A Cell Atlas of the Mouse Brain: A Step Towards Brain
Simulation?
As I swoop down through the mouse’s cerebrum, a bright
buzz of red, excitatory neurons gives way to a deep core
of blue inhibitory signaling, which rises up to a powerful
cyan as I navigate towards the dense frontal cortex.
Switching to a deeper view, I reach the brain stem and
inspect the intricate meshwork of oligodendrocytes,
astrocytes, and microglia. This is probably what it feels
like to be a synesthetic brain surgeon, and it’s all being
played out on my computer screen.
This is the Blue Brain Cell Atlas, and it looks really cool.
The Atlas, a 3D recreation of every cell in the mouse
brain, is the work of the Swiss EPFL’s Blue Brain Project,
a vast effort with the goal of digitally reconstructing and
simulating the mouse brain and ultimately, the human
brain. The Project is directed by Prof. Henry Markram,
who also founded the European Human Brain Project.
I’ve been offered the chance to speak to two of the
researchers behind the Atlas, Csaba Erö and Dan Keller,
who co-published the Atlas in the open access journal
Frontiers in Neuroinformatics in November 2018. My
deep dive into the multicolored Atlas is a small piece of
prior research, and, at least on a visual level, I’m
impressed. The Atlas is an ethereal 3D representation of
a mouse brain, which, upon loading, I find floating in a
Un atlas celular al creierului șoarecelui: un pas către
simularea creierului?
În timp ce cobor în jos prin creierul șoarecelui, un bâzâit
strălucitor de neuroni roșii, excitatori, lasă loc unui nucleu
profund de semnalizare inhibitoare albastră, care se ridică la
un cyan puternic pe măsură ce navighez spre cortexul frontal
dens. Trecând la o vedere mai profundă, ajung la trunchiul
cerebral și inspectez rețeaua complicată de oligodendrocite,
astrocite și microglia. Probabil așa se simte să fii un chirurg
cerebral sinestezic și totul se joacă pe ecranul computerului
meu.
Acesta este Blue Brain Cell Atlas și arată foarte bine.
Atlasul, o recreare 3D a fiecărei celule din creierul șoarecelui,
este lucrarea Proiectului Blue Brain al EPFL elvețian, un efort
vast cu scopul de a reconstrui și simula digital creierul
șoarecelui și, în cele din urmă, creierul uman. Proiectul este
condus de Prof. Henry Markram, care a fondat și Proiectul
European Human Brain.
Mi s-a oferit șansa de a vorbi cu doi dintre cercetătorii din
spatele Atlasului, Csaba Erö și Dan Keller, care au publicat
împreună Atlasul în jurnalul cu acces deschis Frontiers in
Neuroinformatics în noiembrie 2018. Aprofundarea mea în
Atlasul multicolor este o mică cercetare anterioară și, cel puțin
la nivel vizual, sunt impresionat. Atlasul este o reprezentare
3D eterică a creierului unui șoarece, pe care, la încărcare, îl
găsesc plutind într-un gol negru. Selectând diferite regiuni ale
black void. By selecting different brain regions in the
Atlas’s controls, I can bring up color-coded
representations of different brain regions, with neurons
represented by tiny dots within each structure.
The missing piece in brain research
There’s a lot of data contained here, but the Blue Brain
team had a helping hand in getting started, using the
vast archives of the Allen Institute for Brain Science. Erö,
who has recently taken up a postdoctoral position at the
EPFL Blue Brain Project after finishing a 5-year PhD with
the Project, explains, “We found out that the Allen
Institute had these stacks of microscopy images that
they had recorded from entire mouse brains and so while
the data wasn’t explicitly there, it was implicit in the
already released data. So then we simply developed
methods to extract the density information and
distribution of cells for the entire mouse brain volume
from these existing datasets.  Then we also combined
these relative densities with existing reported numbers
for the number of cells in the whole brain.”   
Erö and Keller hope that the Atlas can become the
repository for accurate cell density and location data that
has been missing from brain research up until now.
Whilst the Allen Institute has detailed maps of gene
expression information for both the human and mouse
brains, density and cell number information has been
scarcely accessible; the Blue Brain team were only able
to scrape about 4% of the mouse brain’s cell data from
other sources prior to their own efforts. Now, the Atlas
can fill the cell number gap for the other 96% of brain
creierului în comenzile Atlasului, pot aduce reprezentări
codificate în culori ale diferitelor regiuni ale creierului, cu
neuroni reprezentați prin puncte minuscule în fiecare
structură.
Piesa lipsă în cercetarea creierului
Există o mulțime de date conținute aici, dar echipa Blue Brain
a avut o mână de ajutor la început, folosind arhivele vaste ale
Institutului Allen pentru Știința Creierului. Erö, care a ocupat
recent o poziție postdoctorală la Proiectul Blue Brain EPFL
după ce a terminat un doctorat de 5 ani cu proiectul, explică:
„Am aflat că Institutul Allen avea aceste stive de imagini
microscopice pe care le-au înregistrat de la întreg șoarece.
creierele și așadar, deși datele nu erau în mod explicit acolo,
erau implicite în datele deja lansate. Deci, am dezvoltat pur și
simplu metode pentru a extrage informațiile despre densitate
și distribuția celulelor pentru întregul volum al creierului
șoarecelui din aceste seturi de date existente. Apoi am
combinat, de asemenea, aceste densități relative cu numerele
raportate existente pentru numărul de celule din întregul
creier.”
Erö și Keller speră că Atlasul poate deveni depozitul de date
exacte despre densitatea celulelor și locația, care au lipsit
până acum din cercetarea asupra creierului. În timp ce
Institutul Allen are hărți detaliate ale informațiilor despre
expresia genelor atât pentru creierul uman, cât și pentru cel
de șoarece, informațiile despre densitate și numărul de celule
au fost greu accesibile; echipa Blue Brain a reușit să culege
doar aproximativ 4% din datele despre celulele creierului
șoarecelui din alte surse înainte de propriile eforturi. Acum,
Atlasul poate umple golul de număr de celule pentru celelalte
96% din regiunile creierului.
regions.
A day inside the mouse brain
How would the Atlas benefit researchers day-to-day?
There are two main uses, says Erö, “The first one would
be to look at the overall statistical distribution of different
cell types in the brain. For example, if somebody is
interested in finding out how the oligodendrocytes or
astrocytes or even the inhibitory neurons are distributed
throughout the brain – which region has more of them,
which region less – then they can go into the Atlas and
they can just select any region that they want and the
Atlas will display the total number of those cell types in
that region and also the density.”
The second use of the Atlas opens a door towards the
goal of simulation. “Anyone can download the concrete
positions and types of all the cells in the brain, up to 10
million cells, and they can also filter them by single
regions. So, therefore they can use these positions to
build their own in silico models which they can then
connect and simulate. So this can even be the entire
brain, or simply just a subregion which they can
download and then they will have an anatomy with an
accurate representation of how the cells are in that
region so they can build their own models on top of it.”
This second ability is what makes the Blue Brain Cell
Atlas unique, says Keller, the molecular systems group
leader in the Project’s Simulation Neuroscience division.
The version of the Atlas published in November is simply
O zi în creierul șoarecelui
Cum ar beneficia Atlasul cercetătorilor de zi cu zi? Există
două utilizări principale, spune Erö, „Prima ar fi să se uite la
distribuția statistică generală a diferitelor tipuri de celule din
creier. De exemplu, dacă cineva este interesat să afle cum
sunt distribuite oligodendrocitele sau astrocitele sau chiar
neuronii inhibitori în creier – care regiune are mai multe dintre
ele, care regiune mai puțin – atunci poate intra în Atlas și
poate selecta orice regiunea pe care o doresc, iar Atlasul va
afișa numărul total al acestor tipuri de celule din acea regiune
și, de asemenea, densitatea.”
A doua utilizare a Atlasului deschide o ușă către scopul
simulării. „Oricine poate descărca pozițiile și tipurile concrete
ale tuturor celulelor din creier, până la 10 milioane de celule
și, de asemenea, le poate filtra în funcție de anumite regiuni.
Prin urmare, ei pot folosi aceste poziții pentru a-și construi
propriile modele in silico pe care apoi le pot conecta și simula.
Deci, acesta poate fi chiar întregul creier sau pur și simplu o
subregiune pe care o pot descărca și apoi vor avea o
anatomie cu o reprezentare exactă a modului în care sunt
celulele în acea regiune, astfel încât să își poată construi
propriile modele pe deasupra.”
Această a doua abilitate este ceea ce face ca Atlasul celulelor
creierului albastru să fie unic, spune Keller, liderul grupului de
sisteme moleculare din divizia de neuroștiință de simulare a
proiectului. Versiunea Atlasului publicată în noiembrie este
pur și simplu prima în ceea ce echipa speră să fie un proces
iterativ, în continuă îmbunătățire. Cercetătorii își pot relua
propriile estimări ale locației și densității celulelor în diferite
regiuni din Atlas. „Departe de a fi un atlas static, cred că ne-
am aștepta să evolueze în timp pentru a reprezenta acest
detaliu suplimentar”, spune Keller.
the first in what the team hope will be a constantly
improving, iterative process. Researchers can feed back Simularea creierului: o lucrare în curs
in their own estimates of cell location and density in Acesta pare a fi un punct cheie; Atlasul nu este un produs
different regions into the Atlas. “Far from being a static „finalizat” în același mod în care o foaie de parcurs a centrului
atlas, I think we would expect it to evolve with time to orașului New York este finală (cu excepția oricăror încercări
represent this additional detail,” says Keller. de remodelare urbană deosebit de ciudată). Natura
fundamentală plastică a creierului – fără de care nu am fi
Simulating the brain: a work in progress niciodată capabili să învățăm sau să ne adaptăm la mediul
nostru – înseamnă că Atlasul nu poate fi comparat cu o hartă
This seems to be a key point; the Atlas is not a “finalized” geografică, spune Erö. Imaginați-vă o hartă a orașului, dar cu
product in the same way that a roadmap of downtown doar aspectul general brut și numărul de repere și intersecții
New York City is final (barring any particularly outlandish detaliate și aveți o aproximare a informațiilor pe care Atlasul le
urban remodeling attempts). The fundamentally plastic poate oferi în prezent.
nature of the brain – without which we’d never be able to
Erö și Keller sunt clari despre modul în care își imaginează că
learn or adapt to our environment – means that the Atlas
Atlasul va aduce beneficii altor cercetători, dar sunt dornic să
can’t be compared to a geographical map, says Erö.
aud cum va aduce echipa mai aproape de scopul lor final de a
Imagine a city map, but with only the rough overall layout
simula atât creierul șoarecelui, cât și creierul uman. Erö dă un
and the number of landmarks and crossroads detailed,
răspuns măsurat: „Atlasul este doar o privire a cunoștințelor
and you have an approximation of the information the
noastre despre compoziția celulară a creierului în acest
Atlas can currently give.
moment, este o resursă care, de asemenea, poate evolua
independent și se poate îmbunătăți în timp, raportând
Erö and Keller are clear about how they imagine the densitățile potrivite pentru întregul creier. și, prin urmare,
Atlas will benefit other researchers, but I am keen to hear furnizați restului proiectului acest tip de informații.”
how it will bring the team closer to their ultimate aim of
simulating both the mouse and human brain. Erö  gives a „Tot ceea ce facem în proiect se bazează de fapt pe atlasul
measured response: “The Atlas is only a glimpse of our celular. Deci, de exemplu, acum adăugăm informații de
knowledge of the cellular composition of the brain at this conectivitate în regiunile și tipurile de celule definite în Atlas.
current time, it is a resource that can also independently Deci, a existat o corespondență foarte strânsă între Atlas și
evolve and improve in time by reporting the right simulare”, adaugă Keller.
densities for the entire brain and therefore provide the
rest of the project with this kind of information.” Dar ei admit și că Atlasul reprezintă doar un pas către o
simulare completă a creierului șoarecelui. Datele Institutului
“Everything we do in the project is actually based upon Allen nu sunt nici pe departe la fel de bogate pentru creierul
the cell atlas. So for example, we’re now adding
connectivity information to the regions and cell types
defined in the Atlas. So, there was a very tight
correspondence between the Atlas and the simulation,”
adds Keller.
But they also concede that the Atlas represents a step
only towards a complete mouse brain simulation. The
Allen Institute’s data is nowhere near as rich for the
human brain, which is vastly more complex, and less
well studied. The same workflow they have used on the
Atlas could be used to begin a human equivalent, but at
the moment, the team’s attention seems to be squarely
on the mouse brain. Markram’s initial Nature Reviews
Neuroscience paper included the prediction that the
mammalian brain could probably be simulated within a
decade.
Thirteen years on, simulation remains a lofty goal. Some
detractors have even questioned whether simulation is
the right path to go down. Prof. Markram responds to this
point in an email: “It took us ten years to present the first
draft digital reconstruction of the microcircuitry of
somatosensory cortex of juvenile rat. However, since
then, the knowledge developed plus the data, tools,
software and computer power we have assembled, has
enabled us to reconstruct other regions at a quicker
pace. This includes a digital copy of the whole
somatosensory cortex with around four million neurons,
a part of the hippocampus and a microcircuit of the
thalamus. By the end of 2019, this will include the entire
thalamus and the neocortex. This will then give us the
uman, care este mult mai complex și mai puțin bine studiat.
Același flux de lucru pe care l-au folosit pe Atlas ar putea fi
folosit pentru a începe un echivalent uman, dar în acest
moment, atenția echipei pare să fie direct pe creierul
șoarecelui. Lucrarea inițială a lui Markram Nature Reviews
Neuroscience a inclus predicția că creierul mamiferelor ar
putea fi probabil simulat într-un deceniu.
După treisprezece ani, simularea rămâne un obiectiv înalt.
Unii detractori s-au întrebat chiar dacă simularea este calea
corectă pentru a merge în jos. Prof. Markram răspunde la
acest punct într-un e-mail: „Ne-a luat zece ani să prezentăm
primul proiect de reconstrucție digitală a microcircuitului
cortexului somatosenzorial al șobolanului juvenil. Cu toate
acestea, de atunci, cunoștințele dezvoltate plus datele,
instrumentele, software-ul și puterea computerului pe care le-
am asamblat, ne-au permis să reconstruim alte regiuni într-un
ritm mai rapid. Aceasta include o copie digitală a întregului
cortex somatosenzorial cu aproximativ patru milioane de
neuroni, o parte a hipocampului și un microcircuit al
talamusului. Până la sfârșitul anului 2019, acesta va include
întregul talamus și neocortexul. Acest lucru ne va oferi apoi
platforma pentru a construi o copie digitală completă a
creierului șoarecelui. Între timp, vom continua să împărtășim
date, modele, instrumente, software, lucrări și cursuri online
masive deschise pe Portalul Blue Brain.”
Prin urmare, Atlasul este un prim pas incontestabil, un punct
de referință în acea misiune.
Keller revine la analogia hărții geografice într-un mod care
pare emblematic pentru abordarea echipei față de proiect în
ansamblu: „Dacă te uiți la istoria hărților geografice, vezi că
platform to build a complete digital copy of the mouse grecii și romanii antici aveau o idee foarte bună despre ceea
brain.  In the meantime, we will continue to share data, ce era foarte aproape, iar apoi mai departe era mai amorf. Pe
models, tools, software, papers and massive open online măsură ce timpul a trecut, amploarea a ceea ce era cunoscut
courses on the Blue Brain Portal.” sa extins, fiecare hartă construindu-se pe predecesorul ei.”

The Atlas, then, is an undeniable first step, a waypoint in
that mission.
Keller returns to the geographical map analogy in a way
that seems emblematic of the team’s approach to the
project as a whole, “If you look at the history of the
geographical maps, you see that the Ancient Greeks and
Romans had a really good idea of what was very close
by, and then farther out it was more amorphous. As time
progressed the breadth of what was known expanded,
with every map building upon its predecessor.”
„Fiecare iterație a fost o piatră de temelie către o înțelegere
mai bună a locului în care sunt lucrurile”, continuă el. „Stă pe
umerii giganților, de exemplu efortul vast de date despre
genom prezentat de Institutul Allen și eforturile oamenilor de a
descoperi markeri pentru diferitele tipuri de celule utilizate.
Deci, există o mulțime de eforturi anterioare pe care ne
construim.” Comunitatea neuroștiințelor așteaptă cu
răsuflarea tăiată produsul final al acestor eforturi.

“Each iteration was a stepping stone to a more improved

understanding of where things are,” he continues. “It
stands upon the shoulders of giants, for example the
vast effort of genome data put forward by the Allen
Institute and the efforts of people to discover markers for
the different cell types used. So there are a lot of
preceding efforts that we are building upon.” The
neuroscience community awaits the final product of
these efforts with bated breath.