin
frecvente includ tuse și angioedem. Deși sunt bine documentate la oameni, nu există raporturi despre
aceste fenomene la animale. Cauza tusei nu este clară, dar se crede că este legată de nivelurile crescute
de bradicinină sau prostaglandine rezultate.

Clinicienii veterinari au avut experiență cu enalapril, captopril, benazepril, lisinopril, imidapril, alacepril și
ramapril. Dintre acestea, numai enalapril a fost studiat pe larg și este autorizat pentru utilizare în
gestionarea insuficienței cardiace în SUA, iar benazepril a fost comercializat în Europa, Canada, America
de Sud și Asia. Am aflat prin experiența clinică cu IEC (în principal captopril, enalapril și benazepril în
SUA) că impactul lor asupra funcției renale este minim, chiar și în cazul insuficienței cardiace severe.
Când se observă azotemie, ACEI sunt de obicei administrate împreună cu diuretice și restricții de sodiu,
adesea cu hipotensiune arterială rezultantă. În mod obișnuit, încetarea diuretică sau reducerea dozei
determină inversarea azotemiei. În studiile asupra enalaprilului în boli cardiace NYHA în faza III și IV
(insuficiență cardiacă moderată până la severă), din cauza regurgitării valvei mitrale și DCM, a existat de
fapt o incidență mai mică de azotemie în grupul tratat cu enalapril decât în grupul tratat cu placebo. Mai
mult, într-un studiu privind rolul enalaprilului în întârzierea sau prevenirea insuficienței cardiace
datorate MMVD-ului care apare în mod natural, enalapril, în doza standard de 0,5 mg / kg zilnic, nu a
avut niciun efect asupra concentrațiilor serice de creatinină în comparație cu placebo. De fapt, acum
este bine acceptat faptul că ACEI, administrat cronic atât la pacienții umani, cât și la medicii veterinari cu
insuficiență renală care se manifestă în mod natural și experimental, sunt benefici. Mecanismele pentru
această îmbunătățire sunt postulate ca fiind efectul antihipertensiv, reducerea proliferării celulelor
mesangiale induse de angiotensină II și efectele vasodilatatoare renale ale ACEI, acestea din urmă legate
de o scădere a presiunii de filtrare renală și proteinurie. Enalapril a fost dovedit recent că reduce
pierderea de proteine din urină și reduce tensiunea arterială în glomerulonefrita canină care apare în
mod natural. De asemenea, benazepril a redus azotemia și proteinuria într-un studiu de scurtă durată a

insuficienței renale experimentale și care apar în mod natural la pisici și a scăzut azotul din uree din
sânge (BUN) și concentrația creatininei și tensiunea arterială la pisicile cu boală renală polichistică.

Eficacitate

ACEI reprezintă o piatră de temelie în managementul cronic al insuficienței cardiace. Prin inhibarea
conversiei angiotensinei I în angiotensină II, acestea reduc efectele nedorite ale angiotensinei II
(vasoconstricție; remodelare patologică cu moartea și înlocuirea cardiomiocitului; fibroză de novo;
disfuncție baroreceptor) recunoscută în insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială și boli
glomerulare. Sunt indicate în aproape toate cazurile de insuficiență cardiacă sistolică. utilă la câinii
asimptomatici din ISAHC 1b, ACVIM B2, după ce există o remodelare cardiacă (extindere) ACEI s-au
dovedit utile în gestionarea hipertensiunii arteriale sistemice, a bolilor cardiace clinice și subclinice și a
bolilor renale proteinurice. la câini, datorită MMVD sau DCM, enalapril a îmbunătățit supraviețuirea cu>
100%, precum și reducerea edemului pulmonar și, scoruri de viață. Capacitatea de exercițiu este
îmbunătățită și la câinii cu insuficiență mitrală experimentală. De asemenea, sa demonstrat că
Benazepril îmbunătățește supraviețuirea. Studiile multicentrice citate au examinat capacitatea inhibării
ACE de a îmbunătății terapia cu digitalis și terapia diuretică, mai degrabă decât beneficiile terapeutice
numai ale enalaprilului. Cu toate acestea, aceste studii au dat dovezi convingătoare că inhibarea ACE cu
enalapril îmbunătățește calitatea vieții și întârzie mortalitatea la câinii cu insuficiență cardiacă. Este clar
că enalaprilul (și, probabil, clasa ACEI) este benefic în gestionarea insuficienței cardiace atunci când este
adăugat la terapia convențională. Nu a existat practic niciun studiu despre ACEI și inodilatoare utilizate.
Boala cardiacă preclinică: Enalapril a fost studiat în două studii clinice controlate placebo, randomizate,
dublu-orb, evaluând capacitatea sa de a încetini progresia spre insuficiență cardiacă la câinii cu MMVD.
Cele două studii au fost concepute în mod similar, utilizând pacienți MMVD asimptomatici, debutul
edemului pulmonar ca obiectiv principal și ACEI, enalapril, față de placebo într-un studiu prospectiv
dublu orb. Studiul SVEP și VETPROOF au avut rezultate diferite din cauza proiectării diferite a studiului.
Ambele studii sunt utile pentru înțelegerea rolului de ACEI înainte de debutul insuficienței cardiace în
MMVD. Rezultatele studiului SVEP susțin cu tărie că, la doza evaluată, nu există prea puțin beneficii cu
inhibarea ACE la o populație de câini cu (107) și fără (122) dovezi radiografice de remodelare. VETPROOF
de 5 ani demonstrează un beneficiu modest în întârzierea apariției insuficienței cardiace cu o
suplimentare de urmărire de 3 ani care demonstrează un beneficiu de tratament în întârzierea
mortalității cauzale; cel de-al doilea studiu ar trebui repetat în mod ideal, cu principalul obiectiv al
mortalității. În toate cazurile de mortalitate totală a 96 de participanți la studiu urmăriți până la decesul
lor, sa demonstrat un beneficiu pe termen mai lung (9 luni) cu terapie ACEI (P <0.02).

Studii feline: într-un studiu retrospectiv la pisicile care prezintă HCM, terapia cu enalapril a îmbunătățit
parametrii ecocardiografici. Cu toate acestea, un studiu de perspectivă mai mare, orbit, în care
ramiprilul, administrat timp de 1 an la pisicile de rasă Maine Coon și Maine Coon metis cu HCM, nu a dus
la o diferență semnificativă în masa LV, funcția diastolică sau concentrații de BNP sau aldosteron când au
fost comparate cu controalele.

Interacțiunile medicamentoase

IEC sunt utilizate în siguranță cu alte medicamente cardiovasculare (inclusiv diuretice). Cu toate acestea,
ACEI vor potența efectul diureticelor și aceste medicamente trebuie utilizate împreună cu prudență. De

multe ori, doza de diuretic poate (și ar trebui) să fie redusă cu terapia concomitentă cu ACEI. Când ACEI
sunt administrate concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), acestea din urmă
pot diminua efectul benefic al ACEI prin blocarea formării prostaglandinei, deoarece unele dintre
efectele antihipertensive ale ACEI sunt cauzate de generarea de prostaglandine. AINS s-a sugerat, de
asemenea, să crească riscul de rănire la rinichi. Doar un studiu care examinează această combinație a
fost publicat pentru câini, în care s-a ajuns la concluzia că tepoxalin nu a modificat funcția renală la câinii
Beagle sănătoși care primesc ACEI. Acest lucru nu a fost determinat pentru alte AINS.

Utilizarea inhibitorilor ACE în boala renală cronică

La câini și pisici, enalaprilatul (metabolitul activ al enalaprilului) este curățat predominant de rinichi.
Benazeprilatul este excretat în bilă, precum și în urină, în timp ce enalaprilatul este excretat numai de
către rinichi. În situația disfuncției renale, concentrațiile serice de benazeprilat sunt, în esență,
nemodificate față de cele așteptate la câinii normali. Concentrațiile serice ale enalaprilatului, însă, fără o
cale alternativă de eliminare, sunt crescute în situația disfuncției renale. Prin urmare, în aceste condiții,
benazeprilul este mai previzibil în ceea ce privește concentrațiile serice. La pisicile cu reducerea vitezei
de filtrare glomerulară, nu a existat nicio modificare a clearance-ului benazeprilatului.

Inhibitori ACE în prezent în utilizare

Enalapril (Enacard®, Vasotec®, generic) a fost aprobat pentru tratamentul insuficienței cardiace la câinii
din majoritatea țărilor, inclusiv în SUA (Enacard®), dar nu mai este comercializat în această țară și
medicamentul generic uman este utilizat. Doza de enalapril folosită în tratamentul insuficienței cardiace
este de 0,25–0,5 mg / kg q 12–24 h PO, în timp ce pentru hipertensiunea sistemică și proteinurie există o
rază mai largă de 0,25–1,0 mg / kg q 12–24 h PO. Doza la pisici este de 0,25–0,5 mg / kg q 12–24 ore.
Benazepril (Fortekor®, Lotensin®) a fost aprobat pentru utilizare la câini în Canada, Europa (Fortekor®),
America de Sud și Asia și a fost cercetat în SUA pentru utilizare la pisici și câini, în doză de 0,25– 0,5 mg /
kg q 12–24 h PO. Imidapril a fost aprobat pentru tratamentul insuficienței cardiace la câinii din Marea
Britanie (Prilium®) la 0,25 mg / kg q 24 h PO. Ramipril (Altace®, Vasotop®) a fost aprobat pentru utilizare
la câinii din Marea Britanie (Vasotop®). Doza este de 0,125–0,25 mg / kg q 24 h PO (începând de la
capătul inferior al intervalului de doză și titrare în sus). Lisinopril (Prinivil®, Zestril®) a fost, de asemenea,
investigat la animale, dar nu este uzual. Doza utilizată la câini este de 0,5 mg / kg q 12–24 h, PO. Doza la
pisici este de 0,25–0,5 mg / kg q 24 h. O combinație de benazepril și spironolactonă (Cardalis®) a fost
aprobată pentru utilizare în UE pentru câinii cu insuficiență cardiacă. Acest lucru ar trebui să ofere un
plus util și convenabil la arsenal pentru gestionarea insuficienței cardiace, hipertensiunii arteriale și,
eventual, a unei boli renale proteinurice. Studiile americane sunt în derulare la momentul acestei scrieri.

Cardalis® este furnizat sub formă de comprimate masticabile 2,5: 10, 5: 20, 10: 80 (mg benazepril: mg
spironolactonă) pentru utilizare o dată pe zi.
Diuretice și farmacologie renală

Acest capitol prezintă baza fiziologică a echilibrului de fluide și electroliți, incluzând discuțiile
despre mecanismele renale pentru reglarea apei, sodiului, clorurii, potasiului, hidrogenului și
bicarbonatului. În acest capitol, aceste concepte vor fi extinse pentru a înțelege mecanismul de acțiune,
utilizările terapeutice și efectele secundare ale agenților diuretici și farmacologia renală. Agenții diuretici
sunt folosiți pentru mobilizarea lichidului tisular, cel mai adesea în tratamentul edemelor de origine
cardiacă, renală sau hepatică. Istoricul diureticelor datează de la omul paleolitic care consuma plante ce
conțin cafeină. Pe lângă derivații de xantină, cum ar fi cafeina, diureticele osmotice erau importante
clinic înainte de secolul XX. Utilizarea diureticelor mercuriale, acum depășită terapeutic, a început la
începutul anilor 1900 și a fost urmată de introducerea primului diuretic modern, acetazolamida, la
mijlocul anilor '50. Până la sfârșitul anilor '50 și începutul anilor '60, formula diureticelor moderne a
inclus clorotiazidă, furosemid și diuretice care economisesc potasiu. Aceste medicamente și rudele lor
constituie elementul principal al tratamentului diuretic. În cele din urmă, se va discuta despre sistemul
renină-angiotensină-aldosteron, care poate fi activat prin diferite mecanisme care duc la efecte locale și
sistemice, inclusiv efecte vasculare și renale.

Factori care reglementează funcția renală

Sistemul Renină – Angiotensină –Aldosteron

Macula densa este localizată la joncțiunea buclei ascendente groase și a tubului contort distal și
se află între arteriolele aferente și eferente. Împreună cu celulele juxtaglomerulare, care produc renină,
aceste componente formează aparatul juxtaglomerular. Reabsorbția crescută de Na și Cl detectată de
macula densa determină inhibarea eliberării de renină în arteriola eferentă de către celulele
juxtaglomerulare prin activarea receptorilor adenozinei (A1). În schimb, reabsorbția scăzută de Na și Cl
detectate de macula densa stimulează eliberarea de renină în artera eferentă prin prostaglandine
(PGE2, PGI2). Eliberarea de renină este, de asemenea, îmbunătățită atunci când tensiunea arterială
scăzută este detectată de baroreceptorii intrarenali, declanșând eliberarea de prostaglandine (PGE2,
PGI2). Eliberarea de renină poate fi, de asemenea, stimulată printr-un mecanism extrarenal, stimularea
nervului simpatic al receptorilor β1 pe celulele juxtaglomerulare.

Eliberarea de renină din celulele juxtaglomerulare duce la o cascadă de evenimente cunoscute


sub numele de sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) (figura xxx). Renina transformă
angiotensinogenul, care este eliberat din ficat, în angiotensină I (ATI). Angiotensina I este transformată
în angiotensină II (ATII) prin enzime de conversie a angiotensinei (ACE) situate în plămâni. Angiotensina
II este un vasoconstrictor, care se leagă de receptorii AT din vasculatură, ceea ce duce la creșterea
tonusului vascular și creșterea tensiunii arteriale. Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea
aldosteronului din cortexul suprarenal, care îmbunătățește reabsorbția de sodiu și, ulterior, a apei în
tubul contort distal și în canalul colector, crescând volumul de sânge circulant și tensiunea arterială.

ATII crește tonusul vascular prin mecanisme multiple. ATII produce vasoconstricție directă prin
receptorii AT, ceea ce duce la răspunsul rapid al vasopresorului. Neurotransmisia simpatică periferică
este îmbunătățită de ATII, rezultând o eliberare crescută de norepinefrină din terminațiile nervoase. De
asemenea, ATII stimulează fluxul simpatic îmbunătățit mediatizat central. ATII stimulează, de asemenea,
eliberarea de catecolamină din medulara suprarenală.

ATII are efecte asupra funcției renale. ATII stimulează schimbul de Na +/ K + în tubul contort proximal,
ceea ce crește reabsorbția Na+, Cl-și HCO3+. Prezența transportorului de Na+/ glucoză în tubul

contort proximal este crescută cu concentrații scăzute de ATII.


Activitatea transportorului Na +/ K +/ 2Cl- la nivelul buclei ascendente groase este de asemenea
îmbunătățită. ATII stimulează eliberarea aldosteronului, care acționează la tubul contort distal și canalele
colectoare pentru a spori retenția de Na +și apă, crescând în același timp eliminarea K +. Vasoconstricția
indusă de ATII scade rata de filtrare glomerulară prin afectarea arteriolei aferente mai mare decât arteriola
eferentă. Cu toate acestea, în timpul hipotensiunii renale, ATII afectează arteriola eferentă într-o măsură mai
mare decât aferenta, rezultând rata de filtrare glomerulră crescută. Administrarea inhibitorilor enzimei de
conversie a
angiotensinei în timpul hipotensiunii renale crește riscul de insuficiență renală acută.

Producția de ATII de către sistemului renină–angiotensină–aldosteron (RAAS) este, de


asemenea, asociată cu structuri cardiovasculare alterate. Sarcina cardiacă crescută, datorită creșterii
tonusului vascular și creșterea preîncărcării, datorită retenției de apă și sodiu mediat de aldosterone,
contribuie la remodelarea cardiacă și hipertrofie. Efectele directe ale ATII asupra miocitelor cardiace,
mușchiului neted vascular și fibroblastelor, de asemenea, au ca rezultat hipertrofie cardiacă și
remodelare și remodelare vasculară, având ca rezultat o creștere a grosimii peretelui vascular și o
scădere a conformității vasculare.

Eliberarea de renină este modulată prin inhibarea feedback-ului. Angiotensina II stimulează


receptorii AT pe celulele juxtaglomerulare scăzând eliberarea de renină și este cunoscută sub numele de
feedback negativ cu buclă scurtă. Creșterea tensiunii arteriale datorită vasoconstricției ATII determină
scăderea tonusului simpatic și, ulterior, stimularea receptorului β1. Creșterea presiunilor arteriale
aferente scade eliberarea de renină și se numește feedback negativ cu bucla lungă.

Sistemul renină–angiotensină–aldosteron este descris în mod clasic ca răspuns al sistemului


endocrin, așa cum este descris mai sus în această secțiune, dar sunt disponibile căi locale active și
alternative pentru sinteza angiotensinei. Enzima de conversie a angiotensinei este prezentă în întregul
sistem vascular în celulele endoteliale, iar renina circulantă poate fi depozitată în celulele endoteliale,
care pot activa local sistemul renină–angiotensină–aldosteron. Tesuturile adiționale (creierul,
vascularizația, inima, glandele suprarenale etc.) pot produce renină, AT, sau enzima de conversie a
angiotensinei care afectează funcția și structura țesuturilor locale. Există și alte enzime care pot
contribui la metabolismul angiotensinogenului la ATI și ATII. Chimazele sunt enzime implicate în
producerea de ATII de la angiotensină în țesuturi care pot fi refractare la terapia cu inhibitori ACE. Se
pare că există diferențe specifice speciilor, iar contribuția generală la formarea ATII pare mult mai mică
decât enzima de conversie a angiotensinei.

Sistemul nervos simpatic

Rinichii sunt inervați de sistemul nervos simpatic. Activarea receptorilor adrenergici α1


determină o vasoconstricție a arterei aferente, ducând la scăderea fluxului sanguin, scăderea presiunii
hidrostatice în glomerul și scăderea ratei de filtrare glomerulară. Receptorii simpatici β1 sunt de
asemenea localizați pe macula densa, care stimulează eliberarea de renină și activarea sistemul renină–
angiotensină–aldosteron.

Hormon antidiuretic

Osmoreceptorii sunt celule specializate în hipotalamus care sunt sensibile la modificările


osmolarității sângelui (influențate în principal de concentrația ionilor de sodiu). Dacă osmolaritatea
sângelui crește, de obicei din cauza ingestiei de sodiu sau a privării de apă), ADH este eliberat din
hipofiza posterioară cu efectele sale primare asupra celulelor conductoare colectoare pentru a crește
reabsorbția apei din fluidul tubular, prin introducerea aquaporinelor pe partea apicală (lumen) a
celulelor. Eliberarea de ADH este controlată de o buclă de feedback negativ în care osmolaritatea
scăzută a sângelui detectată de osmoreceptorii inhibă eliberarea de ADH. Diabetul insipid este o boală
caracterizată printr-o producție insuficientă de ADH, care are ca rezultat hiperosmolaritatea sângelui.
Etanolul, care este utilizat în gestionarea toxicității etilenglicolului, inhibă eliberarea de ADH, care poate
provoca diureză. ADH este cunoscută și sub denumirea de vasopresină, deoarece concentrații mari duc
la vasoconstricție.

Ciclooxigenaza

Cilcooxigenaza (COX) există ca cel puțin două enzime distincte (COX1, COX2) și este descrisă în
detaliu în capitolul AINS. Ambele izoforme COX sunt reprezentate în mod constitutiv în rinichi, dar
expresia COX2 poate fi indusă pentru a produce efecte locale substanțiale în rinichi în perioade de
hipotensiune arterială sau scăderea fluxului sanguin. Eicosanoidele, produse de COX, pot exercita roluri
proeminente în fiziologia renală în anumite afecțiuni, inclusiv hipotensiune (boală cardiacă,
vasodilatație), hipovolemie (deshidratare, hemoragie) și hiponatremie. COX-urile produc o varietate de
eicosanoide, inclusiv prostaglandină E2 (PGE2), prostaglandină F2α (PGF2α), prostaciclină (PGI2) și
tromboxan (TBXA2) cu efecte rezultate la nivelul rinichilor. Eicosanoizii pot produce vasodilatație
arteriolară aferentă (PGE2, PGI2) antagonizând local efectele vasoconstricției sistemice, cum ar fi
stimularea simpatică, ATII și vasopresina. Eicosanoidele sporesc eliberarea de renină (PGE2, PGI2), dar
eliberarea de renină nu depinde numai de prostaglandine. Eicosanoidele sporesc eliminarea sodiului și a
apei (PGE2, PGI2, PGF2α) prin inhibarea activității Na +/ K + ATPazei și a activității aquaporinei.

Prostaglandinele (PGE2, PGI2) produc și vasodilatație locală pentru a menține fluxul sanguin medular în
timpul stărilor de vasoconstricție sistemică. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că inhibitorii COX
pot avea efecte renale profunde, efectele adverse renale ale medicamentelor antiinflamatorii
nesteroidiene fiind al doilea cel mai frecvent sistem de organe afectate de efectele adverse.

Principiile utilizării diureticelor

Prezentare generală

Scopul terapeutic actual al utilizării diureticelor este excreția crescută de sodiu urmată de apă.
Gradul de pierdere de sodiu în urină (denumit natriureză sau, în combinație cu clorura, saliureza) variază
în funcție de mecanismul de acțiune al medicamentului. Toate, cu excepția diureticelor osmotice, inhibă
enzime specifice, transportă proteine, receptori hormonali sau canale ionice care funcționează, direct
sau indirect, în reabsorbția tubulară renală. Deși salureza este principalul obiectiv clinic, diureticele
modifică, de asemenea, eliminarea altor ioni în grade diferite (de exemplu, K +, H +, Ca2 +, Mg 2+, Cl−,

HCO3 -, fosfați) și pot afecta hemodinamica renală. Epuizarea diureticului indusă de volumul de sânge
circulant poate duce la efecte adverse, cum ar fi dezechilibrele electroliților și deshidratarea dacă
terapia nu este bine monitorizată. Animalele mai în vârstă și cele cu boli cardiace sau renale prezintă, de
asemenea, un risc crescut de efecte adverse dacă hipovolemia indusă de diuretic nu este tratată.
Deoarece aceste grupuri sunt, de asemenea, grupurile țintă primare pentru utilizarea diureticului,
utilizarea rațională a medicamentelor diuretice este esențială. Tabelul xxx rezumă caracteristicile
selectate ale medicamentelor diuretice utilizate cel mai frecvent în medicina veterinară.

Formarea edemelor

Cea mai frecventă indicație pentru utilizarea diuretică este eliminarea edemului tisular.
Înțelegerea principiilor fiziologice care stau la baza formării edemelor depinde de înțelegerea filtrării
capilare nete. Similar cu presiunea netă de filtrare în glomerul, filtrarea capilară netă sau fluxul de fluide
dintr-un capilar, este dependentă de lichidul de reținere a presiunii osmotice coloidale plasmatice și de
presiunea hidrostatică în capilarul arterial forțând lichidul din capilar prin fenestrații și pori. Deoarece
presiunea hidrostatică capilară arterială este mai mare decât presiunea osmotică coloidală plasmatică în
majoritatea țesuturilor, o cantitate mică de lichid se deplasează din vascularizație în spațiul interstițial.
Cu toate acestea, pe partea capilară venoasă, presiunea osmotică plasmatică este mai mare decât
presiunea hidrostatică venoasă, iar lichidul este reabsorbit din spațiul interstițial în capilarul venos în
majoritatea țesuturilor, ceea ce duce la pierderea netă de lichid în spațiul interstițial. Vasele limfatice
contribuie la absorbția fluidului din spațiul interstițial, asigurând ne-acumularea de lichid în spațiul
interstițial în țesuturile sănătoase.

Dacă mișcarea lichidului din capilare depășește absorbția lichidului de către capilarele limfatice
și venoase, rezultă edem. Pot exista numeroase cauze ale edemului, inclusiv: obstrucția limfatică (adică
neoplazie), scăderea presiunii osmotice plasmatice (adică, hipoalbuminemia) și creșterea presiunii
hidrostatice venoase (adică, scăderea contractilității cardiace, volumul excesiv de lichid intravascular). În
plus, pierderea integrității capilare (adică inflamație, neurogenă) poate duce la edemul țesutului și la
edemul pulmonar necardiogen datorită traumatismelor capului, convulsiilor și electrocutării care apar ca

urmare a unor mecanisme slab înțelese. Prin urmare, cauza edemului trebuie identificată înainte de
orice terapie, inclusiv diuretice.

Insuficiența cardiacă congestivă (CHF) este un proces fiziopatologic complex care începe cu
scăderea debitului cardiac. Scăderea debitului cardiac și scăderea fluxului sanguin renal duce la activarea
sistemului renină-angiotensină-aldosteronă urmată de reținerea renală de sare și apă. Activitatea
ridicată a baroreceptorului determină o rezistență vasculară periferică crescută și un ADH crescut, ceea
ce duce la o retenție suplimentară de sare și apă de către rinichi. Creșterea presiunii venoase centrale
cauzată de creșterea presiunilor diastolice a ventriculului stâng determină creșterea presiunii
hidrostatice capilare. Toți acești factori duc la un flux mai mare de lichide din vase, rezultând edem legat
de boli cardiace.

Mecanisme și situri de acțiune

Mecanisme renale

Medicamentele din această clasă sunt active în segmentele bogate în CA ale nefronului, în
special în tubul proximal. Inhibarea reversibilă a CA necompetitivă localizată în membranele luminale și
bazolaterale (CA tip IV), precum și în citoplasmă (CA tip II) are ca rezultat formarea scăzută a acidului
carbonic din CO2 și H2O (vezi figura 5 și ecuația de mai jos):

HCO3−+ H+↔ H2CO3 ↔ H2O + CO2

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

Reducerea cantității de acid carbonic produce mai puține H + în celulele tubulare proximale.
Deoarece H + este în mod normal schimbat pentru Na + din lumenul tubular de către antiporterul Na + /
H + (denumit și schimbător Na + / H + sau NHE), mai puțin Na + este reabsorbit și mai mult este
disponibil pentru a combina cu HCO3 urinar -. NHE menține o concentrație scăzută de protoni în celulă,
astfel încât H2CO3 - se ionizează spontan pentru a forma H + și HCO3 -. La rândul său, acest lucru
creează un gradient electrochimic pentru HCO3 - de-a lungul membranei bazolaterale care conduce

mișcarea HCO3 - în spațiul interstițial. Diureza se stabilește atunci când apa este excretată cu bicarbonat
de sodiu care se acumulează din cauza lipsei de activitate CA. Pe măsură ce bicarbonatul de sodiu este
prins în urină și eliminat, mai puțin HCO3 - este returnat în plasmă și se dezvoltă în cele din urmă o
acidoză sistemică. Ca urmare a acidozei sistemice, H + devine disponibil, reabsorbția de Na + este
restabilită și diureza scade. Utilizarea continuă a inhibitorilor de CA este, prin urmare, autolimitată în
ceea ce privește acțiunea diuretică. Diureza indusă de inhibitorii de CA este ușoară datorită inhibării
incomplete a CA, redundanței sistemelor de transport de Na + în tubul proximal și salvării Na + prin
reabsorbție mai târziu în tubul distal. Deoarece K + intracelular poate, într-o oarecare măsură, să
înlocuiască H + în etapa de reabsorbție Na +, inhibitorii de CA provoacă excreția K + sporită. Pe măsură
ce este prezentat mai mult Na + la tubul distal, potențialul de irosire a K + crește. Inhibitorii de CA scad,
de asemenea, secreția de acizi titrabili și amoniac în conducta colectoare. Din acest motiv, și datorită
excreției crescute de bicarbonat de sodiu, pH-ul urinei crește în ciuda scăderii pH-ului sistemic asociat cu
acidoza indusă de inhibitorul CA. Această clasă de medicamente are un efect, dacă este cazul, asupra
excreției de Ca2 + și Mg2 +, dar îmbunătățește eliminarea fosfatului.

Acțiuni extrarenale

Alte acțiuni ale inhibitorilor CA sunt legate de distribuția globală a CA în țesuturile corpului,
inclusiv ochiul, mucoasa gastrică, pancreasul, sistemul nervos central (SNC) și globulele roșii. Cea mai
importantă consecință terapeutică este asociată cu inhibarea CA în ochi. Procesele ciliare ale ochiului
mediază formarea umorii apoase, care conține o abundență de HCO3

-
osmotic activ . Acest proces

depinde de CA și, atunci când este inhibat, duce la scăderea vitezei de formare a umorii apoase și la
reducerea ulterioară a presiunii intraoculare. Deși nu este relevant terapeutic în medicina veterinară,
inhibarea CA în SNC a fost asociată cu acțiuni anticonvulsivante atribuite acestei clase de medicamente.

Utilizări terapeutice

Indicația principală pentru utilizarea inhibitorilor de CA este inhibarea producției de umoare


apoasă și reducerea presiunii intraoculare. Aplicarea topică de dorzolamidă (q 8-12 ore) a produs
reduceri similare ale presiunii intraoculare în comparație cu metazolamida orală (5 mg / kg q 12 h) sau
combinația de terapie topică și orală. Terapia cu inhibitori CA topici este preferată datorită eficacității
echivalente, potențialului mai scăzut de efecte adverse și costurilor mai mici decât administrării
sistemice. Acetazolamida (5-10 mg / kg PO q 8 h) și metazolamida (5 mg / kg PO q 12 h administrate de
două până la trei ori pe zi) au fost folosite anterior la câini pentru tratamentul glaucomului. Inhibitorii de
CA au fost administrați pacienților cu hidrocefalie pentru un tratament medical de scurtă durată, adesea
în combinație cu furosemidul, dar administrarea pe termen lung de diuretice, la oameni, nu are adesea
succes.

În medicina umană, inhibitorii de CA au fost folosiți ca terapie adjuvantă pentru epilepsie și în


tratamentul bolilor acute de altitudine mare. Atât în medicina umană, cât și în cea veterinară, utilizarea
inhibitorilor de CA ca diuretice are o eficiență limitată datorită dezvoltării rapide a toleranței. Teoretic,
acetazolamida ar putea fi utilizată pentru a gestiona alcaloza metabolică, dar aceasta nu este o practică
clinică tipică în medicina veterinară.

Mecanisme și situri de acțiune

Soluțiile hiperosmotice își exercită o parte din efectele lor, prin stabilirea unui gradient osmotic
între plasmă și compartimentele extravasculare ale fluidului, ceea ce duce la mișcarea fluidului în
plasmă. Efectele acute ale acestui gradient includ scăderea hematocritului, vâscozității sângelui, plasmei
sodice, pH-ului plasmatic și, într-o oarecare măsură, a volumului de organe solide. Prin urmare,
deshidratarea parenchimatoasă și hemodiluția acută sunt teoretic corelate atâta timp cât particulele
active osmotic sunt separate efectiv de o barieră relativ impermeabilă la soluție.

Mecanisme renale

Inițial, s-a crezut că diureticele osmotice acționează în primul rând la nivelul tubului proximal
prin limitarea mișcării apei din lumen în spațiul interstițial. Apa reținută în lumenul tubular, concentrații
diluate de sodiu și alți ioni, a redus reabsorbția ionilor și a favorizat diureza. Acum se consideră că
diureticele osmotice, în special manitolul, au efecte pe toată lungimea tubului, acțiunea cea mai
proeminentă apărând în ansa Henle. Reabsorbția de sodiu este semnificativ redusă la nivelul porțiunilor
descendente și subțiri ale ansei Henle, determinată de studiile efectuate la câini și șobolani. În
consecință, se mărește aportul de sodiu către segmentul ascendent gros al ansei Henle și către tubul
distal, dar nefronul nu reușește să recupereze sarcinile crescute de sare și apă. După cum s-a
demonstrat la câine, reabsorbția de sodiu este de asemenea considerată a fi direct inhibată în canalele
colectoare medulare.

Alte efecte renale raportate ale manitolului includ creșterea fluxului sanguin cortical și medular
datorită scăderii rezistenței vasculare renale, afectării concentrației urinare, reducerii tonicității
medulare (cunoscută și sub denumirea de spălare medulară), o creștere a GFR (ratei de filtrare
glomerulară) în timpul hipoperfuziei renale (poate varia în funcție de specie) și o creștere a excreției
urinare a altor electroliți (de exemplu, K +, Ca2 +, Mg2 +, fosfat, bicarbonat). Manitolul poate determina,
de asemenea, eliberarea factorului natriuretic atrial și a prostaglandinelor vasodilatatoare și inhibarea
eliberării reninei.

Mecanisme extrarenale

Acțiunile manitolului se extind dincolo de efectele renale și includ modificări în reologia


sângelui, efecte tranzitorii directe asupra tonusului vascular și creșteri ale debitului cardiac. Pe lângă
scăderea hematocritului prin hemodiluție, manitolul scade volumul, rigiditatea și coeziunea
membranelor celulelor roșii din sânge. Combinația de vâscozitate redusă și rezistență mecanică redusă
presupune probabil un flux de sânge crescut. Creșterea manitolindusă a debitului cardiac se consideră a
fi legată de rezistența periferică redusă și reducerea după încărcare, o creștere tranzitorie a preîncărcării
și o inotropie ușor pozitivă. Manitolul poate exercita, de asemenea, un efect citoprotector acționând ca
un captator (scavenger) de radicali fără oxigen.

Utilizări terapeutice

Manitolul este utilizat în profilaxia și tratamentul insuficienței renale, pentru reducerea presiunii
intracraniene și intraoculare și cu alte diuretice pentru mobilizarea edemului. Din motive discutate deja,
utilizarea pe termen scurt a manitolului este cea mai eficientă pentru a preveni efectele adverse și
scăderea eficacității terapeutice.

Profilaxia insuficienței renale acute

Pacienții anurici nu trebuie tratați în mod obișnuit cu manitol, deși poate fi utilizată o doză de
testare mică (0,25–0,5 g / kg) pentru a încerca diureza. Administrarea manitolului la pacienții cu
disfuncție renală trebuie făcută cu precauție pentru a preveni problemele asociate cu eliminarea scăzută
și hiperosmolaritatea prelungită. Insuficiența renală acută (ARF) poate fi cauzată extrinsec (insuficiență
pre și postrenală) sau intrinsecă, adesea asociată cu necroză tubulară renală acută (ATN). Sa descoperit
că manitolul este eficient în limitarea scăderii GFR cauzată de ATN dacă este administrat înainte de
afectarea ischemică sau expunerea la nefrotoxine. Protecția tubulilor împotriva necrozei se poate datora
diluării substanțelor nefrotoxice, reducerii umflarii elementelor tubulare sau eliminării calculilor
tubulare care obstrucționează fluxul de urină. În medicina umană, manitolul s-a dovedit a fi clar benefic
în conservarea rinichilor pentru transplant și pentru scăderea incidenței ARF posttransplant. Mai puține
date sunt disponibile pentru a susține valoarea generală a manitolului pentru tratamentul ARF în afara
zonei de transplant. În chirurgia vasculară și pe cord deschis, manitolul administrat profilactic menține
fluxul de urină, dar nu și GFR. Unele dovezi sugerează că administrarea de manitol la pacienții cu ATN
consacrat poate crește conversia oliguricului la pacienții neoligurici.

Reducerea presiunii intracraniene


Osmoterapia a fost utilizată de zeci de ani pentru a scădea presiunea intracraniană (ICP).
Reducerea ICP este rapidă și apare de obicei în câteva minute de la finalizarea administrării, cu efecte
maxime într-o oră. Au fost formulate mai multe teorii pentru a explica eficacitatea manitolului în
reducerea ICP. Teoria osmotică susține că contracția creierului apare ca urmare a mișcării osmotice a
fluidului din țesut și în compartimentul vascular. Metodele de imagistică sensibilă și de înaltă rezoluție
par să sprijine semnificația modificărilor osmotice induse de conținutul de apă din creier. Teoria

hemodinamică a reducerii ICP afirmă că volumul de sânge cerebral este scăzut ca urmare a scăderii
vâscozității sângelui și a creșterii presiunii de perfuzie cerebrală, ambele acționând pentru a spori
eliberarea de oxigen în creier. Creșterea livrării de oxigen în creier se consideră că poate declanșa o
reducere compensatorie a calibrului vascular și secundar o reducere a volumului sanguin cerebral.
Detractorii acestei idei sugerează că manitolul este la fel de probabil să scadă vâscozitatea sângelui ca
urmare a hemoconcentrării secundare deshidratării hipertonice. În timp ce atenția asupra înlocuirii de
lichide ar trebui să prevină deshidratarea, s-a sugerat recent că agenții alternativi, cum ar fi soluția salină
hipertonică, sunt mai sigure și la fel de eficiente la reducerea ICP. S-a dovedit că soluția salină
hipertonică stabilește un gradient osmotic transendotelial puternic, dar fără tendința de a reduce
volumul intravascular. În cele din urmă, teoria diuretică a reducerii ICP sugerează că scăderile induse de
manitol în presiunea venoasă centrală se traduc direct la scăderi ale ICP datorită comunicării fără
valoare între sistemul venos central și sistemul de drenaj jugular. Acest efect poate fi mai important în
susținerea, în loc să inducă, o scădere a ICP. Indiferent de teorie, manitolul a fost utilizat pentru
reducerea temporară a ICP la pacienții cu o varietate de leziuni intracraniene, precum și la cei cu
traumatisme ale coloanei vertebrale și edem. Dovada unei hemoragii intracraniene continue este
considerată contraindicație pentru administrarea manitolului. Creșterea recuperării presiunii
intracraniene a fost observată cu manitol la 10-20% din pacienții umani și poate fi datorată în parte
mișcării manitolului prin bariera sânge-creier.

Alte utilizări

Diureticele osmotice au fost, de asemenea, utilizate cu succes pentru a controla presiunea


intraoculară în timpul atacurilor acute de glaucom și pentru a reduce presiunea intraoculară înainte sau
după operația oftalmică. Scăderi ale presiunii intraoculare apar prin pierderea apei intraoculare în
plasma hiperosmolară. Pe măsură ce umoarea vitroasă se micșorează, lentila se mișcă posterior și
unghiul iridocorneal se deschide, îmbunătățind drenajul din ochi. Durata acțiunii depinde de gradul în
care diureticul osmotic este exclus din fluidele oculare. Se raportează că manitolul crește tensiunea de
oxigen a retinei și se folosește în doză de 1-2 g / kg la o rată de 1 ml / kg / min pentru a reduce presiunea
intraoculară la câini. Deși sunt încă utile pentru scăderea presiunii intraoculare din cauza glaucomului,
alte terapii incluzând inhibitori topici ai anhidrazei carbonice (adică, dorzolamidă), antagoniști β1 (adică
timolol) și analogii prostaglandinei (adică, latanoprost) sunt terapiile preferate.

Mecanisme și site-uri de acțiune

Efecte renale

Drogurile din această clasă blochează simporterul Na + -K + 2Cl- din TAL (segmend ascendent
gros) prin legarea la locul legării Cl la proteina transportoare (Figura 24.6). Toate aceste medicamente
trebuie secretate în mod activ în lumenul tubular printr-o cale acidă organică pentru a ajunge și a inhiba
simporterul luminal. Un grad ridicat de legare de proteine (> 95%) limitează filtrarea glomerulară a
furosemidului și a altor diuretice bucle, ceea ce face esențială secreția tubulară.

Mecanismul implicat în reabsorbția Na + în TAL depinde de activitatea de Na + / K + ATPază în


membrana bazală a celulelor tubulare, creând un gradient electrochimic. Concentrația scăzută de sodiu
intracelular indusă de Na + / K + ATPază determină absorbția de sodiu, împreună cu potasiu și clorură,
din fluidul tubular de către simporterul Na + / K + / 2Cl situat în membrana luminală. Reciclarea
potasiului înapoi în fluidul tubular se realizează prin canalele de potasiu de pe membrana luminală.
Canalele de clor din partea bazolaterală scot clorura (eflux) din compartimentul intracelular.
Conductanța bazolaterală de Cl și conductanța luminală de K determină tensiunea membranei.
Polaritatea conductanțelor K + și Cl rezultă într-o tensiune transepitelială pozitivă în lumen. Această
tensiune conduce cationii (Ca2 + și Mg2 +) între celulele tubulare prin calea de șunt paracelular. Când
diureticele de ansă blochează simporterul Na + / K + / 2Cl, concentrațiile de Cl în căderea celulei, celula
devine hiperpolarizată, tensiunea transepitelială este perturbată și reabsorbția cationului paracelular

este blocată. Deoarece celulele producătoare de renină din zona macula densa generează o parte din
tensiunea membranei lor prin canalele Cl, noul echilibru Cl depolarizează aceste celule și îmbunătățește
secreția de renină.

Diureticele de ansă intervin cu crearea unui interstitiu medular hipertonic (din cauza
reabsorbției de sodiu afectate) și perturbă mecanismul de contracurent. Prin urmare, aceste
medicamente blochează capacitatea rinichilor de a concentra și dilua urina în mod corespunzător.
Inhibitorii simporterului Na + / K + / 2Cl inhibă, de asemenea, reabsorbția Ca2 + și Mg2 + în TAL prin
perturbarea diferenței de potențial transepitelial. Unele diuretice de ansă, în special furosemidul, au, de
asemenea, activitate de inhibare a anhidrazei carbonice slabe care duce la excreția urinară crescută de
HCO3 - și fosfat. Toți inhibitorii de simporter Na + / K + / 2Cl cresc excreția urinară de K + și H + prin
prezentarea unei sarcini mai mari de Na + la tubul distal. Sodiul este reabsorbit în timp ce K + și H + sunt
excretați.

Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) inhibă răspunsurile diuretice, natriuretic și


cloruretic la furosemidă. Furosemidul îmbunătățește producția de prostaglandină E2 (PGE2), care la
rândul său inhibă reabsorbția clorurii și a sodiului în TAL. În prezența AINS, producția de PGE2 este
blocată și diureza indusă de furosemid este scăzută. În absența epuizării volumului, diureticele de ansă
cresc în general și redistribuie fluxul total de sânge renal. Mecanismul acestui efect este considerat a fi
legat de prostaglandine, iar efectul este diminuat sau blocat în prezența AINS. Modificările
hemodinamice induse de furosemidă se corelează cu o creștere a excreției urinare a PGE2.

Efecte extrarenale

Furosemidul provoacă efecte hemodinamice extrarenale care includ conformație venoasă


crescută și scăderea presiunii atriale drepte, scăderea presiunii arterelor pulmonare, scăderea presiunii
blocate a arterei pulmonare și scăderea volumului sanguin pulmonar. Se consideră că prostaglandinele
reprezintă o creștere acută a capacității venoase sistemice și scăderea ulterioară a presiunii de umplere
a ventriculului stâng. Toate aceste efecte sunt dependente de prezența unui rinichi funcțional și de
producția neinhibată de prostaglandine. În inima de iepure izolată, furosemida a fost, de asemenea,
raportată că exercită un efect inotrop negativ ușor, care depinde de prostaglandină. În mod similar,
prostaglandinele sunt importante pentru efectele furosemidului la cai, deoarece fenilbutazona și-a
diminuat răspunsurile diuretice și vasculare.

Furosemidul inhalat la om s-a dovedit a proteja împotriva răspunsului timpuriu la alergeni


inhalatori și de a preveni bronhoconstricția indusă de exerciții fizice. Furosemida poate preveni
bronhoconstricția parțial prin inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori din celulele pulmonare. Se
presupune că furosemidul îmbunătățește schimbul de gaze pulmonare în edemul pulmonar
experimental. Furosemida reduce, de asemenea, rata de filtrare a fluidului transvascular pulmonar
printr-o reducere a presiunii venei pulmonare.

Furosemida este aproximativ 77% biodisponibilă la câini și are un timp de înjumătățire de


eliminare de aproximativ 1 oră după o doză IV de 5 mg / kg. Absorbția furosemidului administrat oral are
loc mai ales în părțile superioare ale tractului gastrointestinal canin, scăzând rapid în tot jejunul. Efectele
maxime diuretice ale unei doze IV de furosemid la câine sunt raportate la aproximativ 30 de minute și
după administrarea orală la aproximativ 1-2 ore. S-a constatat că rata de excreție urinară a
furosemidelor, mai mult decât concentrația de furosemidă plasmatică, se corelează strâns cu răspunsul
diuretic la câini. La fel ca la om, relația dintre răspunsul natriuretic și concentrația diureticului în urină (la
locul de acțiune) este reprezentată de o curbă tipică de concentrație-răspuns sigmoidal. Forma curbei
sugerează că la locul de acțiune trebuie obținută o cantitate de prag de medicament pentru a obține un
răspuns și că poate fi identificată o doză maximă care să dea un răspuns maxim. Dincolo de această doză
maximă, platourile curbei și beneficiile suplimentare limitate sunt derivate din creșterea dozei. Deoarece
dozele intermitente produc un efect scurt la câini, iar dozele mai mari nu produc un efect mai mare, a
fost explorată utilizarea unei perfuzii cu viteză constantă (CRI). La câini, o doză de încărcare de 0,66 mg /
kg este urmată de un CRI de 0,66 mg / kg / h × 8 ore. Aceasta duce la o mai mare natriureză, calciureză și
diureză decât cu un tratament intermitent.

Eliminarea timpului de înjumătățire plasmatică a furosemidului IV la cal este similară cu cea la


câine și, în absența afectării renale, este puțin mai mică de 1 oră. Furosemidul este de obicei administrat
IV sau IM de trei-patru ori pe zi la cai. Un studiu care a comparat administrarea orală și IV a
medicamentului a stabilit că disponibilitatea sistemică a furosemidului administrat oral este slabă,
neregulată și variabilă între cai. Biodisponibilitatea sistemică medie a fost scăzută și, la o doză de 1 mg /
kg PO, diureza nu a fost indusă. Într-un studiu care a comparat CRI cu administrarea intermitentă de
furosemidă la cal, CRI a medicamentului a produs un flux de urină mai uniform, a scăzut fluctuațiile
volumului plasmatic și a suprimat capacitatea de concentrare renală pe parcursul studiului. Deși excreția
de potasiu, calciu și clorură a fost mai mare cu IRC decât administrarea intermitentă, CRI a fost preferată
dacă a fost necesară diureză profundă la cal.

La oameni și alte animale, inclusiv câinele și calul, aproximativ 50–60% din doza de furosemid
este excretată neschimbată în urină, iar medicamentul rămas este conjugat cu acid glucuronic, fie în
rinichi, ficat sau în alt loc extrahepatic.

Timpul de înjumătățire plasmatică la pacienții cu insuficiență renală este prelungit și trebuie


efectuate ajustări ale dozei. Legarea furosemidului la cantități excesive de albumină (> 4 g / l) în urină
scade cantitatea de medicament nelegat și activ și diminuează răspunsul diuretic. La pacienții umani cu
sindrom nefrotic, se recomandă doze de două până la trei ori normale pentru a furniza cantități
suficiente de medicament activ pentru a bloca Simporterul Na + / K + / 2Cl.

La oameni, bumetanidul și torsemida sunt metabolizate în mare parte de către ficat, astfel încât
doza nu este în general necesară pentru a fi ajustată pentru boala renală. Potența bumetanidului la
câine este explicată în parte printr-o biotransformare limitată. În plus, absorbția renală a bumetanidului
este mai mare decât furosemidul și medicamentul are un efect mai accentuat asupra transportului de
sodiu la nivelul membrului ascendent al ansei Henle. Aproximativ 67% din bumetanid la câini este
eliminat neschimbat în urină și fecale. Biodisponibilitatea orală a acestor medicamente este mult mai
previzibilă decât cea a furosemidului, iar la om variază între 80 și 100%.

Utilizări terapeutice

Furosemidul este utilizat la animale mici pentru tratamentul edemelor de origine cardiacă,
hepatică sau renală. În general, doza de medicament la câini (1-3 mg / kg la fiecare 8–24 ore PO pentru
utilizare cronică; 2-5 mg / kg la fiecare 4-6 ore IV, IM, SC) este mai mare decât cea utilizată la pisici (1–2
mg / kg = la fiecare 12 ore până la 4 mg / kg la fiecare 8-12 ore IV, IM, SC, PO). Furosemida este utilizată,
de asemenea, pentru a stabili diureza în insuficiența renală și pentru a promova excreția altor substanțe,
inclusiv electroliți crescuți, cum ar fi Ca2 + și K +. La animalele mari, furosemida a fost utilizată pentru
tratarea edemelor la bovine și edem și hemoragii pulmonare induse de exerciții fizice (EIPH) la cai. La
animalele mari a fost recomandată o doză generală de 0,5-1 mg / kg de două ori pe zi sau necesară
pentru controlul edemelor. Beneficiile utilizării furosemidului pentru tratamentul EIPH rămân
controversate (vezi Secțiunea Hemoragii pulmonare induse de exercițiu). Pentru consultarea detaliilor
privind utilizarea furosemidelor (doză, frecvență, niveluri admisibile) la animalele de curse, trebuie
consultate orientări specifice privind starea.

Efectele diuretice ale torsemidului administrat oral (0,3 mg / kg) și furosemidului (3 mg / kg) au
fost comparate la câini și pisici. Atât furosemida, cât și torsemida au crescut volumul de urină, dar
efectele furosemidului au atins maxim 2-3 ore și s-au disipat în 6 ore, în timp ce efectele torsemidului au
atins maxim 2-4 ore, dar au persistat timp de 12 ore la câinii normali, câinii cu regurgitare mitrală și
pisicile cu hipertrofie concentrică a ventriculului stâng indusă experimental. Sa remarcat că torsemida a
scăzut excreția de potasiu în urină la câinii studiați cu regurgitare mitrală. Într-un studiu anterior,
raportul dintre excreția sodiu și potasiu a fost găsit a fi 20: 1 pentru torsemidă și 10: 1 pentru furosemid.

Insuficiență renală

Scăderea GFR și scăderea livrării de medicament la locul tubular de acțiune și la locul de


eliminare în insuficiența renală duce la scăderea eficacității și la timpul de înjumătățire crescut al
furosemidului. Trebuie administrată o doză suficient de mare de medicament pentru a obține o
cantitate eficientă de medicament la locul de acțiune. Pentru câine, dozele de furosemidă începând cu 2
mg / kg IV și crescând cu 2 mg / kg în fiecare oră timp de 3 ore pot fi utilizate pentru a încerca să inducă
diureză în insuficiență renală severă. Odată ce se atinge o doză maximă (aproximativ 6–8 mg / kg),
depășirea acestei cantități nu este avantajoasă pe baza formei sigmoidale a curbei de excreție
fracțională de sodiu. În toate cazurile, deficitele de lichide trebuie abordate înainte de terapia cu
furosemid.

Edem cardiogen sau pulmonar

Furosemida a fost utilizată pe scară largă pentru a reduce volumul extracelular și pentru a
minimiza congestia venoasă și pulmonară în CHF (congestive heart failure) cronică și acută. La om,
efectele benefice în insuficiența cardiacă congestivă sunt observate înainte de inducerea diurezei care
sugerează că efectele vasculare sunt componente importante ale beneficiilor furosemidelor la pacienții
cu edem pulmonar. Pacienții umani cu CHF nu necesită doze mari, deoarece furosemidul este livrat în
mod adecvat la fluidul tubular. Cu toate acestea, deoarece reacția renală la diureticele de ansă pare a fi
scăzută la acești pacienți, a fost recomandată o frecvență crescută de administrare. Diureticele au fost
considerate, în mod tradițional, terapia pentru tratamentul CHF cronic la animale mici, iar furosemidul

este cel mai frecvent utilizat medicament în acest scop. În ciuda popularității furosemidelor, studiile
umane au arătat că pacienții cu CHF controlați numai cu diuretice de ansă se deteriorează mai repede
decât cei tratați concomitent fie cu inhibitori ai enzimei convertoare de angiotensină (ACE), fie cu
digoxină. renin-angiotensin-aldosterone, cu efecte negative asupra prognosticului pe termen lung.
Recomandările actuale includ furosemidul pentru tratamentul stadiilor mai avansate de insuficiență
cardiacă la pacienții care primesc deja inhibitori ACE, digoxină sau ambele. Furosemida rămâne un
medicament de alegere pentru tratamentul edemului pulmonar acut cardiogen. În contextul severității
și cronicității bolii, cea mai mică doză eficientă și frecvența de administrare a furosemidelor trebuie
determinată prin observarea semnelor clinice și luarea în considerare a observațiilor proprietarului.

Hemoragie pulmonară indusă de exercițiu

Hemoragia pulmonară indusă de exercițiu sau sângerarea din plămâni ca urmare a exercițiilor
fizice intense apare la caii care se ocupă de o varietate de activități atletice. Problema a fost studiată cel
mai bine la caii de curse, în special la rasa pură. American College of Veterinary InternalMedicine a
lansat o declarație de consens asupra EIPH.

În majoritatea studiilor, s-a constatat că furosemidul reduce presiunile drepte atriale, arteriale
pulmonare și de pană în exercitarea cailor. Unele studii sugerează că modificările presiunilor pulmonare
cauzate de furosemid se datorează reducerii volumului plasmatic și al sângelui și nu efectelor directe ale
medicamentului asupra vascularizației pulmonare. Furosemida produce o reducere rapidă a volumului
de sânge și plasmă, ceea ce s-a dovedit a fi esențial pentru reducerea ulterioară a presiunilor pulmonare.
Mai mult, administrarea de lichide polionice într-o cantitate egală cu volumul pierdut prin urină
restabilește scăderea indusă de furosemid în presiunea atrială dreaptă și volumul de sânge la cal.
Administrare de furosemid cu 4 ore înainte de exercițiu s-a constatat că scade semnificativ
hipertensiunea capilară pulmonară, ceea ce se crede că se corelează cu riscul scăzut de EIPH.
Administrarea medicamentului la intervale mai scurte înainte de exercițiu nu a dus la atenuarea mai
eficientă a hipertensiunii capilare pulmonare indusă de exercițiu. Combinația furosemidului cu
clenbuterol sau pentoxifilină nu a fost găsită a îmbunătăți eficacitatea hemodinamică pulmonară a
furosemidului în EIPH.

Datele obținute din studii suplimentare lasă deschisă problema efectelor directe ale
furosemidului asupra presiunilor pulmonare și mecanicii în EIPH. Într-un studiu, caii tratați cu AINS
(fenilbutazonă și flunixină) înainte de administrarea furosemidului urmată de exerciții fizice nu au arătat
reduceri ale presiunilor pulmonare și atriale drepte. Într-un studiu ulterior aceste efecte nu au putut fi
reproduse. Diferențele în studii pot fi legate de dozele de medicamente, timpul de administrare,
cantitatea de diureză și gradul de inhibare a ciclooxigenazei. Deși se acceptă faptul că AINS scad
răspunsurile diuretice și vasculare la furosemidă, nu este încă clar dacă aceste medicamente atenuează
reducerile provocate de furosemid în presiunile pulmonare și drepte atriale. De asemenea, nu este clar
dacă amploarea reducerii presiunii transmurale capilare pulmonare cu furosemid este suficientă pentru
a preveni ruperea capilarelor la caii care fac exerciții fizice. Acest lucru este în concordanță cu
observațiile clinice că furosemidul reduce, dar nu elimină complet hemoragia pulmonară la caii care fac
efort.

Administrarea de furosemid la animalele de curse se consideră că îmbunătățește performanțele


acestora, deși această concluzie rămâne oarecum controversată. Utilizarea furosemidului în cursele de
cai de rasă pură și rasele standard este estimată la 74,3, 19 și, respectiv, 22,5%. Un studiu transversal a
concluzionat că rasele care primesc furosemid au alergat mai repede, au câștigat mai mulți bani și au
mai multe șanse să câștige sau să termine în primele trei poziții decât caii nemedicați. Studiile timpurii
au arătat creșteri ale timpilor de curse când EIPH a fost diagnosticat și o îmbunătățire ulterioară a
timpilor de curse la administrarea furosemidului. Studiile pe banda de alergare nu au arătat în mod
constant modificări furosemid induse în consumul maxim de O2, timpul până la oboseală sau viteza cu
care a apărut oboseala la caii în timpul efortului. Cu toate acestea, în aceste studii și ulterior, pierderea
în greutate asociată administrării de furosemide a redus producția de dioxid de carbon, raportul de
schimb respirator și lactatul plasmatic. Câștigurile de performanță induse de furosemid au fost inversate
prin adăugarea unei greutăți egale cu greutatea volumului pierdut. Aceste rezultate sugerează că
beneficiile de performanță asociate cu administrarea de furosemid la caii EIPH pot fi fără legătură cu
reducerea hemoragiei și mai mult legate de modificările greutății corporale. Pe baza studiilor umane,
această interpretare nu trebuie extinsă la circumstanțele în care distanța de cursă este lungă și efortul
prelungit. În aceste cazuri, efectele nocive ale deshidratării ar compensa rapid avantajul rulării sub
greutate redusă.

O problemă finală legată de utilizarea furosemidului la animalele de curse implică reglarea


administrării furosemidului și a altor medicamente la sportivii ecvini. Controlul medicamentelor la
animalele de curse este discutat mai detaliat în cele ce urmează. Dozele de 250–500 mg furosemidă pe
cal (0,5–1,0 mg / kg) administrate IV cu cel mult 4 ore înainte de ora stabilită sunt permise pentru
medicația cailor. cu EIPH în majoritatea jurisdicțiilor din Statele Unite. Trebuie consultate reglementări
specifice la o anumită pistă. Reglarea administrării furosemidelor în conformitate cu regulile de urmărire
a fost abordată într-o varietate de moduri. Unele jurisdicții folosesc o combinație de gravitate specifică
urinei de 1.015 sau 1.010 și o concentrație plasmatică mai mare de 60 sau 100 ng / ml ca o indicație a
încălcării regulilor. Combinarea acestor doi parametri, gravitația specifică scăzută și concentrația
plasmatică ridicată, sugerează că a apărut o neregularitate legată de doză, timp sau calea de
administrare a furosemidului. Având în vedere atât gravitația specifică a urinei, cât și concentrația
plasmatică a furosemidelor, probabilitatea de clasificare greșită a cailor ca fiind încălcarea
concentrațiilor de reglare este redusă.

Utilizarea pe scară largă a furosemidului la animalele de curse prezintă, de asemenea, probleme


legate de screeningul urinei pentru prezența substanțelor reglementate. Concentrația urinară a
medicamentelor administrate în comun poate fi diluată ca funcție a diurezei îmbunătățite a
furosemidului. Rata de excreție urinară a unor medicamente, în special a celor care sunt acizi solubili în
apă, poate fi modificată ca urmare a concurenței furosemidelor pentru calea secreției tubulare anionice
organice. . Furosemida s-a dovedit a scădea concentrația urinară de fenilbutazonă prin ambele aceste
mecanisme. În comparație, rata de excreție a altor agenți, în special fentanilul, procaina și
metilfenidatul, este crescută de furosemid. Eliminarea mai rapidă a acestor substanțe poate face mai
dificilă detectarea utilizării ilegale înainte de o cursă.

Alte utilizări

Furosemidul s-a dovedit că scade rezistența pulmonară și crește conformitatea dinamică la


poneii cu boală pulmonară obstructivă cronică. În acest caz, rapiditatea răspunsului și constatarea că
răspunsul ar putea fi blocat de AINS sugerează un eveniment mediat de ciclooxigenază, mai degrabă
decât un efect dependent de pierderea lichidului corporal. Modificările imediate ale presiunilor
pulmonare la alte specii (de exemplu, câinii cu edem pulmonar) sunt considerate a fi legate de efectele
directe ale furosemidului asupra vascularizației pulmonare. Similar cu utilizarea la animale mici,
furosemida este indicată pentru tratamentul CHF și edemului pulmonar asociat prin scăderea
preîncărcării cardiace și a volumului plasmatic. Furosemida este, de asemenea, recomandată pentru a
crește fluxul de urină în insuficiența renală acută la cai.

Mecanisme și site-uri de acțiune

Locul principal de acțiune al tiazidelor este tubulul contort distal, cu o activitate secundară,
posibil legată de CA, în tubul proximal. În tubul distal, reabsorbția Na / Cl este mediată de un sistem de
cotransport (symport) electroneutral. Forța motrice pentru intrarea Cl- este gradientul transmembranar
de Na+ stabilit prin activitatea bazolaterală a Na + / K + -ATPazei. Cotransporterul apical (luminal) Na /
Cl este inhibat reversibil de tiazide. Mișcarea bazolaterală a Cl- afară din celulă este mediată de un canal
Cl- și K + de un canal K +. Potențialul transepitelial lumen negativ generat de polaritatea de ieșire K + și
Cl-poate conduce la reabsorbția anionilor printr-o cale de șunt paracelular. Reabsorbția de Ca + este
îmbunătățită de tiazide, prin creșterea schimbului de Na + / Ca2 + (antiporter) din tubii distali pe
membrana bazolaterală datorită sodiului intracelular scăzut. Deoarece 90% din Na + filtrat este

reabsorbit înainte de tubul distal, diureza maximă cauzată de tiazide este moderată în comparație cu
diureticele de ansă. La fel ca diuretice de ansă, tiazidele sporesc excreția de K + prin creșterea
administrării de Na + în tubul distal.

Utilizări terapeutice

Tiazidele pot fi utilizate pentru tratarea edemelor de origine cardiacă, hepatică sau renală.
Dozele orale tipice la câine și pisică sunt 20–40 mg / kg la fiecare 12 ore (clorotiazidă) și 2-4 mg / kg la
fiecare 12 ore (clorhidiazidă). Efectele de vârf atât ale clorotiazidă cât și ale hidroclorothidiazidei apar la
4 ore și durează până la 12 ore, hidroclorotiazida având de obicei o durată mai lungă de acțiune(12 ore)
decât clorotiazida (6-12 ore). Bovinele pot fi tratate pentru edemul ugerului cu hidroclorotiazidă (125-
250 mg IV sau IM o dată sau de două ori pe zi). Clorotiazida orală (nu este un produs aprobat veterinar)
la o doză de 4-8 mg / kg o dată sau de două ori pe zi a fost înlocuită de hidroclorothidiazida injectabilă
după prima sau a doua zi de tratament parenteral.
Tiazidele au fost folosite anterior în medicina veterinară în administrarea stadiilor incipiente ale
CHF. Așa cum am menționat anterior, utilizarea timpurie a diureticelor de ansă și și tiazidice în CHF
activează mecanisme mediate de aldosteron care, în cele din urmă, duc la deteriorarea cardiacă. Din
acest motiv și din alte motive, utilizarea tiazidelor în tratamentul CHF (cronic heart failure) nu este
frecventă în medicina veterinară. În general, furosemidul este utilizat mai frecvent în medicina
veterinară pentru tratarea edemului, fie că are origine cardiacă, hepatică sau renală. În medicina umană,
tiazidele sunt frecvent utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale. Deoarece tiazidele cresc
reabsorbția calciului, acestea pot fi, de asemenea, benefice în tratamentul nefrolitiazei de calciu la om și
animale.

Tiazidele sunt utilizate în mod eficient pentru a reduce volumul de urină la pacienții cu diabet
insipidus nefrogenic. Contracția volumică indusă de diuretic duce la creșterea reabsorbției proximale a
tubului și la o scădere a volumului de urină de 30–50%. Deși dozele sunt individualizate la acești
pacienți, au fost sugerate valori de început de 10-20 mg / kg de două ori pe zi (clorotiazidă) sau 2,75-5,5
mg / kg (clorhidiazidă) de două ori pe zi.
Aspecte practice ale terapiei cu fluide

Când terapia cu fluide este luată în considerare, practicianul trebuie să răspundă la 6 întrebări: 1) când
ar trebui instituită terapia fluidă 2) ce tipuri de soluții ar trebui să folosească 3) cât fluid trebuie
administrat 4) cât de rapid trebuie administrate solutia 5) ce cale de administrare ar trebui folosită
6) cum va fi evaluat succesul terapiei. Răspunsurile sunt individuale și sunt critic dependente de
cunoașterea și înțelegerea mecanismelor homeostatice normale, de istoricul pacientului, de măsura în
care boala afectează echilibrul apei și electroliților și diagnosticul correct.

Scopul terapiei fluide și cu electroliți este de a corecta deshidratarea sau suprahidratatrea și


dezechilibrul electrolytic și/sau acido-bazic. Poate fi indicat de asemenea pentru a corecta acidoza sau
alcaloza, a trata șocul, pentru a administra alimentație parenterală sau chiar a stimula funcționarea unui
organ (ex. rinichiul). Cauzele pierderilor de fluide, electroliți sau proteine pot fi situații în care acestea nu
sunt disponibile datorită deficitelor de asimilare sau situației animalului (ex fractura mandibulei poate
duce la imposibilitatea de consum al apei sau alimentelor). Alte cauze de dezechilibru pot fi
reprezentate de eliminarea lor excesivă .

Următoarele informații trebuiesc culese prin chestionarea deținătorului, observarea pacientului sau
examinare clinică : durata și frecvența vomitării, consistența scaunelor, frecvența urinării, culoarea
urinei, prezența setei, aportul de fluide și dieta, uscăciunea sau elasticitatea pielii, culoarea mucoaselor
și a sclerei, preezența salivației excesive sau respirație gâfâitoare mirositoare și pierderea sau câștigul în
greutate.

În combinație cu semnele clinice, examenul de laborator al sângelui furnizează o bază pentru estimarea
nevoilor fluide și electrolitice al pacientului și pentru monitorizarea succesului tratamentului.
Măsurătorile includ hematocritul, proteinele plasmatice, gazele din sânge și electroliții, BUN(azotemia) și
creatinina. Pentru că hematiile și proteinele plasmatice sunt limitate la spațiul vascular, concentrația lor
crește odată cu deshidratatrea.

Recoltarea, cuantificarea și analiza urinei este importantă pentru îngrijirea corespunzătoare a


pacientului critic. Analiza urinei va include teste de gravitație specifică, glucoză, acetonă, pH, albumină și
examinarea sedimentului microscopic. În timpul stării de deshidratare dacă rinichiul funcționează
normal, densitatea specifică crește iar volumul de urină descrește. Dacă densitateea urinei este
neschimbată sau s-a redus și animalul prezintă semne clinice de deshidratare, rinichiul probabil că nu
funcționeează corspunzător și trebuiesc efectuate teste ale funcției renale mai sofisticate. Gravitația
spcifică a urinei va fi monitorizată pe toată perioada terapieei. Scăderea acestui paramettru arată că
hidratarea are loc. Dacă animalul nu a primit încă tratament cu soluție de glucoză și aceasta este
prezentă în urină, este foarte probabil ca acidoza diabetică să provoace deshidratarea. Glucoza din urină
va fi de asemenea monitorizată în timpul tratamentului. Dacă animalul primește glucoză și glucozuria
ajunge la +3 sau +4 dozajul trebuie scăzut. Acetona în urină este găsită adesea în deshidratare și în
deficitul de carbohidrați. DAcă pH-ul urinei la specii cu urină normal acidă devine alcalină, un diagnostic
al alcalozei poate fi indicat dacă nu sunt prezente boli de rinichi sau tract urinar. Prezența albuminei și a

sedimentului poate reprezenta un indiciu al bolii renale. Oricum, în prezența insuficienței renale, terapia
poate fi specifică sau fatală.

Volumul și tipul de fluid

Vom folosi o abordare standard pentru estimarea volumului de fluid necesar. Administrarea volumului
adecvat este adesea singurul cel mai important lucru pentru a îmbunătăți statusul clinic al animalelor cu
multiple dezechilibre fluide și electrolitice. Volumul de administrat trebuie să aibă trei scopuri specific:
să existe un deficit correct, să satisfacă nevoile de intreținere și să înlocuiască pierderea continuă.
Deficitele dee volum inițiale sunt abordate prin administrarea de lichide de înlocuire. Calcularea
cantității de fluid necesară se bazează pe evaluarea clinică și de laborator a procentului de deshidratare.
Volumul necesar pentru abordarea deficitului inițial se estimează conform următoarei ecuații :

Volum de înlocuire (l) = greutate corporală (kg) x % de deshidratare

Clinicienii care lucrează atât cu animale mari cât și cu mici se vor obișnui cu volumele pe care le vor
administra pentru abordarea deficitelor la diferite animale. In general, compoziția volumului de
înlocuire trebuie să reflec te compoziția lichidului pierdut. De ex. dacă volumul de fluid s-a pierdut pe
seama fluidului gatro-intestinal bogat în electroliți, atunci vom alege pentru înlocuire o soluție cu conținut de
Na+, K+, Cl-și bicarbonați.

In plus față de înlocuirea deficitului existent, trebuie calculat fluidul de întreținere. Acestea sunt
necesare când pacientul nu ingeră suficientă hrană și lichide pentru înlocuirea pierderilor normale prin
urină fecale, tract respirator și piele. Animalul mediu odihnit în condiții standard de umiditate și
temperatură are o rată destul de constantă de circulare/înlocuire a apei. Din motive practice sunt
folosite adesea ca regula cantitățile de 40-65 ml/kg/24h la animale mature și 130 ml/kg/24 h la imature.
Nevoile de întreținere pot fi modificate în condiții de stress au febră, condiții de mediu extreme sau în
prezența diferitelor procese fiziopatologice. Animalele mai vârstnice pot necesita mai mult sau mai
puțin volum de întreținere în funcție de prezența poliuriei sau de compromiterea funcției
cardiovasculare. Administrarea de diverse medicamente (glucocorticoizi, diuretice) vor afecta de
asemenea nevoile de întreținere. Compoziția electrolitică a fluidelor folosite pentru întreținere diferă
față de aceea folosită pentru abordarea deficitului inițial. Deoarece compoziția fluidului pierdut zilnic
prin urină și ca pierdere prin piele și tractul respirator, fluidele de întreținere sunt tipic sărace în sodiu
(Na+) aprox. 40 mEq/l și mai bogate în K+(aprox. 10-16 mEq/l) decât fluidele de înlocuire.

Daca animalul continuă să piardă apă în timpul prioadei de tratament (vomă, diaree, poliurie) această
cantitate suplimentară trebuie estimată și adăugată la volumele de înlocuire și întreținere. Volumul
necesar pentru a înlocui pierderea continuă se bazează pe observații clinice (frecvența defecării,
caracterul și volumul fecalelor în cazul diareei). Tipul de fluid ales pentru a înlocui pierderea continuă ,
seamănă în general cu fluidul pierdut. Mai adesea sunt folosite soluțiile electrolitice echilibrate (Ringer
lactat).

Ex. caine 2 ani, 20 kg, rasă mixtă se prezintă în principal pentru diaree care durează de 2 zile

Ex. fizic evidențiază o pierere a elasticității pielii și o întârziere de revenirt a pielii cutate la starea inițială.
Mucoasele și limba sunt uscate, globii oculari sunt ușor duși în fundul capului (enoftalmie). Reumplerea
capilară este ușor prelungită. Pe baza acestora deshidratarea este estimată la 8%.

Câinele continuă să elimine feecale semifluide la fiecare 2-3 ore, rezultând o pierdere estimată de 150
ml/zi. Proprietarul arată că câinele nu mănâncă și nu bea apă.

Calcul

Inlocuirea deficitului inițial 20 kg x 0,08 = 1,6l

Necesar de întreținere 65ml/kg/zi x 20 kg = 1,3l

Pierderi continue = 1,15l

Total estimate = 3,05l


Rate și rute de administrare

Fluidele vor fi administrate rapid la început și apoi în rată descrescătoare în timp ce condițiile se
îmbunătățesc. Rata infuziei este redusă după prima oră de administrare pentru a fi aliniată la
administrarea zilnică de 200 ml/kg/zi sau în jur de 8 ml/kg/h. Au fost citate rate de 15 ml/kg/h, de
asemenea că ratele de 90 ml/kg/h sunt tolerat de câinii modrat deshidratați, normali neanesteziați.
Aceste rate de administrare nu sunt recomandate la câinii cu disfuncții renale, cardiace etc la care poate
să apară insuficiența cardiacă în cazul unei administrări de fluide agresive.

Ratele de 50 ml/kg/h au fost tolerate în cazuri de deshidratare severă acestea fiind considerate agresive.
Cazuri mai puțin severe pot fi manageriate agresiv cu rate inițiale de 15-30 ml/kg/h dar rate mai reduse
sunt adesea utilizate. În toate cazurile rata de infuzie va fi încetinită după prima oră de administrare și va
fi încetinită considerabil dacă nu se restabilește fluxul de urină. După 4 ore sau mai mult de administrare
de fluid fără flux de urină rata administrării va fi 2 ml/kg/h sau mai puțin. Fiecare încercare va fi făcută
pentru stabilirea funcției renale dacă fluxul de urină nu se reia după 2 ore de la administrarea de fluid.
Pentru monitorizarea corespunzătoare a fluxului de urină, toate animalele critice vor avea montat un
cateter vezical.

Dacă animalul este sever deshidratat și în șoc, este dificil de administrat fluide prea repede în timpul
primelor faze de tratament. Dacă animalul este aproape normal hidratat și scopul este de numai de a
menține hidratarea, rata va fi scăzută considerabil. Importanța funcției renale a fost repetat accentuată
și este tipic evaluată prin măsurarea azotemiei, creatininei și gravității specifice a urinei.

Calea de administrare a fluidului depinde de tipul bolii de tratat și de gravitatea condițiilor, gradul de
deshidratare, starea pacientului, tipul de dezechilibru electrolitic, funcțiile organice al pacientului, de
timpul și echipamentul disponibile. Probabil cea mai ușoară, fiziologică, cel mai mult evitată cale de
administrare a fluidelor este cea orală sau naso-gastrică. Calea orală este cea mai puțin periculoasă
doarece soluția poate fi administrată fără atenție strictă față de tonicitate, volum și asepsie. Înlocuirea

orală de electroliți prin folosirea combinațiilor de săruri electrolitice, glicină și dextroză a fost în mod
special reușită. O tehnică corespunzătoare pentru administrarea fluidelor orale ar trebui să excludă
complicații asociate aspirării de fluid sau cu administrarea de cantități excesive de aer. O cale de
administrare relativ nefolosită care poate fi luată în considerare, mai ales la animalele mici este cea per
rectum. Apa caldă, K+, Na+ și Cl- sunt bine absorbite pe această cale. Poate fi dificil, să faci ca animalul să
rețină materialul administrat în acest mod mai ales în prezența bolii gastrointestinale.

Cea mai comun folosită și poate cea mai practică rută pentru administrarea de fluide și electroliți este
cea parenterală: IV,SC, IP, IO (intraosos). Calea IV este cea mai versatilă. Tulburări serioase de fluid și
echilibru electrolitic o cer. Aproape toată toxicitatea soluțiilor administrate în aceeastă manieră este mai
legată de rată decât de volum și compoziție. Unele dintre problemele asociate administrărilor IV includ
menținerea și asepsia cateterelor, coagulării, hematoamelor, ca și localizarea venei la animalele mici
sau foarte bolnave. Volumele mari de fluide administrate prea rapid pot împovăra sistemul circulator,
provocând edem pulmonar și chiar moartea în mod special în boală severă sau toxică. Aceasta este calea
preferată pentru sânge, plasmă sanguină și pentru expandatorii de volum plasmatic.

Administrarea subcutanată de fluid este denumită hipodermocliză, această tehnică fiind potrivită pentru
corectarea deficitelor medii către moderate la animalele mici. Fluidele sunt absorbite mai lent decât pe
cale IV dar dacă animalul nu se află în situație critică aceasta nu are consecințe vizibile. Numai soluțiile
izotonice ar trebui folosite astfel. Dextroza de orice tonicitate sau orice soluții lipsite de electroliți la
niveluri izotonice sunt contraindicate pentru că pot produce o difuziune rapidă inițială a electroliților
majori extracelulari în zonă. Aceasta poate determina reacții severe inclusiv moarte, în special dacă
animalul este deja în șoc. Hipodermocliza este foarte valoroasă la animalele foarte tinere sau foarte
mici. Dacă animalul este greu de contenționat timp îndelungat pentru o infuzie IV, se va folosi această
tehnică. Dacă edemul este prezent absorbția nu se va face deci această cale de administrare este
contraindicată. Dacă animalul este răcit într-un mediu friguros sau se administrează un fluid, absorbția
pe această cale va fi întârziată, astfel se recomandă ca fluidul să fie preîncălzit la temperatura corpului.
Administrarea de fluide într-un singură zonă anatomică ar trebui să se limiteze la cantități ușor de
absorbit (aprox. 10-12 ml/kg) (Greco, 1998). Fluidele ar trebui depozitate dorsal de-a lungul ariei
mărginite de scapulă anterior și creasta iliacă posterior. Hipodermocliza nu este obișnuită în mod uzual
ca rută de administrare la animalele de talie mare.

Infuzia IP de fluide are aceleași restricții ca și acelea pentru hipodermocliză. Tehnica poate predispune la
peritonită, prin urmare vor fi folosite numai proceduri aseptice. Fluidele sunt mobilizate mai repede
decât în cazul administrării SC, dar această cale este potențial mai riscantă (puncția organelor
abdominale). Cu toate acestea calea IP este una bună pentru absorbția electroliților și a apei. Plasma și
un mare procent de celule roșii administrate astfel, sunt rapid absorbite. La animalele mari aceasta
poate fi o metodă foarte practică de tratament în timp ce o mare cantitate de fluid poate fi administrată
rapid cu câteva efecte adverse. Cea mai importantă aplicare a acestei tehnici este lavajul peritoneal.

Fluidele intraosoase sunt administrate printr-un cateter plasat intraosos. Această cale poate fi aleasă
dacă accesul vascular este limitat sau nu poate fi abordat în timp util datorită taliei mici a pacientului,
stopului cardiac, șocului hipovolemic sau anatomiei pacientului (Mazzaferro, 2009).

Produse destinate terapiei fluide

Categoriile majore de fluide parenterale sunt: cristaloizii, coloizii, înlocuitorii de sânge, soluțiile
nutriționale

Cristaloizii

Soluțiile cristaloide sunt poliionice dar diferă în cantitatea fiecărui ion și în tonicitate. Așa cum s-a
arătat, tonicitatea fluidelor parenterale dictează parțial distribuția volumului în spațiile interstițial și
intracelular. Fluidele care seamănă cel mai mult cu ECF (extra celular fluid) sunt izotonice, bogate în
sodium, sarace în potasiu și fot fi acidifiante sau alcalinizante. Această înlocuire de fluide, altfel
denumite soluții de echilibrare electrolitică poate fi administrată în volum mare la o rată rapidă la
pacienții în șoc în încercarea de restabilire a perfuziei efective fără să altereze sever concentrațiile
electrolitice. Soluțiile de alcalinizare depind de metabolizarea diverselor substraturi (lactat, acetat,
gluconat) la alcalinizarea echivalenților pentru a reduce acidemia. Lactatul și acetatul sunt metabolizate
în ficat și mușchi, în timp ce gluconatul este metabolizat pe scară largă în organism. Perfuzia și funcția
hepatică sunt necesare pentru generarea echivalenților alcalinizanți din cel mai frecvent folosit fluid de
înlocuire, soluția Ringer lactat. Un procent semnificativ de pacienți veterinari care necesită terapie fluidă
suferă de acidoză nonrespiratorie și sunt tratați cu soluții alcalinizante de echilibrare electrolitică.
Acestea sunt indicate la animale care suferă de diaree vomă, boli renale, traume și șoc toate necesitând
suport pre și postchirurgical. Pentru a evita precipitarea calciului soluțiile de echilibrare electrolitică care
conțin calciu, ex. soluția Ringer nu va fi administrată prin același port cu sângele integral sau
bicarbonatul de sodiu.

Soluțiile saline și Ringer sunt considerate acidifiante și sunt folosite pentru a trata un procent relativ mic
de animale care prezintă alcaloză metabolică. Ambele sunt înalt clorurate și promovează excreția renală
de bicarbonat. Soluția salină este obișnuit folosită în tratarea pacienților cu hiperkalemie și
hipercalcemie la care absența de electroliți în fluidele parenterale este de dorit. Presupunând că terapia
corespunzătoare cu insulină a fost instituită, soluția salină este considerată a fi soluția aleasă pentru
tratarea cetoacidozei diabetice.
Coloizii

Distribuția critică a apei între plasmă și fluidul interstițial este menținută în parte de către presiunea
coloidală osmotică (COP)a proteinelor plasmatice. COP include presiunea osmotică exercitată de
proteinele plasmatice și de asocierea lor de moleculele electrolitice. Această forță atrage apa în capilare
și echilibrează presiunea hidrostatică conducând apa în afară (vezi relația Starling).

Coloizii terapeutici pot fi de două feluri: naturali și/sau sintetici. Cei naturali sunt: sângele integral
plasma și albumina. Cei sintetici sunt: dextran 40, dextran 70, hetastarch,pentastarch și oxipoligelatina.
Soluțiile coloidale terapeutice conțin particule mari și sunt reținute în patul vascular mai ușor decât
cristaloizii. Ca urmare, cantități mici de coloizi determină expansiunea de volume mai mari decât
cristaloizii. Inițial perfuzia tisulară est mai bună după expansiunea vulumului de coloizi sau combinații de
coloizi dacât numai cu cristaloizi. Durata acestui efect variază și este dependentă de multe variabile

inclusiv de specia de animal, doză, formulare specifică, statusul de preinfuzie al volumului intravascular
și de permeabilitatea microvasculară.

Efectul osmotic al soluțiilor coloidale este în funcție de numărul de particule mai degrabă decât de
mărimea particulelor în soluție. Heterogenitateea mărimii particulelor determină o complexitate
considerabilă a farmacocineticii acestor soluții. Coloizii sintetici conțin molecule care variază în greutate
moleculară mai mult decât moleculele soluțiilor de coloizi naturali cum este de ex. albumina. În cazul
coloizilor sintetici, moleculele mici trec rapid în urină și sunt eliminate sau mutate în interstitiu
anulându-și capacitatea de a atrage apa în vase. Moleculele mari rămân în circulație exercitând COP în
timp ce sunt hidrolizate de către amilază sau distruse de sistemul de fagocitare al monocitelor. Din
aceste motive timpul de înjumătățire specific al colizilor poate varia considerabil.

Indicațiile pentru utilizarea coloizilor sunt deficitele de perfuzie, stările hipooncotice, deficitele de
componente sanguine și boli care duc la sindromul sistemic de răspunsuri inflamatorii (SIRS). Coloizii
sunt adesea incluși în regimurile fluide de volum mic pentru resuscitare (șoc traumatic, hipovolemic sau
cardiogenic), îmbunătățind microcirculația și integritatea capilară, și pe parcursul managementului
hemoragiei. Administrarea de coloizi reduce necesarul de fluid cristaloidic cu 40-60%. Monitorizarea
terapiei cu coloizi include măsurarea directă a COP cu o membrană osmometrică în plus față de
măsurarea tradițională a indicilor de perfuzie și hidratare.

Soluții hipertonice

De câteva decenii resuscitarea animalelor care au suferit șoc a fost făcută folosind soluții saline
hipertonice (HSS) și studiile au susținut beneficiile HSS în restaurarea tranzitorie a funcției cardiace.
Concentrațiile mari de sodiu atrag apa în vase din spațiul intestinal și intracelular ajutând refacerea
circulației capilare și a perfuziei tisulare.

Folosirea HSS este indicată în tratarea șocului asociat hemoragiei, traumelor, dilatației gastrice,
pancreatitei acute, arsurilor și septicemiei. Efectele HSS trebuie să fie monitorizate prin îmbunătățirea
parametrilor cardiovasculari corelată cu creșterea perfuziei prin evaluarea TA medii, EKG, electroliților.
Monitorizarea se face pentru prevenirea depășirii de volum și dezechilibrului electrolitic care poate să
apară ca urmare a tratamentului.

Substituenți de sânge

Termenul a înlocuit termenul de transportori de oxigen. Au fost dezvoltate două tipuri de produse
transportoare de oxigen: perfluorocarboni (PFCs) și transportori de oxigen pe bază de Hb (HBOCs).

HBOCs sunt utile pentru înlocuirea celulelor roșii în anemiile umane și animale. Aceste produse conțin
hemoglobină purificată extrasă din hematii și suspendată în soluție, este în mod special utilizată când
hematii compatibile nu sunt disponibile. Aceste soluții pot trece prin microcirculație mai ușor decât
hematiile ceea ce le face ideale pentru tratarea anemiei sau hipovolemiei datorate hemoragiei acute sau
slabei distribuții a sângelui.
Medicamente anticoagulante, antiplachetare și hemostatice

Heparina

Heparina (heparină calciu și heparină sodică) poate fi utilizată in vivo și in vitro pentru a
inhiba coagularea. Heparina are atât efecte antitrombotice cât și anticoagulante, care nu
sunt neapărat dependente unele de altele. Heparina este preparată din țesutul pulmonar
bovin sau mucoasa intestinală porcină. Atât sărurile de calciu, cât și de sodiu ale heparinei
sunt disponibile pentru utilizare terapeutică și apar ca o pulbere higroscopică albă, care este

ușor solubilă în apă. Este alcătuit din polimeri de derivați alternanți ai α-d-glucozaminei (N-
sulfat, O-sulfatat sau N-acetilat) și acid uronic (acid α-l-iduronic sau acid β-d-glucuronic)
unite prin legături glicozidice. Heparina folosită parenteral are o acțiune directă și aproape
instantanee asupra procesului de coagulare. În schimb, derivații cumarinici (pentru
administrare orală) au un efect anticoagulant indirect, acționând ca antagoniști ai vitaminei K
în sinteza hepatică a factorilor de coagulare selectați. Ulterior, acțiunea derivaților
cumarinici este întârziată cu câteva ore. Utilizarea medicală a heparinei constă în forma
convențională a heparinei, numită și heparină nefracționată (UFH) și utilizarea mai recentă a
heparinei cu greutate moleculară mică (LMWH), care este discutată în secțiunea Heparine cu
greutate moleculară mică. Heparina nefracționată are o greutate moleculară de 5.000-
30.000 (în medie 15.000). Heparina sodică este cea mai frecventă formă de UFH. Heparina
diferă de LMWH prin raportul anti-factor Xa / anti-factor IIa. Heparina are un raport de 1: 1,
dar LMWH-urile au raporturi de 2: 1 sau mai mari. Acțiunea heparinei este de a potența
acțiunea antitrombinei (AT), discutată în secțiunea Anticoagulante naturale. Produce o
schimbare conformațională în molecula de AT care îmbunătățește semnificativ efectul
inhibitor asupra diferiților factori de coagulare activat. Efectul predominant al acestei
legături este inhibarea trombinei (factorul IIa), precum și a factorilor IXa și Xa, prin formarea
de complexe. Acțiunea heparinei accelerează activitatea AT de aproximativ 1.000 de ori.
Această diferență de activitate între UFH și LMWH este aceea că heparina convențională
(UFH) inactivează atât factorul Xa cât și trombina, dar LMWHs inactivează predominant
factorul Xa, deoarece nu sunt suficient de mari pentru a lega trombina și AT simultan.
Inactivarea suplimentară a trombinei de către UFH crește activitatea anticoagulantă, dar
crește și riscul de sângerare. Forma de doză de heparină este standardizată prin unități și nu
prin doze de mg. Standardizarea se realizează prin bioanaliză. În 2009, standardizarea a
suferit modificări din cauza problemelor de contaminare la oameni în 2007-2008 care au dus
la evenimente adverse grave. Problemele de contaminare au fost remediate și acum
unitatea de heparină este formulată conform unui standard internațional. Potența standard
a Farmacopeiei Statelor Unite (USP) nu este mai mică de 180 de unități de heparină USP în 1
mg pulbere uscată.

Indicații și utilizări clinice

Heparina este administrată pentru a preveni și trata afecțiunile de hipercoagulabilitate și


pentru a preveni tulburările de coagulare precum tromboembolismul, tromboza venoasă,
coagulopatia intravasculară disociată și tromboembolismul pulmonar. Utilizarea în situații
specifice la animale este în primul rând anecdotică sau derivată din experiența clinică la
oameni. Există puține studii bazate pe rezultate pentru a evalua eficacitatea pentru a sprijini
orientările specifice pentru terapie în medicina veterinară.

Heparina este de obicei administrată subcutanat (SC), deoarece administrarea


intramusculară (IM) poate crea un hematom. După mulți ani de administrare a heparinei la
pacienții cu tulburări tromboembolice, medicii veterinari încă nu au determinat doza optimă
sau frecvența dozei. Dozele clinice pentru prevenirea trombozei la pacienții canini cu anemie
hemolitică mediată imunitar (IMHA) nu au fost eficiente (50 - 300 unități / kg, SC, 6 h), dar
când dozele au fost ajustate pe baza activității anti-Xa, acestea au fost mai multe eficiente și

dozele la câini individuali au fost mai mari de 560 mg / kg q 6 ore. Din păcate, testul anti-Xa
utilizat în acest studiu nu este disponibil în mod obișnuit în laboratoarele veterinare.
Heparina este folosită și la cai pentru a preveni tromboza la pacienții cu risc, dar regimurile
de dozare se bazează pe extrapolarea de la alte animale sau oameni, sau după avizul clinic.

Heparina nu este cu siguranță un medicament pentru care o singură doză se potrivește


tuturor. O doză fixă pentru fiecare pacient nu va produce efecte consistente și fiabile. După
cum a demonstrat studiul asupra tratamentului cu IMHA, dozele de heparină pot varia foarte
mult în rândul pacienților, în funcție de gravitatea bolii de bază și de nivelurile de AT
circulante. Un studiu prospectiv la câinii cu IMHA a arătat că UFH administrat la 300 de
unități / kg SC la fiecare 6 ore a fost în general inadecvat pentru a atinge activitatea anti-Xa
într-un interval vizat. Este posibil ca pacienții cu AT scăzut să nu răspundă precum și cei cu
niveluri de AT adecvate. Alte variabile care pot afecta eficacitatea sunt farmacocinetica
variabilă la animale și legarea proteinelor. Unele sindroame clinice determină un nivel scăzut
de AT, ceea ce este important pentru eficacitatea heparinei. În mod ideal, ajustările dozei
trebuie adaptate la pacienții individuali prin monitorizarea timpilor de coagulare. Testul
disponibil cel mai adesea pentru medicii veterinari este timpul de activare parțială de
tromboplastină (aPTT). Dozele au fost ajustate pentru a menține timpi de coagulare aPTT
activat la 1,5 până la 2,5 ori mai normal. Măsurarea activității anti-factor Xa este considerată
„standardul de aur” pentru a determina dacă dozele terapeutice de UFH sunt atinse la
oameni. Intervalul țintă pentru activitatea anti-Xa este de 0,35–0,70 unități / ml (pe baza
recomandărilor din medicina umană). Problema este că intervalul ideal pentru măsurarea
activității la câini, pisici și cai nu este stabilit, iar disponibilitatea testului antifactor Xa nu este
disponibilă în majoritatea laboratoarelor veterinare. Concluzia dintr-un document de
revizuire a fost că ajustarea terapiei cu heparină bazată pe prelungirea aPTT nu se corelează
în mod constant cu activitatea anti-Xa la câini. La câinii sănătoși, o doză de 500 de unități / kg
SC la fiecare 6 ore nu a fost fiabilă și tratamentul trebuie monitorizat la fiecare pacient.
Deoarece a fost dificil să obținem regimuri de dozare bazate științific, dozele la animale se
bazează în primul rând pe utilizări anecdotice.

Heparina sodică este disponibilă în flacoane de injecție de 1000 și 10.000 unități / ml. Pentru
câini și pisici, cea mai frecventă doză utilizată pentru profilaxia cu doze mici este de 70 de
unități / kg q 8–12 h SC. Pentru tratamentul problemelor de coagulare continuă, doza pentru
câini este de 100-200 unități / kg doză de încărcare IV, urmată de 100–300 unități / kg q 6–8
h SC. Doza este ajustată prin monitorizare, ceea ce poate necesita o creștere la 500–600
unități / kg, dacă este necesar. În cazuri mai severe și la pacienții cu risc ridicat, se
recomandă începerea cu 500 de unități / kg SC ca doză inițială, apoi se administrează 500 de
unități / kg q 12 h urmată de monitorizare pentru a ajusta doza. Pentru a administra o infuzie
cu viteză constantă, utilizați o doză de încărcare de 100 unități / kg IV, urmată de CRI 18
unități / kg / h. Doza inițială pentru pisici este de 300 unități / kg SC,q 8 h. Ca și în cazul
câinilor, creșteți la 500 de unități / kg, dacă este necesar.

Doza tipică recomandată pentru cai - și utilizată la alte animale mari - este o doză inițială de
150 unități / kg SC, urmată de 125 unități / kg SC q 8–12 h. Acești autori discută despre
diferitele utilizări clinice care includ tromboza venei jugulare, laminita și complicații din

operație. Farmacocinetica la cai este neliniară și activitatea nu poate fi prevăzută din


farmacocinetica plasmatică cu heparină. Prin urmare, monitorizarea aPTT este necesară
pentru a ajusta individual doza. Este important de menționat că dozele enumerate mai sus
nu au fost notate în studiile clinice; acestea sunt extrapolate din medicina umană sau pe
baza recomandărilor specialiștilor veterinari.

Heparine cu greutate moleculară mică

Heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) utilizate în medicina veterinară includ


tinzaparina (Innohep), enoxaparina (Lovenox) și dalteparina (Fragmin). Cea mai mare parte a
experienței veterinare a fost cu dalteparină și enoxaparină. După cum s-a discutat mai jos,
aceste medicamente prezintă mai multe avantaje la oameni față de UFH convențional.
Aceste avantaje includ o siguranță mai mare, precum și o farmacocinetică mai favorabilă și
previzibilă. Cu toate acestea, aceste avantaje nu au fost stabilite pentru uz veterinar.

Mecanismul de acțiune

Warfarina și ceilalți derivați ai cumarinului au o acțiune farmacologică importantă: inhibarea


in vivo a mecanismelor de coagulare a sângelui. Această activitate se realizează prin
inhibarea sintezei hepatice a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K, adică
protrombina și factorii VII, IX și X. Prin urmare, spre deosebire de heparină, warfarina este
inactivă in vitro. Activitatea anticoagulantă in vivo este aparentă numai după o perioadă
latentă de cel puțin câteva ore, ceea ce reprezintă timpul necesar pentru descompunerea
naturală a factorilor de circulație deja prezenți în sânge. După întreruperea administrării
warfarinei, efectele anticoagulante pot dura câteva zile, ceea ce reflectă timpul necesar
pentru reapariția factorilor de coagulare nou sintetizați. Timpul de înjumătățire al factorilor
de coagulare existenți variază: factorul VII, 6 ore; factor IX, 24 ore; factor X, 36–40 ore; și
factorul II, 50–60 ore. Deoarece factorul VII are cea mai scurtă perioadă de înjumătățire,
testul care măsoară activitatea factorului VII va avea cea mai mare capacitate de a detecta
dozele subterapeutice sau toxice. Deoarece factorul II are cea mai lungă perioadă de
înjumătățire, efectele antagoniste complete ale warfarinei nu pot fi observate timp de
câteva zile.

Formarea factorilor de coagulare funcționali II, VII, IX și X depinde de prezența vitaminei K.


După ce proteinele precursoare ale acestor factori de coagulare au fost sintetizate în ficat,
acestea trebuie supuse carboxilării reziduurilor terminale ale acidului glutamic. Carboxilarea
are ca rezultat inactivarea oxidativă a vitaminei K. Epoxidul de vitamina K rezultat este apoi
reciclat prin reducerea epoxidului, astfel încât poate participa din nou la conversia
proteinelor precursoare în factori de coagulare funcționali. Antagoniștii vitaminei K își
exercită efectul prin inhibarea epoxid reductazei. Aceasta duce la o epuizare rapidă a
dpozitelor de vitamina K. Factorii de coagulare sunt încă produși, dar nu sunt funcționali.
Vitamina K și warfarina se antagonizează reciproc, iar administrarea de vitamina K poate
inversa efectele anticoagulante produse de warfarină.

Utilizare clinică, administrare și monitorizare


Din cauza acțiunii variabile între animale, a cerinței de monitorizare și a disponibilității altor
medicamente, acești agenți nu sunt folosiți frecvent în medicina veterinară astăzi. Nu există
studii clinice care să arate eficacitatea stărilor de hipercoagulare la animale. În orientările
mai vechi, warfarina a fost recomandată animalelor mici pentru a preveni
tromboembolismul dintr-o varietate de boli, în special boli de inimă. La cai, warfarina a fost
recomandată cândva pentru a trata boala osului cuboid, deși nu mai este populară pentru
această utilizare.

Variabilitatea ridicată a răspunsului individual și al speciilor la warfarină necesită


monitorizarea de laborator a activității protrombinei pentru o utilizare clinică sigură și
eficientă. Contraindicațiile includ sângerarea de orice cauză, purpura de orice tip sau o stare
severă de malnutriție.

Răspunsul la warfarină poate fi extrem de variabil în rândul animalelor. Studiile


farmacocinetice au încercat să coreleze farmacocinetica plasmatică cu răspunsul clinic (timp
de protrombină *PT+). Cu toate acestea, o astfel de corelație a fost dificil de demonstrat. O
doză specifică și concentrația plasmatică care produce o prelungire eficientă a timpului de
protrombină la un pacient nu poate fi eficientă la un alt individ. Din cauza variației
răspunsului, este necesară ajustarea dozelor prin monitorizarea timpilor de sângerare la
animalele tratate, dar rareori efectuate clinic.

Deoarece doza optimă trebuie identificată pentru fiecare pacient, cea mai bună metodă de
monitorizare a terapiei cu warfarină este cu PT și INR cu un singur stadiu. La animale, doza
este ajustată pentru a menține PT de 1,5 până la 2 ori mai normală (sau INR de 2–3).
Warfarina sodică este disponibil în comprimate de 1, 2, 2,5, 4, 5, 7,5 și 10 mg. Warfarina
sodică este solubilă în apă. Este sensibilă la lumină și trebuie ambalată în recipiente care
protejează medicamentele de lumină și umiditate. Soluțiile ar trebui să aibă un pH mai mare
de 8 pentru a menține solubilitatea. Unele tablete nu au distribuit uniform medicamentul;
prin urmare, dozele inegale pot rezulta din divizarea comprimatelor. Atunci când împărțiți

comprimatele pentru tratament, este mai bine să zdrobiți un comprimat întreg într-o
pulbere și să împărțiți dozele în mod egal de pulbere.

Pentru un efect rapid la câini, luați în considerare o doză de încărcare de 6 mg pe câine, o


dată pe zi, pentru două tratamente pentru a atinge INR vizat. O doză tipică pentru câini este
0,1–0,2 mg / kg q 24 h PO. Începeți cu această doză q 12 h pentru primele 2–4 zile din cauza
unui timp de întârziere înainte de a se observa efectul maxim. Pentru pisici, începeți cu 0,25
până la 0,5 mg / pisică / zi și ajustați doza pe baza evaluării timpului sângerării (echivalent cu
0,06 până la 0,09 mg / kg). Ajustați doza monitorizând timpul de coagulare. Atunci când
pisicilor li s-au administrat 0,5 mg / kg răspunsul maxim a avut loc în 24-48 de ore. Doza
medie pentru a produce concentrații terapeutice a fost de 0,06–0,09 mg / kg / zi. Cu toate
acestea, concentrația necesară pentru producerea valorii țintei INR de 2–3 a fost extrem de
variabilă la pisici. A fost o variație largă în farmacocinetică și răspuns.

Pentru cai, se administrează 0,02 mg / kg q 24 h PO (9 mg la 450 kg greutate corporală *1000


pounds+). Măriți această doză treptat (cu creșteri de 20%) până la o creștere de 2 până la 4
secunde a timpului de sângerare PT. Se lasă 7 zile între modificările de doză. După o doză de
0,75 mg / kg efectul warfarinei la cai a fost observat abia după 60 de ore și a durat
aproximativ 30 de ore.

Dabigatran etexilat (Pradaxa) este cel mai promițător dintre inhibitorii trombinei în acest
moment. Există puține informații despre utilizarea sa la animale. La oameni are
biodisponibilitate orală de doar 6%. Esterul dabigatran este transformat rapid în dabigatran
prin esteraze. Majoritatea dabigatranului este eliminat neschimbat în urină; prin urmare,
este mai puțin supus interacțiunilor de metabolizare a medicamentelor.

Nu au fost publicate rapoarte privind utilizarea clinică a dabigatranului în medicina


veterinară. Unele utilizări și doze au fost extrapolate din experiența în medicina umană.

Unul dintre dezavantajele noilor medicamente anticoagulante au fost problemele de


sângerare și incapacitatea de a inversa aceste efecte. Pe de altă parte, warfarina este
inversată eficient cu administrarea de vitamina K. Cu toate acestea, recent, un nou agent de
inversare a devenit disponibil pentru dabigatran, idarucizumab (Praxbind). Acest agent este
aprobat pentru inversarea urgentă a efectului anticoagulant al dabigatran etexilatului.
Idarucizumab este primul astfel de agent de inversare specific care devine disponibil pentru
unul dintre noile anticoagulante orale.

La oameni, mai multe rapoarte de reacții adverse au fost generate cu utilizarea


dabigatranului decât ceilalți noi agenți. Există o rată relativ ridicată de probleme
gastrointestinale din dabigatranul oral. Necesită un mediu acid pentru absorbție orală și un
acidifiant este inclus în formulare. Acest lucru a provocat dispepsie la unele persoane și
nevoia de a trece la un alt medicament.

Agenți de inversare Warfarină/Cumarină

Vitamina K

Vitamina K este o vitamină solubilă în grăsimi care se găsește într-o varietate de plante și
este produsă și de microorganisme. Utilizarea sa terapeutică principală este în tratamentul
intoxicației cu rodenticid antagonist de vitamina K. Vitamina K este un cofactor utilizat
pentru sinteza factorilor de coagulare din ficat (factorii II, VII, IX și X). De asemenea, este vital
pentru producerea proteinei C active și a proteinei S, ambele având efecte anticoagulante.

Vitamina K1 (fitomenadiona) este prezentă în plante, vitamina K2 (menachinona) este


produsă de microorganisme, iar vitamina K3 (menadiona) este un derivat sintetic. Vitamina
K1 este cea mai imediat disponibilă vitamină solubilă în grăsimi, utilizată pentru tratarea
coagulopatiilor cauzate de toxicoza anticoagulantă (warfarină sau alte rodenticide). Aceste
anticoagulante epuizează vitamina K în organism, care este esențială pentru sinteza
factorilor de coagulare.

Vitamina K1 este, de asemenea, cunoscută sub numele de filochinonă și fitomenadionă.

Vitamina K2 este cunoscută și sub denumirea de menachinonă. Vitamina K3 este cunoscută


sub numele de menadionă. Vitamina K3 este un analog sintetic și nu este echivalentă cu
Vitamina K1 și nu este recomandată pentru utilizare clinică. Vitamina K3 a demonstrat o
eficacitate slabă la pacienții veterinari, și a demonstrat efecte secundare toxice.

Fitonadionul și fitomenadionul sunt forme sintetice liposolubile de vitamina K1. Menadiolul


este vitamina K4, care este un derivat solubil în apă convertit în organism în vitamina K3
(menadiona). Este posibil ca alte forme de vitamina K să nu acționeze la fel de rapid ca
vitamina K1; prin urmare, luați în considerare utilizarea unui preparat specific.
Vitamina K1 este absorbită activ în intestinul subțire. Vitaminele K2 și K3 sunt absorbite pasiv
în ileon și colon. Solubilizarea cu acizi biliari este necesară pentru absorbția vitaminelor K1 și
K2. Biotransformarea în organism este necesară pentru ca vitamina K3 să devină activă.

Indicații și utilizări clinice

Fitonadionul de vitamina K1 este utilizată pentru tratarea coagulopatiilor cauzate de toxicoza


anticoagulantă (warfarină sau alte rodenticide). La animalele mari, este utilizat pentru
tratarea intoxicațiilor cu trifoiul dulce (sweet clover). Vitamina K1 este preferată pentru
terapia acută, deoarece este mult mai biodisponibilă. Atunci când tratați otrăvirea cauzată
de rodenticide, consultați un centru de control al otrăvurilor pentru protocol dacă este
identificat rodenticidul specific. Unele rodenticide cu acțiune lungă necesită un tratament
prelungit (6 săptămâni) și identificarea agentului specific este importantă. Deoarece aceasta
este o vitamină solubilă în grăsimi, formele orale de vitamina K1 trebuie administrate cu
alimente pentru a îmbunătăți absorbția. Calea preferată pentru tratamentul inițial este SC,
dar poate fi folosită și IM. Când se va trata tratamentul pentru otrăvire prin rodenticidele de
a doua generație, care au timp de înjumătățire lungă, pot fi necesare 6 săptămâni de terapie.
Dacă se utilizează o injecție, aceasta poate fi diluată în 5% dextroză sau 0,9% soluție salină,
dar nu în alte soluții. Deși etichetele veterinare de vitamina K1 au enumerat calea
intravenoasă pentru administrare, aceste etichete nu au fost aprobate de FDA. Prin urmare,
evitați administrarea intravenoasă de vitamina K1.

Monitorizarea tratamentului otrăvirii este importantă pentru a asigura durata adecvată.


Monitorizarea timpilor de coagulare poate fi utilizată ca ghid. Factorul VII este factorul de
coagulare dependent de vitamina K cu cea mai scurtă perioadă de înjumătățire și este, de
asemenea, factorul măsurat predominant de PT. Drept urmare, valorile PT se vor schimba
înainte de alte teste de timp de coagulare.

Doza tipică de Vitamina K1 pentru câini și pisici pentru tratamentul rodenticidelor cu acțiune
scurtă este de 1 mg / kg / zi timp de 10-14 zile IV, SC sau oral. Pentru tratamentul
rodenticidelor cu acțiune lungă se administrează 2,5–5 mg / kg / zi timp de 3 - 4 săptămâni
IM, SC sau PO. Pentru bovine, viței, cai, oi și caprine, doza este de 0,5-2,5 mg / kg SC sau IM.

Reacții adverse și informații de precauție

La oameni, o reacție rară asemănătoare hipersensibilității a fost observată după o injecție


intravenoasă rapidă. Această reacție poate fi cauzată de eliberarea de histamină dintr-o
reacție la vehiculul medicamentos, Polysorbate 80. Semnele seamănă cu șoc anafilactic.
Aceste semne au fost observate și la animale. Pentru a evita reacțiile anafilactice, nu se
administrează IV. Reacții de la injecția intramusculară, cum ar fi hematom, pot apărea la
animale cu coagulopatii.
Medicamente folosite pentru tratarea afecțiunilor gastro-intestinale

Medicamente antiemetice

Metoclopramid

Metoclopramidul are efecte antiemetice prin trei mecanisme:

-metoclopramidul (la doze mici) inhibă transmiterea dopaminergică (DA2) în SNC, similară cu
fenotiazinele;

-metoclopramidul are efecte periferice asupra tractului GI care cresc golirea stomacului și a duodenului
superior;

-metoclopramidul (la doze mari) inhibă receptorii serotoninei (5-HT3). 5-HT3 stimulează vărsăturile la
câini și pisici, fie în neuroni CRTZ, fie în afecțiuni vagale. Metoclopramida este un antiemetic cu spectru
larg care a fost popular în medicina animalelor mici, în special pentru animalele care vomită din cauza
terapiei medicamentoase (de exemplu, medicamente pentru cancer) sau a bolilor gastrointestinale. Cu
toate acestea, pentru controlul vărsăturilor cauzate de medicamentele pentru cancer, rezultatele au fost
deseori dezamăgitoare.

Farmacocinetica

Există o variabilitate mare în farmacocinetica metoclopramidului la câini. Timpul de înjumătățire plasat


la câini a variat de la aproximativ 100 la 190 de minute; disponibilitatea sistemică a unei doze orale este
de aproximativ 50%. Doza administrată câinilor și pisicilor se bazează pe extrapolarea și utilizarea
empirică, mai degrabă, decât în studiile farmacocinetice.

Efecte adverse

Metoclopramidul este un antagonist al dopaminei și, în doze mari, poate produce reacții adverse care
sunt similare cu cele provocate de medicamentele fenotiazine. Efectele adverse ale SNC din
metoclopramidă includ excitația și schimbările de comportament. Pentru a produce efecte antiemetice
adecvate de la blocarea receptorilor 5-HT, pot fi necesare doze mari, care cresc riscul de efecte SNC
extrapiramidale atribuite antagonismului dopaminei centrale (DA2).

Creșterea motilității GI poate produce un anumit disconfort abdominal. Deoarece metoclopramidul


stimulează motilitatea GI superioară, nu trebuie administrată dacă există o obstrucție. Metoclopramidul

produce modificări endocrine tranzitorii, inclusiv o creștere a prolactinei, dar nu a fost determinată
semnificația acestui efect la câini și pisici.

Antagoniști ai serotoninei

Antagoniștii specifici serotoninei includ ondansetronul, granisetronul, palonosetronul și dolasetronul.


Noile medicamente în dezvoltare includ tropisetron și azasetron. Dintre aceștia, ondansetronul (Zofran)
este cel mai cunoscut medicilor veterinari ca inhibitor specific serotoninei (5-HT3).
Ondansetron a fost utilizat pentru a trata vărsăturile asociate cu chimioterapia cancerului, precum și
greața și vărsăturile cauzate de gastroenterită, pancreatită și boli inflamatorii intestinale. La pisici,
absorbția orală a fost de 32% de la administrarea suborală și 75% de la administrarea subcutanată.
Timpul de înjumătățire plasmatică la pisici a fost de 1,8 ore de la administrarea IV, 1,2 ore de la
administrarea orală și mai prelungit (3,2 ore) de la administrarea subcutanată. La câini, este mult mai
puțin biodisponibil (<10%) după administrarea orală și timpul de înjumătățire mai scurt de 30 de minute,
ridicând întrebări cu privire la eficacitatea clinică a ondansetronului la câini.

Dozele utilizate pentru ondansetron sunt de 0,5-1,0 mg / kg, IV sau orale cu 30 de minute înainte de
administrarea medicamentelor pentru cancer. Pentru alte boli, a fost administrat în doză de 0,1–0,2 mg
/ kg câinilor și pisicilor și a crescut la 0,5 mg / kg, dacă este necesar, și a fost administrat la fiecare 12
ore. Din cauza preocupărilor privind absorbția orală la câini pentru a obține efecte complete, acesta
trebuie administrat intravenos. Alți antagoniști ai serotoninei utilizate pentru terapia antiemetică includ
granisetron, ondansetron, dolasetron, azasetron și tropisetron.

Metoclopramida în doze mari de 1-3 mg / kg poate acționa ca antagonist al serotoninei și a fost utilizată
ca infuzie IV în timpul chimioterapiei cancerului pentru a scădea vărsăturile; dar efectele adverse sunt
mai probabile la aceste doze mari.

Glucocorticoizii

Glucocorticoizii cum ar fi dexametazona au proprietăți antiemetice, posibil prin inhibarea sintezei


prostaglandinei. Aceste medicamente sunt folosite uneori pe lângă alte medicamente pentru scăderea
vărsăturilor, în special atunci când este cauzată de chimioterapia cancerului.

Canabinoizii

Canabinoizii au fost folosiți la persoanele care nu au răspuns la niciun alt medicament antiemetic (de
exemplu, pacienți care primesc medicamente anticanceroase). Disponibilitatea de marijuana medicală și
forme de prescripție a canabinoidelor au crescut interesul pentru utilizarea în medicina veterinară. De
asemenea, au fost folosite pentru a crește pofta de mâncare la pacienții umani cu boală terminală,
cancer și SIDA. Cu excepția datelor anecdotice, utilizarea nu a fost raportată la pacienții veterinari. Acești
agenți au fost folosiți ocazional de către unii veterinari pentru a crește pofta de mâncare la pisici, dar
aceste efecte au fost testate în studiile clinice.

Există aproximativ 100 de canabinoide în planta de canabis, dar delta-9 tetrahidrocannabinol (Δ9-THC)
este considerat a fi activ farmacologic. Există doi receptori importanți cannabinoizi: CB1 și CB2.
Receptorul CB2 este aproape complet periferic și responsabil pentru efectele antiinflamatoare și
antinociceptive. Receptorul CB1 este localizat central și este responsabil pentru anti-greață, efecte
psihoactive, stimularea apetitului și alte proprietăți ale sistemului nervos central. Efectul asupra
grețurilor și vărsăturilor poate apărea de la legarea la receptorul cannabinoid CB1 din centrul emetic.

Ingredientul activ în multe produse canabinoide este Δ9-THC. Δ9 − THC este un agonist parțial pentru
CB1 și CB2. Marijuana sintetică (THC) este disponibilă ca medicament pe bază de rețetă (dronabinol)
pentru terapia antiemetică; este comercializat sub formă de marinol (tetrahidrocanabinol).
Cannabinoizii sunt relativ bine tolerați la oameni, dar efectele secundare includ somnolență, amețeli,
ataxie și dezorientare. Semne de retragere pot apărea după întreruperea bruscă în urma unor doze
repetate. În cazul dronabinolului, absorbția orală este bună, dar biodisponibilitatea este scăzută datorită
efectelor mari de primă trecere. Volumul de distribuție este foarte mare.
Dozele recomandate pentru dronabinol (marinol) la animale (dar testate în studiile clinice) sunt de 5 mg
/ m2 și au crescut până la 15 mg / m2 pentru administrarea de antiemetice înainte de chimioterapie.
Pentru stimularea apetitului la animale, dozele încep de la 2,5 mg înainte de masă. Este disponibil sub
formă de capsule de 2,5, 5 și 10 mg.

Antagoniști ai receptorului NK-1

Neuronotransmițătorul neurokinin-1 (NK-1, cunoscut și sub numele de substanța P) are mai multe
funcții care includ reglarea tonusului și permeabilității vasculare, producerea de mucus și tonul bronșic
în tractul respirator, ritmul cardiac și o anumită activitate în sistemul nervos central. Efectele asupra
centrului emetic au dus la dezvoltarea unei noi clase de antiemetice care să antagonizeze acest receptor.
Primul omologat pentru a fi utilizat de persoane pentru vărsături induse de cancer chimioterapie a fost
aprepitant (emend), care a fost prima substanță P / neurokinin-1 (NK-1) antagonist al receptorilor.

Utilizarea de antagoniști ai receptorilor NK-1, cum ar fi aprepitantul, la câini a fost în primul rând
experimental până la aprobarea unui medicament veterinar specific, citrat maropitant (ccerenia). Acest
agent a fost aprobat pentru utilizare la câini în 2007 și ulterior aprobat pentru pisici în 2012. Este
disponibil ca o injecție de 10 mg / ml să fie administrat 1 mg / kg o dată pe zi SC timp de până la 5 zile,
sau o tabletă 16, 24, 60 sau 160 mg pentru a fi administrate în doză de 2 mg / kg pe zi, PO, timp de până
la 5 zile. Tableta poate fi, de asemenea, utilizată pentru a preveni vărsăturile cauzate de răul de mișcare
(vestibulită) la o doză de 8 mg / kg timp de până la 2 zile. Intervalul de dozare poate fi de asemenea
prelungit la 14 zile fără acumulări semnificative. Omologarea inițială pentru câini și pisici a restricționat
injecția de maropitant pe ruta SC. Cu toate acestea, unii pacienți pot avea o reacție dureroasă la
injectarea SC. Ulterior, sponsorul a obținut aprobarea FDA pentru calea de administrare intravenoasă la
câini și pisici pentru a preveni vărsăturile asociate cu anestezia și procedurile medicale.

Eficacitatea maropitantului este atribuită locului său central de acțiune. Blochează receptorii neurokinin-
1 (NK-1) din zona creierului numită nucleus tractus solitarius - locul cunoscut sub numele de centru
emetic. Introducerea în centrul emetic poate proveni din diferite surse: tractul gastro-intestinal, centrele
cerebrale superioare, CRTZ și aparatul vestibular (răul de mișcare). Aceste intrări utilizează, de

asemenea, o varietate de neurotransmițători: dopamină, histamină, acetilcolină și serotonină. În mod


tradițional, pentru a bloca emesisul acestor stimuli, pot fi necesare mai multe medicamente:
antihistaminice, medicamente antidopamine (de exemplu, metoclopramidă), antagoniști ai dopaminei
(de exemplu, fenotiazine) și antagoniști ai serotoninei (de exemplu, ondansetron). Deoarece inhibitorii
NK-1 - cum ar fi maropitantul - blochează intrarea din mai multe surse și indiferent de intrare, sunt
considerați cu spectru larg de acțiune.

Maropitant la câini

Maropitantul este un antiemetic eficient pentru o varietate de stimuli, incluzând vărsături induse de
cisplatină (chimioterapie), pancreatită, enterită, sulfat de cupru și vărsături induse de apomorfină, răul
de mișcare și vărsături induse de ipeca. În studiile clinice și de cercetare, maropitantul a fost eficient
pentru a trata și a preveni vărsăturile induse de chimioterapie la câini și o gamă largă de stimuli, cum ar
fi boala virală, ingestia de alimente și toxine, enteropatie și alte boli. A fost mai eficient decât
metoclopramida în acest studiu.

Maropitantul a fost eficient la câinii care erau predispuși la vărsături din cauza premedicației cu opiacee.
În aceste studii, a inhibat vărsăturile cauzate de morfină și hidromorfon. Doza din aceste studii (1 mg /
kg, SC sau 2 mg / kg oral) a fost mai eficientă dacă a fost administrată înainte de medicația de anestezie
(30–60 minute pentru injecție sau 2 ore pentru administrare orală). În unele studii efectuate pe câini,
maropitantul a fost eficient pentru reducerea vărsăturilor, dar mai puțin eficient pentru calmarea
grețurilor. Această observație poate indica faptul că maropitantul este extrem de eficient în centrul
vomei pentru a reduce emeza, dar mai puțin eficient pentru prevenirea senzației de greață.

Maropitant la pisici

Maropitant (Cerenia) a fost aprobat de FDA pentru utilizare la pisici în 2012. Efectele antiemetice au fost
demonstrate atât la pisici clinice, cât și la cercetare. Absorbția orală este mai mare decât câinii (50%), iar
timpul de înjumătățire lungă la pisici (13-17 ore) este potrivit pentru administrarea zilnică. A fost tolerat
la doze de 0,5–5 mg / kg SC în fiecare zi, timp de 15 doze. Doza recomandată pentru pisici este de 1 mg /
kg pentru vărsături cauzate de răul de mișcare și alte cauze care stimulează centrul vărsăturilor.

În plus față de utilizările enumerate mai sus, maropitantul a fost eficient pentru reducerea incidenței
vărsăturilor asociate cu dexmedetomidină și morfină. Cu toate acestea, așa cum s-a observat în studiile
canine descrise mai sus, a fost mai eficient pentru reducerea vărsăturilor decât pentru reducerea
greaței. Într-un studiu la pisici cu boală renală cronică, maropitantul a prevenit vărsăturile la aceste
pisici, dar nu a îmbunătățit apetitul sau creșterea în greutate. Prin urmare, așa cum s-a observat în unele
studii efectuate cu câini, maropitantul poate fi eficient pentru prevenirea vărsăturilor, dar nu poate
preveni greața într-un grad similar.

Medicamente prokinetice gastrointestinale

Medicamentele prokinetice cresc motilitatea gastrointestinală. Sunt folosite la câini, pisici, cai și,
ocazional, rumegători pentru a stimula golirea gastrică, motilitatea rumenului sau pentru a crește
motilitatea intestinală. Motilitatea intestinală este uneori scăzută după o boală intestinală sau o
intervenție chirurgicală și poate duce la ileus. Unele dintre aceste medicamente sunt destinate să
restabilească motilitatea normală pentru a facilita recuperarea.

Metoclopramidul

Metoclopramidul are acțiuni multiple. Este un antagonist al dopaminei (DA2), agonistului serotoninei (5-
HT4) și antagonistului serotoninei (5-HT3). Printre mecanismele propuse de metoclopramidă se numără
o creștere a eliberării acetilcolinei în tractul GI, eventual printr-un mecanism prejuncțional. De
asemenea, poate crește motilitatea mușchiului neted gastric prin creșterea sensibilității răspunsului
colinergic. Deoarece este de asemenea un antagonist al dopaminei, poate antagoniza acțiunea
inhibitoare a dopaminei (DA2) asupra motilității GI.

Metoclopramidul crește golirea gastrică, crește tonul sfincterului esofagian și stimulează motilitatea
duodenului. Are un efect mai mic asupra segmentelor distale ale intestinului. Metoclopramidul
acționează central pentru a inhiba DA2, ceea ce produce efectele antiemetice. La oameni,
metoclopramidul a fost, de asemenea, utilizat pentru a trata sughițul și deficitul de lactație.

Efectele adverse ale metoclopramidului pot include excitația (văzută la cai, de exemplu), anxietatea și
mișcările musculare involuntare. Există, de asemenea, efecte endocrine: Există o creștere tranzitorie a
prolactinei și aldosteronului. Deoarece unele tipuri de cancer la sân sunt dependente de prolactină, a
existat o oarecare îngrijorare cu privire la carcinogenitatea acestui medicament la femei.

Utilizarea la animale mici

La câini, metoclopramidul a fost utilizat ca un antiemetic mai frecvent decât alte medicamente. Deși a
fost utilizat și pentru a promova motilitatea GI, acest efect este mai puțin stabilit decât se credea
anterior. De exemplu, este puțin util să crească golirea stomacului în tulburări de gastroparesie sau
regurgitare cronică. De asemenea, a fost utilizat pentru a stimula motilitatea superioară normală în
urma intervenției chirurgicale (de exemplu, chirurgia corectivă pentru dilatarea gastrică), dar un studiu a
arătat că metoclopramidul nu a modificat activitatea motorie gastrică pentru a promova golirea gastrică
la câinii cu volvulus gastric. Într-un alt studiu, acesta a redus, dar nu a prevenit refluxul gastroesofagian
la câinii anesteziați la o doză de 1 mg / kg. Dozele sunt cuprinse între 0,25 și 0,5 mg / kg, q 8-12 ore, dar
au fost crescute la 1-2 mg / kg.

Utilizarea la cai

Unii chirurgi de cai au folosit perfuzii de metoclopramidă (0,125–0,25 mg / kg / h) adăugate la fluidele IV


pentru a reduce ileusul postoperator la cai. Poate stimula motilitatea intestinului subțire - dar nu și
intestinul gros, dar acest lucru are un beneficiu mic pentru caii cu ileus intestinal. Reacțiile adverse
nedorite la cai au fost frecvente și includ modificări de comportament și dureri abdominale. Deoarece
acest medicament crește treptat secreția de prolactină, a existat un interes în utilizarea acestui
medicament pentru tratarea agalactației la animale, dar nu a fost determinată eficacitatea.
Domperidona este preferată pentru acest efect.

Utilizarea la rumegătoare

Utilizarea clinică a metoclopramidei la animalele mari nu a fost la fel de frecventă ca la animalele mici.
Metoclopramidul are o utilitate redusă la bovine, deși poate crește motilitatea rumenului la bovine și
ovine. A fost utilizat cu succes la unele bovine cu stenoză pilorică funcțională, dar nu a fost eficient la
viței (0,1 mg / kg IM). La doze mai mari de 0,1 mg / kg la viței, a provocat reacții adverse neurologice
severe.

Domperidona

Domperidona este un antagonist al receptorului dopaminei-2 (DA2). Poate avea, de asemenea,


antagonist al receptorului α1 și antagonist serotonină (5-HT2) Acesta a fost disponibil sub formă de
comprimat de 10 mg în afara SUA ca medicament prokinetic uman, dar nu este permis pentru utilizarea
umană în SUA din cauza toxicității cardiace. Mecanismul său de acțiune și efectele prokinetice ale GI
sunt similare cu metoclopramid, dar eficacitatea sa nu a fost foarte impresionantă la animale și, prin
urmare, nu a fost recomandată utilizarea clinică. O diferență între metoclopramid și domperidonă este
că aceasta din urmă nu traversează bariera sânge-creier. Prin urmare, efectele adverse ale SNC nu
reprezintă o problemă în comparație cu metoclopramidul la cai. Poate avea proprietăți antiemetice, dar
numai dacă stimulul pentru vărsături afectează CRTZ. Este capabil să ajungă în zona fosei romboidale a

creierului, deoarece această zonă nu este protejată de bariera sânge-creier. Un efect suplimentar este
stimularea lactației.

Utilizarea la animale mici

Utilizarea nu este raportată, dar va produce un efect procinetic la câini la o doză de 0,05–0,1 mg / kg (2-
5 mg / animal).

Utilizarea la cai

Domperidona a fost cercetată pentru utilizarea la cai pentru a trata toxicoza păiușului și agalactația.
Toxicoza de păiuș este cauzată de o ciupercă care produce o toxină care induce toxicitate reproductivă la
cai. Acțiunea domperidonei de a crește lactația se face prin stimularea prolactinei. Este aprobat de FDA
ca o formulare ecvină de domperidonă (gel oral Equidone, 11%). Doza aprobată este de 1,1 mg / kg o
dată pe zi, începând cu 10-15 zile înainte de data anticipată. Tratamentul poate fi continuat timp de
până la 5 zile după data anticipată de pronunțare, dacă iepele nu produc lapte adecvat. (Această doză
este echivalentă cu 5 ml la 500 kg - 5 ml pe cal - zilnic, PO de 11% gel oral.) Nu se administrează cu
antiacide stomacale, cum ar fi omeprazol, cimetidină sau antiacide.

Efectele prokinetice la cai nu sunt foarte impresionante. La o doză IV de 0,2 mg / kg a fost eficientă
pentru restabilirea motilității la caii cu ileus, dar acest medicament nu este disponibil într-o formulare
injectabilă. Absorbția orală la cai este de numai 1,2-1,5%. Administrarea orală de 1,1 mg / kg (doza
aprobată) nu a avut efect asupra funcției GI la cai, dar la 5 mg / kg a crescut golirea stomacului.

O altă utilizare a domperidonei este creșterea fluxului digital de sânge microvascular laminar la cai. Se
presupune că acest efect se face prin acțiunea ca antagonist asupra receptorilor vasculari α2-
adrenergici. S-a dovedit că mărește fluxul sanguin microvascular laminar la caii normali (1,1 și 5,5 mg /
kg oral), dar nu a fost evaluat clinic pentru tratamentul laminitei.

Eritromicina

Eritromicina este un antibiotic macrolid utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor bacteriene. De
multă vreme a fost asociată cu vărsăturile și regurgitarea la animale mici, ca o consecință adversă a
tratamentului. Acest efect este cauzat de contracția stomacului și expulzarea în doze mari. Cu toate
acestea, la doze mici poate produce o stimulare benefică a motilității GI. Nu toate antibioticele
macrolide prezintă această proprietate, deoarece necesită o structură chimică unică pe care nu toate
medicamentele din această clasă o dețin. (Eritromicina are o structură de carbon de 14, dar alte
macrolide mai puțin eficiente - tilozina și tilmicozin - au o structură de carbon de 16).

Eritromicina stimulează motilitatea GI prin activarea receptorilor motilinei, prin eliberarea de motilină
endogenă sau prin mecanisme colinergice din tractul GI superior. Motilina este o peptidă de 22
aminoacizi eliberată din celulele endocrine ale mucoasei duodenale. Crește contracțiile motorii, valul
menajerei/ the housekeeper wave, în perioada interdigestivă. Motilitatea este stimulată în mod specific
în antrul piloric sau celulele musculare netede ale intestinului subțire proximal. Deoarece majoritatea
receptorilor motilinei se află pe stomac și în intestinul subțire proximal, există un răspuns slab la
eritromicină în tractul GI distal. La oameni, eritromicina a fost utilizată pentru a promova motilitatea
gastrică și pentru a crește golirea stomacului la pacienții cu gastroparesie diabetică și folosită împreună
cu hrănirea enterală la pacienții de îngrijire critică.

Doza eficientă este de 1 mg / kg sau mai puțin - mult mai mică decât doza antibacteriană. A fost
eficientă pentru stimularea motilității la caii experimentali, dar răspunsurile clinice la eritromicină la cai
au fost oarecum dezamăgitoare. Un studiu a arătat că răspunsurile la eritromicină la caii care au suferit o
intervenție chirurgicală nu au fost la fel de eficiente ca efectele la caii sănătoși. O doză de 8,8 mg / kg IM
a crescut motilitatea abomasului și rumenului la viței. Doza la animalele mici este, de asemenea, în
intervalul 0,5-1 mg / kg, dar nu a fost testată pentru eficacitatea clinică. Există îngrijorarea că
eritromicina poate provoca diaree la unii cai prin efectul asupra florei bacteriene normale a intestinului.
O preocupare suplimentară este că utilizarea de rutină poate promova rezistența antibacteriană.

Lidocaina

Lidocaina este un anestezic local cunoscut. Este utilizat pentru infiltrarea locală pentru proceduri
chirurgicale minore și pentru tratarea aritmiilor cardiace. De asemenea, perfuziile intravenoase de
lidocaină îmbunătățesc motilitatea intestinală la cai. Lidocaina a fost utilizată la cai postoperator pentru

a reduce ileusul postoperator. Ileusul postoperator la cai este o problemă clinică răspândită care poate fi
cauzată de stimularea simpatică, durere sau inflamație. Aceste efecte inhibă motilitatea musculară
netedă în intestin, iar lidocaina poate funcționa prin suprimarea acestei transmisii. O altă viziune asupra
mecanismului este că lidocaina nu are un efect prokinetic direct, ci restabilește motilitatea prin
intermediul altor mecanisme. Acești autori au prezentat dovezi că, la cai, lidocaina restabilește
motilitatea prin inhibarea inflamației intestinale și a leziunilor de reperfuzie.

Într-un studiu, administrarea de lidocaină la cai a produs mai puțin reflux și un timp mai scurt de
spitalizare. Infuziile de lidocaină au scăzut ileusul postoperator fie printr-un efect direct, fie prin
suprimarea stimulilor dureroși. Dozele la cai sunt de 1,3 mg / kg doză de încărcare (bolus), urmată de
0,05 mg / kg / min IV perfuzie.

Efecte adverse

Ca și în cazul altor utilizări ale lidocainei, administrarea sistemică poate produce evenimente adverse.
Cele mai frecvente la cai au fost fasciculațiile musculare, ataxia și convulsiile. Dacă sunt observate
semne, scade rata de perfuzie.

Antagoniști opioizi pentru promovarea motilității intestinale

Activarea receptorilor opioizi în mușchiul neted intestinal scade motilitatea propulsivă. Expresia
receptorilor µ-opiacei s-a găsit în plexul submucos, plexul mienteric și mușchiul longitudinal al ileonului.
Activarea acestor receptori a fost utilizată pentru a trata unele forme de diaree (de exemplu,
loperamida). Administrarea de analgezice opiace postoperator sau niveluri crescute de opioide
endogene (endorfine) stimulează acești receptori să inhibe motilitatea intestinală provocând ileus
postoperator. Prin urmare, ileusul postoperator poate fi tratat prin blocarea receptorilor intestinali de
opiacee (receptorii μ).

Antagoniștii opiacei periferici selectivi acționează ca antagoniști opioizi periferici, mai degrabă decât
antagoniștii centrali opioizi. Nu produc un efect central, deoarece nu sunt în măsură să treacă de bariera
sânge-creier. Naloxona nu trebuie utilizată pentru această indicație, deoarece va traversa bariera sânge-
creier pentru a diminua efectul analgezic al opioidelor. Astfel de agenți includ alvimopan,
metilnaltrexona și naloxegol.

Alvimopan are avantaje față de metilnaltrexona în ceea ce privește potența și durata activității. Se
administrează oral cu biodisponibilitate redusă (6%) și produce un efect local asupra intestinului pentru
a promova motilitatea, fără a diminua efectul analgezic al opioidelor. Este o moleculă zwitterionică, iar
polaritatea ridicată restricționează difuzarea sa prin BBB bariera hematoencefalică. O doză de 3 mg pe
cale orală, de trei ori pe zi, a inversat complet efectele GI ale morfină, fără a afecta analgezia. Doza tipică
este de 12 mg (o capsulă) administrată oral înainte de operație și continuă după operație de două ori pe
zi.

Metilnaltrexona este disponibilă sub formă de injecție SC (0,15 mg / kg) administrată o dată la 48 de ore
pentru ileusul postoperator. Ca și alvimopan, acesta nu are efecte sistemice și nu va interfera cu
analgezia. A fost limitată utilizarea metilnaltrexonei la cai. La o doză de 0,75 mg / kg IVq 12 h timp de
patru zile, caii au inhibat efectele intestinale induse de morfină.

Naloxegol, în comprimate de 12,5 și 25 mg, este un antagonist pegyilat al opioidelor. Este utilizat pentru
tratamentul oral al constipației induse de opioide. Acționează periferic deoarece pegilarea moleculei
reduce capacitatea naloxegolului de a traversa bariera sânge-creier și îl face un substrat pentru
transportatorul de eflux P-glicoproteină.

Inhibitori ai pompei de protoni

Secreția de acid gastric este stimulată de stimularea hormonală și neurală a celulelor parietale, care sunt
situate în stomacul proximal. Inhibitorii pompei de protoni (IPP; omeprazol, pantoprazol, esomeprazol)
sunt medicamente benzimidazol substituite care vizează calea comună finală a producției de acid.
Aceste medicamente au apărut ca fiind mai eficiente și utilizate pe scară largă decât antagoniștii de tip 2
ai histaminei discutate anterior. IPP sunt baze slabe care sunt neprotejate și acționează ca pro-droguri în
pH-ul fiziologic al sângelui. După absorbția sistemică, acestea sunt prinse în celulele parietale acide ale
stomacului. Odată ce PPI difuzează și se acumulează în mediul acid al canaliculilor secretori ai celulei
parietale active (de până la 1000 de ori concentrația plasmatică), ele devin protonate și prinse, unde
formează/formând legături disulfurice cu reziduuri de cisteină pe subunitatea alfa a enzimelor H+-K +-
ATPază, rezultând inactivarea prelungită până la ireversibilă a enzimelor. Efectul se prelungește,
deoarece secreția de acid se reia numai după sintetizarea pompelor noi de protoni în celulele parietale.
Poate exista o întârziere inițială înainte de obținerea eficacității maxime. Celulele parietale latente
anterior sunt activate după administrarea inițială a IPP. Astfel, inhibarea secreției de acid este de
aproximativ 30% din maxim în ziua 1 de administrare a IPP, deoarece nu toate enzimele H + -K + -ATPază
sunt legate de medicament. Se crede că efectul inhibitor maxim se realizează în aproximativ 2-4 zile de
la administrarea PPI. Deoarece activitatea inhibitoare a unei IPP depinde de capacitatea sa de a se
acumula în celula parietală și de a se lega de enzimele active H + -K + -ATPază , concentrațiile plasmatice
ale IPP nu prezic neapărat eficacitatea acestora. Cei mai buni predictori ai efectului inhibitor al IPP
asupra secreției de acid gastric sunt zona aflată sub curba concentrație-timp și profilul pH-ului gastric.

Întârzierea activității maxime a IPP este, de asemenea, legată de stabilitatea acestor medicamente în
stomac. Există medicamente acid labile care, atunci când sunt administrate într-un mediu acid,
medicamentul poate fi degradat înainte de a ajunge în intestin, unde poate fi absorbit sistemic. După
administrarea repetată, secreția acidă scade treptat, maximizând astfel cantitatea de medicament activ

absorbit din intestin. Tratamentul inițial cu formulări intravenoase (de exemplu, pantoprazol),
administrarea unei formulări cu eliberare întârziată acoperită cu enteric sau combinarea formulărilor
orale cu bicarbonat ( Zergid este un exemplu de combinație de omeprazol și bicarbonat de sodiu) va
reduce timpul de întârziere pentru atingerea efectului maxim. O altă teorie pentru a explica
concentrațiile crescute cu doze repetate este o inhibare a enzimelor citocromului P450 de către
omeprazol, inhibând astfel propriul metabolism. Omeprazolul este un cunoscut inhibitor al enzimei CYP
2C19 la oameni, dar nu se știe ce enzime (dacă există) sunt inhibate la câini sau pisici.

Farmacocinetică și metabolism

Enzimele citocromului P450 (CYP) sunt responsabile pentru metabolismul majorității IPP. Excepția este
rabeprazolul, care este unic în IPP, deoarece sistemul CYP este responsabil doar de 15-20% din
metabolizarea sa. Polimorfismul genetic în genotipurile CYP este o cauză bine stabilită pentru variația
mare interindividuală și interetnică a farmacocineticii și farmacodinamicii IPP la om. Există diferențe de
răspuns între animale, dar nu s-a lucrat suficient pentru a determina dacă aceasta este cauzată de
diferențele de exprimare CYP la animale. Farmacocinetica a fost intens studiată la cai. Există diferențe în
farmacocinetică pentru diferite formulări, dar aceste diferențe pot să nu țină seama de diferențele de
eficacitate clinică.

Utilizarea clinică
Secreția acidă este activată prin ingestia unei mese. De aceea, se recomandă administrarea majorității
IPP cu 30 de minute până la 1 oră înainte de masă pentru a minimiza efectele acidității stomacale asupra
absorbției orale și pentru a se asigura că absorbția maximă are loc astfel încât medicamentul să fie în
circulație și să fie disponibil pentru a acumula în parietal celulă înainte de secreția acidă stimulată de
masă. Dacă se administrează o dată pe zi, se recomandă administrarea de dimineață, deoarece foamea
prelungită duce la un număr mai mare de enzime H + -K + -ATPază disponibile pentru a se mobiliza la
canaliculi secretori. IPP-uri mai noi, cum ar fi enantiomerul R al lansoprazolului, dexlansoprazolului, sunt
concepute pentru a fi cu eliberare lentă și eficiente împotriva secreției de acid bazal și stimulată de
masă, astfel încât pH-ul gastric nu poate fi afectat de momentul administrării de masă și de
administrarea de IPP mai noi.

Există dovezi la oameni că aceste medicamente sunt superioare altor medicamente antisecretoare, cum
ar fi antagoniștii de histamină H2 pentru tratamentul și prevenirea ulcerelor cauzate de AINS. În studiile
umane, omeprazolul a avut rate de vindecare mai bune în comparație cu alte medicamente antiulcer -
cum ar fi blocanții receptorilor H2 - pentru unele tipuri de ulcere și esofagită. În plus, aceste
medicamente au un efect inhibitor asupra bacteriilor Helicobacter pylori, care este o cauză a gastritei și
a ulcerelor la oameni.

Utilizarea clinică și eficacitatea la câini și pisici: În ciuda utilizării pe scară largă a acestora la animalele
de companie, au existat studii clinice limitate care au investigat eficacitatea IPP la animalele de
companie. Sunt mult mai multe studii clinice de eficacitate pentru cai, unde au produse aprobate de FDA
în SUA și în alte țări. Majoritatea studiilor PPI canine și feline au fost concepute ca studii de dezvoltare
preclinică înainte de studierea acestor medicamente la om. Multe dintre aceste studii au fost efectuate
în urma stimulării farmacologice a secreției de acid gastric folosind animale sănătoase cu fistule gastrice
plasate chirurgical. Nu se cunoaște dacă rezultatele acestor studii reflectă cu exactitate răspunsul pH-
ului intragastric la IPP la pacienții clinici canini și felini.

Studiile de comparație efectuate la câini și pisici sănătoase cu niciuna dintre aceste intervenții nu au
demonstrat că IPP sunt superioare antagoniștilor de histamină H2 pentru creșterea și menținerea pH-
ului intragastric ridicat și pentru prevenirea gastritei induse de exerciții la câini . O doză tipică de
omeprazol uman este de 20 mg. O capsulă completă de 20 mg a fost administrată câinilor, indiferent de
greutate. În mod alternativ, au fost folosite cel mai des doze de 0,7–1 mg / kg administrate o dată sau de
două ori pe zi . În studiile timpurii la câini și pisici au fost administrate o dată pe zi , dar rezultatele altor
studii la câini și pisici sănătoase sugerează că omeprazolul trebuie administrat de două ori pe zi pentru a
atinge obiectivele de pH stabilite pentru tratamentul afecțiunilor legate de aciditate la oameni. Nu s-au
demonstrat beneficii pentru administrarea concomitentă a antagoniștilor de histamină H2 și IPP la
animale.

Utilizarea clinică și eficacitatea la cai:

Utilizarea la cai este răspândită, deoarece caii de performanță au o incidență ridicată a ulcerelor
gastrice. Omeprazolul este cel mai des utilizat datorită formulărilor aprobate dezvoltate pentru cai . O
doză de 1 mg / kg / zi este necesară pentru a inhiba secreția de acid și este necesară 1,4 - 2mg / kg
pentru un efect mai consistent. O doză de 4 mg / kg PO suprimă secreția de acid la mânji timp de 22 de
ore. Omeprazolul (4 mg / kg PO, q 24 h) a fost semnificativ mai bun decât ranitidina (6,6 mg / kg PO, q 8
h) pentru vindecarea ulcerelor . Omeprazolul este aprobat pentru această utilizare ca GastroGard , pastă
orală pentru cai în doză de 4 mg / kg o dată pe zi timp de 4 săptămâni, iar pentru prevenirea ulcerelor
doza este de 2 mg / kg o dată pe zi. Sunt necesare trei până la cinci zile de administrare pentru
suprimarea maximă a secreției de acid . Pentru a promova vindecarea ulcerului la cai, pH-ul stomacului
trebuie menținut la peste 3,5 . O formă de vânzare fară prescripție (OTC) a acestui medicament pentru
cai este de asemenea disponibilă ( UlcerGard ). Doza și concentrația sunt aceleași cu medicamentul
prescris ( GastroGard ). Dacă sunt preparate formulări compuse - în special dacă sunt preparate dintr-o
substanță chimică în vrac - degradarea poate avea loc în stomac, ceea ce face ca medicamentul să fie
ineficient. Omeprazolul simplu netratat din pulbere avea jumătate din biodisponibilitate comparativ cu
formularea comercială .

Deși GastroGard este cea mai frecventă formulare, alte formulări au devenit disponibile pentru caii din
unele țări. Două formulări tamponate sunt disponibile în alte țări, Omoguard și Abgard și două formulări
de granule acoperite enteric, Gastrozol și BOVA Omeprazol Granules. Când cele patru formulări au fost
comparate cu referința GastroGard , nu au existat diferențe statistice în farmacocinetică pentru trei
formulări, dar una dintre ele(Abgard) a produs o concentrație de vârf mai mică .

Același grup de cercetare a evaluat, de asemenea, dozele de omeprazol utilizate la cai. Ei au descoperit
că 1 mg / kg pe zi a fost echivalent terapeutic cu 4 mg / kg o dată pe zi pentru tratamentul ulcerelor
gastrice care apar în mod natural la caii de rasă pură. De asemenea, au descoperit că ulcerele gastrice
care apar la cai au rate de vindecare mai mici în cazul omeprazol dacă apar în porțiunea glandulară a
stomacului în comparație cu porțiunea scuamoasă (non- glandulară) a stomacului.

Efecte adverse

În ciuda accesului ușor fără rețetă (OTC) a acestor produse pentru om și a utilizării pe scară largă,
reacțiile adverse sunt rare. Puține efecte adverse au fost raportate și cu utilizarea IPP la câini, pisici și cai.
O explicație este că efectele asupra H +, K + -ATPazei gastrice nu sunt împărtășite de alte ATPaze.
ATPazelor negastrice le lipsește capacitatea de a transforma prodrogul în forma activă, ceea ce necesită

un mediu acid. Astfel, PPI se acumulează în celulele parietale acide ale stomacului, dar cu atât mai puțin
în alte celule ale corpului.

Două consecințe adverse ca urmare a administrării cronice de IPP au primit atenție. Din cauza pierderii
mecanismelor de feedback negative, nivelurile de gastrină sunt crescute ca urmare a administrării IPP. În
consecință, nivelurile de gastrină persistent crescute exercită un efect trofic asupra mucoasei gastrice.
Această proprietate a fost legată de dezvoltarea neoplaziei gastrice la animalele de laborator, în special
tumorile apărute din celulele asemănătoare enterochromaffinei la șobolani. Aceasta a fost o preocupare
semnificativă când acești agenți au devenit populari în anii '80. Cu toate acestea, după ani de experiență
cu IPP la oameni, acest lucru nu s-a dovedit a fi o problemă realistă. Un studiu a demonstrat creșterea
nivelului de gastrină la pisici după administrarea cronică. Cu toate acestea, în afară de o hipersecreție
recurentă trecătoare de acid la unele dintre pisicile de cercetare, nu au fost identificate alte efecte
adverse. Nu s-au făcut studii similare la câini.

Al doilea efect adesea discutat ca urmare a administrării cronice de IPP este supraaglomerația
bacteriană a intestinalui subțire (SIBO). Protoni inhibitori ai pompei crește populația de bacterii din
intestinul subțire. Prin creșterea pH-ului stomacului, acest lucru poate crește colonizarea bacteriilor care
altfel ar fi fost inhibate în mediul acid al stomacului și al intestinului subțire superior. Supraviețuirea
crescută a bacteriilor înghițite în tractul GI superior este influențată de alte efecte ale IPP, cum ar fi
scăderea peristaltismului intestinal, scăderea golirii stomacului, modificări ale compoziției mucusului
epitelial și o translocare bacteriană crescută. Suprasolicitarea bacteriilor în intestinul subțire poate duce
la unele sindroame de malabsorbție și la o absorbție a vitaminelor B12. Creșterea crescută a bacteriilor
din tractul GI superior poate crește, de asemenea, riscul de consecințe mai severe la pacienții animale
mici cu pneumonie de aspirație. Un studiu la câini au arătat că omeprazolul la o doză de 1,1 mg / kg de
două ori pe zi timp de 15 zile a crescut bacteriile totale în duoden (Lactobacillus) și o scădere a
Helicobacter spp. din stomac în timpul tratamentului cu omeprazol. Cu toate acestea , compoziția
filogenă generală a microbiotei gastrice și duodenale nu s-a modificat.

Suprasolicitarea bacteriană poate avea și consecințe atunci când IPP sunt administrate cu AINS. Acest
lucru a fost un motiv de îngrijorare la oameni, deoarece aceste medicamente sunt adesea prescrise
împreună la pacienții cu risc de vătămarea GI superioară de la medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS). Dacă această combinație de medicamente produce sau nu un risc la câini, pisici
sau cai nu a fost determinată.

Diareea este cel mai frecvent efect advers raportat în asociere cu administrarea IPP la câini. Nu au fost
observate efecte adverse la pisici. După administrarea prelungită de două ori pe zi pentru 60 de zile de
omeprazol la pisici experimentale, studiul nu a identificat probleme semnificative . Nu s-au înregistrat
modificări semnificative în magneziu, cobalamină, calciu, densitatea minerală osoasă sau conținutul de
minerale osoase.

Medicamente folosite pentru tratamentul diareei

Cel mai important tratament pentru diaree ar trebui să includă terapia cu lichide, reîncărcarea cu
electroliți, menținerea echilibrului acid / bazic și controlul disconfortului. Dar sunt folosite uneori
medicamente precum antimicrobienele, modificatorii de motilitate și protectorii intestinali. Multe dintre
cauzele diareei nu necesită terapie medicamentoasă, iar boala se auto-limitează. În unele cazuri, poate fi
necesar un tratament pentru ameliorarea temporară a semnelor clinice.

Modificatori de motilitate pentru tratamentul diareei

Medicamente anticolinergice (medicamente antimuscarinice)

Medicamentele anticolinergice scad semnificativ motilitatea și secrețiile intestinale și au fost incluse ca


ingrediente în preparatele antidiareice. Aceste medicamente inhibă acțiunea muscarinică prin
antagonismul receptorului M1 sau M3 muscarinic. (M1 este un receptor ganglionic, iar M3 acționează la
locurile periferice.) Efectele lor parasimpatolitice scad contractiile musculare netede segmentare și
propulsive intestinale. Deși nu modifică cursul bolii, medicamentele anticolinergice pot reduce urgența
asociată cu unele forme de diaree, scad lichidul secretat în intestin și scade disconfortul abdominal
asociat cu hipermotilitatea. Limitarea utilizării medicamentelor anticolinergice constă în eficacitatea

discutabilă pentru majoritatea diareei observate în medicina veterinară (puține cazuri de diaree pot fi
clasificate drept „ hipermotile ”). Aceste medicamente sunt, de asemenea, asociate cu efecte secundare
importante.

Eficacitate: Deși agenții anticolinergici scad clar motilitatea intestinală, nu există dovezi clare că o
scădere a motilității este întotdeauna benefică. Motilitatea intestinală este deja afectată la mulți
pacienți cu unele forme de diaree și aceste medicamente pot agrava efectiv diareea prin crearea unui
efect de „burlan”. Utilizarea acestor medicamente trebuie evitată dacă diareea este infecțioasă (de
exemplu, cauzată de Salmonella).

Efecte adverse: medicamentele anticolinergice au efecte farmacologice sistemice profunde. Dacă sunt
administrate în doze suficiente pentru a afecta intestinul, sunt posibile efecte adverse , care includ
ileusul, xerostomia, retenția de urină, cicloplegia, tahicardia și excitația sistemului nervos central (SNC).
Administrarea cronică poate duce la atonia intestinală serioasă. În plus față de scăderea motilității
intestinale, medicamentele anticolinergice scad golirea stomacului, ceea ce poate duce la distensia
stomacului și disconfort. Acest lucru este contraindicat cu siguranță la un pacient care are gastrită și
vomă. Atonia rumenului este posibilă la bovine.

Exemple de medicamente: Atropina este cel mai cunoscut medicament anticolinergic , dar pentru că are
multe alte efecte sistemice, nu se folosește în mod obișnuit pentru proprietățile sale antidiareice. Pentru
a evita efectele SNC, este de dorit să se administreze medicamente care sunt amine cuaternare.
Deoarece aceste medicamente sunt încărcate, lipofilicitatea lor este redusă și nu trec de bariera sânge-
creier la fel de ușor ca aminele terțiare .
Aminele cuaternare utilizate în medicina veterinară includ methscopolamina , propantilina și
izopropamida. Darbazina , o veche combinație rar disponibilă astăzi, conține atât izopropamidă cât și
proclorperazină. Medicamentele anticolinergicele au fost incluse în formulări precum aminopentamide
în centrină și difemanil în diatal . Produsele combinate precum Donnatal conțin scopolamină, atropină și
hiosciamină (în plus față de fenobarbital). Unele dintre aceste formulări sunt învechite și nu sunt
disponibile astăzi.

N- Bromura de butilscopolamoniu ( Buscopan ): Bromura de N-butilscopolammonium este un


medicament anticolinergic utilizat pentru tratarea colicilor la cai (0,3 mg / kg IV). Bromura de
butilscopolamoniu este un medicament antispasmodic aprobat pentru tratamentul colicilor asociate cu
spasmul intestinului la cai. Pentru alte forme de colici, inhibarea motilității intestinale poate fi
contraindicată. O altă utilizare a bromurii de N- Butylscopolammonium la cai este relaxarea intestinului
gros pentru a facilita examinarea rectală și colonoscopia.

Atunci când este utilizat pentru tratarea colicilor spasmodice, în 5-10 minute de la injecția IV, spasmul
mușchiului neted intestinal este ameliorat și are loc o scădere a contracției musculare netede. Durata
este scurtă (20 de minute). Efectele adverse ale N- Butylscopolammonium includ alte efecte
anticolinergice, cum ar fi creșterea tranzitorie a ritmului cardiac care durează aproximativ 30 de minute.
Nu trebuie utilizată la caii cu afectare sau la caii cu ileus.

Opioidele

Opioidele pot avea acțiuni antisecretorii și antimotilitate, deoarece acționează asupra receptorilor µ
(mu) -opiacei ai tractului GI. Acestea scad contracțiile intestinale propulsive și cresc segmentarea (un
efect de constipație generală ). De asemenea, cresc tonul sfincterelor GI. Pe lângă faptul că afectează
motilitatea, opiaceele au un efect antisecretor și stimulează absorbția de lichid, electroliți și glucoză.
Efectele lor asupra diareei secretorii sunt cauzate probabil de inhibarea influxului de calciu și scăderea
activității calmodulinei. Aceste medicamente pot afecta animale mici și au fost documentate pentru a
inhiba activitatea motorie colonică la cai .

Exemple de medicamente

Efectele constipante ale morfinei și ale altor opioide sunt cunoscute. Cu toate acestea, ar fi irațional să
se administreze morfină în mod repetat la animale doar pentru efectul antidiareic. În schimb, se
utilizează opioide care produc un efect sistemic mic. Două opioide sintetice sunt cunoscute pentru
specificul lor de acțiune asupra tractului GI și efectul lor asupra diareei secretorii. Aceștia sunt activi în
principal la nivel local pe receptorii μ și pot produce efecte GI fără alte efecte secundare sistemice. Doi
astfel de compuși sunt difenoxilatul (Lomotil) și loperamida (Imodium) . Diphenoxylatul este un derivat
al meperidinei și nu este folosit frecvent în ziua de azi. Diphenoxylatul conține 25 μg de atropină per
comprimat de 2,5 mg. Cantitatea de atropină conținută în acest amestec poate contribui la unele
inhibarea musculaturii intestinale netede, dar este prezent în formulare în primul rând pentru a
descuraja abuzul de oameni.

Loperamida este cea mai des folosită și este disponibilă OTC în capsule (Imodium) de 2 mg și o soluție
orală de 0,2 mg / ml . Doza tipică pentru animalele mici este de 0,1 mg / kg, q 12 h, PO. Paregoric este
un compus mai vechi (tinctura de opiu), care se găsește în multe produse antidiareice; 5 ml paregoric
corespunde la aproximativ 2 mg morfină.

Efecte adverse

Opiaceele pot avea efecte puternice asupra tractului GI și trebuie utilizate cu precauție. Loperamida este
un tip de medicament fără prescripție “dat peste-mână” / over-the-counter disponibil pentru oameni,
de multe ori administrat la animale. Aceste medicamente sunt în general contraindicate în diaree
infecțioasă, deoarece opiaceele pot încetini semnificativ tranzitul GI și pot crește absorbția toxinelor
bacteriene.

Loperamida nu provoacă, în mod obișnuit, efecte legate de opiacee ale sistemului nervos central
deoarece transportorul de membrană p-glicoproteină ( pgp ) ajută la eliminarea acestui medicament din
sistemul nervos central. Cu toate acestea, câinii cu deficit de ppg (de exemplu, câinii Collie și alte rase de
turmă ) pot fi predispuși la toxicitate.

S-ar putea să vă placă și