Page0300s Cytokines Et Chimiokines Diu 2009 10

Cytokines et chimiokines (généralités)
novembre 2009
Pr. Franck Pagès

Laboratoire d’Immunologie Biologique
HEGP, Paris
Les cytokines et leurs récepteurs
- La communication est nécessaire à la cohésion et à l’adaptation des

systèmes cellulaires face à leur environnement.
- Les cellules échangent des informations par des contacts membranaires et

des médiateurs solubles
- Les médiateurs solubles utilisés par le systèmes immunitaire sont représentés

en particulier par :
interleukines
Les cytokines facteurs de croissance
chimiokines
ex : réponse immunitaire anti-tumorale
cellule dendritique
Cellules présentatrices
d ’antigènes
D’après G. Million. Insitut Pasteur
interleukines
facteurs de croissance
Cellules T régulatrices chimiokines
Effecteurs cytotoxiques
D’après A. Vallet
Cellules tumorales
Définition :
- Les cytokines : terme introduit par Cohen et coll. en 1974

regroupent les anciens termes de lymphokines et monokines
- Produites par des lymphocytes, des monocytes/macrophages, et d’autres

types cellulaires, à destination essentiellement des cellules immunitaires
ex : IL-6
- Faible masse moléculaire (10-25 kDa), et glycosylation variable

- Production spontanée relativement réduite
- Essentiellement mise en jeu lors d’une activation cellulaire
- Action à très faible concentration (pg/ml)
Historique :
- 1957 : mise en évidence de l’interféron de part son activité biologique

anti-virale (surnageants)
- début 1980 : Les techniques de biochimie permettent la purification

de ces molécules
- 1980 - 1990 : Les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique

permettent le clonage et la production des cytokines.
lignées dont le développement est dépendant d’une cytokine
développement d’Ac monoclonaux (après 1975)
. dosages quantitatifs Tests ELISA

- 1980 - 2000 : . FACS intra-cellulaire
. Elispots
Historique :
- 1981 : IFNα première cytokine administrée chez l’Homme (IL-2 en 1985)
. Antiviral treatment of chronic hepatitis B virus infection. I. Changes in viral markers with interferon
combined with adenine arabinoside. J Infect Dis. 1981 Jun;143(6):772-83
. Human leukocyte interferon in therapy of patients with urinary bladder papillomatosis, breast cancer, and
melanoma. J Cancer Res Clin Oncol. 1981;101(3):317-23
- 2009 : plus d’une centaine de cytokines et molécules apparentées ont été

répertoriées.
outils thérapeutiques maladies inflammatoires

maladies auto-immunes
cancers…….
La dernière née des CYTOKINES IL-35
January 2 008
January 2008
Différences entre cytokines et hormones ?
cytokines = messagers du système immunitaire

hormones = messagers du système endocrine.
Sources Cibles Activité Mode d’action

Hormones Produites par un Spécificité vis à Essentiellement Endocrine
seul type cellulaire vis d’une cellule unique
spécialisé cible principale
Cytokines Produites par Nombreuses Large spectre Paracrine

plusieurs types cibles dont les d’activité (pléïotropie) Autocrine
cellulaires (dont les cellules et redondance Juxtacrine
lymphocytes et/ou hématopoïétiques Endocrine
les monocytes)
D’après J.M. Cavaillon. «Les cytokines », édition Masson.
cytokines -> système complexe

FAMILLES DE CYTOKINES
plutôt produits de façon constitutive
Colony-Stimulating Factor Interleukines Chimiokines
GM-CSF IL-1 IL-35…. Famille Cys-Cys

G-CSF
M-CSF TNFs parenté structurale Famille Cys-X-Cys
EPO, TPO, … IFNs activité anti-virale
propriétés
chémoattractantes
impliqués dans
l’hématopoïèse
- Structure : pas d’homologie de structure qui permettent de les regrouper
dans une même famille, excepté pour certaines d’entre-elles
feuillets bêta hélice alpha

liaisons hydrogènes
parallèles à l'axe de l'hélice
Classification
Groupe Structure secondaire Cytokines
1 4 hélices α, chaîne IL-2, IL-3 , IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IFN-
courte γ, M-CSF, GM-CSF
1 4 hélices α, chaîne IL-6, LIF, oncostatine M, CNTF, IL-10, IL-11
longue
2 Longue chaîne TNF, et molécules apparentées
β plissée IL-1, IL-1RA, TGFβ, IL-18
3 Courte chaîne α/β chimiokines
4 Structure en mosaïque IL-12
NB : plus grandes d’homologies observées pour leurs récepteurs.

cytokines avec 4 hélices α, chaîne courte
(Y. Jacques, Dijon 2003)

- Mode d’action des cytokines : action de proximité +++ (≠ hormones)
(très peu de cytokines)

ex IL-6
(Le cours de Janis Kuby, Ed. Dunod))

• Propriétés des cytokines :
- Pléiotropie
- Redondance
- Synergie
- Antagonisme
- Induction de cascades
- Pléïotropie : capacité à induire des effets différents sur des cibles cellulaires
diverses (ex : IL-6)
Résorption
Lymphocytes T Tueurs
Dégradation Os
Lymphocytes B Anticorps
Cartilage
IL-6
IL 6
CSF Monocytes Foie

(hépatocytes)
Cellules Hypothalamus
nerveuses
Protéines de la phase
aiguë
Fièvre
- Redondance :
IL-2
IL-4 Prolifération
IL-5
activée
- Synergie : IFN γ +++

L’effet combiné de deux cytokines est
sup. à l’addition de l’effet de chacune

- Antagonisme :
ex : différenciation Th1 versus Th2
IFN γ +++
Th1/ Th2 ……….Th17
- Induction de cascades : l’action d’une cytokine sur une cellule cible induit
la production d’une/plusieurs cytokines qui à leur tour peuvent amener
d’autres cellules cibles à produire d’autres cytokines
IFN γ +++ IL-12
activée
activée
-> constitution de boucles rétro-actives IFN γ +++

amplificatrices ou inhibitrices. TNF
IL-2,…
Les récepteurs de cytokines

Généralités
- Le monde des cytokines est constitué tant par des facteurs solubles que par
des constituants membranaires : leurs récepteurs
- L’activité de la cytokine sur une cellule cible dépend de la représentation

cellulaire qualitative et quantitative du récepteur de la cytokine à la surface de
la cellule.
- Ce profil d’expression est éphémère car les cellules modulent en permanence

la qualité et la quantité des récepteurs de cytokines qu’elles expriment à leur
surface.
NB : Les cytokines participent à cette modulation en modulant l’expression de

leur propre récepteur, et ceux d’autres cytokines.
Expression différentielle de récepteurs de cytokines au cours de

l’activation et la différenciation des lymphocytes T
LT Naïfs LT activés LT Mémoires
(Schluns et al Nature Rev immunol 2003)

• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur

structure primaire qui ont permis de les classer en familles
Les récepteurs des hématopoïétines (classe I)
Les récepteurs des interférons (classe II)
Les récepteurs des TNF (classe III)
Les récepteurs de la superfamille des Ig
Les récepteurs des chimiokines


Les récepteurs des hématopoïétines (ou classe I) ++

les récepteurs des hématopoïétines (classe I)

- motifs conservés
CCCC -> S-S intra-chaîne
WS-X-WS -> liaison CK
R d’un grand nombre de cytokines
IL-2 IL-21
IL-3 IL-23
IL-4 IL-27
IL-5 GM-CSF
IL-6 G-CSF
IL-7 OSM
IL-9 LIF
IL-11 Hormone de croissance
IL-12 Prolactine
IL-13
IL-15
( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson)

les récepteurs des interférons (classe II)
- motifs conservés
CCCC -> S-S intra-chaîne
pas de motifs WS-X-WS
R d’un nombre croissant de cytokines

IFN-α IL-10
IFN-β IL-19
IFN-γ IL-20
IL-22
IL-24
IL-26
IL-28
IL-29

- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II)
1) Homodimères de la chaîne de liaison après fixation du ligand :
la chaîne va lier la cytokine et former un récepteur de faible affinité cytokine

-> déclenche l’oligomérisation d’autres chaînes de même type
-> récepteur de plus forte affinité
- activité tyr. kinase intrinsèque des chaînes

-> transphosphorylation des résidus tyr
des parties intra-cyto. des récepteurs.
-> transduction du signal
les tyr phosphorylées vont interagir avec des motifs SH2
de molécules adaptatrices ou effectrices P TYR
P
(ex : MAP-kinases) SH2
TYR
ex: G-CSF, GH, PRL, EPO

signal
2) Multimères composés de 2 à 3 chaînes distinctes
. chaîne α de liaison de faible affinité avec la cytokine
. chaînes β et γ, reconnaissent le complexe [chaîne α + cytokine]
-> formation d’un récepteur de forte affinité

-> transduction du signal
NB :
La chaîne α est spécifique de la cytokine et ne transduit pas de signal
La chaine β et γ n’est pas spécifique de la cytokine et transduit le signal

Les chaînes communes β et γ n’ont pas d’activité tyr-kinase intrinsèque
-> vont utiliser des Tyr-kinases cytosoliques
famille JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)
famille SRC (Src, Fyn, Lyn,…)
-> phosphorylation du récepteur
->création de sites d’ancrage SH2
pour des molécules adaptatrices ou effectrices
ex : STAT activés par phosphorylation

secondaire à l’action des JAK
Les STAT vont se dimériser
transloquer dans le noyau -> transduction du signal
Facteurs de transcription STAT induits par des cytokines
STAT Induction par :
Stat 1 α/β IFNγγ, IFN α/β,

α/β IL-6, GH
Stat 2 IFN α/β
Stat 3 IL-6, IL-11, G-CSF, IL-2, IL-10
Stat 4 IL-12
Stat 5 IL-2, IL-3, GM-CSF, EPO, TPO, PRL
Stat 6 IL-4
Sous familles des récepteurs de cytokines de classe I
avec des sous-unités de transduction de signal identiques
Sous-famille du récepteur du GM-CSF

Sous-famille du récepteur de l’IL-6
Sous-famille du récepteur de l’IL-2
explique les redondances et les antagonismes

Sous-familles du récepteur du GM-CSF
Chaque cytokine se lie à la chaîne α

spécifique de la cytokine (faible affinité)
Association non covalente à une chaîne β

commune
-> affinité accrue pour la cytokine

-> transduction du signal par β
- Redondance IL-3 / IL-5 / GM-CSF :

activent les monocytes
différentiation des mégacaryocytes
prolifération des éosinophiles
dégranulation des basophiles
- Antagonisme IL-3 / GM-CSF :

blocage car compétition pour un nombre limité de chaînes β
Sous-familles du récepteur de l’IL-6
IL-6R, IL-11R, LIF/OSM, CNTF
chaîne β commune = gp130

associé à une chaîne α
- Redondance et antagonismes
Sous-familles du récepteur de l’IL-2
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15
chaîne γ commune
Le récepteur de l’IL-2
chaîne α et β forment une poche

pour l’IL-2
chaîne γ
ajoute des sites de liaison
pour la cytokine
. chaîne α = CD25
forts niveaux : T activés et Treg
NB : cellules NK
expression constitutive de β et γ
lient l’IL-2 avec une affinité intermédiaire
Explique la redondance des cytokines +++
- Deux cytokines différentes présentant deux récepteurs distincts avec une

chaîne commune peuvent recruter des voies de signalisation identiques
ex : chaîne γc commune (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21)

Pourquoi la pleïotropie des cytokines ?
- Une cytokine peut recruter plusieurs voies de signalisation différentes

STAT mais aussi des MAP-kinase, PI3 kinase, PLCγ, Vav, c-myc, Ras,….
-> peut exercer sur deux cellules différentes, des activités biologiques diverses
(différenciation, activation prolifération,…), en recrutant des voies différentes
Exemple : IL-18
activité pro-Th1 de l’IL-18 sur des lymphocytes T activés

activité pro-Th2 sur des lymphocytes naïfs.
Résumé :
Formation de récepteurs de haute affinité et transduction du signal par :
1) HOMODIMERISATION : G-CSF, GH, PRL, EPO
2) HETERODIMERISATION :
Chaîne commune :
gp130 : IL-6, CNTF, LIF, OSM, IL-11
βc : GM-CSF, IL-3, IL-5
γc : IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++

le récepteur du TNF (classe III)

. TNF-RI constitutif (p55)
porte un « death-domain » transmet le
signal de mort cellulaire
. TNF-RII inductible (p75)

active la voie NF-κB
Autre récepteurs de la classe III :

TNFα , FasL, Trail, Tweak, NGF
Sans death domain :
LTa, LTb, CD40L, OX40L, AITRL, CD30L, 1BBL,
CD27L, RANKL
TNFα produit par de nombreux types cellulaires (macrophages)
TNFβ lymphotoxine exclusivement produit par les lymphocytes T.
Ces deux cytokines agissent sur les mêmes récepteurs (R-TNFp55 et R-TNFp75)

Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++

les récepteurs de la superfamille des Ig IL-1R TLR
- domaines Ig extracellulaires
- domaine intracytoplasmique identique au TLRs
= domaine TIR (Toll/IL-1Receptor)
ex : IL-1 récepteur
IL-18 récepteur
M-CSF récepteur (Leucin rich repats)
C-kit récepteur
- Récepteurs sans activité tyrosine kinase :

IL-1α, IL-1β, IL-18
- Récepteurs à activité tyrosine kinase :

M-CSF, SCF, FLT3L, PDGF, EGF
FGF, IGF, HGF, VEGF
TRAF6
Les formes solubles des récepteurs aux cytokines
(pour presque tous les récepteurs membranaires)
Autre élément de régulation

Action d’enzymes protéolytiques Epissage alternatif de l’ARNm

(formes soluble de l’IL-6R, du TNF R type I et II) (formes solubles de l’IL-1RI et II, et de l’IL-6R)
Clivage protéolytique Epissage alternatif
EC TM IC
ECTM IC TM
Ez
protéolytiques
ex : TNF R de type I et II ex : l’IL-1RI et II

- Gardent la capacité de liaison (moindre affinité)
- Rôles :
.protéger et transporter la cytokine en augmentant sa demi-vie (IL-4, TNFa)
.inhiber la fixation et l’action de la cytokine sur son récepteur cellulaire (ex IL-1)
.ou au contraire amplifier le signal (IL-6)
Régulation de la signalisation intra-cellulaire

- La liaison entre la cytokine et son récepteur provoque l’activation de protéines

régulant négativement la transduction du signal dépendante des cytokines.
- Famille des protéines SOCS (pour Suppressor Of Cytokine Signaling).
- Deux mécanismes principaux d’inhibition de la transduction du signal ont été

identifiés :
(i) les protéines inhibitrices se lient à des TYR phosphorylées du récepteur et

bloquent le recrutement et l’activation des molécules d’aval telles que les
protéines STAT
(ii) les protéines inhibitrices se lient à des tyrosines kinases cytoplasmiques et

les inactivent.
Ex : SOCS-1 peut s’associer aux JAK kinases et inhiber leur activité

SOCS1
bloquent
SOCS3
le recrutement inactivent CIS
de STAT les JAK
Au final :
Système de communication essentiellement local

Complexe ++
- grand nombre de molécules
- pléïotropie, redondance, synergie, antagonisme, induction de
cascades
- régulé en extra-cellulaire en particulier par les formes solubles des
récepteurs et inhibiteurs sériques
- la séquence des évènements (quelles cytokines sont présentes dans
l’environnement et dans quel ordre ont t-elles agi sur la cellule ?)
influence la nature du message délivré à la cellule.
- le message délivré est fonction de la représentation des récepteurs à
la surface des cellules
- il existe un/plusieurs niveaux de régulation intra cellulaire de l’activité
biologique des cytokines (SOCS, miRNA,…..)
-> Efficacité de la réponse (temps/espace/coordination des populations)

-> Résolution de la réponse puis éventuelle mémoire immunitaire
-> Orchestration de la réponse

- S’organise autours des grandes composantes de la réponse immunitaire
Réponse innée
inflammatoire
Réponse adaptative Innate and adaptive immunity
immunité humorale
immunité cellulaire
Immune responses intensity

CTL
Memory
Time
-> coordination de la réponse (composants cellulaires)

-> agencement des réponses dans le temps
-> contrôle de la réponse
-> Equilibre de la réponse
• cytokines intervenant dans l'équilibre entre réponses immunitaires à médiation

cellulaire ou humorale (respectivement de type Th-1 et Th-2)
• cytokines intervenant dans l'équilibre entre réponses pro-inflammatoire et anti-

inflammatoire
• cytokines intervenant dans l'équilibre entre activation et anergie lymphocytaire
Mais aussi :
• chimiokines intervenant dans la migration des cellules de défense (circulation

physiologique et accumulation au site d'une agression)
• cytokines à activité anti-virale directe (Interférons) et les facteurs de croissance

hématopoïétiques.
- Le « language » des cytokines :
- Exemples :
. la dichotomie Th1 /Th2
. La voie Th17
> Conséquences dans l’immunité anti-tumorale
Th1/Th2 et cancer
Le concept Th1/Th2
1986 :
- Tim Mosmann et Bob Coffman individualisent deux populations
lymphocytaires T CD4 possédant des profils distincts de sécrétion de cytokines
- Ils établissent un lien entre un profil de cytokines et une orientation

fonctionnelle de la réponse immunitaire.
2008 :
- Concept Th1/Th2 plus de 6 000 publications de recherche
Immunité à médiation cellulaire

Activité cytotoxique lymphocytaire
IL-18 Activation des macrophages
IL-2 Élimination des pathogènes intra-cellulaires
IL-12
TTh1
h1 IFN-γγ Réaction d’hypersensibilité retardée
TNF-ββ Production d ’IgG2a (souris)
TTh0
h0
IL-27 IL-23
IL-2 IL-4 IL-

IL-4 IL-4 Immunité humorale
TNF IL-5 IL-5 Prolifération, activation et différenciation des lympho B
IL-10 IL-6 IL-6
IFN−γ TTh2
h2
Production d’IgG4, d’IgE
IL-10 Réponse mucosale, production d’IgA
IL-13 Réaction d ’hypersensibilité immédiate
Polarisation Th1 / Th2 : régulation de la réponse immune
Balance Th1-Th2 et contrôle de la leishmaniose cutanée murine
rate
IL-4
IL-10
Balb/c gg
Parasite
(L. Major)
rate
Lésions cutanées
IL-12 IFNγ puis guérison
C57BL/6
gg
Lésions cutanées
puis guérison
Balb/c
Polarisation Th1 / Th2
Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle de l’Ag
Rôle de l’Ag :
Structure de l’Ag :
particulaire (cellule, bactérie, virus, …..) Th1
soluble (ex toxine) Th2
Nature de l’Ag :
type de pathogène
concentration de l’Ag si forte Th1
Nature de l’interaction CMH-peptide/TCR :

forte affinité Th1
Les composés bactériens qui lient les TLR sur les APC vont orienter Th1
par l’induction de NFκB -> transcription d’IL-12
TLR8
TLR1
TLR5 Im CD11+
Monocytes DC
Flagellin TLR2 TLR3
(gram+ and -)
TLR4 TLR2
TLR1
dsRNA
LPS
Respiratory Peptidoglycan (PGN), lipotechoic acid
syncytial virus from gram + bacteria and mycobacteria
Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle des APC +++
Type d’APC :
- Macrophages Th1- parfois Th2
- Lymphocytes B Th2
- Sous-populations de DCs Th1/Th2

Comment s’opère la différenciation Th1/Th2 : Rôle des APC +++

Différenciation des DC en
sous-populations de DC (DC1, DC2)
qui régulent la polarisation des T CD4
Rôle des Intéractions cellulaires : Notch/Notch ligands
Th1 Th2
Lehar M et al. Nature 2004

Rôle des Interactions cellulaires : les molécules de costimulation
- B7-1
B7-1 : signal neutre
- B7-2
B7-2 : développement Th2
- ICOS : développement Th2
- OX40 : développement Th2
4-1BB :
- 4-1BB développement Th1
Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th1
Lymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteur
(Robinson, DS, Immunity 2002)

Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th2
????????????????????????????
IL-4 mais non produite par les APC
Rôle probablement déterminant des interactions cellulaires :
-> Jagged-Notch
Voies de signalisation Th1 et Th2 sur les T CD4
sont recrutés pour les Th1 :

des protéines particulières qui seront phosphorylées
STAT1
STAT4
et le facteur de transcription T-bet
sont recrutés pour les Th2 :

STAT6 (F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)
et le facteur de transcription GATA-3
Ces orientations de signalisation sont déterminées par les cytokines et les

contacts membranaires intervenant dans le dialogue APC - lymphocyte T CD4
antagonisme Th1 et Th2
IFNγ -------------] Th2
IL-4 -------------] Th1
Récepteurs de chimiokines différents Th1 et Th2
Th1 : CXCR3, CCR5

Th2 : CCR3, CCR4, CCR8++ si activés
( F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)
Implication en Cancérologie
Exemple : cytokines Th1/Th2 et cancer

ex : polarisation Th2 des TILs des cancers du col utérin

mauvais pronostic
IFN-γ
IFN-γ IL-5
bon pronostic
(gated CD3+/CD8+) (gated CD3+/CD8+)
rec+ rec-
TIL
PBMC
(Tartour E et al. JNCI 1998)
(Sheu BC J. Immunol 2001)

Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs Th1 est de bon

pronostic
fréquence de récidive
(Galon J et al. Science 2006)

Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs de l’immunité

adaptative est de bon pronostic
1
CD8/survie sans récidive
0,8 P<0.0001
High1370
0,6 Medium220
Low70
0,4
0,2
0 pleine tumeur
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps
1
CD8/survie globale
0,8 P<0.0001
0,6 High1370)
Medium220 )
0,4 Low70
0,2
0
pleine tumeur
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Temps
Th1/Th2
Les cytokines
et cancer
et leurs récepteurs
Vingt ans après …
les lymphocytes T régulateurs
orientation fonctionelle Th-17
Colgan J et al. Nature Immunology 2006

Les lymphocytes T régulateurs (voir cours ultérieur)

. nombreuses populations régulatrices
1) T reg CD4/CD25 constitutif/GITR/FOXP3
TGFβ membranaire et secrété
2) TR1 CD4/CD25 non constitutif/

induites par l’IL-10 et IFNα
3) TH3 (phénotype mixte)
4) T reg CD8 (Vβ5.1)-CD1d/gp180 des cellules epith.
Weaver CT et al. Immunity 2006

Modèle EAE : (SEP)
l’orientation fonctionnelle IL-17 (Th17) IL-12 : IL-12p35+IL-12p40
IL23 :IL12p40+IL23p19
IL-17
+
IL-23
Voie distincte de l’axe Th1/Th2
IFNγ et l’IL-4 inhibent l’axe Th17

Activité pro-inflammatoire
Stokinger B et al; Curr Opin Immunol. 2007 Jun;19(3):281-6.

Les chimiokines
Les chimiokines
8 à 10 kDa protéine
présentant entre 20 et 80% d’homologie
Les sous-familles de chimiokines :

α chimiokines)
- CXC (α
- CC (ββ chimiokines)
Exceptions
-CXXXC (CX3CL1)
- C (XCL1, XCL2)
Les récepteurs :
CXC-R (6) lient les chimiokines α de type CXC (1 à 16)

CC-R (11) lient les chimiokines β de type CC (1 à 28)
C3XC-R (1) lient la chimiokine CX3CL1

XCR1 lie les C chimiokines (XCL1, XCL2)
Les chimiokines
β chimiokines)
Les CC chimiokines (β
Les chimiokines C
β chimiokines)
CC chimiokines (β CC
CCL3,5 CCL5,7,8 C
CCL9/10 CCL11,24,25
CCL14,15 (eotaxine)
CCL16,23 CCL13,15 CCL3,4,5 CCL19,21
CCL8,14 CCL25
CCL2,7
CCL12,13 CCL17,22 CCL20 CCL1 CCL27,28
CCL16
CCR1 CCR2 CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7 CCR8 CCR9 CCR10
Mono` Baso Baso Tact Mono Dcim Tnaif Mono Astro T cut
Tact Mono TH2 TH2 Dcim B Dcmat TH2
DCIm Tact Eos Baso TH1 B Treg
Eos Dcim DC NK
NK NKact NK
CCR11 lie CCL8 et CCL13
Les chimiokines
α chimiokines)
Les CXC chimiokines (α
Les chimiokines C
CXC CHEMOKINES
CX
angiogéniques
ELR+
ELR sequence
C
angiostatiques
CXCL1,2,3 ELR-
CXCL5,6,7
CXCL8 CXCL4,9
CXCL6,8 CXCL10,11 CXCL12 CXCL13
CXCL16
CXCR1 CXCR2 CXCR3 CXCR4 CXCR5 CXCR6

TH1 MONO B T
NK B CD4Fh CD16+
Neutrophiles T resting
DC mat
Les chimiokines
Rôle de l’expression des récepteurs de chimiokines :
1) orientation géographique différente : « activité chimiotactique »
2) conséquences cellulaires : activité non chimiotactique

Les chimiokines
Récepteurs aux chimiokines
TH1 TH2
T naifs
CCR3
CXCR3 repos et activé CCR8++ si activés
CCR7, CXCR4
CCR5 CCR4
T reg T activé T helper

for B cells
CCR8++,CCR4 CCR5 CXCR5/CD57
marqueurs phénotypiques de sous-populations lymphocytaires T

routage différents des populations
Les chimiokines
• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son récepteur
Phase précoce (quelques secondes)
- Modification de la forme de la cellule

polymérisation de l’actine (modifications du cytosquelette)
- Adhésion aux parois endothéliales

augmentation d’expression/induction d’intégrines
- Activation des cellules
ex : dégranulation des PN et macrophages
ex : augmentation de la cytotoxicité des T CD8 et des NK
augmentation de Fas-Ligand (action de CCR5 qui lie Rantes)
- Modification du profil d’expression de récepteurs aux cytokines et

chimiokines
Les chimiokines
• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son récepteur
Phase plus tardive :
- Les récepteurs deviennent partiellement/totalement insensibles

à une nouvelle stimulation par un ligand.
. secondaire à une « désensibilisation » du récepteur

par phosphorylations des récepteurs par des GRKs
(G-protein-coupled receptor kinases).
. secondaire à une internalisation

Les chimiokines
- Certaines chimiokines peuvent avoir une activité agoniste sur certains

récepteurs et antagonistes pour d ’autres.
Ex : CCL11 est agoniste pour les récepteurs CCR3 et CCR5 et antagoniste pour CCR2.
Les 3 ligands agonistes de CXCR3A (CXCL9,CXCL10 et CXCL11) ont également des propriétés
d ’antagonistes vis à vis du récepteur CCR3.
- Suivant sa concentration dans le milieu, une chimiokine peut présenter des

activités antagonistes ou agonistes :
Ex : Dans les conditions physiologiques, CXCL8 participe au recrutement des neutrophiles. Mais
les souris transgéniques pour CXCL8 ont une réaction inflammatoire diminuée.
CCL5 à faible dose stimule le chimiotactisme des lymphocytes T tandis qu’à des concentrations
élevées, elle active la prolifération et la production de cytokines par ces cellules.

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Cytokines et chimiokines (généralités)

Pr. Franck Pagès

- La communication est nécessaire à la cohésion et à l’adaptation des

- Les cellules échangent des informations par des contacts membranaires et

- Les médiateurs solubles utilisés par le systèmes immunitaire sont représentés

ex : réponse immunitaire anti-tumorale

- Les cytokines : terme introduit par Cohen et coll. en 1974

- Produites par des lymphocytes, des monocytes/macrophages, et d’autres

- Faible masse moléculaire (10-25 kDa), et glycosylation variable

- 1957 : mise en évidence de l’interféron de part son activité biologique

- début 1980 : Les techniques de biochimie permettent la purification

- 1980 - 1990 : Les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique

lignées dont le développement est dépendant d’une cytokine

développement d’Ac monoclonaux (après 1975)

. dosages quantitatifs Tests ELISA

- 1981 : IFNα première cytokine administrée chez l’Homme (IL-2 en 1985)

- 2009 : plus d’une centaine de cytokines et molécules apparentées ont été

outils thérapeutiques maladies inflammatoires

La dernière née des CYTOKINES IL-35

Différences entre cytokines et hormones ?

cytokines = messagers du système immunitaire

Sources Cibles Activité Mode d’action

Cytokines Produites par Nombreuses Large spectre Paracrine

D’après J.M. Cavaillon. «Les cytokines », édition Masson.

cytokines -> système complexe

plutôt produits de façon constitutive

Colony-Stimulating Factor Interleukines Chimiokines

GM-CSF IL-1 IL-35…. Famille Cys-Cys

feuillets bêta hélice alpha

NB : plus grandes d’homologies observées pour leurs récepteurs.

cytokines avec 4 hélices α, chaîne courte

(Y. Jacques, Dijon 2003)

- Mode d’action des cytokines : action de proximité +++ (≠ hormones)

(très peu de cytokines)

(Le cours de Janis Kuby, Ed. Dunod))

• Propriétés des cytokines :

CSF Monocytes Foie

- Synergie : IFN γ +++

sup. à l’addition de l’effet de chacune

IFN γ +++ IL-12

-> constitution de boucles rétro-actives IFN γ +++

Les récepteurs de cytokines

- L’activité de la cytokine sur une cellule cible dépend de la représentation

- Ce profil d’expression est éphémère car les cellules modulent en permanence

NB : Les cytokines participent à cette modulation en modulant l’expression de

Expression différentielle de récepteurs de cytokines au cours de

LT Naïfs LT activés LT Mémoires

(Schluns et al Nature Rev immunol 2003)

• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur

Les récepteurs des hématopoïétines (classe I)

Les récepteurs des interférons (classe II)

Les récepteurs des TNF (classe III)

Les récepteurs de la superfamille des Ig

Les récepteurs des chimiokines

• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur

Les récepteurs des hématopoïétines (ou classe I) ++

Les récepteurs des interférons (classe II)

Les récepteurs des TNF (classe III)

Les récepteurs de la superfamille des Ig

Les récepteurs des chimiokines

les récepteurs des hématopoïétines (classe I)

R d’un grand nombre de cytokines

( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson)

CCCC -> S-S intra-chaîne