1

HOMEOSTAZIA GLICEMIEI

GLICEMIA reprezintă concentraţia plasmatică a glucozei. Valoarea

normală a glicemiei à jeun este cuprinsă între: 60-99 mg/dL. Hipoglicemia se
instalează la valori ale glicemiei cuprinse între 40-59 mg/dL. La o valoare a
glicemiei sub 40 mg/dL se instalează coma hipoglicemică.

SURSELE PLASMATICE DE GLUCOZĂ

1. ALIMENTAŢIA.
Prin alimentaţia normală ajung zilnic în tubul digestiv aproximativ 350-500 g
glucide. Sub acţiunea enzimelor glicolitice prezente în secreţiile digestive glucidele
sunt digerate până la stadiul de monozaharide. La nivelul intestinului subţire se
absorb glucidele alimentare sub formă de monozaharide (α-D glucoză, β-D fructoză
şi β-D galactoză). Pe calea venei porte monozaharidele ajung la ficat.
2. GLICOGENOLIZA.
Glicogenoliza reprezintă procesul prin care are loc transformarea glicogenului
în glucoză urmată de mobilizarea ei în circulaţie. Aproape toate celulele din
organism depozitează glucoza sub formă de glicogen; cele mai mari concentrații se
află predominant în ficat şi în muşchi.
Glicogenul (forma uşor mobilizabilă de depozitare a glucozei) reprezintă o
formă importantă de depozitare a glucozei predominant în ficat şi în muşchi în
perioadele postprandiale (când concentraţia glucozei în sânge creşte foarte mult), dar
este apoi imediat disponibil pentru eliberarea de glucoză câteva ore mai târziu.
Ficatul poate depozita glicogen până la 8% din greutatea sa totală.
Muşchiul poate depozita glicogen în proporţie de 1-2% din greutatea sa totală,
acesta fiind utilizat pe plan local, pentru sinteza de ATP.
Glicogenoliza hepatică produce ca și compus principal, glucoza, în timp ce
glicogenoliza musculară produce acidul lactic.
3. GLUCONEOGENEZA.
Gluconeogeneza reprezintă procesul prin care are loc sinteza de novo a
glucozei din substanţe neglucidice. Elementele figurate sanguine (eritrocitele și
leucocitele), creierul, medulara renală și măduva osoasă au ca și sursă primară de
energie glucoza, de aceea gluconeogeneza este esențială pentru supraviețuire.
Ficatul reprezintă sediul principal al gluconeogenezi și în mai mică măsură
corticala renală.
Gluconeogeneza hepatică reprezintă captarea și conversia în glucoză a unor
precursori nonhexozici. Aceștia includ doi produși de reacție ai glicolizei (lactatul și
piruvatul), toți intermediarii din ciclul acidului citric, 18 dintre cei 20 de aminoacizi
și glicerolul (rezultat din metabolismul lipidic).

1
 2

La menținerea constantă a glicemiei contribuie:

➢ ficatul şi ţesuturile extrahepatice,
➢ sistemul nervos şi
➢ glandele endocrine.

1) FICATUL
Ficatul are rolul: (a) de a capta glucoza din circulaţia sanguină, (b) de a
metaboliza şi depozita glucoza, (c) de a sintetiza glucoză şi respectiv, (d) de a
elibera glucoza în circulaţia generală.
(a) Hepatocitele captează glucoza absorbită la nivel intestinal din capilarele
sinusoide (prin difuziune facilitată mediată de transportorul GLUT2, transportor
care nu este influenţat de insulină).
(b) Glucoza este depozitată predominant în ficat şi în muşchii scheletici sub
formă de glicogen (proces numit glicogenogeneză).
Depozitarea hepatică a glucozei sub formă de glicogen are loc până la 8% din
greutatea ficatului, peste aceste valori glucoza este convertită în ficat în acizi graşi.
O parte din acizii graşi sunt oxidaţi în hepatocite (beta oxidarea acizilor graşi)
cu eliberarea de energie care va fi depozitată sub formă de ATP. Cealaltă parte din
acizii graşi se transformă în hepatocite în trigliceride care vor fi depozitate în
hepatocite sau transferate în circulaţia generală sub formă de lipoproteine
(combinaţii ale trigliceridelor cu fosfolipidele, colesterolul liber şi apoproteinele) cu
densitate foarte joasă (VLDL bogate în trigliceride; reprezintă forma de transport a
trigliceridelor la ţesutul adipos şi la alte ţesuturi).
(c) Ficatul intervine în sinteza de novo a glucozei (gluconeogeneză) din
compuşi neglucidici.
(d) Ficatul intervine şi în procesul de mobilizare a glicogenului hepatic sub
formă de glucoză (glicogenoliza hepatică). Glucoza rezultată este eliberată în
circulaţie (prin difuziune facilitată mediată de transportorul GLUT2, transportor care
nu este influenţat de insulină) pentru menţinerea normală a glicemiei.

2) SISTEMUL NERVOS influenţează homeostazia glicemiei în:

• suprasolicitarea nervoasă de durată,
• epuizarea progresivă a celulelor β pancreatice care are loc în: alimentaţie,
obezitate, sarcină, stres, suprasolicitare nervoasă, etc.
Sistemul nervos vegetativ intervine în reglarea glicemiei.
Stimularea parasimpatică, pe calea nervului vag, eliberează acetilcolină care
determină hipoglicemie (stimularea colinergică crește secreția de insulină).
Epinefrina și agoniștii β-adrenergici sintetici cresc secreția insulară
pancreatică de insulină.
Norepinefrina și agoniștii α-adrenergici sintetici suprimă eliberarea de
insulină din celulele β pancreatice.
2
 3

Deoarece neuronii simpatici eliberează mai ales norepinefrină la nivelul

celulelor β pancreatice care stimulează receptorii α2- adrenergici mai mult decât pe
cei β2-adrenergici, stimularea simpatică prin nervii celiaci inhibă secreția pancreatică
de insulină.
Epinefrina circulantă se leagă de receptorii β2-adrenergici din ficat, receptori
cuplați cu proteina Gαs. Activarea receptorilor β2-adrenergici determină activarea
adenilat ciclazei membranare care eliberează din ATP, adenozin monofosfatul ciclic
(AMPc) ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. La nivelul ficatului epinefrina
promovează producerea de glucoză: (a) pe termen scurt prin stimularea
glicogenolizei hepatice și (b) pe termen lung prin stimularea gluconeogenezei
hepatice.
Epinefrina circulantă se leagă de receptorii β2-adrenergici din mușchii
scheletici, receptori cuplați cu proteina Gαs. Activarea receptorilor β2-adrenergici din
mușchii scheletici determină: degradarea glicogenului muscular (glicogenoliză
musculară) pentru a oferi o sursă imediată de energie (ATP) necesară contracției
musculare și activarea glicolizei cu eliberarea de lactat.

3) GLANDELE ENDOCRINE
a) Corticosuprarenala.
Hormonii glucocorticoizi sunt hormoni hiperglicemianţi secretaţi de către
glandele corticosuprarenalele (CSR). Cortizolul creşte glicemia prin stimularea
gluconeogenezei hepatice și inhibarea glicolizei (vezi CSR).
b) Adenohipofiza.
Hormonul somatotrop (STH) este un hormon hiperglicemiant secretat la
nivelul adenohipofizei (vezi adenohipofiza).
c) Tiroida
Hormonii T3 și T4 secretați de către tiroidă intervin în menținerea constantă a
glicemiei (vezi tiroida).
d) Pancreasul endocrin.
Pancreasul endocrin intervine în menținerea constantă a glicemiei prin
secreția de insulină și glucagon.

3
 4

PANCREASUL ENDOCRIN

Pancreasul este format din două componente:

• o componentă exocrină: care secretă sucul pancreatic bogat în enzime
digestive şi bicarbonat care este evacuat în duoden şi
• o componentă endocrină: care secretă hormoni.

Pancreasul endocrin intervine în homeostazia glicemiei prin doi hormoni

secretaţi la acest nivel: insulina şi glucagonul.
Pancreasul endocrin este format din insulele Langerhans, formaţiuni ovoidale
răspândite în întregul pancreas (între 500.000 și câteva milioane de insule
Langerhans care reprezintă 1-2% din masa pancreasului).

Insulele Langerhans
În structura insulelor Langerhans se găsesc cel puțin 4 tipuri de celule secretorii:
➢ celule alfa (α),
➢ celule beta (β),
➢ celule delta (δ) şi
➢ celule F.

Celulele α insulare pancreatice secretă glucagon ca răspuns la scăderea

glicemiei. Celulele α sunt localizate în toată insula Langerhans, dar apar mai
frecvent la periferia insulei.

Celulele β insulare pancreatice sunt cele mai numeroase celule din

componența insulelor Langerhans. Celulele β sunt localizate în toată insula,
predominând în zona centrală. Celulele β secretă:
• insulină ca răspuns la creşterea glicemiei;
• proinsulină care are un efect de aproximativ 20 ori mai slab decât
insulina;
• peptidul C (de joncțiune) într-un raport molar de 1: 1 cu insulina;
• amilină (sau PAIP= polipeptidul amiloid al insulelor pancreatice).
Amilina este un hormon polipeptidic secretat la nivelul celulelor β insulare
împreună cu insulina ca răspuns la ingestia de alimente. Amilina este metabolizată
renal de către peptidaze și nu este identificată în urină.
Amilina are următoarele roluri:
➢ intervine în reglarea glicemiei prevenind creşterea exagerată a
glicemiei, postprandial,
➢ determină supresia secreţiei postprandiale de glucagon,
➢ reduce secreția sucului gastric și rata evacuării gastrice,
4
 5

➢ controlează aportul alimentar: reduce consumul alimentar și induce

senzația de saţietate,
➢ intervine în reglarea greutății corporale (acționează sinergic cu leptina
împotriva obezității),
➢ influenţează homeostazia calciului,
➢ stimulează dezvoltarea oaselor și inhibă resorbția osoasă mediată de
osteoclaste, etc.
Amilina pare să fie un candidat atractiv în diagnosticul şi/sau terapia
diabetului zaharat şi al osteoporozei. Studiile recente sugerează că amilina
completează efectele insulinei și că problemele controlului glicemiei care există în
continuare la persoanele cu diabet, în ciuda terapiei cu insulină, pot fi atribuite unui
deficit de amilină.

Celulele δ insulare pancreatice apar mai frecvent la periferia insulelor

Langerhans. Celulele δ secretă somatostatina (hormon polipeptidic cu efect inhibitor
asupra secreției mai multor hormoni, incluzând: hormonul de creștere, insulina,
glucagonul, gastrina, VIP, TSH, etc).

Celulele F insulare pancreatice secretă polipeptidul pancreatic implicat în

reglarea secreţiei exocrine a pancreasului.

Insulele Langerhans sunt bogat irigate (fluxul sanguin per gram de țesut este
de 5 ori mai crescut decât în miocard) și inervate vegetativ, simpatic și
parasimpatic. Celulele insulare pot comunica între ele influențându-și reciproc
secreția.
La nivelul insulelor Langerhans există 3 căi de comunicare intercelulară
care controlează și reglează sinteza și secreția insulară de hormoni:
1. comunicare intrecelulară prin intermediul joncţiunilor gap și al
joncțiunilor strânse.
Celulele insulare comunică prin intermediul joncțiunilor gap cu rol important
în reglarea sintezei și secreției de insulină și glucagon. Joncțiunile strânse dețin un
rol important în semnalizarea intercelulară.
2. comunicare umorală.
Fluxul sanguin insular este direcționat dinspre centrul insulei către periferie
realizând transportul de glucoză și alți secretagogi. Datorită circulației sanguine
centrifuge insulare celulele dintr-o insulă pot influența secreția altor celule din
aceeași insulă, sângele transportand hormonii secretați de fiecare tip celular.
De exemplu: insulina inhibă ușor eliberarea glucagonului; glucagonul este un
secretagog important pentru insulină; somatostatinul inhibă puternic secreția de
insulină și glucagon, etc.

5
 6

3. comunicare nervoasă.
Sistemul nervos vegetativ controlează funcția secretorie a insulelor
Langerhans.
Stimularea parasimpatică, prin nervul vag, crește secreția de insulină.
Stimularea simpatică are efecte diferite în funcție de tipul de receptori
adrenergici stimulați. Stimularea α2 adrenergică inhibă secreția de insulină la nivelul
celulelor β pancreatice. Stimularea β2 adrenergică stimulează secreția de insulină.

INSULINA
INSULINA este un hormon polipeptidic secretat numai la nivelul celulelor β
ale insulelor Langerhans din structura pancreasului endocrin.

SINTEZA INSULINEI

Insulina este un hormon polipeptidic format din 51 de aminoacizi, dispuși în

două lanțuri polipeptidice unite prin două punți disulfidice:
➢ un lanț polipeptidic A format din 21 de aminoacizi și
➢ un lanț polipeptidic B format din 30 de aminoacizi.
Ruptura punților disulfidice duce la dispariția acțiunilor metabolice ale insulinei.
La nivelul celulelor β insulare are loc transcripția genei insulinei (de pe brațul
scurt al cromozomului 11) și producerea de ARN mesager (ARNm) care codifică
preproinsulina.
La nivelul reticulului endoplasmatic rugos preproinsulina este scindată la
proinsulină (84 de aminoacizi) formată din trei lanțuri peptidice A, B și C unite prin
punți disulfidice.
La nivelul aparatului Golgi sub influența unor proteaze celulare specifice
proinsulina este scindată în două puncte, eliberând:
➢ lanțurile A (21 de aminoacizi) și B (30 de aminoacizi) unite prin două
punți disulfidice ale insulinei (51 de aminoacizi) și
➢ un peptid C (de joncțiune) format din 33 de aminoacizi.
Insulina, proinsulina și peptidul C sunt stocate în vezicule secretorii la nivelul
celulelor β insulare. În veziculele secretorii insulina este asociată cu zincul. Toți cei
trei compuși sunt eliberați în sângele portal prin exocitoză Ca2+-dependentă după
stimularea celulelor β insulare de către glucoză.
Peptidul C este inactiv (nu are nici o acțiune biologică). Deoarece este
secretat într-un raport molar de 1:1 cu insulina, peptidul C reprezintă un marker util
pentru secreția de insulină.
6
 7

Peptidul C nu este deloc metabolizat de către ficat. Pentru determinarea

concentrației de insulină secretată de către pancreas în clinică se utilizează dozarea
peptidului C de joncțiune. Peptidul C este în final excretat în urină, și, prin urmare,
dozarea cantității excretate într-o perioadă de 24 de ore se corelează cu cantitatea de
insulină produsă în această perioadă.
Dozarea concentrației serice și urinare de peptid C de joncțiune este
utilizată în clinică pentru evaluarea capacității unei persoane de a secreta insulină.
La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (insulino-dependent) este indicată
dozarea serică și urinară a peptidului C, mai ales în faza de instituire a tratamentului
cu insulină în vederea aprecierii secreției reziduale de insulină a pancreasului
(dozarea peptidului C ne dă indicii despre secreția endogenă de insulină).
Proinsulina are activități modeste asemănătoare insulinei (este de 20 de ori
mai slabă decât insulina), nejucând un rol important în reglarea glicemiei.

SECREȚIA INSULINEI

INSULINA este secretată în cantitate de 40-60 U/zi. Aproximativ 60% din

cantitatea de insulină care este secretată în sângele portal este eliminată într-o primă
trecere prin ficat.
Unele aldohexoze (glucoza, galactoza și manoza), unele cetohexoze
(fructoza), unii aminoacizi (în special lizina, leucina și arginina), și unii cetoacizi
mici (α-cetoglutaratul și α-cetoizocaproatul) sunt secretagogi care modulează
secreția de insulină pe calea oxidativă prin intermediul acidului citric.
Glucoza, principalul secretagog, declanșează eliberarea insulinei din celulele
β insulare printr-un proces alcătuit din șapte etape succesive:
➢ etapa 1: glucoza pătrunde în celula β prin difuziune facilitată cu ajutorul
transportorului pentru glucoză de tip GLUT 2 prezent în membrana celulară;
➢ etapa a 2-a: în prezența glucokinazei, glucoza intrată în celula β trece printr-un
proces de glicoliză, și printr-un proces de oxidare prin ciclul acidului citric,
fosforilând ADP-ul și crescând [ATP]i. Unii aminoacizi intră, de asemenea, în
ciclul acidului citric. În ambele cazuri crește [ATP]i.
➢ etapa a 3-a: creșterea [ATP]i determină închiderea canalelor de K+ dependente
de ATP (canalele KATP sunt inhibate de ATP intracelular și activate de ADP).
Canalele KATP sunt ținta unei clase de medicamente antidiabetice orale
denumite agenți sulfonilureici (sulfonamide) care includ Tolbutamidumul și
Glibenclamidumul, utilizate în tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2
(DZ non-insulino-dependent) deoarece inhibă canalele KATP din membrana
celulelor β pancreatice și stimulează eliberarea de insulină (prin creșterea

7
 8

secreției de insulină, sulfonilureicele depășesc rezistența la insulină și scad

glicemia la acești pacienți).
➢ etapa a 4-a: blocarea canalelor KATP determină scăderea conductanței
membranei celulare pentru K+ care are ca rezultat depolarizarea membranei
celulare;
➢ etapa a 5-a: depolarizarea membranei celulare determină activarea canalelor
de Ca2+-voltaj-dependente din membrana celulară;
➢ etapa a 6-a: creșterea permeabilității membranei celulare pentru Ca2+ duce
la creșterea influxului de Ca2+ și la creșterea [Ca2+]i;
➢ etapa a 7-a: Ca2+ intracelular se fixează de calmodulină, iar complexul Ca2+-
calmodulină determină exocitoza și eliberarea în sânge a insulinei din
veziculele secretorii.

Alți secretagogi pot modula secreția de insulină pe calea fosfolipazei C

(acetilcolina, colecistochinina) sau pe calea adenilatciclazei (glucagonul, agoniștii β
adrenergici).
Somatostatina, galanina și agoniștii α adrenergici scad secreția de insulină
prin inhibarea adenilatciclazei (activarea proteinei Gαi).

TRANSPORTUL SANGUIN AL INSULINEI

Insulina este transportată în sânge sub formă liberă. Are un timp de

înjumătățire în circulație de aproximativ 6 minute și este ȋndepărtată din circulaţia
sanguină ȋn 10-15 minute.
Micile cantităţi de insulină rămase ȋn sânge după legarea insulinei de
receptorii specifici sunt degradate la nivel tisular sub acţiunea insulinazei (protează
prezentă în ficat, rinichi și muşchi scheletici).

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL INSULINEI

INSULINA secretată în sângele portal, se deplasează în primul rând spre

ficat, unde mai mult de jumătate (aproximativ 60%) este degradată și îndepărtată din
circulație. Insulina care scapă de degradarea hepatică este disponibilă pentru a
stimula procesele sensibile la insulină din alte țesuturi.
INSULINA îşi execită efectele asupra celulelor ţintă după fixarea pe receptori
specifici (receptori tirozin kinazici specifici care au activitate intrinsecă
tirozinkinazică) prezenți în membrana plasmatică a celulelor țintă.
Receptorul insulinic (la fel ca și receptorul pentru factorul de creștere
asemănător insulinei-1= receptorul pentru factorul de creștere insulin-like 1=

8
 9

receptorul FCAI-1) are o structură heterotetramerică, cu două lanțuri identice α și

două lanțuri identice β. Lanțurile α și β sunt sintetizate ca un singur polipeptid care
este ulterior clivat. Două dintre lanțuri sunt unite prin legături disulfidice în secvența
β-α-α-β.
Lanțurile α ale receptorului insulinic sunt localizate în întregime în afara
membranei celulare. Insulina se leagă de lanțurile α ale receptorului insulinic
localizate extracelular.
Lanțurile β ale receptorului insulinic au o porțiune extracelulară, una întinsă în
grosimea membranei și o porțiune intracelulară. Subunitatea β a receptorului este
glicozilată pe domeniile sale extracelulare; glicozilarea receptorului este necesară
pentru legarea insulinei și pentru acțiunile sale. Domeniul intracelular al lanțurilor β
posedă activitate tirozin kinazică, care crește semnificativ atunci când insulina se
leagă de situsurile sale specifice de legare situate pe lanțurile α ale receptorului.
Receptorul insulinic se poate autofosforila și poate fosforila și alte substraturi
intracelulare (proteine citosolice) la nivelul resturilor de tirozină.
Insulina se leagă de receptorul insulinic, acesta se fosforilează și la rândul său
fosforilează diferite proteine citoplasmatice responsabile de efectele intracelulare ale
insulinei.

Numărul receptorilor pentru insulină prezenți pe membrana unei celule țintă este
determinat de echilibrul dintre trei factori:
(1) sinteza receptorilor;
(2) endocitoza receptorilor, urmată de reciclarea receptorilor înapoi pe
suprafața celulei și
(3) endocitoza urmată de degradarea receptorilor.
Țesuturile țintă principale ale acțiunii insulinei sunt:
➢ țesutul hepatic,
➢ țesutul adipos și
➢ țesutul muscular.

9
 10

EFECTELE INSULINEI

I. Efectele insulinei asupra metabolismului intermediar glucidic

INSULINA este un hormon hipoglicemiant. Ea produce scăderea glicemiei

prin următoarele mecanisme:
1) intensificarea transferului intracelular de glucoză şi utilizarea glucozei
de către celulele organismului ca sursă de energie;
2) stimularea glicogenogenezei hepatice şi musculare;
3) inhibarea glicogenolizei hepatice;
4) inhibarea gluconeogenezei hepatice.

1) INSULINA intensifică transferul intracelular de glucoză şi utilizarea

glucozei de către celulele organismului ca sursă de energie.
Fibra musculară (striată, netedă şi de tip cardiac), celulele adipoase, celulele
conjunctive, celulele osoase, celulele glandelor mamare, celulele α ale pancreasului
endocrin, nervii periferici, etc. sunt permeabile pentru glucoză numai în prezenţa
insulinei.
Câteva tipuri de celule: enterocitele, eritrocitele, hepatocitele, celulele
tubulare renale, neuronii, celulele β ale pancreasului endocrin, etc. sunt permeabile
pentru glucoză şi în absenţa insulinei.
Glucoza traversează membranele celulare prin difuziune facilitată cu ajutorul
transportorilor pentru hexoze de tip GLUTs (acronim de la „glucose
transporter”). Până în prezent s-au identificat 14 tipuri de transportori GLUT
(GLUT1-GLUT14) cu localizări diferite:
➢ transportorul GLUT1 este prezent în membrana astrocitelor, în membrana
celulelor endoteliale ale capilarelor cerebrale (asigură trecerea glucozei prin
BHE) şi ale altor celule (inclusiv a multor celule fetale);
➢ transportorul GLUT2 este prezent în membrana eritrocitelor, celulelor epiteliale
intestinale, hepatocitelor, fibroblastelor, astrocitelor, celulelor tubulare renale şi
ale altor celule. Transportorul GLUT2 este un transportor insulino-independent
(insulina neinfluenţând activitatea acestui transportor);
➢ transportorul GLUT3 este prezent în membrana leucocitelor (monocitelor,
limfocitelor și granulocitelor), celulelor endoteliale vasculare și în principal în
membrana neuronilor;
➢ transportorul GLUT4 este prezent exclusiv în membrana adipocitelor (țesutul
adipos alb și brun) şi a celulelor musculare striate. Transportorul GLUT4 este un
transportor insulino-dependent (insulina influenţează activitatea acestui
transportor).

10
 11

INSULINA stimulează semnificativ pătrunderea glucozei în mușchii scheletici și

în adipocite prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorului GLUT4 printr-un
proces care implică recrutarea transportorilor GLUT4 preformați din compartimentul
intracelular către exterior la membrana plasmatică, ceea ce accelerează semnificativ
intrarea glucozei în celule.
Efortul fizic și insulina au efecte paralele asupra mușchilor scheletici prin
creșterea recrutării transportorilor GLUT4 în sarcolemă și a oxidării glucozei. Așa se
explică de ce în clinică la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trataţi cu insulină şi
care efectuează un efort fizic li se reduce doza de insulină administrată.
INSULINA stimulează glicoliza (utilizarea glucozei de către celulele
organismului ca sursă de energie) hepatică, musculară și din adipocite prin
creşterea activităţii enzimelor implicate în glicoliză (glucokinaza hepatică și
respectiv, hexokinaza musculară; fosfofructokinaza şi piruvat dehidrogenaza).
Insulina promovează, de asemenea, în hepatocite metabolismul glucozei prin
intermediul șuntului hexozo-monofosfat.

2) INSULINA stimulează glicogenogeneza hepatică şi musculară.

Glucoza pătrunde în hepatocite din sângele portal prin difuziune facilitată
cu ajutorul transportorului pentru glucoză GLUT2 (transportor insulino-
independent).
Ajunsă în citoplasma hepatocitelor glucoza este depozitată sub formă de
glicogen.
Glicogenul (formă polimerizată de stocare a glucozei, cu o masă moleculară
mare) reprezintă o formă importantă (rapid mobilizabilă la nevoie) de stocare a
carbohidraților în special în ficat și în mușchi imediat postprandial când concentrația
glucozei sanguine crește foarte mult. El reprezintă o sursă importantă și rapidă de
glucoză pentru creier în timpul hipoglicemiei.
INSULINA stimulează sinteza hepatică de glicogen (glicogenogeneza
hepatică) prin activarea enzimelor implicate în glicogenogeneză (glucokinaza şi
glicogen sintetaza).

Glucoza pătrunde în fibra musculară striată prin difuziune facilitată cu

ajutorul transportorului pentru glucoză GLUT4, transportor influenţat de insulină şi
este depozitată sub formă de glicogen muscular.
INSULINA stimulează glicogenogeneza musculară prin activarea
enzimelor implicate în glicogenogeneză (hexokinaza şi glicogen sintetaza).

3) INSULINA inhibă glicogenoliza hepatică

Glicogenoliza este procesul care are loc între mesele principale și are drept
scop mobilizarea glucozei depozitate postprandial sub formă de glicogen, cu rolul de
a menține glicemia și de a asigura țesuturilor consumatoare substratul energetic.
11
 12

INSULINA inhibă glicogenoliza hepatică prin inhibarea enzimelor implicate

în scindarea glicogenului hepatic în glucoză (inhibă glicogen fosforilaza, enzimă
implicată în formarea glucozo-1-fosfatului din glicogen și inhibă glucozo-6-
fosfataza, enzimă care transformă glucozo-6-fosfatul în glucoză).

4) INSULINA inhibă gluconeogeneza hepatică.

Gluconeogeneza reprezintă procesul prin care are loc sinteza de novo a
glucozei din substanţe neglucidice.
Gluconeogeneza hepatică reprezintă captarea și conversia în glucoză a unor
precursori nonhexozici: lactatul, piruvatul, glicerolul (rezultat din metabolismul
lipidic), aminoacizii glucogenetici, toți intermediarii din ciclul acidului citric, etc.
INSULINA promovează transformarea unei părți din glucoza captată de ficat
în piruvat și scade utilizarea piruvatului și a altor molecule pentru gluconeogeneză.
INSULINA inhibă enzime implicate în gluconeogeneză (fructozo-1,6-
bifosfataza) și reduce transcripția genică a fosfo-enol-piruvat-carboxikinazei
(PEPCK, acronim de la "phosphoenolpyruvate carboxykinase"= enzimă reglatorie
cheie necesară pentru formarea fosfoenolpiruvatului din oxalocetat, în timpii inițiali
din calea gluconeogezei). Nivelul crescut de fructozo-2,6-bifosfat inhibă, de
asemenea activitatea fructozo-1,6-bifosfatazei, care face și ea parte din calea
gluconeogezei.

Concluzie: în lipsa insulinei se produce diabetul zaharat de tip 1 (insulino-

dependent) caracterizat prin hiperglicemie cu efecte negative multiple.
➢ Creșterea glicemiei la valori foarte mari determină creșterea presiunii
osmotice a lichidului extracelular cu deshidratare celulară severă.
➢ Creșterea glicemiei peste 180-200 mg/dL determină pierderea de glucoză prin
urină care induce diureza osmotică ce poate conduce la depleția
hidroelectrolitică a organismului.
➢ Hiperglicemia cronică produce leziuni tisulare: vase de sânge (micro- și
macroangiopatia diabetică), nervi (neuropatia diabetică periferică și disfuncția
SNV), etc.

II. Acțiunea insulinei asupra metabolismului intermediar lipidic

INSULINA promovează stocarea grăsimilor și inhibă oxidarea acizilor
grași prin modificarea enzimelor cheie reglatorii precum și prin transcripția unor noi
enzime.
INSULINA stimulează pătrunderea glucozei în celula adipoasă.
ŢESUTUL ADIPOS este un ţesut major sensibil la insulină. Glucoza
pătrunde în celula adipoasă prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorului
pentru glucoză GLUT4, transportor de glucoză sensibil la insulină.
INSULINA promovează formarea triacilglicerolilor.
12
 13

În celulele adipoase glucoza este utilizată la sinteza de triacilgliceroli (TAG).

Adipocitele metabolizează glicolitic multă glucoză la alfa-glicerol fosfat. Alfa-
glicerol fosfatul este esterificat cu acizii graşi cu lanț lung şi formează TAG. O parte
din acizii graşi care intră în structura TAG sunt formaţi local în adipocite din
metabolismul glucidic, dar cei mai mulţi acizi graşi liberi care intră în adipocite
provin din chilomicronii şi VLDL din sânge.
Glucoza care nu este folosită pentru esterificare, continuă să formeze acetil
CoA, apoi malonil CoA și acizi grași. INSULINA stimulează enzimele implicate în
sinteza acizilor graşi: piruvat dehidrogenaza şi acetil CoA carboxilaza.
INSULINA inhibă activitatea lipazei triacilglicerolului adipos (ATGL,
acronim de la "adipose triacyl-glycerol lipase") [enzima care convertește TAG la
diacilglicerol (DAG)] și a lipazei hormonosenzitive (HSL, acronim de la
"hormonosensitive lipase") [enzima care convertește DAG la monoacilgliceroli
(MAG)]. În țesutul adipos, aceste enzime mediază conversia TAG stocați în acizi
graşi şi glicerol pentru exportul lor în alte ţesuturi.
INSULINA induce sinteza lipoprotein lipazei (LPL). LPL este o enzimă care
nu acționează asupra lipidelor stocate în interiorul celulei adipoase. Adipocitele
exportă LPL în celulele endoteliale, unde se vor regăsi pe suprafața extracelulară a
celulelor endoteliale, orientate spre curentul sanguin și ancorate la membrana
plasmatică. În acest loc, LPL acționează asupra TAG din chilomicroni și VLDL și îi
scindează în glicerol și acizi grași. Acizii grași sunt apoi disponibili pentru absorbția
de către adipocitele din apropiere, care îi esterifică cu glicerol fosfatul pentru a
forma TAG. Acest mecanism oferă un mijloc eficient prin care insulina poate
promova depozitarea lipidelor în țesutul adipos.

La nivelul hepatocitelor INSULINA stimulează sinteza acizilor graşi şi

esterificarea acizilor grași cu glicerol pentru a forma TAG.
Ficatul fie depozitează TAG în picături mici de lipide, fie îi eliberează în
sânge (în vena hepatică) ca lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL).
INSULINA induce sinteza apoproteinelor care intră în structura VLDL. Piruvatul
disponibil din glicoliza hepatică este utilizat pentru sinteza de acizi grași.

Concluzie: deficitul de insulină determină:

➢ lipoliza grăsimilor din depozite și eliberarea acizilor grași liberi în
plasmă;
➢ creșterea concentrațiilor plasmatice ale colesterolului și
fosfolipidelor;
➢ pe termen lung ateroscleroză severă, care constituie o cauză frecventă
a sindroamelor coronariene acute, accidentelor vasculare cerebrale și a
altor accidente vasculare;

13
 14

➢ utilizarea excesivă a lipidelor cu apariția cetozei și acidozei. Se

formează cantități excesive de acid acetoacetic în celulele hepatice și în
același timp se inhibă și utilizarea acidului acetoacetic în țesuturile
periferice. O parte din acidul acetoacetic este convertit în acid β-
hidroxibutiric și acetonă. Aceste două substanțe, împreună cu acidul
acetoacetic, poartă numele de corpi cetonici, iar prezența lor în cantități
crescute în circulație se numește cetoză. Prin urmare, se instalează
acidoza metabolică (cetoacidoza diabetică) indusă de excesul de
cetoacizi, care în combinație cu deshidratarea cauzată de eliminarea
crescută de urină, poate determina o acidoză metabolică severă. Aceasta
va fi urmată în scurt timp de comă diabetică și deces dacă nu se
instituie prompt tratament cu cantități mari de insulină.

III. Acţiunea insulinei asupra metabolismului intermediar proteic

INSULINA este cel mai important hormon anabolizant proteic şi

anticatabolizant.
INSULINA creşte permeabilitatea membranelor celulare pentru aminoacizi
şi sinteza intracelulară de proteine. În acelaşi timp, insulina stimulează activitatea
ribozomilor şi sinteza proteinelor la acest nivel. În lipsa insulinei activitatea
ribozomilor se sistează.
La nivel hepatic INSULINA stimulează sinteza de proteine şi simultan
reduce degradarea proteinelor (proteoliza). Insulina modulează activitatea unor
multiple enzime de reglare care sunt responsabile de metabolismul hepatic al
proteinelor.
La nivelul mușchilor scheletici INSULINA stimulează sinteza de proteine
și încetinește degradarea proteinelor existente. Rezultatul este conservarea masei
musculare proteice, care are efecte benefice evidente în menținerea forței musculare
și locomoției.
În ficat și în mușchii striați, insulina crește oxidarea carbohidraților,
menținând astfel depozitele proteice și grăsimea corporală.
INSULINA inhibă catabolismul proteic şi mobilizarea aminoacizilor şi
proteinelor din depozite. Inhibă enzimele implicate în gluconeogeneză şi prin
aceasta inhibă convertirea aminoacizilor în glucoză.

Concluzie: deficitul de insulină induce:

➢ o reducere a sintezei proteice. Ca urmare se reduce şi sinteza anticorpilor
(gama globuline = imunoglobuline), care asociată cu creşterea glucozei în
lichidele organismului explică scăderea rezistenţei la infecţii a diabeticilor şi
explică frecvenţa crescută a complicaţiilor infecțioase la bolnavii diabetici.

14
 15

➢ o depleție proteică și creșterea concentrației plasmatice de aminoacizi. În

absența insulinei, practic toate mecanismele de depozitare a proteinelor
încetează. Catabolismul proteic este amplificat, sinteza de proteine este oprită,
iar în plasmă sunt eliberate cantități mari de aminoacizi. Concentrația
plasmatică a aminoacizilor crește considerabil, iar surplusul de aminoacizi
este utilizat fie ca sursă directă de energie, fie ca substrat pentru
gluconeogeneză. Degradarea aminoacizilor determină și creșterea excreției
urinare de uree. Consecința este o depleție proteică importantă. Această
tulburare poate induce slăbiciune extremă dar și tulburări ale funcțiilor
organelor interne.
➢ incapacitatea celulelor de a utiliza glucoza pentru producerea de energie
care conduce la amplificarea utilizării și la scăderea depozitelor de
proteine și lipide. Prin urmare, un pacient cu diabet zaharat sever, netratat, va
prezenta o scădere ponderală rapidă și astenie (lipsă de putere) în pofida unui
aport alimentar crescut (polifagie). În absența tratamentului, aceste tulburări
metabolice pot determina emacierea rapidă și decesul.

IV. Acțiunea insulinei asupra echilibrului mineral

INSULINA creşte transferul intracelular al mineralelor: K+, Ca2+, fosfaţi, etc.
INSULINA stimulează intrarea potasiului în celule, mai ales în celulele
hepatice, adipoase și musculare cu hipokaliemie consecutivă.
Deficitul de insulină induce o hiperglicemie severă care determină creșterea
patologică a osmolarității lichidului extracelular cu hiperkaliemie severă.
Diureticele de ansă (Furosemid, Torsemid, Bumetanid, Acid etacrinic, etc.) și
diureticele tiazidice (Hidroclortiazida, Indapamida, Clortalidona, etc.) sunt diuretice
hipokalemiante care produc ca și efect secundar hiperglicemie.
Concluzie: administrarea cu prudență a diureticelor la pacienții diabetici
tratați cu insulină (este necesară o monitorizare atentă a glicemiei și a K+-emiei după
inițierea acestor medicamente și o ajustare a terapiei cu insulină în vederea reducerii
glicemiei) deoarece există riscul apariției unei hipokaliemii severe.

15
 16

REGLAREA SECREȚIEI DE INSULINĂ

Factorii care cresc secreția insulară pancreatică de insulină:

(1) creșterea glicemiei este factorul principal al reglării secreției de insulină,
(2) unele hexoze (galactoza, manoza și fructoza),
(3) unii aminoacizi (în special leucina, lizina și arginina),
(4) unii cetoacizi mici (α-cetoglutaratul, α-cetoizocaproatul),
(5) hormonii hiperglicemianți: glucagonul, hormonii glucocorticoizi, STH,
hormonii tiroidieni,
(6) stimularea vagală și stimularea β-adrenergică,
(7) unii hormoni gastro-intestinali, etc.

1) Principalul factor implicat în reglarea secreţiei de insulină este NIVELUL

GLICEMIEI. Creşterea glicemiei peste 100 mg/dL prin acţiune directă asupra
celulelor β din pancreasul endocrin produce creşterea secreţiei de insulină. Glucoza
în sine este cel mai bun secretagog (stimulează secreția de insulină).
Dacă glicemia crește brusc la un nivel de două-trei ori mai mare decât cel
normal și se menține la acest nivel ridicat, secreția de insulină crește marcat, în 2
etape:
➢ (1) concentrația plasmatică a insulinei crește de aproape 10 ori în
primele 3-5 minute după creșterea bruscă a glicemiei ca urmare a
eliberării imediate a insulinei preformate din celulele β insulare.
Această rată inițială crescută a secreției de insulină nu se menține
(concentrația insulinei se va reduce, înjumătățindu-se în următoarele 5-
10 minute).
➢ (2) după o perioadă de aproximativ 15 minute, secreția de insulină
crește din nou și atinge un nou platou în 2-3 ore (rata de secreție este
mai mare decât în faza inițială). Această secreție este determinată atât
de eliberarea suplimentară a insulinei preformate, cât și de activitatea
sistemului enzimatic implicat în sinteza și eliberarea unor cantități noi
de insulină din celule.
Orice creștere a glicemiei induce amplificarea secreției de insulină, iar la
rândul său insulina va accelera rata de transport a glucozei în țesuturi, efectul fiind
restabilirea valorilor normale ale glicemiei.

2) Celulele β pancreatice preiau și metabolizează unele hexoze (glucoza,

galactoza, manoza și fructoza) și, fiecare poate provoca secreția de insulină.

16
 17

Alte hexoze (exemplu: 3-O-metilglucoza sau 2-deoxiglucoza), care sunt

transportate în celulele β pancreatice dar care nu pot fi metabolizate la acest nivel,
nu stimulează secreția de insulină.

3) Creșterea concentrației aminoacizilor circulanți stimulează secreţia de

insulină.
Unii aminoacizi au un efect de stimulare a secreției de insulină (în special
arginina, leucina și lizina). Aminoacizii pătrund în citoplasma celulelor β ale
insulelor Langerhans prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorilor specifici și
sunt oxidați la nivelul mitocondriilor în ciclul acidului citric cu formarea finală de
ATP. Ei produc stimularea secreției de insulină prin același mecanism ca și glucoza.

4) Unii cetoacizi mici precum α-cetoglutaratul și α-cetoizocaproatul pot să

stimuleze slab secreția de insulină.
5) Hormonii hiperglicemianţi: glucagonul, STH, hormonii tiroidieni,
hormonii glucocorticoizi, etc. stimulează secreţia de insulină.
Glucagonul acționează pe celulele β ale insulelor Langerhans după fixarea pe
receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrană, receptori cuplați
cu proteina Gαs. Activarea receptorilor determină activarea adenilat ciclazei de pe
suprafața internă a maembranei. Adenilatciclaza activată determină eliberarea din
ATP a AMPc ca mesager intracitoplasmatic de ordinul II. AMPc interacționează și
activează proteinkinaza A (PKA) care determină secreția de insulină.

6) Sistemul nervos vegetativ modifică secreţia de insulină prin acţiune

directă pe celulele β pancreatice.
Stimularea PS prin nervul vag stimulează secreția de insulină. Acetilcolina
după fixarea pe receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrana
celulelor β ale insulelor Langerhans, receptori cuplați cu proteina Gαq, determină
activarea fosfolipazei C (FLC) de pe suprafața internă a maembranei. FLC
hidrolizează fosfatidilinozitolul 4,5 difosfatul (PIP2) rezultând doi mesageri de
ordinul II: diacilglicerolul (DAG) și inozitol trifosfatul (IP3). DAG activează
proteinkinaza C (PKC) care stimulează secreția insulinei, iar IP3 determină
eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmatic. Ca2+ se fixează de calmodulină, iar
complexul Ca2+-calmodulină determină secreția de insulină prin exocitoză Ca2+-
dependentă.
Stimularea β-adrenergică stimulează secreția de insulină. Izoproterenolul, o
catecolamină sintetică care este un agonist specific al receptorilor β adrenergici,
stimulează puternic eliberarea de insulină. Epinefrina și agoniștii β2-adrenergici
acționează pe celulele β ale insulelor Langerhans după fixarea pe receptorii β2-
adrenergici transmembranari, receptori cuplați cu proteina Gαs. Activarea
receptorilor β2-adrenergici determină activarea adenilat ciclazei care eliberează
17
 18

AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. AMPc activează PKA care

determină secreția de insulină.

7) Hormonii gastro-intestinali
Mai mulți hormonii gastro-intestinali importanți cresc secreția de insulină:
gastrina (secretată și eliberată de la nivelul celulelor G din structura glandelor
pilorice și duodenale), secretina (secretată și eliberată de la nivelul celulelor S din
mucoasa duodeno-jejunală), colecistochinina (secretată și eliberată din: celulele I
duodenale și jejunale; neuronii sistemului nervos enteric din ileon și colon; scoarță
cerebrală; hipotalamus; etc.), peptidul asemănător glucagonului 1 (PAG-1, eliberat
din celulele L situate în ileonul distal și colon; numit și GLP-1: acronim de la
"glucagon like peptide -1"), polipeptidul inhibitor gastric (PIG, numit și
polipeptidul insulinotropic glucozo-dependent, secretat și eliberat din celulele K din
mucoasa duodenală și jejunală), etc.
Incretinele (factori enterici) sunt hormoni intestinali, secretați postprandial
care stimulează eliberarea de insulină de către pancreas, atât timp cât concentrația
serică a glucozei este crescută. Incretinele cresc răspunsul celulelor β insulare la
stimularea orală cu glucoză. Cele două incretine majore GLP-1 și PIG sunt
răspunzătoare de 70% din insulina eliberată postprandial la individul normal.
GLP-1 eliberat din intestin în circulația sanguină ca răspuns la ingestia de
carbohidrați sau proteine este una dintre cele mai importante incretine implicate
în stimularea secreției de insulină.
Acțiunile metabolice ale incretinelor includ: stimularea secreției de insulină
glucozo-dependentă, proliferarea celulelor β pancreatice și reducerea ratei apoptozei.

Factorii care scad secreția insulară pancreatică de insulină:

(1) scăderea glicemiei
(2) inaniția
(3) agoniștii α-adrenergici
Stimularea α-adrenergică inhibă secreția insulară de insulină. Norepinefrina
și agoniștii α-adrenergici sintetici suprimă eliberarea de insulină. Deoarece neuronii
simpatici eliberează mai ales norepinefrină la nivelul pancreasului care stimulează
receptorii α2- adrenergici mai mult decât pe cei β-adrenergici, stimularea simpatică
prin nervii celiaci inhibă secreția pancreatică de insulină.
Norepinefrina și agoniștii α2-adrenergici acționează pe celulele β ale insulelor
Langerhans după fixarea pe receptorii α2-adrenergici transmembranari, receptori
cuplați cu proteina Gαi. Activarea receptorilor α2-adrenergici determină inhibarea
adenilat ciclazei. Ca urmare este inhibată eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II
intracitoplasmatic și secreția de insulină scade.

18
 19

(4) somatostatina
Somatostatina (hormon gastro-intestinal secretat și eliberat de: celulele D
gastrice, celulele delta din pancreasul endocrin, neuroni din hipotalamus; etc.)
acționează pe celulele β ale insulelor Langerhans după fixarea pe receptori specifici
proteici transmembranari prezenți în membrană, receptori cuplați cu proteina Gαi.
Activarea receptorilor determină inhibarea adenilat ciclazei. Ca urmare este inhibată
eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic și secreția de insulină
scade.
(5) galanina
Galanina (neuropeptid secretat la nivelul creierului, măduvei spinării și al
altor celule umane inclusiv din tractul gastro-intestinal) acționează pe celulele β ale
insulelor Langerhans după fixarea pe receptori specifici proteici transmembranari
prezenți în membrană, receptori cuplați cu proteina Gαi. Activarea receptorilor
determină inhibarea adenilat ciclazei. Ca urmare este inhibată eliberarea AMPc ca
mesager de ordinul II intracitoplasmatic și secreția de insulină scade.

(6) efortul fizic

Efectul stimulării simpatice asupra secreției de insulină poate fi deosebit de
important în timpul efortului fizic, atunci când stimularea adrenergică a pancreasului
este crescută. Rolul major al inhibării secreției de insulină prin stimularea α-
adrenergică în timpul efortului fizic este de a preveni hipoglicemia. Dacă nivelul
insulinei ar crește în timpul efortului fizic, utilizarea glucozei de către mușchii
scheletici ar crește și mai mult și poate provoca hipoglicemie. Mai mult decât atât, o
creștere a insulinei plasmatice ar inhiba lipoliza și iar acizii grași eliberați din
adipocite ar scădea, reducându-se astfel necesarul de acizi grași pe care musculatura
scheletică îl poate utiliza drept combustibil alternativ pentru glucoză. În cele din
urmă, o creștere a insulinei plasmatice ar reduce producția de glucoză de către ficat
cu producerea unei hipoglicemii severe care determină afectarea creierului.

19
 20

GLUCAGONUL

Glucagonul este un hormon de natură polipeptidică (31 de aminoacizi)

secretat de către celulele α ale insulelor Langerhans din structura pancreasului
endocrin.
Produsul inițial al celulelor α ale insulelor Langerhans din structura
pancreasului endocrin este ARN-ul mesager (ARNm) care codifică pre-pro-
glucagonul.
O peptidază îndepărtează o secvență de aminoacizi din structura pre-pro-
glucagonului în timpul translației ARNm în RER pentru a forma pro-glucagonul.
Proteazele din celulele α ale insulelor Langerhans scindează în același timp
pro-glucagonul în: glucagon, GRPP (polipetidul legat de glucagon, GRPP: acronim
de la „glucagon-related peptide”) și un fragment C-terminal (fragment major de
pro-glucagon).
Glucagonul activ este stocat în vezicule secretorii în citoplasma celulelor α ale
insulelor Langerhans. Glucagonul este secretat mai întâi în circulația portală.

EFECTELE GLUCAGONULUI
Glucagonul își exercită acțiunea asupra celulelor țintă după fixarea pe
receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrana celulelor țintă,
receptori cuplați cu proteina Gαs. Activarea receptorilor determină stimularea
adenilatciclazei membranare care eliberează AMPc ca și mesager de ordinul II
intracitoplasmatic. La rândul său AMPc activează PKA care fosforilează numeroase
enzime reglatoare și alte substraturi proteice responsabile de efectele specifice
intracelulare ale glucagonului. Glucagonul este important în special în stimularea
glicogenolizei, gluconeogenezei și cetogenezei.
La concentrații fiziologice, principalul organ țintă al glucagonului este ficatul.
I. Acțiunea glucagonului asupra metabolismului intermediar glucidic
GLUCAGONUL este un hormon hiperglicemiant. El determină creşterea
glicemiei prin :
➢ stimularea glicogenolizei hepatice (mobilizării glicogenului hepatic):
o glucagonul activează adenilat ciclaza din membrana hepatocitelor,
o adenilat ciclaza determină formarea de AMPc,
o AMPc activează PKA,
o PKA fosforilează enzima fosforil kinaza crescându-i activitatea și
permițându-i să crească fosforilarea substratului ei glicogen fosforilaza b.
Adăugarea unui singur radical fosfat la fosforilaza b, o transformă în
fosforilază a. Fosforilaza b hepatică are o activitate slabă în desfacerea
legăturilor glicozidice ale glicogenului, dar fosforilaza a este foarte activă.

20
 21

o PKA fosforilează și un peptid numit inhibitorul 1 care odată fosforilat

scade activitatea fosfoprotein fosfatazei 1 (PP1), care altfel ar defosforila
atât fosforil kinaza cât și fosforilaza a (transformându-le în forme
inactive),
o PP1 activează, de asemenea, glicogen sintetaza. În acest fel, prin PP1,
glucagonul modulează multe dintre enzimele implicate în metabolismul
hepatic al glicogenului producând scăderea semnificativă a acestuia.
➢ stimularea gluconeogenezei hepatice (glucagonul acționează sinergic cu
glucocorticoizii):
o PKA fosforilată determină creșterea expresiei unor enzime cheie implicate
în gluconeogeneză (de exemplu: G-6-Paza și PEPCK).

II. Acțiunea glucagonului asupra metabolismului intermediar proteic

GLUCAGONUL este un hormon catabolizant proteic, el stimulează
proteoliza în mușchi, intensificând prin aceasta sinteza de uree.

III. Acțiunea glucagonului asupra metabolismului intermediar lipidic

GLUCAGONUL joacă un rol major în reglarea metabolismul lipidelor hepatice.
GLUCAGONUL stimulează oxidarea grăsimilor în mod indirect, prin
creșterea activității carnitin aciltransferaza I (CAT I). GLUCAGONUL produce
această stimulare prin inhibarea acetil CoA carboxilazei, care generează malonil
CoA, primul intermediar în sinteza acizilor grași în ficat.
Ficatul poate oxida parțial acizii grași și forma corpi cetonici și poate oxida pe
deplin acizii grași formând CO2. Oxidarea și cetogeneza au loc în matricea
mitocondrială. Acizii grași sunt transportați în celula hepatică cu proteina de
transport 5 a acizilor grași (FATP5) din lichidul extracelular în citosol. În citosol
acilCoA sintaza activează acizii grași la acil CoA. CAT I de pe versantul citosolic al
membranei externe mitocondriale transferă gruparea acil de la acil CoA la carnitină
formându-se acilcarnitina. Acilcarnitina rezultată traversează o porină din
membrana externă mitocondrială pentru a pătrunde în spațiul intermembranar
mitocondrial. Transportorul carnitină/acilcarnitină (CAC) din membrana internă
mitocondrială transportă acilcarnitina în matricea mitocondrială. Acolo, CAT II
transferă gruparea acil înapoi la CoA, pentru a forma acil CoA și carnitină. Carnitina
se reciclează în citosol prin CAC și porină în timp ce acil CoA e supusă β-oxidării.
Beta-oxidarea este un proces multifazic care îndepărtează un fragment de 2 atomi de
carbon de la capătul unei molecule de acil CoA și eliberează o moleculă de acetil
CoA.
Malonil CoA joacă un rol central în reglarea echilibrului între sinteza acizilor
grași și β-oxidare. Atunci când nivelurile de energie sunt ridicate, enzima acetil CoA
carboxilaza (ACC) generează malonil CoA din acetil CoA. La rândul său, malonil

21
 22

CoA oferă grupuri de câte 2 atomi de carbon pentru sinteza acizilor grași. În schimb,
malonil CoA inhibă CAT I și deci, inhibă β-oxidarea.

Malonil CoA este, de asemenea, un inhibitor al sistemului CAT. Prin

inhibarea acetil CoA carboxilazei, GLUCAGONUL scade concentrația de malonil
CoA, eliberează inhibarea CAT I și permite ca acizii grași să fie transferați în
mitocondrie. Acești acizi grași sunt oxidați pentru a furniza ATP celulei hepatice.
Dacă rata transportului de acizi grași în mitocondrie depășește nevoia ficatului
de a fosforila ADP, acizii grași vor fi doar parțial oxidați; rezultatul este acumularea
de cetoacizi, acidul β-hidroxibutiric și acidul acetoacetic, care reprezintă doi dintre
cei trei corpi cetonici. Acești cetoacizi pot ieși din mitocondrii și din ficat pentru a fi
utilizați de alte țesuturi drept combustibil oxidativ.
În timpul inaniției, scăderea insulinei și creșterea GLUCAGONULUI
favorizează cetogeneza; acest proces este de o importanță vitală pentru SNC, care
poate utiliza cetoacizii drept combustibil, dar nu și acizii grași. Prin urmare, în
adaptarea la inaniție, GLUCAGONUL joacă un rol important în stimularea
conversiei acizilor grași în cetone și astfel în furnizarea combustibilului necesar
creierului pentru a-i permite acestuia continuarea funcției în timpul repausului
alimentar.

GLUCAGONUL are și acțiuni extrahepatice.

La nivelul țesutului adipos glucagonul determină intensificarea lipolizei.
Glucagonul activează lipaza adipocitară care disponibilizează cantități mari de acizi
grași (mobilizarea acizilor graşi din depozite), care vor putea fi utilizate de către
sistemele energetice ale organismului.

Alte acțiuni ale glucagonului:

▪ stimulează secreţia de: insulină, STH, somatostatină, calcitonină,
catecolamine;
▪ în doze mari creşte forţa de contracţie a miocardului (efect inotrop pozitiv);
▪ reduce secreţia gastrică de acid clorhidric;
▪ stimulează secreţia biliară.

22
 23

REGLAREA SECREŢIEI PANCREATICE DE GLUCAGON

1. Principalul factor care intervine în reglarea secreţiei pancreatice de glucagon

este nivelul glicemiei.
O scădere a concentrației sanguine a glucozei de la valoarea normală à jeun la
valori de hipoglicemie determină o creștere de câteva ori a concentrației plasmatice a
glucagonului. În hipoglicemie, glucagonul este secretat în cantități foarte mari; el
stimulează intens eliberarea glucozei din ficat, având astfel un rol important în
mecanismul de corectare al hipoglicemiei.
Invers, o creștere a nivelului glicemiei până la valori care caracterizează
hiperglicemia induce o scădere a nivelului plasmatic al glucagonului.

2. Nivelurile crescute de aminoacizi plasmatici stimulează secreția de

glucagon.
Concentrațiile sanguine crescute de aminoacizi, care apar după o masă cu un
conținut bogat în proteine, stimulează secreția de glucagon. Importanța stimulării de
către aminoacizi a secreției de glucagon este aceea că glucagonul va promova
ulterior conversia rapidă a aminoacizilor în glucoză, astfel încât la nivelul țesuturilor
vor fi disponibile cantități suplimentare de glucoză.

3. Cea mai bine studiată incretină, GLP-1, inhibă secreția de glucagon.

4. Sistemul nervos vegetativ parasimpatic poate inhiba sinteza pancreatică de

glucagon mai ales preprandial.

5. Unii acizi graşi pot inhiba secreţia pancreatică de glucagon.

6. Somatostatina acționează local, la nivelul celulelor Langerhans, și inhibă

secreţia de glucagon.

23