ANEMII MEGALOBLASTICE

Curs 2

• Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina B12 si / sau acid folic

• caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine, mucoasei digestive si a sistemului

nervos.

Vitamina B12
• 2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina

- Hidroxicobalamina

- surse: proteine animale,

- necesar: 1 - 3 g/zi

- se combina cu FI (factorul intrinsec) sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si

fundul stomacului si cu proteinele R

- se absoarbe la nivelul ileonului

- se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)

- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml

- este depozitata în ficat 3 - 5 mg

- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea celulelor epiteliale

- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului (organismul are rezerve
mari)

1
Acidul folic
• surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala

(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)

• se distrug prin conservare si fierbere excesiva

• necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai mare în sarcina)

• se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au fost transformati

în monoglutamati

• nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml

• se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg

• se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale tractului intestinal, bila,
urina, transpiratie sau saliva

• anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de anemia prin deficit de
vitamina B12.

ETIOLOGIE

• Deficitul de vitamina B12

1. aport insuficient (regim vegetarian)

2.tulburare de absorbţie de cauză :

-gastrică (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital de factor

intrinsec),

- de cauză intestinală (rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca, malabsorbtie

selectiva de vitamina B12 (sindrom Imerslund)

- sau prin insuficienţă pancreatică;

3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale

(diverticuloze, anastomoze, fistule)

4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12

(Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)

5. deficienta ereditara de transcobalamina II

2
Deficitul de acid folic

1. aport insuficient

2. alcoolismul cronic

(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)

3. malabsorbtie:

boala celiaca, rezectii jejunale,

malabsorbtie selectiva a acidului folic

4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic (sulfamide,

anticonvulsivante, colestiramina, HIN, salazopirina)

5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze

6. pierderi exagerate:

anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)

7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat- reductaza,

metionin-sintetaza) în cursul unor boli hepatice

Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic- sindroame de malabsorbtie

Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic

1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo

2. anemii congenitale diseritropoietice

3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor)

4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici

(Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).

3
FIZIOPATOLOGIE

• Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici.

• Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea unor acizi grasi.

• Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat care intervine în

transformarea homocisteinei în metionina.

Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate care intra în

structura tecii de mielina.

• Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA intermediar în

ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA
sinteza de acizi grasi anormali încorporati în lipidele neuronale.

Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.

• Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în tetrahidrofolat care

participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

• Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia megaloblastozei.

Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare ,

cu nucelu mare si citoplasma în cantitate normala (asincronism de maturatie nucleo-
citoplasmatica). O parte din eritroblastii anormali sunt avortati în maduva  eritropoieza
ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.

• Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza (mielocite si

metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte celule cu multiplicare activa
(celulele epiteliului tractului digestiv).

ANEMIA BIERMER

• Este mai frecventa în Europa de Nord.

• Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta.

• Se produce printr-un mecanism autoimun.

• Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedow,
DZ, vitiligo, insuficienta suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau
trombocitopenie autoimuna.
4
 TABLOU CLINIC

•  1. Anemie

- astenie

- dispnee

- tahicardie, sufluri cardiace

- paloare, subicter

-  splenomegalie

-  edeme

• 2. Sindrom digestiv

- glosodinie

- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter)

- greata, varsaturi, dureri abdominale

- diaree

- aclorhidrie histaminorefractara

-  hepatosplenomegalie

• Sindrom neurologic

- neuropatia prin deficit de vitamina B12:

a. neuropatie periferica

b. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale

c. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:

- parestezii si slabiciune musculara

- pierderea memoriei, depresie, apatie

- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare

- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri

5
 - ataxie

- diminuarea reflexelor osteotendinoase

- alterarea sensibilitatii profunde

- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica,

accentuarea ROT, semn Babinski prezent)

PARACLINIC

- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 3 (fl)

normocroma

- anizocitoza si poikilocitoza

- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)

- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu hiperpigmentat

 leucopenie si trombocitopenie

- MO (aspect de “maduva albastra”):

- hiperplazie eritroida, megaloblastoza

- metamielocite gigante

- megakariocite hipersegmentate

• vitamina B12 în ser < 100 pg/ml

• acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml

- folati eritrocitari < 160 ng/ml

• acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore

• homocisteina seria crescuta (test precoce)

• test Schilling

• determinarea factorului intrinsec (laborioasa)

• anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec

6
 • anaciditate gastrica histaminorefractara

• gastrita atrofica

• teste care evidentiaza hemoliza intramedulara

- bilirubina indirecta crescuta

- Fe seric normal sau crescut

- LDH crescut

- lizozim crescut

      Test Schilling

– confirmă malabsorbţia vitaminei B12 şi permite stabilirea mecanismului etiopatogenic.

Se administrează 2g vitamină B12 marcată radioactiv cu 57C sau 58Cr per os.

După 1-2 ore se administrează vitamină B12 1000 i.m. care realizează saturarea celei mai mari
părţi din transcobalamină. Vitamina B12 marcată se elimină urinar şi se poate doza (normal
cantitatea este peste 10%).

Dacă există tulburare de absorbţie vitamina B12 se elimină prin materii fecale, cantitatea din
urină fiind sub 10%.

După administrarea de factor intrinsec există două posibilităţi:

Dacă testul se corectează, tulburarea de absorbţie este gastrică;

dacă testul nu este influenţat, tulburarea este ileală.

• Testul dU supresiei

Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina încorporarea timidinei tridiate în

ADN. Normal dezoxiuridina determina supresia încorporarii.

În caz de megaloblastoza supresia este redusa.

• Test terapeutic

(se face când nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).

Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau acid folic 50 g/zi timp de 6 zile.

7
 Între ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe seric.

Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul Fe

Testarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de 2 saptamâni între ele).

TRATAMENT

• Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.

a) Anemia Biermer

Vit. B12 pe cale parenterala :

Ex:- 100  / zi ,2 saptamâni apoi,100  de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la 2 luni apoi100

 / luna toata viata.

- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/săptămănă până la

normalizarea Hb şi apoi 1000/lună toata viaţa

• Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit de Fe prin consum
crescut în faza de eritropoieza accelerata).

• În formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina patrunderea potasiului
intracelular )

• Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever)

• Se asociaza tratament cu acid folic.

• Răspunsul la tratament :

- dispariţia megaloblastozei medulare în 12-24 ore,

- criza reticulocitară între ziua a 5-a şi a10-a,

- normalizarea numărului de leucocite şi a numărului de trombocite în câteva zile,

- normalizarea hemoglobinei şi a hematocritului în 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persistă 10-14 zile de la începerea tratamentului

- starea generală se ameliorează imediat, leziunile mucoase dispar mai târziu, leziunile
neurologice sunt însă mai greu reversibile

8
b) Carenta de acid folic

• Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza).

• În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza tratament cu acid folinic-

Leucovorin 24 mg/zi.

• Tratamentul profilactic cu acid folic se indică în circumstanţe care favorizează apariţia

carenţei: sarcină, anemie hemolitică, ciroză hepatică.

• Tratament etiologic

1. Antiparazitar în botriocefaloza

2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie

3. Întreruperea medicamentelor toxice

EVOLUTIE. COMPLICATII

• Anemia Biermer netratata  exitus.

• Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata (nu este influentata cauza)

• Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni.

• Sindromul neurologic poate fi ireversibil.

• Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm gastric (supraveghere

endoscopica anuala)

ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA

1. Nou-nascut (fiziologic)

2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)

3. Boli hepatice cronice

4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)

5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)

6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)

9
7. Sarcina

8. Boli pulmonare cronice

9. Anemie sideroblastica

10. Anemie aplastica.

ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)

• Definitie

Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic.

Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare

• congenitale - Sdr. Fanconi

Transmitere autosomala recesiva

+ nanism + pigmentare bruna a pielii +

microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism + anomalii scheletare

• dobindite

Mecanisme

• Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor clone anormale →

HPN, mielodisplazie, LA

• Afectarea elementelor micromediului

• Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8

- efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)

• Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)

Etiologie

• Agenti fizici sau chimici

10
 a) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta,
med. citostatice

b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala

(r. Idiosincrazica)

- Cloramfenicol

- Sulfamide (Cotrimoxazol)

- Anticonvulsivante (Fenitoin)

- Fenilbutazona, Indometacin

- Compusi Au, Bi, Hg

- Sedative - Meprobamat, Clordelazin

- Antidiabetice orale (Tolbutamid)

• Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic

• Sarcina

• H.P.N.

• Idiopatice 50%

Clinic

• Debut insidios

Insuficienta medulara - anemie

- sindrom infectios

- sindrom hemoragic

• sau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

• NU exista hepato-spleno-adenomegalie

(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza):

- leucemii

11
 - limfoame

- hipersplenism

- metastaze medulare

- anemia Biermer

• Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara),

• aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

• Neutropenie < 500 / mmc= forme severe

• Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

• M.O. - hipocelularitate fara celule maligne

(obligatoriu punctie biopsie medulara)

• creste Fe seric - prin neutilizare

+ depunere in organe

Diagnostic diferential

Cu alte pancitopenii:

• 1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:

- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.

- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

• 2) Distructie crescuta in periferie:

- Splenomegalie cu hipersplenism

- LED

- Infectii severe

- HPN

Tratament

Scop - Obtinerea remisiunii

12
 • 1) Suprimarea agentului etiologic

• 2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare

- transfuzie de M.E.

- antibioterapie energica

- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)

- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C

- transfuzii de MT

• 3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5

mg/kg/zi, 3 luni

• 4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi

• 5) Imunomodulatoare

- Globulina antilimfocitara (GAL)

- Ciclosporina A

• 6) Transplant de M.O. – Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori

•  Imunosupresoare -> inainte de transplant

Ciclofosfamida + Prednison

Evolutie

• Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc

Tr < 100.000/mmc

- completa (10% din cazuri)

• Evolutie  leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie

paroxistica nocturna

13
APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE
 Anemie + reticulocitopenie

• Etiologie

I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)

II. Dobindite 1) Idiopatice

2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian

3) Medicamente: AZT, Fenitoin

4) Benzen

5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin

6) Boli autoimune - LES, PR

7) Insuficienta renala

8) Malnutritia

14