LEUCEMIA LIMFOCITARA CRONICA = cea mai frecventa forma de leucemie

-apare dupa 50 ani (medie 65-70 ani)

-mai frecventa la barbati si la rasa alba

Definitie:
LLC = boala monoclonala a tesutului limfatic, caracterizata prin proliferarea maligna si acumularea
unei clone de limfocite mici aparent mature morfologic, dar incomplete imunologic.
-in 95% din cazuri proliferarea intereseaza Ly B, in 5% din cazuri Ly T
-Ly prolifereaza initial la niv. MO, de unde se descarca in sangele periferic si ulterior se acumuleaza si
infiltreaza zonele de tesut limfoid din diverse organe (ggl. limfatici, splina, ficat, derm, tract digestiv)
inlocuind Ly normale.

LLC e mai frecventa in anumite familii : descendenti de gradul I ai bolnavilor cu LLC sau cu alte boli
limfoproliferative au risc de 3-5 ori mai crescut de a dezvolta LLC.

Celula de origine in LLC e Ly B cu memorie (din zona de manta a foliculilor limfatici).

Dg. Pozitiv de LLC se poate sustine in prezenta a minim 3 elemente :

I.Limfocitoză absolută în sângele periferic > 5000/mm3
 cu morfologie de tip matur
 menţinută minim 3 luni
 excluderea limfocitozei reactive

II.Cel putin 30% limfocite la nivel medular.

III.Ly de tip monoclonal, exprimând pe suprafaţă nivele ↓ de Ig si pozitivitate pt. CD5, CD19, CD20.

Simptome Examen obiectiv :

- debutul LLC e insidios
- evolueaza mult timp asimptomatic
- adesea apar simptome generale
nespecifice
- descoperita accidentala cu ocazia inv.pt.
infecţii intercurente repetate
Adenopatia generalizată şi simetrică - caracteristica pt. LLC
Ggl. mariti au volum variabil (bob de fasole/pumn)
consistenţă de organ (nu sunt duri)
mobili, neaderenţi, nedureroşi
 Hipertrofia pachetelor ganglionare interne
(mediastin superior/mijlociu, hil pulmonar, abdomen)
det. sindroame de compresiune, si in unele cazuri e mai
precoce decat adenopatia externa.
Hipertrofia amigdalelor - uneori
Splenomegalie moderată (! nu atinge dim. din LMC), e
prezenta la dg. si are tendinta la progresiune,uneori atinge
dim. enorme => compresiune/infarcte splenice.
Hepatomegalie moderata.
Leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub forma de
dermită pruriginoasă.
Infiltraţii în organe interne: tub digestiv, ficat, glande
salivare şi lacrimale (sdr Mikulicz)
Paloare, icter moderat
Purpură , Vasculite , Tiroidite – consecutiv tulb. autoimune

In formele cu Ly T :
-leucocitoza şi splenomegalia sunt foarte pronunţate
-adenopatiile au dim. mai reduse
-evolutie mai severa
Explorari de laborator :
Sange periferic:
1.Hiperleucocitoză cu limfocitoză absolută
- frotiu periferic: aspect monoton al elementelor nucleate, 60-90 Ly aparent normale
- f.frecvente „umbrele celulare” Gumprecht – zdrobirea Ly cu ocazia întinderii frotiului şi colorării
– sugereaza fragilitatea limfocitară
Examenul flow-citometric arata pe suprafata Ly proliferante :
+ CD 5, CD 23, CD 19, CD 20
- CD 10, CD22, FM C7

2.Anemie normocitara-normocromă e frecventa – moderată, dar cu tendinţă la agravare lentă.

Sdr. anemic i se poate asocia si un sdr. hemolitic-cu test Coombs pozitiv.

3.Nr. trombocitelor – iniţial normal, scade treptat în fazele avansate.

Aspirat medular si Biopsie osteo-medulara

MO are aspect normo- sau hipercelular, iar infiltraţia leucemică e > 30% din totalul celulelor
medulare (criteriu de dg).
Sunt dislocate celelalte serii celulare ale MO.
Mielograma apreciaza : gradul de infiltrare leucemica + hematopoieza reziduala – importante in trat.

Modificari imunologice sunt prezente in majoritatea cazurilor.

Incompetenţa imunologică a LyB proliferante explică starea de imunodeficienţă caracteristica LLC, cu
incidenta crescuta a infectiilor in cursul bolii.
Deficitul imunităţii umorale => Deficienta producerii de Ac + Neutropenia => Predispozitie infectii
Proteinograma:
 scad gamaglobulinele serice (hipo-gama globulinemie)
 scad Ig normale – în special IgM
- dezechilibru al populaţiilor de Ly T reglatoare : ↓ Ly T helper ; ↑ Ly T supressor
=> raportul Th/Ts se inverseaza ( N: 1,5-2) explicand hipogamaglobulinemia (Ly Ts inhiba Ly B
producatoare de Ac)
- deprimarea transformării blastice

Manifestari auto-imune: Anemie Hemolitica autimuna, Trombocitopenie autoimuna

Test Coombs e + in formele cu AHA si evidentiaza Ac antieritrocitari IgM sau IgG .
Sindromul hemolitic – icter, hipersideremie, reticulocitoza, hiperbilirubinemie neconjugata
Mai pot fi prezente crioglobulinemia, diversi autoanticorpi (factor reumatoid, antinuclear).

Examenul citogenetic se face oricand exista posibilitatea tehnica. Are importanta prognostica si de
orientare a tratamentului.
del(11q) , del(17p) – supravieţuire scurtă, del(13q) – supravieţuire prelungită
Genele care codifică regiunea variabilă a lanţurilor grele de Ig pot suferi sau nu mutaţii, împărţind
practic boala în 2 entităţi nosologice cu evolutie favorabila/nefavorabila :
 status mutant
 status non-mutant – prezenţa factorului genetic ZAP-70 (o proteina, tirozin kinază,
exprimata normal pe Ly T) asociaza cu absenta mutatiei IgVH => sugereaza prognostic nefavorabil
Dg. Diferential al LLC :
1.Limfocitoze secundare infecţiilor (reactive)
2.Limfoame maligne nehodgkieniene cu descărcare leucemică
 LNH cu celule din zona de manta
 Limfom splenic cu celule viloase
 Limfom folicular
3.Leucemia Mieloidă Cronică
4.Leucemia cu celule Păroase

STADIALIZAREA OMS a LLC combina cele 2 stadializari :

 stadiul A - 0 sau 1 :supravietuire > 10 ani sau 8 ani
 stadiul B – 2 :supravietuire 5-6 ani
 stadiul C - 3 sau 4 :supravietuire 1-2 ani

Stadializarea RAI :
 Stadiul 0 – limfocitoză în sânge şi în MO, cu absenţa limfadenopatiilor şi splenomegaliei
 Stadiul 1 – limfocitoză şi adenopatii
 Stadiul 2 – limfocitoză şi spleno-/hepatomegalie
 Stadiul 3 – limfocitoză şi anemie Hb < 11%
 Stadiul 4 – limfocitoză şi trombocitopenie < 100.000

CRITERIILE LUI BINET

 Stadiul A – limfocitoză, afectarea a mai putin < 3 arii ggl.
 Stadiul B – afectarea a > 3 arii ggl. şi spleno-/hepatomegalie
 Stadiul C – prezenţa anemiei şi/sau trombocitopeniei, independent de nr. zonelor ggl. afectate

*anemia/trombocitopenia autoimuna nu se iau in considerare

In LLC sunt doua tipare evolutive :

Status mutant
- lipsa marker ZAP 70
- evolutie blanda, indelungata
- supravietuire 15-20 ani de la dg.
- forma relativ benigna cu
 adenomegalie de dimensiuni reduse
 limfocitoza moderata
 pastrarea functiei medulare
Status nemutant
- prezenta ZAP 70
- forma agresiva cu evolutie rapid progresiva mai
ales la varste tinere si la femei
- semne generale mai evidente
- hipertrofia organelor limfatice mai importanta
- leucocitoza, limfocitoza mai pronuntate

Complicatii:
 Principalele cauze de deces in LLC: infectii, anemie hemolitica, casexie.
 LLC nu se transforma niciodata in LA.
 O posibilitate speciala de evolutie a LLC e sindromul Richter: limfom cu celule mari.
 LLC e boala maligna in care apare cu incidenta cea mai mare o a doua neoplazie(LH, LNH, alte
cancere).
 Alte complicatii: insuficienta medulara, compresii abdominale, casexie, infectii iterative,
tulburari autoimune
Factori prognostici clinici :
- Stadiul clinic: supravietuirea mediana se coreleaza invers cu stadiul
- Modelul de invazie tumorala la nivel medular: invazie de tip difuz are evolutie mai rapida
- Timpul de dublare a nr. de limfocite: dublarea sub 12 luni e factor de prognostic negativ

Factori prognostici Moleculari si Genetici :

1.Examenul citogenetic :
Boala agresiva si supravietuire scurta : del 11q, del 17q, trisomia 21
Supravietuire prelungita : del 13q

2.Status mutant/nonmutant al genei care codifica regiunea variabila a lanturilor grele de Ig.
Absenta mutatiei (germline IgVH )= boala mai agresiva, cu prognostic rezervat.

3.Markeri imunologici detectati cu flow-citometria : CD 38, ZAP70 => prognostic rezervat

Alti markeri de prognostic negativ : ↑ beta 2 microglobuline, ↑ LDH, ↑ CD 25, ↑ CD 23.

Tratament:
Stadiile A (0 si 1) + B (2) si forme benigne Stadiile C (3 si 4) si forme agresive
- nu e indicata inceperea tratamentului imediat dupa - trat. trebuie aplicat de la inceput
diagnostic, ci supraveghere cu initierea terapiei in prezenta - vizeaza:
elementelor ce indica progresia bolii: *reducerea masei limfocitare totale,
 simptomelor generale – scădere ponderală > 10%, adenopatiilor si splenomegaliei
astenie marcată, transpiraţii nocturne > 1 luna, *degajarea MO de elemente leucemice
febră nelegată de infecţii > 2 sapt. *repopularea MO cu celule normale
 ins. medulară progresivă cu anemie/trombocitopenie
 limfocitoză progresivă - ↑ Ly peste 50% in 2 luni sau
dublarea lor in mai putin de 6 luni
 anemie şi/sau trombocitopenie imună non-
responsive la corticoterapie
 splenomegalie progresivă/simptomatică
 limfadenopatie masivă, simptomatică
 infecţii bacteriene recurente
 hipo-gamaglobulinemie simptomatică

Chimioterapia : se pot adm. toate in monoterapie sau combinatii cu rituximab care imbunatateste rata
raspunsului
Analogi purinici Agenti alchilanti Anticorpi monoclonali Altii

Fludarabina e trat. de se dau in CI la fludarabina: - anti CD20 : - inhibitori kinazici:

prima linie in LLC.  P varstnici Rituximab -iv/subcut  ibrutinib
-monoterapie sau  fen. Autoimune Ofatumumab  idelalisib
combinat cu CYC + RTX Obinutuzumab - imunomodulatori
- predispune la infectii Clorambucilul imidazolici:
cu germeni oportunisti, Ciclofosfamida - anti CD 52  lenalidomida
necesitant terapie Bendamustin Alemtuzumab - in cazuri
profilactica cu cu del 17q, eficienta max
antivirale si Biseptol cand boala e localizata
medular
Corticoterapia In cazurile cu MO infiltrata, rezerva hematopoietica mica trat. se incepe cu
Prednison + la care se adauga ulterior un citostatic
- PREDNISON: in citopenii autoimune, eritrodermie
- scad volumul formatiunilor tumorale ganglionare si al splinei
- provoaca revarsarea in circulatie a Ly, mai usor de atacat de citostatic
- efect imunosupresiv – se folosesc pe perioade cat mai scurte
- aplicarea izolata in forme benigne = inutila si periculoasa

Radioterapia - e un mijloc terapeutic de rezerva

- iradierea splinei e indicata rar : splenomegalie compresiva/rezistenta la ChT
- iradierea unor mase ganglionare voluminoase (abdominale)
Splenectomia - rara: in cazuri rebele de hipersplenism sau splenomegalii gigante
Transplant medular - la P tineri cu status non-mutant si raspuns nefavorabil la tratament
- se utilizeaza mai ales allotrasplantul
- Alemtuzumab: terapie de consolidare a remisiei post-transplant

Tratament adjuvant - in hiperuricemie: inhibitori ai xantin-oxidazei (Allopurinol)

sau paleativ - pt. a preveni sdr. de liza tumorala (nefropatie urica, hiperfosfatemie - IRA) =
asocierea la ChT a allopurinol + alcalinizare urina + hidratare
- infectii intercurente = trat. antibiotic, antimicotic, antiviral
- hipogamaglobulinemie: trat. substitutiv cu Ig
- sdr de hipervascozitate (in leucocite >300.000) => leucafereza

Evaluarea raspunsului terapeutic :

Parametru Raspuns complet Raspuns partial Boala progresiva
Noduli limfatici < 1 cm scadere cu cel putin 50% crestere cu cel putin 50%
Ficat si splina normale scadere cu cel putin 50% crestere cu cel putin 50%

Simptome generale absente oricare oricare

Leucocite ≥ 1500/mm3 ≥ 1500/mm3 sau orice valoare
ameliorare cu 50%
Ly B circulante normale scadere cu cel putin 50% crestere cu cel putin 50%

Trombocite ≥ 100.000/mm3 ≥ 100.000/mm3 sau scazute cu cel putin 50%

crestere cu 50% fata de valorile bazale
Hemoglobina ≥11g/dl ≥ 2g/dl fata de valorile bazale scadere cu >2g/dl fata de
valorile bazale
Maduva Osoasa normocelulara hipocelulara Ly > 30% fata de normal
≤30% Ly ≥30% Ly
absenta nodulilor noduli limfatici B
limfatici B