Sunteți pe pagina 1din 38

©Original dr.

Cringanu - FMVB

MASTOCITOMUL LA CAINE

Proliferarea neoplazica a mastocitelor, respectiv mastocitomul, reprezinta cea mai


intalnita tumora cutanata la caini si este pe locul 2 ca raspandire la pisici. Formele sistemice ale
mastocitomului au primit ca denumire: mastocitoza.
Mastocitele au fost descoperite prima dată în celule mezenterice la broască de către Von
Reckling Hausen în 1863, care a descoperit şi metacromazia granulelor mastocitare, dându-le
denumirea de „celule bine hrănite”. Numele de mastocit a fost dat de către P. Erlich în 1878.
Se pot defini ca celule mononucleare ale ţesutului conjunctiv, de regulă rotunde sau
fuziforme, nucleul este unic, rotund sau oval situat în centrul citoplasmei, au o citoplasmă plină
cu granulaţii de culoare albastru închis, fiind uşor identificabile.
Mastocitele se gasesc in mod normal in tesuturi, in general localizate in apropierea
suprafetelor epiteliale, vaselor de sange, nervilor si glandelor. Ele deriva din celulele
progenitoare pluripotente CD34+ (celulele stem) care dau nastere mastocitelor, celulelor T,
celulelor B si monocitelor. In afara unei populatii de mastocite care se gaseste in maduva osoasa,
maturatia completa are loc in tesuturile periferice. Rolul biologic al mastocitelor ramane in mare
parte speculativ, bazat in general pe studii in vitro si modele animale, cu 2 exceptii principale,
reactiile de hipersensibilitate imediata mediate-IgE si mastocitoza. Mastocitele pot fi
caracterizate fie ca mastocite ale mucoaselor, fie mastocite ale tesutului conjunctiv, primele
predominand in plaman si mucoasa tractului gastrointestinal si continand o triptaza specifica
(mastocite tip T), iar ultimele fiind aflate mai frecvent in derm si tesuturile submucoase si
continand atat triptaza cat si chimotriptaza (mastocite CT). Granulele mastocitare contin de
asemenea heparina, condroitin sulfat proteoglicani, TNF-α, histamina, hidrolaze acide, catepsina
G, carboxipeptidaza. Impreuna acesti mediatori sunt responsabili de semnele clinice ale reactiei
de hipersensibilitate imediata, incluzand prurit, flushing, palpitatii, de asemenea raportate la
multi pacienti cu mastocitoza. De asemenea activarea mastocitara duce la sinteza si secretia de
factori de crestere si citokine, incluzand MIP 1-α, BFGF, NGF, TNF, GM-CSF, VEGF, IL1-6,
8-10, 13,163,4.
Studiile efectuate au aratat ca multe aspecte ale dezvoltarii mastocitelor sunt reglate in
mod critic de SCF (Stem Cell Factor), mecanismul prin care acesta promoveaza supravietuirea
mastocitelor fiind inactivarea factorului de transcriptie FOXO3a si reducerea fosforilarii tintei
sale, o proteina proapoptotica Bim4.
Kit, receptorul pentru SCF, este o tirozin kinaza tip III transmembranara, care apartine
aceleeasi subfamilii ca si receptorii PDGF, Flt3 si M-CSF. Kit este exprimat de celulele
progenitoare hematopoietice, celulele pacemaker gastrointestinale, melanocite si celulele
germinale. Kit scade de pe suprafata celulelor progenitoare pe masura ce acestea se diferentiaza,
mastocitele reprezand o exceptie de la acest fenomen, ele mentinand expresia de suprafata a Kit
la nivele ridicate in stadiul de celule mature3,4. Stimularea Kit de catre ligandul sau, SCF, duce
la dimerizarea sa si activarea activitatii sale tirozin kinazice intrinseci. Reziduuri specifice de
tirozina se autofosforileaza, ceea ce are ca urmare activarea unor cai de semnalizare in aval,
©Original dr. Cringanu - FMVB

incluzand calea Ras/Erk si calea PI3-kinazei. Domeniul care regleaza activitatea proteinei Kit
este domeniul de activare A loop6. Kit exercita functii critice in biologia celulelor germinale
feminine si masculine, regland ovogeneza, foliculogeneza si spermatogeneza3.
Kit este codificat de c-Kit, localizata pe cromozomul 4 (q11-12). Mutatii ce duc la
pierderea functionala a Kit duc la defecte in hematopoieza, melanogeneza si gametogeneza, spre
exemplu piebaldismul, o afectiune a pigmentarii autosomal dominanta caracterizata prin prezenta
de portiuni de piele si par albe. Mutatiile missense c-Kit pot sa apara in exonul 11 (care codifica
regiunea juxtamembranara), gasite predominant in tumori stromale gastrontestinale, sau in
exonul 17 (care codifica regiunea activatoare a domeniului kinazic A loop). Un tip de mutatie
frecvent aparuta in exonul 17 este la nivelul codonului 816, mutatie gasita in cateva malignitati
umane, incluzand leucemia acuta mieloida, mastocitoza, tumori ale celulelor germinale,
limfomul sino-nazal cu celula NK/T, teratoame intracraniale. Aceste mutatii in codonul 816 duc
la substitutia acidului aspartic cu valina, tirozina, fenilalanina, asparagina sau histidina4,6.La
câine, mastocitele au următoarea repartiţie: se află în număr mic localizate perivascular,
predomină în ţesutul conjunctiv lax, submucoasa digestivă, în ţesutul conjunctiv cutanat
(numeroase la nivelul pielii şi mai puţin subcutanat), în jurul arteriolelor de la nivelul glandelor
sebacee, sudoripare şi foliculilor piloşi.
Principalele mecanisme în care sunt implicate mastocitele sunt: reacţiile de
hipersensibilizare, inflamaţia acută şi cronică, stimularea T celulară şi apărarea ţesutului
împotriva paraziţilor.
Mastocitele intervin în mecanismul de apărare al organismului inducând reacţii
inflamatorii, contribuie la dezvoltarea acestor reacţii inflamatorii, exercită o acţiune asupra
migrării şi activării leucocitelor la locul inflamaţiei si participă de asemenea la răspunsul
imunologic. Anticorpii Ig E se fixează la membrana mastocitelor pe care le sensibilizează pentru
un antigen inducând formarea de anticorpi. Un nou contact cu acest antigen conduce la formarea
pe suprafaţa celulei a complexului Ag-Ac ce poate avea ca efect degranularea mastocitelor şi
eliberarea de amine vazoactive şi heparină. Mastocitul este prima celulă care răspunde la
leziunile preneoplazice. Mai au rol în fibroză şi cicatrizare.
Mastocitomul reprezinta o tumora mezenchimala a teritoriului hematopoetic ce imbracă
aspecte extrem de variate. Localizari cu dezvoltare mastocitara maligna sunt: cutanata si
subcutanata, la nivelul mucoaselor, la nivel viscerale (metastatice sau primare). Celulele afectate
sunt cele mastocitare sau mast cells, tumorile fiind cu dezvoltare initial solitara, apoi
pluricentrica in stadiile II si III si sistemica in stadiul IV , metastazand la nivel limfonodal, dar
si la nivel visceral. Forma finala, respectiv stadiul IV se poate exprima prin visceralizare, dar si
ca sub formă de leucemie mastocitara, existand si cazuri de leucemie primara a mastocitelor
circulante.
Din punct de vedere topografic, mastocitoamelor apar la nivelul capului, gatului,
toracelui, membrelor anterioare si posterioare, la nivel organelor genitale (perineu , scrotum) şi la
pe abdomen.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Incidenta
Ele afecteaza in procent majoritar cainii de peste 9 ani, dar au fost descrise cazuri la caini
cu varste cuprinse intre trei saptamani si 19ani. Prezinta o gama larga de aspecte macroscopice si
simptomatologice, fiind astfel dificil de diagnosticat.
Nu se cunoaste nici o predispozitie legata de sex, insa exista o predispozitie
legata de rasa. Astfel: Boxerii , SharPei-ul, Bull si Boston terrierii sunt rase supuse riscului
(potrivit studiilor, rasa SharPei reprezinta 30% si rasa Boxer reprezinta 15 - 20 % din
cazurile de mastocitoame). De asemenea si rasele Golden Retrievers si Bullmastifful sunt
des citati. Se pare ca la acestia este implicat si un caracter ereditar. Mastocitoamele
Boxerilor si posibil cele ale Golden Retrievers sunt in general de un grad histologic mai
slab ( bine diferentiate) decat mastocitoamele altor rase . La SharPei insa, apare un grad
histologic inalt (nediferentiate)

Epidemiologie
La caine apare sub forma unor noduli duri, de marime variabila si uneori ulcerati.
Acumulari la fel de puternice de celule mastocitare pot apare intr-o varietate de
sindroame inflamatorii parazitare, micotice, alergice si idiopatice.

Semne clinice
Mastocitomul este denumit “Marele pretendent”, intrucat mimeaza multe alte leziuni.
Mastocitomul clasic bine diferentiat va aparea ca o formatiune solitara, lipsita de par, in timp ce
tumorile slab diferentiate pot fi ulcerate, hemoragice sau edematiate, prezentand leziuni satelite
ce inconjoara tumora primara. Un important subgrup sunt acele leziuni care apar ca lipoame la
examenul clinic. Acest grup subliniaza importanta evaluarii citologice a tuturor leziunilor
cutanate.

Etiologia mastocitoamelor.
Etiologia mastocitoamelor canine este in cea mai mare parte necunoscuta, uneori aceasta
a fost asociata cu inflamatiile cronice sau cu actiunea unor substante iritante topice cutanate ,
fiind avansate mai multe ipoteze:
 Originea virala a fost demonstrata experimental prin transmiterea cu ajutorul
extractelor acelulare, ceea ce sugereaza interventia unui virus. In acelasi timp examenul
ultrastructural a numeroase mastocitoame efectuate la diferite specii a permis punerea
in evidenta a unor particule virale.
 Teoria genetica considera determinanta actiunea factorilor ereditari legati de
oncogene transmise descendentei asociate unui deficit imunitar. Pana in prezent nici un fel de
dovada nu a putut fi adusa in favoarea uneia din aceste ipoteze.
 Anomaliile factorului STEM Cell sau a receptorilor sai care au un rol important
in cresterea si diferentierea celulara la om si ar putea contribui la dezvoltarea tumorii.
Expresia disarmonica a acestor receptori contribuie la transfomarea neoplazica. S-a
©Original dr. Cringanu - FMVB

investigat expresia acestui receptor pe mastocitele tumorale obtinute direct din


tumorile mastocitare spontane,pentru a determina daca celulele nediferentiate mentin
expresia acestui factor. Toate rezultatele obtinute au aratat ca receptorii membranari cu
rol de declansare a cresterii celulare sunt exprimati de celulele mastocitare maligne
sugerand determinismul acestora in etiologia mastocitomului canin.
Lucrări recente au implicat receptorul factorului de celule stem KIT ca având un rol în
etiologia mastocitoamelor canine. KIT este exprimat în mod normal pe celulele hematopoteice și
mastocite. Constă dintr-un domeniu extracelular de legare a ligandului, o regiune
transmembranară și o coadă citoplasmatică cu activitate a tirozin kinazei. Activarea căii
transducției semnalului KIT joacă un rol în creșterea și dezvoltarea mastocitelor normale. KIT
este codificat de protooncogena c-KIT, dereglarea căreia apare în multe cancere umane.
Alte studii au arătat mutații în domeniul juxtamembranar al c-KIT la câinii cu
mastocitom, în principal în exonul 11, fiind descrise dublări, deleții și substituții. Mai multe
studii au raportat o asociere semnificativă între mutație și gradul superior al tumorii.
Transplatarea e posibila doar la animale foarte tinere sau catei imunocompromisi. O
anomalie cromozomiala care explica predispozitia genetica de aparitie a tumorilor la om, s-a
aratat ca este prezenta si la Boxeri. Cu toate acestea populatia de Boxeri care s-a luat in studiu a
fost de varsta mica, fara a prezenta tumori iar cresterea anomallilor cromozomiale s-a pus pe
baza diferentelor de varsta. Recent, la unii caini cu mastocitom, s-a observat alterari ale
receptorului factorului hematopoietic de crestere. Pe langa faptul ca factorul hematopoietic de
crestere sustine cresterea mastocitelor normale in cultura, acesta se pare ca induce si secretia
granulara a mastocitului in vivo si in vitro. S-au mai detectat la cainii cu mastocitom si
receptorii citozolici pentru estrogen si progesteron. Rolul acestora in etiopatogeneza
mastocitomului este incomplet inteleasa dar se stie faptul ca estrogenul si progesteronul poate
influenta functia mastocitului. Conform unui studiu european, s-a constatat ca femelele cu
mastocitom au avut un raspuns mai bun la chimioterapie decat masculii. In SUA nu s-a constatat
o astfel de asociere insa frecventa crescuta a femelelor necastrate din Europa ar putea explica
efectul hormonilor sexuali asupra evolutiei bolii.

Patogeneza
Cauza aparitiei tumorilor mastocitare este necunoscuta la caini. Alti autori considera
importanti factorii ereditari legati de oncogene transmise in descendenta si asociate cu un deficit
imun. Mai recent la om s-a propus teza conform careia anomaliile factorului celulelor stem sau a
receptorilor ar putea contribuii la dezvoltarea tumorilor.
La nivelul celulelor tumorale in cultura au fos puse in evidenta particule continand ARN,
de asemenea a fost demonstrata prezenta particulelor virale de tip C in celulele tumorale si in
maduva osoasa la canide cu mastocitom. Trebuie notat insa ca in ceea ce priveste izolarea
materialului viral rezultatele au fost slabe, iar transmiterea orizontala prin celulele tumorale
mastocitare nu a fost intotdeuna reproductibila. La om si alte animale mecanismele prin care o
serie de oncogene pot fi exprimate sunt inca incomplet explicate si sunt in legatura cu
©Original dr. Cringanu - FMVB

posibilitatea de descifrare a factorilor exogeni si endogeni ce pot derepresa aceste gene


(protooncogene). Din pacate aceste informatii sunt incomplete la specia canina. Exita doua tipuri
distincte de procese asociate celulelor mastocitare:
 Procesele reactive inflamatorii cronice preneoplazice, uneori de tip alergic.
 Procesele neoplazice vera, primare, cu malignizarea celulelor mastocitare.

In numeroase reactii inflamatorii se observa o crestere a celulelor mastocitare de tip non-


neoplazic.
Mastocitoza este termenul folosit pentru a desemna aceste procese reactive Acest termen
este folosit de unii autori chiar in afectiuniile mastocitare maligne ceea ce creaza confuzie in
ceea ce priveste terminologia. Multi anatomopatologi considera ca intre procesele reactive si cele
neoplazice ale mastocitelor este dificila diferentierea, celulele din ambele afectiuni avand adesea
imagini foarte apropiate. S-a observat la cainii cu dermatita cronica si in ariile de hipoplazie a
mastocitelor din derm prezenta unor tumori mastocitare, ceea ce demonstreaza ca o serie de
inflamatii cronice mastocitare considerate initial benigne pot dezvolta neoplasme maligne.
Diferentierea intre cele doua stari patologice si limita dintre inflamatia cronica cu proliferare
mastocitara benigna si cea maligna poate fi foarte dificila.

Patogeneza mastocitomului
Se considera ca mastocitomul cutanat isi are originea in mastocitele din derm.
Mastocitele contin granulatii citoplasmatice care cresc in dimensiune pe masura ce celula
inainteaza in varsta. Aceste granulatii contin un numar mare de constituienti activi incluzand
histamina si heparina, care se coloreaza cu albastru de toluidina.
S-a dovedit faptul ca gradul histologic (I,II sau III) este un factor important in stabilirea
diagnosticului si a evolutiei bolii cat si a manifestarilor clinice ale mastocitomului. Cercetatorii
au formulat diverse criterii de clasificare a gradelor mastocitomului bazate in primul rand pe
gradul de diferentiere.

Gradul de diferentire:
Gradul I - bine diferentiat(grad scazut): celularitate scazuta, celule uniforme, celule
gigante zero, pleiomorfism absent , granulele citoplasmatice evidente, nuclei uniformi, rotunzi
sau ovali, mitoze: rare sau niciuna.
Gradul II - intermediar: celularitate intermediara, celule cu anizocitoza moderata, celule
gigant:cateva, pleiomorfism moderat, granulele vizibile, nuclei: anizocarioza, mitose moderate.
Gradul III - nediferentiat (grad inalt): celularitate:ridicata, celule:cu anizocitoza marcanta,
celule gigante frecvente, pleiomorfism prezentă, granule:inconstant sau absente, mitoze
numeroase.
Mastocitoamele cu un grad ridicat de anaplazie, agranulare pot fi dificil de diagnosticat
doar in urma unui examen microscopic. De aceea, s-au folosit tehnicile imunohistochimice
pentru a diferentia aceste tumori de altele cu celule de forme asemanatoare. La tumorile cu un
©Original dr. Cringanu - FMVB

grad foarte ridicat de anaplazie, pentru o confirmare absoluta se recomanda microscopia


electronica.
Potentialul metastatic al mastocitomului nu este pe deplin cunoscut, gradul histologic
influentand si dezvoltarea metastazelor. Examenele necropsice au relatat faptul ca se intalnesc
metastaze in 96% din cazurile de mastocitom. Aceasta cifra insa provine de la cainii care au fost
eutanasiati sau au murit in urma evolutiei dramatice a bolii. De aceea se poate considera ca
majoritatea cainilor care au alcatuit aceasta cifra au prezentat tumori anaplazice, nediferentiate,
care au cel mai grav prognostic, acesta cifra nefiind incluse si animalele care au prezentat
mastocitoame de un grad mai scazut. Studiile au aratat ca potentialul metastatic al
mastocitoamelor cu celule bine diferentiate este mic (mai mic de 10%) si al celor cu grad
intermediar este mediu. Rata de dezvoltare a metastazelor la mastocitoamele nediferetiate variaza
de la 50 la 90%. La majoritatea diseminarea incepe la limfonodulii regionali, apoi la splina si
apoi la ficat. Se poate extinde si la alte organe insa nu si la plamani. Celulele neoplazice din
mastocitom pot ajunge si in maduva osoasa sau in sange in cazuri de diseminare sistemica.
Implicarea maduvei osoase are loc in jumatate din cazurile mastocitomului visceral de grad inalt.
In mastocitoame mai pot aparea complicatii si datorita eliberarii componentelor bioactive
ale granulatiilor mastocitelor. Este frecvent ulcerul gastro-intestinal in 35% pana la 85% din
cazurile care ajung la necropsie. Un procent mic din acestia se pot complica cu perforarea
stomacului. Se crede ca histamina rezultata din degranulare actioneaza asupra celulelor parietale
prin intermediul receptorilor H2 rezultand o crestere a secretiei acidului clorhidric.
Concentratia plasmatica a histaminei este crescuta la cainii care prezinta mastocitom. La
acesti caini insa se observa si scaderea concentratiei plasmatice a gastrinei, care de obicei este
eliberata de celulele G ca o consecinta a cresterii concentratiei gastrice de acid clorhidric, avand
un feed back negativ. Cresterea secretiei gastrice de acid, asociata cu alterarea vasculara este
cauza ulcerului gastric. Degranularea si eliberarea histaminei si a altor substante vasoactive pot
duce la complicatii in timpul interventiei chirurgicale datorita hipotensiunii rezultate. Se crede ca
prostaglandinele din clasa D secretate de catre celulele tumorale pot opri efectele hipotensive
observate la oamenii cu mastocitoame.
La cainii cu mastocitoame se mai constata si anormalitati ale coagularii datorita faptului
ca degranularea determina eliberarea heparinei. Cu aceste anormalitati insa nu se asociaza si
hemoragiile, insa hemoragiile locale din timpul interventiei chirurgicale se datoreaza manipularii
tumorii şi pot duce la complicaţii grave,chiar si in cazul unor parametri normali ai coagularii
evaluati inaintea interventiei chirurgicale.
Dupa extractia tumorii, vindecarea este incetinita si se atribuie efectelor locale ale
enzimelor proteolitice si a aminelor vasoactive eliberate de tumora. Studiile pe soricei arata
faptul ca histamina eliberata de tumora se leaga cu receptorii H1 si H2 de macrofage, eliberandu-
se un factor supresor fibroblastic care scade fibroplazia normala si intarzie procesul de vindecare.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Diagnosticul anatomopatologic al mastocitoamelor


Examenul citopatologic (recoltarea probelor)
Punctia aspirativa cu ac fin si biopsia excizionala sunt metode rapide, sangeroase si
invazive pe baza carora se obtin informatii care pot duce la stabilirea naturii si a gradului de
diferentiere al tumorii, acestea fiind elemente decisive in stabilirea diagnosticului diferential fata
de alte afectiuni cutanate si stabilirea protocolului de tratament in functie de stadiile clinice.
Aspectul clinic al mastocitoamelor la caine poate varia larg , dar este relativ usor
de dignosticat prin punctia aspirativa cu ac fin. Aspiratia pre-chirurgicala a acestor tumori
furnizeaza un esantion citologic caracterizat prin celule rotunde ce pot fi usor colorate
observandu-se granulele citoplasmatice (bine diferentiate) sau pot fi celule anaplazice
avand mici granulatii citoplasmatice mai putin colorate. Ulterior biopsia este necesara pentru
determinarea gradingului histologic si a evolutiei biologice a tumorii.

Mastocitom cutanat, bine diferentiat, examen citologic coloratie Wright. Mastocitele


neoplazice sunt relativ uniforme si cu numeroase granulatii de culoare mov
©Original dr. Cringanu - FMVB

Gradul 2 – mastocitom intermediar diferentiat se caracterizeaza printr-o proportie egala


intre celulele diferentiate si cele care prezinta atipii sau mitoze, celule cu anizocitoza moderata,
cateva celule gigant cu pleiomorfism moderat, granulele vizibile, putini nuclei cu anizocarioza,
cu rare mitoze sau atipii celulare moderate.
Prognosticul este rezevat, un procent semnificativ de cazuri exprima recidiva post
operatorie si chiar metastazare.

Aspect citologic de mastocitom bucal – diferite aspecte ale granulatiilor

Gradul 3 –mastocitomul nediferentiat (grad inalt) este definit de agresivitate clinica


coroborata cu aspecte tipice citologice de inalta malignitate si nediferentiere celulara.
Celularitatea este :ridicata, celule maligne prezinta anizocitoza marcanta, celule gigante
©Original dr. Cringanu - FMVB

frecvente, pleiomorfism prezentă, granule inconstant prezente sau absente, mitoze atipice
numeroase. Celula mastocitara primordiala este o celula rara avand talie mare, circa 28-30 µ.
Frecvent aceste celule se afla in diviziune. Elementul caracteristic este acela ca poseda un numar
mult mai mic de granule fine negre, situate atat in citoplasma cat si in nucleu.

Gradul 3 mastocitom cu celule STEM

Metode de colorare citologica a mastocitelor


Coloratia May-Grumwald-Giemsa permite vizualizarea granulelor intracitoplasmatice
ale mastocitelor, care se coloreaza in albastru sau in violet .
©Original dr. Cringanu - FMVB

Metoda PAS (Periodic Acid- Schiff) da rezultate pozitive in unele cazuri in care
unele metode au dat rezultate negative.
Pentru evidentierea detaliilor citopatologice ale mastocitelor se pot folosi tehnicile
obisnuite de colorare rapida sau tehnica Romanovsky Giemsa. Mastocitele se prezinta ca celule
mici-medii, rotunde, citoplasma continand granule bazofile abundente, mici si uniforme care se
coloreaza in rosu-mov (metacromatic). La un numar mic de mastocite, granulele nu se coloreaza
cu usurinta dandu-le infatisarea de macrofage sau celule epiteliale. In aceste cazuri este nevoie
de examen histologic pentru a confirma diagnosticul intrucat nici o coloratie citologica nu are
specificitate de 100% ( cu cat gradul de diferentiere este mai mic cu atat scade si
eficienta coloratiei respective).
Un mic procent al mastocitelor au granule care nu se coloreaza corespunzator, dand
aspectul de ”ou ochi”. In aceste cazuri, se foloseste coloratia Wright- Giemsa.
In forma viscerala, frotiurile cu amprenta de organ releva, in 37% din cazuri, prezenta
mastocitelor iar maduva osoasa aspirata releva, in 56% din cazuri, prezenta si deci diseminarea
mastocitelor. Cand se evalueaza diseminarea acestora, se ia in calcul si prezenta lor fiziologica in
unele tesuturi, cum ar fi mucoasa tubului digestiv si respirator.
In formele nodulare tipice, diagnosticul diferential trebuie sa fie facut cu alte
tumori dermice circumscrise (epiteliomul bazo-celular, adenocarcinoame sebacee sau
sudoripare, histiocitom cutanat). Celelalte tumori cu celule rotunde cu care se poate
confunda mastocitomul sunt : limfoamele, plasmocitoamele cutanate, histiocitoamele,
tumorile veneriene transmisibile (sarcomul Sticker) si melanoamele. Celulele provenite din
aceste tumori nu contin granule citoplasmatice albastru -purpuriu specifice mastocitelor.
Eozinofilele sunt adeseori observate pe frotiurile provenite de la mastocitoame datorita
chimiotactismului determinat de histamina .
Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este necesar ca celulele specifice
tumorii (mastocitele) sa fie puse in evidenta si diferentiate de alte celule asemanatoare.
In ceea ce priveste metaloproteinaza matricei (MMP): MMP2 si MMP9 au fost asociate
cu mastocitom intermediar, tumorile avand o activitate mai mare a MMP2 si MMP9 fata de
tesutul normal, iar mastocitomul slab diferentiat prezinta cea mai mare activitate dintre acestea.

Examenul histopatologic
Permite observarea directa a citoarhitectonicii neoplazice in cadrul tumorii mastocitare
si deci dignosticarea certa. Acest examen beneficiaza de anumite coloratii speciale
(albastru de toluidina) sau tehnici imunohistochimice care permit in cazurile dificile sa se
identifice in mod specific mastocitele.
Cand celulele mastocitare (izodiametrice, cu un nucleu hipocromatic si o citoplasma
abundenta cu granulatii azurofile, colorate cu albastru de toluidina sau safranina) sunt prezente
in numar mare si formeaza populatii pure se poate pune in mod obisnuit diagnosticul de
mastocitom fiind confirmat de cresterea invaziva sau evidenta morfologica a anaplaziei.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Aspectele histopatologice ridica rareori probleme de diagnostic cu exceptia


tumorilor mastocitare foarte slab diferentiate, a caror mastocite sunt anaplazice si sarace in
granulatii citoplasmatice. Celulele mastocitare formeaza structuri difuze sau cordoane
aglomerate de celule rotunde cu nucleul rotund dispus central , cu citoplasma abundenta
granular bazofilica si cu o membrana celulara nediferentiabila. Determinarea frecventei
regiunilor organizatoare de nucleoli argirofile (AgNOR), reprezinta un alt criteriu de diagnostic
diferential.
Printre celulele tumorale apar si eozinofile mature, raspandite difuz . Desi compacte
tumorile tind sa prezinte zone alcatuite din cordoane de celule tumorale in alternanta cu
fascicole de colagen , in mod deosebit la marginea infiltrativa a tumorii. Nu sunt
niciodata incapsulate sau bine delimitate exceptand marginea superficiala. Aici ele sunt
tipic separate de epiderma intacta printro zona subtire de derm compresat (atrofiat ).
Diferentierea histologica a tumorilor se bazeaza pe evaluarea subiectiva a trei
criterii: indexul mitotic, gradul de granulare si gradul de anizocitoza.
Confirmarea diagnosticului citopatologic si histopatologic, precum si bilantul extinderii
bolii se stabileste multidisciplinar atat clinic, cat şi paraclinic prin markerii tumorali.

Clasificarea mastocitoamelor
Anatomopatologii veterinari nu au ajuns la un consens in privinta unui sistem
standardizat de evaluare citopatologica a gradului de malignitate a mastocitoamelor. S-a dovedit
faptul ca gradul de diferentiere histologic (I,II sau III) este un factor important in stabilirea
diagnosticului si a evolutiei bolii cat si a manifestarilor clinice ale mastocitomului dar mai ales in
stabilirea strategiei terapeutice si implicit a prognosticului. Cercetatorii au formulat diverse
criterii de clasificare a gradelor mastocitomului bazate in primul rand pe gradul de diferentiere.

 Examenul citologic este edificator pentru stabilirea diagnosticului 

CLASIFICARE HISTOLOGICA A MASTOCITOMULUI LA CAINE

GRAD DE DIFERENTIERE GRAD DE GRAVITATE DESCRIERE


MICROSCOPICA
Mastocitom anaplazic, 3 Prognostic grav Celularitate mare, mase
nediferentiat citoplasmatice nedelimitate,
anizocarioza, mitoze frecvente,
rare granule citioplasmatice
Malignitate medie 2 Prognostic rezervat Adezivitate celulara mare, fara
delimitari citoplasmatice,
raportul nucleo-citoplasmatic
inferior stadiului de anaplazie
©Original dr. Cringanu - FMVB

Malignitate scazuta, bine- 1 Prognostic favorabil Delimitarea citoplasmatica


diferentiat citopatologic evidenta, nuclei sferici sau
ovoidali, mitoze rare sau
absente, granule citoplasmatice
abundente, mari, ce se
coloreaza intens

Clasificarea citopatologica Patnaik a mastocitelor neoplazice


Patnaik imparte mastocitoamele in 3 categorii in functie de modificarile citologice
evidentiate prin diferite coloratii:
Gradul 1 - mastocitom bine diferentiat (grad scazut sau O de malignitate):
Pacientul beneficieaza de un prognostic vital favorabil, terapia chirugicala este suficienta
pentru vindecare. Diagnosticul diferential fata de Mastocitoza ca inflamatie cronica
imunoalergica localizata este dificil, presupune imunohistochimia probei biopsice obtinute prin
exeraza larga.
Celula mastocitara adulta cu grad de diferentiere G1 are o talie de circa 18 µ si este
acoperita cu granule negre, fine, care acopera atat nucleul cit si citoplasma. Foarte putine spatii
nucleare sunt lasate liber

Clasificarea citopatologica Kiupel a gradului de diferentiere al mastocitelor tumorale


Diferentierea citopatologica a acestui autor imparte mastocitoamele doar in doua
categorii, plecand de la teoria de grading a lui Patnaik, respectiv cu:
 Grad scazut de malignitate corespunzator gradului 1-2 Patnaik,
(bine si mediu diferentiate)
 Gradul inalt de malignitate fiind echivalentul gradului 3 Patnaik,
(nediferentiate).
Clasificarea aceasta se bazeaza pe evaluarea subiectiva a trei criterii: indexul
mitotic, gradul de granulare si gradul de anizocitoza.
1. Tumorile mastocitare cu grad (G) scazut de malignitate prezinta celule mastocitare
bine diferentiate, de talie redusa cu nucleu central, rotund, cu nucleol mic si unic si o
citoplasma abundenta bogat granulata, fara mitoze. Se poate presupune ca gradul scazut de
malignitate corespunde in general stadiului clinic initial cand proliferarea mastocitara este unica,
solitara, nu cuprinde decat local dermul. Pe masura ce neoplazia mastocitara evolueaza si
prolifereaza, prin selectie clonala maligna apar celulele blastice mastocitare metastatice care se
raspandesc la distanta, cu caracteristici citologice diferita de susa de origine, trecand in stadiu
clinic 2-3 corespunzator gradului inalt de malignitate.
2. Tumorile mastocitare cu grad (G) inalt de malignitate sunt alcatuite din celule tumorale
mastocitare nediferentiate, care prezinta o slaba granulare citoplasmatica, cu un raport
nucleo/citoplasmatic in favoarea nucleului, forma nucleului este neregulata (anizocarioza),
acesta avand marimi variabile, contine cativa nucleoli. Ocazional se observa celule
©Original dr. Cringanu - FMVB

binucleate, mitozele numeroase nu constituie o trasatura comuna a tumorilor mastocitare.


Granularea citoplasmatica poate fi inaparenta sau vizibila numai ca un praf citoplasmatic
fin.
Gradul inalt de malignitate se exprima clinic prin invazie sistemica a tesuturilor de
acoperire si metastazare viscerala (pulmonara-determinand crize asmatiforme, gastrica
determinand ulcere, sindrom de gastrita, voma si melena, cutanat cu aspect proliferativ-ulcartiv
asociat cu prurit datorita descarcarilor masive de histamina.

Diagnosticul diferential intre melanom malign si mastocitom trebuie sa se faca tinand


cont de urmatoarele aspecte:
 Celula mastocitara prezinta de regula granulele mai fine, acoperind
deopotriva nucleul si citoplasma. Reactia metacromatica cu albastru de toluidina
este pozitiva.
 Celula melanica contine granulatii de melanina in prelungirile
citoplasmatice, are reactie negative metacromatica, granulatiile sunt grosiere,
dand un aspect de granulatii polimorfe, care acopera intraga celula ca o veritabila
“pata neagra” sau manta.
In cazul tumorilor mastocitare anaplazice, agranulare, diagnosticul este greu de stabilit pe
baza tehnicilor uzuale de microscopie. De aceea, se folosesc tehnicilor imunohistochimice si de
microscopie electronica pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine si unul diferential fata de
alte tumori anaplazice.

Hemoleucograma - stabilirea formulei sangvine leucocitare


Este indispensabila in diagnosticul diferential fata de alte neoplazii, deoarece animalele
care au mastocitoza sistemica prezinta uneori o eozinofilie si o bazofilie periferica
precum si un numar de mastocite circulante.
Prezenta mastocitelor sanguine este mai frecventa la pisica decat la caine si HLG
poate evidentia uneori o anemie regenerativa sau aregenerativa care poate indica o
hemoragie gastrointestinala sau ulcer perforat, care pot apare datorita eliberarii de histamina
de catre tumora mastocitara .
Prezenta mastocitelor in sangele periferic furnizeaza dovada ca diseminarea
sistemica s-a produs. Mastocitoza sanguina este prezenta si intr-un numar de afectiuni
inflamatorii acute , boli infectocontagioase cum ar fi parvoviroza.

Medulograma - punctia maduvei osoase


Prezenta in frotiul sanguin a unui numar de peste 10 mastocite \ 1000 de celule
nucleate indica o diseminare sistemica a tumorii. Mastocitele insotite de eozinofile in frotiu
denota prezenta unei eozinofilii medulare, care trebuie sa reprezinte un semnal de alarma,
formula poate releva o anemie regenerativa sau aregenerativa ce poate sugera respectiv
©Original dr. Cringanu - FMVB

o hemoragie, gastrointestinala sau perforatie. Acestea pot apare datorita eliberarii cronice
de histamina de catre tumora.
In cazul mastocitozei sistemice, aspiratia de maduva osoasa (medulograma) permite
un diagnostic citopatologic mai sigur decat formula leucocitare sau examinarea frotiului
sanguin.

Limfadenograma -punctie aspirativa cu ac fin a limfocentrilor


Se realizeaza la nivelul nodului limfatic satelit daca este hipertrofiat. Prezenta
mastocitelor malignizate la acest nivel indica faptul ca sa produs o diseminare metastatica la
distanta.

Markerii tumorali mastocitari - Exprimarea P-selectin


Se evidentiaza in maladiile inflamatorii cutanate canine si in tumorile mastocitare .
P – selectin este o molecula de adezivitate si mediază adezivitatea primară a leucocitelor
la peretii vasului . P-selectin este minim exprimata in pielea fara modificari patologice a
unui caine. Aceasta creste semnificativ in cazul dermatitelor alergice , autoimune,
piogranulomatoza , dermatophitoza , mastocitom . Aceste rezultate demonstreaza cresterea P-
selectin in diferite inflamatii ale pielii si sugereaza ca participa la selectia locala de
leucocite in bolile cutanate canine.
Expresia Ki67 este puternic asociată cu proliferarea și creșterea celulelor tumorale și este
utilizată pe scară largă în investigațiile patologice de rutină ca marker de proliferare.
Regiunile organizatoare nucleolare (NOR) sunt definite ca componente nucleolare care
conțin un set de proteine argirofile, care sunt colorate selectiv prin metode cu argint. După
colorarea cu argint, NOR-urile pot fi ușor identificate ca puncte negre localizate exclusiv în
întreaga zonă nucleolară și sunt numite „AgNOR”. Colorarea cu coloid de argint ale sectiunilor
fixate in parafina pentru a determina asa numitele AgNOR, au fost corelate cu gradul de
diferentiere si cu evolutia in urma interventiei chirurgicale. Se considera ca AgNOR este un
indice care determina indirect proliferarea celulara. Intr-un studiu efectuat pe un lot de 50 de
caini cu mastocitom cutanat, indicele AgNOR a determinat mai fidel evolutia bolii decat gradul
histologic. Aceasta procedura poate fi realizata atat pe probele citologice cat si pe probele
histologice.

Testare PCR
Mutațiile constând în dublări interne în tandem (ITD) în exonii 11 și 12 ai proto-
oncogenei c-kit se găsesc în 30-50% dintre tumorile mastocite canine maligne (MCT). În mod
tradițional, identificarea unor astfel de mutații în specimenele tumorale a fost efectuată utilizând
reacția în lanț a polimerazei (PCR) standard și electroforeza pe gel de agaroză.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Radiografia si ecografia
Splenomegalia si hepatomegalia pot indica diseminarea mastocitelor pe cale
sistemica, o hipertrofiere a nodulilor sateliti poate fi identificata. Aspiratia cu ac fin
trebuie sa confirme suspiciunea de metastaza . Metastazele pulmonare sunt rare.

Prognosticul mastocitoamelor
Semnele clinice asociate mastocitomului pot oferi date despre prognostic. Animalele cu o
crestere tumorala rapida sau care prezinta semne generale ca anorexia, voma, melena, edeme sau
eritrem au un prognostic grav. In schimb, pacientii cu tumori aparute de multe luni sau ani
prezinta un prognostic favorabil.
Prognosticul mai depinde de aspectele histopatologice al tumorii, respectiv gradul de
diferentiere conform clasificarilor Patnaik sau Kiupel. Tumorile bine diferentiate si in stadii
clinice incipiente au un prognostic favorabil, risc redus de recidiva sau metastazare.
Mastocitoamele nediferentiate sunt agresive ca evolutie clinica si au un prognostic
nefavorabil daca s-a aplicat doar tratamentul chirurgical local. In evaluarea prognosticului au mai
fost luate in calcul si varsta, sexul pacientului, timpul de dezvoltare al recidivei, prezenta si
timpul dezvoltarii metastazelor, precum si calitatea exerezei (daca zona marginala este
infiltrata ).
©Original dr. Cringanu - FMVB

Localizarea tumorii este adesea considerata ca fiind un indicator important al


prognosticului . Cainii care au tumori la extremitati supravietuiesc mai mult ca cei care
au tumori localizate la nivelul trunchiului . Tumorile regiunilor inghinale si perineale au
un prognostic mai grav, indiferent de gradul histologic. Tumorile preputiale sau din zonele
inghinale, din zonele din jurul unghiilor si din zone muco-cutanate, inclusiv cavitatea orala si
perineala sunt de obicei tumori nediferentiate care metastazeaza devreme in cursul evolutiei lor.
Recidiva post-operatorie : pacientii canini cu mastocitom bine diferentiat, au prezentat
recidive la 25% din tumorile diagnosticate, acest procentaj se ridica la 44% pentru
tumorile moderat diferentiate si la 76% pentru tumorile nediferentiate (anaplazice ). Daca
dupa interventia chirurgicala, recidiva apare in decurs de cateva saptamani, atunci prognosticul
este rezervat;
Gradul histopatologic de diferentiere al mastocitomului este factorul care influenteaza cel
mai mult prognosticul.
In jur de 80-90% dintre cainii cu mastociom bine diferentiat si aproximativ 60-75%
dintre cainii cu mastocitom moderat diferentiat traiesc o perioada destul de lunga dupa ce s-a
intervenit chirurgical. La cainii care au prezentat mastocitom nediferentiat si care au suferit o
interventie chirurgicala, perioada de supravietuire este de aprox. 6 luni datorita recidivei locale
si a metastazelor sistemice.
Examenul histopatologic ia in consideratie indicele mitotic, numarul de regiuni cu
organizatori nucleolari argirofili (zona in care apar nucleoli fixatori ai AgNOR) si raspunsul
anticorpilor monoclonali (CD68) utilizati pentru identificarea celulelor in diviziune.
Incadrarea histopatologica a fost evaluata pe 100 de celule in cazul regiunilor
organizatoare de nucleoli. Factorii de prognostic au fost semnificativi mai ales pentru
tumorile de grad III unde gradul de supravietuire este cel mai mic.Tot in formatiunile de
grad III, numarul de regiuni organizatoare de nucleoli a fost mai mare de 2,25 per celula
iar numarul celulelor aflate in diviziune a avut valoarea mai mare de 26. Pe baza acestor
factori s-au stabilit 3 grade de prognostic care se referea la probabilitatea recidivei sau
nonrecidivei la 3, 6, 9 luni dupa interventia chirurgicala.
Pacientii cainini cu patologie digestiva (ulcerul gastric) determinat de hipersecretia de
histamina au o durata de supravietuire mai redusa fata de cei care nu prezinta aceasta manifestare
clinica. Alte sindroame: anorexia, voma, ulcerul intestinal, melena, etc apar in formele mai
agresive de mastocitom.
Metastazarea in mastocitoame reprezinta un proces de insamantare la distanta a
mastocitelor malignizate, primele organe afectate sunt limfocentrii limfatici loco- regionali,
ceea ce justifica o punctie in limfocentrul satelit tumorii, la cea mai mica suspiciune .
Absenta celulelor tumorale in urma examenului citologic nu permite excluderea
procesului metastatic. Prezenta in stare normala a unui numar mic de mastocite in citologia
unui nod limfatic nu confirma existenta unei metastaze. Splina, ficatul ,maduva osoasa si
pulmonii pot fi sediul metastazarii in stadiile avansate ale evolutiei bolii.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Potentialul metastatic al mastocitomului nu este pe deplin cunoscut, gradul histologic


influentand si dezvoltarea metastazelor. Experienta clinica arata potentialul metastatic al
tumorilor primare bine diferentiate este scazut (mai mic de 10%) pe cand rata metastatica pentru
tumorile nediferentiate variaza intre 55% si 95%. Cele mai multe disemineaza initial spre
limfonodurile locale apoi spre splina si ficat.
Confirmarea diagnosticului citopatologic si histopatologic, precum si bilantul extinderii
bolii se stabileste multidisciplinar.

Recdiva post excizie chirurgicala - mastocitom nediferentiat dezvoltat

Evolutia clinica a tumorilor mastocitare


Evolutia clinica a mastocitoamelor este foarte variabila, in functie de gradul de
diferentiere a celulelor mastocitare . Toate tumorile cu mastocite ar trebui sa fie considerate
potential maligne, deci exista un important risc de recidiva sau de diseminare metastatica
.Timpul lor de recidiva postoperatorie este variabil, de la 15 zile pana la 2 ani.
Aceste recidive sunt in mod sistematic mai anaplazice decat tumora initiala, avand
un potential malign ridicat, metastazand precoce post ablatie. Pe de alta parte, in 5 – 40 % din
cazuri, mastocitomul poate determina un proces de diseminare interna prin caile limfatica
si sangvina.
Celulele mastocitare la caine secreta o enzima numita gelatinaza ce faciliteaza
invazia tumorala. Dar in acelasi timp mastocitele normale pot juca un rol important in
remodelarea si repararea tesuturilor.
Exista o mare variabilitate in ceea ce priveste aspectul clinic al tumorilor cutanate
mastocitrare la caine, din punct de vedere clinic se pot distinge urmatoarele forme distincte ale
mastocitoame:
©Original dr. Cringanu - FMVB

Mmastocitomul bine diferentiat sau de joasa malignitate, evolueaza benign, timp


indelungat, bine delimitat si este alcatuit din celule bine diferentiate.
Mastocitoamele bine diferentiate :
 Tind sa fie solitare,
 Au de la 1 la 4 cm in diametru,
 Cu o crestere lenta,
 Cu o consistenta „de cauciuc”,
 Sunt prezente cel putin 6 luni,
 Nu ulcereaza,
 Parul de pe leziune se depileaza/cade.
Este cea mai frecventa forma, fiind subdivizata in:
 Forma simpla cutanată (o singura localizare tumorala), tumorile mastocitare
sunt de obicei solitare si apar mai fregvent pe trunchi, perineu , membre, avand un aspect
nobular sau pedunculat slab circumscris de consistenta dura cu localizare dermo-epidermala
sau subcutanata cu diametrul de 1 – 10 cm. Mastocitoamele pot fi uneori edematoase ,
ulcerate, melanice sau secretorii. Rata de crestere a tumorii este variabila de aceea nu poate fi
folosita ca un factor de prognoza. La caini frecventa malignizarii dupa studiile raportate este
in jur de 30%, iar cea mai mare parte a acestor cazuri este localizata pe perineu, scrot, preput.

 Forma multicentrica, caracterizata de prezenta a numeroase mase neoplazice


pe intreaga suprafata cutanata. Mare parte a mastocitoamelor apar sub forma unor
noduli, pe sectiune tumora este circulara sau ovoidala. In afara acestui aspect clinic
tipic, mastocitomul poate sa ia aspectul unei tumefactii cutanate edematoase si slab
delimitata in special la nivelul perineului, furoului si a scrotului
©Original dr. Cringanu - FMVB

Potentialul metastatic al mastocitomului nu este bine cunoscuta. Gradul histologic pare a


fi un bun indicator pentru metastazare. Experienta clinica arata potentialul metastatic al tumorilor
primare bine diferentiate este scazut (mai mic de 10%) pe cand rata metastatica pentru tumorile
nediferentiate variaza intre 55% si 95%. Cele mai multe disemineaza initial spre limfonodurile
locale apoi spre splina si ficat.
Mastocitomul cutanat are o gama larga de expresii clinice. Majoritatea tumorilor sunt
solitare; totusi un procent intre 10 si 15% dintre animale prezinta formatiuni multiple. Acestea
pot aparea ca un edem subcutanat, sau ca papule, noduli, sau mase pedunculate cu dimensiuni de
la cativa milimetri la cativa centimentri in diametru. Leziunile pot circumscrise sau nu,
consistenta este moale sau elastica, cu alopecie sau ulcerata,pot fi eritematoase sau
hiperpigmentate sau de culoare carnoasa. Aceasta expresie clinica este corelata cu gradul de
diferentiere histologica.
Evolutia clinica a mastocitoamelor este foarte variabila, in functie de gradul de
diferentiere a celulelor mastocitare . Toate tumorile cu mastocite ar trebui sa fie considerate
potential maligne, deci exista un important risc de recidiva sau de diseminare metastatica.
Timpul lor de recidiva postoperatorie este variabil, de la 15 zile pana la 2 ani.
Aceste recidive sunt in mod sistematic mai anaplazice decat tumora initiala, avand
un potential malign ridicat, metastazand precoce post ablatie. Pe de alta parte, in 5 – 40 % din
cazuri, mastocitomul poate determina un proces de diseminare interna prin caile limfatica
si sanguina.
Celulele mastocitare la caine secreta o enzima numita gelatinaza ce faciliteaza
invazia tumorala. Dar in acelasi timp mastocitele normale pot juca un rol important in
remodelarea si repararea tesuturilor.
©Original dr. Cringanu - FMVB
©Original dr. Cringanu - FMVB
©Original dr. Cringanu - FMVB

Mastocitoamele intermediar diferentiate


 Forma subcutanata a mastocitomului - care se prezinta moale si carnoasa la palpatie
este deseori diagnosticata gresit ca fiind un lipom.
Semnele clinice ale mastocitomului pot fi complicate cu semne atribuite eliberarii de
histamina, heparina, si alte amine vasoactive. Ocazional, manipularea mecanica din timpul
examinarii poate duce la degranulare si producerea de eritem in zonele inconjuratoare. Acest
fenomen a primit un nume: semnul lui Darier.
Numeroase mastocite normale se gasesc in plamani si in tractul gastro-intestinal, cu toate
ca aceste locuri sunt cunoscute a avea o prevalenta mica in dezvoltarea mastocitomului. La caine,
mastocitomul cutanat de dezvolta cel mai frecvent in derm si in tesutul subcutanat. Se gaseste
mai ales pe trunchi in procent de 50-60%. Tumorile de pe membre sunt in proportie de 25% iar
pe cap si pe gat se intalnesc mai rar. S-au mai intalnit localizari ca: glandele salivare,
conjunctiva, nasofaringe, laringe si cavitatea bucala.
©Original dr. Cringanu - FMVB
©Original dr. Cringanu - FMVB
©Original dr. Cringanu - FMVB

 Forma multicentrică cu crestere rapida in care invariabil se produc metastaze in


limfocentrii regionali . Pentru situatia cresterii lente nu se cunoaste daca aceasta se
transforma brusc intro varietate agresiva .
Tumora se dezvolta in general, in piele si se intinde deseori in tesuturile
subcutanate subiacente si-in musculatura .Intinderea se produce cel mai ades odata cu
crestera rapida a tumorilor.,altele se prezinta sub forma de noduli cutanati mici, unici sau
multiplii, cu dimensiuni si forme cu o consistenta dura si zone de necroza, uneori eritematosi ,cu
alopecie a pielii afectate.
Mastocitoamele nediferentiate:
 Au un ritm de crestere rapid,
 Prezinta leziuni ulcerative care produc iritatie si pot sa atinga marimi
considerabile,
 Tesuturile din jur pot sa devina inflamate si edematoase,
 Se pot dezvolta mici noduli sateliti in tesuturile invecinate.
©Original dr. Cringanu - FMVB
©Original dr. Cringanu - FMVB

Mastocitomul de inalta malignitate (mastocitom malign, sarcom mastocitar) -


mastocitoamele nediferentiae
Se diagnostica rar la caine ca tumora primara frecvent fiind prezent ca revidiva post-
operatorie. Se caracterizeaza prin aspectul infiltrativ al celulelor malignizate slab diferentiate, au
putine granulatii si numeroase eozinofile precum si macrofage care au fost incriminate in
fenomene de metastazare precoce.
©Original dr. Cringanu - FMVB
©Original dr. Cringanu - FMVB

Forma viscerala care mai poarta numele si de mastocitoza diseminata. este aproape
intotdeauna precedata de o leziune primara cutanata nediferentiata la caine. Forma diseminata se
poate manifesta si prin limfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie. Celulele tumorale
mastocitare ajung si in maduva osoasa si in sangele periferic. La un numar mare de caini care au
prezentat mastocitomul visceral s-a constatat metastazarea celulelor tumorale mastocitare in
pleura si in peritoneu. Forma viscerala a mastocitomului este insotita de anorexie, voma, melena,
eritem sistematizat si edem asociat cu substantele vasoactive rezultate in urma degranularii.

Mastocitom visceral, situat la t8-t9 intratoracic


©Original dr. Cringanu - FMVB

Localizare paravertebrala a mastocitomului extracutanat

Mastocitom intratoracic paravertebral t7-t8


©Original dr. Cringanu - FMVB

Forma sistemica se dezvolta ca a o generalizare precoce in caz de tumora primara sau


tardiva in caz de generalizare a unui mastocitom cutanat sau visceral.
Poate evolua sub doua forme:
 limfom mastocitar (in organele limfoide – limfocentrii, splina, la nivelul placilor
Payer) fara descarcare citemica;
 leucemie mastocitara pot apare exceptional fiind caracterizata prin proliferarea
monoclonala medulara de mastocite cu cresterea numarului de celulelor blastice cu
granulatii putine in sangele periferic.
Mastocitoamele au evolutie foarte variabila si imprevizibila (anumite mastocitoame pot
evolua de la cateva luni la cativa ani, inainte de a se disemina rapid, altele sunt agresive
precoce), estimarea malignitatii lor si previziunea comportamentului tumoral nu poate fi facuta
bazandu-ne numai pe aspectul clinic, trebuie obligatoriu luata in considerare si malignitstea
histologica.
Tumora se dezvolta in general, in piele si se intinde deseori in tesuturile
subcutanate subiacente si-in musculatura .Intinderea se produce cel mai ades odata cu
crestera rapida a tumorilor.,altele se prezinta sub forma de noduli cutanati mici, unici sau
multiplii, cu dimensiuni si forme cu o consistenta dura si zone de necroza, uneori eritematosi ,cu
alopecie a pielii afectate.
Aceste recidive sunt in mod sistematic mai anaplazice decat tumora initiala Pe de
alta parte ,intre 5 – 40 % din cazuri ,mastocitomul poate participa la un proces de
diseminare interna prin caile limfatica si sanguina.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Tratamentul mastocitoamelor

Pentru acest tip tumoral, terapeutica nu urmeaza reguli precise, pentru fiecare caz in
parte protocolul terapeutic se stabileste in functie de: localizare, bilantul de extensie loco-
regional, aspectul histologic, varsta animalului, sindroamele paraneoplazice si starea generala
de sanatate (comorbiditati).
Din punct de vedere clinic sunt 4 stadii (de la mai putin grav la foarte grav.).

Tumora localizata dermic fara Excizie chirugicala ,iar daca se


Stadiul I metastaza limfonodala cu sau observa descarcari de histamina se
fara semne sistemice. adm. Cimetidina 5mg.\kg. La 6 ore.

Tumora dermica cu implicare Chirurgie + radioterapie si cimetidina


Stadiul II limforegionala cu sau fara semne la nevoie 5mg.\kg. La 6 ore.
sistemice.
Tumora multipla cu infiltratie Prednisolon 40 mg. \m patrat zilnic 14
Stadiul III mare cu sau fara implicatie zile apoi 20mg.in fiecare zi.
limforegionala, cu sau fara semne Cyclophosphamida 50 mg.\m.patrat \zi
sistemice vizibile. Vincristina 0,5 mg.\m patrat iv. +
cimetidina la nevoie.

Orice tumora cu metastaze la Prednisolon 40 mg. \m patrat zilnic 14


Stadiul I V distanta dar si cu recidiva. zile apoi 20mg.in fiecare zi.
Cyclophosphamida 50 mg.\m.patrat \zi
Vincristina 0,5 mg.\m patrat iv. +
cimetidina la nevoie.

Toate tesuturile extirpate, inclusiv din marginile portiunii excizate se recomanda sa fie
examinate anatomopatologic pentru a sti daca ablatia tumorala a fost completa. Identificarea
extinderii tumorii pana la zona marginala determina o exereza mai larga ulterioara
simultan cu a zonelor invecinate.

Exereza chirurgicala este indicata numai daca tumora este unica si daca semnele
hipertrofiei limfocentrului satelit si diseminarea sistemica (metastazare) sunt absente.
Exereza trebuie sa fie larga si profunda cu o zona marginala minim de 3 cm. in jurul
marginilor tumorii reperabile si continand un plan aponevrotic in jos.
Chiar cu aceasta abordare chirurgicala agresiva, aproximativ jumatate din
mastocitoame recidiveaza post-exereza. Recidivele sunt frecvente datorita faptului ca celulele
neoplazice formeaza structuri infiltrative slab delimitate la nivelul invelisului cutanat.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Toate tesuturile extirpate trebuie sa fie examinate anatomopatologic pentru a sti


daca ablatia tumorala a fost completa. Identificarea extinderii tumorii pana la zona
marginala determina o exereza mai larga si o radioterapie a locului tumorii si a zonelor
invecinate .
Tumora bine diferentiata dar incomplet extirpata necesita o a doua excizie mai larga.
A doua operatie trebuie sa includa locul exerezei initiale, plus o zona de 3 cm. in jurul
acesteia. Daca tumora nu poate fi complet extirpata sau daca este de la moderat la slab
diferentiata din punct de vedere histologic, un tratament complementar este indicat.

Exereza chirurgicala a mastocitomului


Stabilirea planului de terapie chirurgicala este facuta in functie de rezultatul evaluarii
factorilor de prognostic si de stadiul clinic al bolii. Chiar in situatia unei abordari chirurgicale
agresive, fara terapie citostatica, aproximativ jumatate din mastocitoamele grad II si III
recidiveaza rapid dupa ablatia chirurgicala (intre o saptamana si o luna in functie de gradul
histologic)
Conduita terapeutica este stabilita in functie de prognostic si de stadiul clinic al tumorii.
In tumorile mastocitare cu exprimare cutanata, pretabile la excizie larga, se alege tratamentul
chirurgical fiind cea mai eficienta metode de terapie cunoscuta pana acum, dar obligatoriu
asociata cu chimioterapia si terapia inhibitiva.
Tumorile din zone greu abordabile trebuie evaluate prin biopsie inainte de stabilirea unui
tratament. De obicei se recomanda combinarea terapiei chirurgicale cu chimioterapia citostatica
impreuna cu alte terapii complementare si apoi controale periodice.
Colegiul American de chirurgie oncologica propune protocoale terapeutice care
depind de gradul histologic , stadiul evolutiv malign si starea clinica generala a pacientului
canin cu mastocitom:
Gradul I beneficieaza de excizie chirurgicale extinsa si profunda. Acest tip de
interventie este specific pentru tratamentul leziunilor unice, solitare, cu localizare cutanata sau
subcutanata si daca semnele hipertrofiei maligne a nodulului satelit si diseminarea sistemica
sunt absente. Exereza trebuie sa fie larga si profunda cu o zona marginala minim de 3
cm. in jurul marginilor tumorii reperabile cat si in lateral de tumora, si daca este necesar se
indeparteaza atat musculatura cat si fasciile, continand un plan aponevrotic.
Cand tumora prezinta un grad de malignitate ridicat (Grad II si III) se asociaza
chimioterapie pre si postoperatorie pentru intarzierea bolii metastatice.
Tumorile mastocitare multiple sau care sunt situate in zone in care nu se poate efectua
excizia cum ar fi cap, torace, abdomen, se evalueaza prin biopsie inainte de stabilirea unui
tratament complex citostatic si chirugical paleativ.
Gradul lI necesita folosirea polichimioterapiei citostatice de linia I-a si exereza
limfocentrului regional, urmand ca postoperator sa administram terapia adjuvanta . Indiferent de
terapia locala aleasa (chirurgicala, radioterapie, combinatie) cainii cu mastocitom cu grad scazut
sau intermediar, trebuie reevaluati periodic in privinta aparitiei recidivei locale sau a diseminarii
©Original dr. Cringanu - FMVB

sistemice. Planul de reevaluare poate fi: la o luna dupa excizie, apoi o data la 3 luni, si dupa 1,5
ani de disease free survival sa revina la control la fiecare 6 luni. La aceste intervale se
efectueaza evaluarea zonei cicatricii si a limfocentrilor regionali si examen clinic completat cu
evaluare hematologica si biochimica. Daca se considera necesar se pot efectua si examen
ecografic si aspirat din maduva osoasa daca exista o suspiciune de recidiva.
Gradul III beneficiaza de exereza chirugicala paleativă. Daca limfocentrul este implicat
si cand leziunea primara este deja metastazata, atunci se face polichimioterapia pre si post
operatorie, plus excizie adecvata daca exista posibilitatea dar, cu toate acestea prognosticul
ramane grav.
Orice tratament care afecteaza celulele maligne va determina din partea acestora un
raspuns inflamator local ce va duce la tumefiere si eritem dand impresia ca tumora
creste in continuare. In cazul mastocitoamelor nediferentiate, exista mai multe optiuni
terapeutice, ele dezvoltand metastaze la distanta chiar si cu terapia multimodala corespunzatoare.

Exereza de second- look


Tumora bine diferentiata dar incomplet extirpata sau cicatricea unui mastocitom cu
celule nediferentiate necesita o a doua excizie mai larga la un interval de timp de 14-21 de zile
de la prima interventie chirurgicala. Are ca scop dublarea cantitatii de tesut presupus a contine
celule maligne. A doua operatie trebuie s-a includa locul exerezei prealabile, plus o zona
de minim trei cm. in jurul acesteia . Daca tumora nu poate fi complet extirpata sau daca
ea este de la moderat la putin diferentiata, un tratament complementar este obligatoriu
indicat.

Radioterapia
Este o metoda indicata in cazul tuturor mastocitoamelor nediferentiate deoarece sunt
destul de sensibile la efectele radioterapiei chiar si-n doze moderate.
Radioterapia complementara postchirurgicala pare a fi tratamentul de electie al
mastocitoamelor de grad intermediar incomplet extirpate.
S-au folosit doze fractionate de 3-4 GY\ zi 14 – 28 de zile.
Datele prezentate afirma ca radiatiile cu megavoltaj reprezinta un tratament efectiv
pentru mastocitom.
Majoritatea cazurilor tratate au prezentat un raspuns satisfacator la radioterapie,
avand o longevitate medie de 24 de luni. Supravietuirea este mai scurta cand avem un
grad tumoral superior, atat recidivele, cat si supravietuirea sunt determinate atat de gradul
histologic, cat si de localizarea tumorii. Cainii cu tumori la nivelul membrelor au un interval
de remisiune (disease free survival) mai lung, decat pacientii canini cu formatiuni neoplazice
localizate la nivelul trunchiului.
Reactiile datorate iradierii sunt produse cu o mai mare incidenta si severitate
datorita degranularii mastocitelor si eliberarii de enzime proteolitice si amine vasoactive.
Cand tumora este slab diferentiata sau metastazele sunt deja confirmate, utilizarea unei
©Original dr. Cringanu - FMVB

radioterapii intermitente poate ameliora calitatea vietii oprind hemoragiile si reducand


marimea tumorii.
Polichimioterapia citostatica neoadjuvanta sau preoperatorie
Se efectueaza simultan cu mai multi agenti chimioterapici (polichimioterapia) are
activitate antitumorala buna dar care variaza foarte mult. Efectele acestui tip de terapie
depinde, inafar de gradul histologic, de numarul de metastaze, de varsta si starea de intretinere
a animalului, de comorbiditati si de sindroamele paraneoplazice.
Agentii Alkilanti (Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucilul/Leukeran) sunt
chimioterapice active in mastocitoame, dau rezultate notabile in doze de 50-200 mg./metru
patrat.
Tratamentul cu Vincristina/ Vinblastina poate da un raspuns partial si uneori poate
fi foarte toxic, nu se recomanda ca mono-terapie in tratamentul mastocitoamelor, dand
reactii adverse, inclusiv chimiorezistenta.
Enzima L – asparaginaza a fost recomandata ca un agent activ pentru tratamentul
mastocitoamelor pe un interval scurt de timp de la 1 luna la 2 luni.
Tratamentul doar cu citostatice si terapie adjuvanta cu inhibitorii de tirozinkinaza, fara
exereza chirurgicala, poate da un raspuns partial, ajungand la nivel inalt de toxicitate pentru a
face fata numarului mare de celule maligne.

Înainte de terapia citostatică După terapia citostatică

Terapia specifica cu inhibitori de tirozin kinaza


Palladia (Toceranib phosphat) este un inhibitor al tirozin kinazei și acționează în două
moduri: prin distrugerea celulele tumorale și prin întreruperea alimentării cu sânge a tumorii.
Palladia blochează în mod special mai multe ținte moleculare (c-KIT, receptorul 2 al factorului
de creștere endotelial vascular [VEGFR-2] și receptorul factorului de creștere derivat din
©Original dr. Cringanu - FMVB

trombocite [PDGFR-beta]) găsit pe suprafața anumitor celule, despre care se știe că joacă un rol
în cancer.
Comprimatele de 10 mg. albastre, 15 mg. portocalii, 50 mg. rosii, se administreaza per
os, zilnic in doza de atac odata cu hrana, priza unica, 3.25 mg / kg, la 2 zile apoi dupa primele 2
doze, se reduce doza cu cate 0,5 mg./kg.zi pana la doza minima de 2,2mg.kg/zi.
Masivet (Masitinib) tb.50 mg sau 150 mg. este o molecula care se administreaza in
mastocitoamele de grad de diferentiere II-III, care exprima mutatia C-kit tirozin-kinasa pozitiv.
Se utilizeaza in terapia mastocitoamelor, cu celule care prezinta supraexprimarea
numarului de receptori pentru tirozinkinaza, ca urmare a supraexprimarii fenotipice a genei c-kit,
responsabila de sinteza receptorilor kinazici.
Tratamentul cu masitinib se administrează numai câinilor cu tumori mastocitare
nerezecabile şi care prezintă receptorul mutant pentru tirozin-kinază, c-KIT. Prezenţa
receptorului mutant pentru tirozin-kinază, c-KIT, trebuie confirmată anterior începerii
tratamentului
Se administreaza per os in doza maxima de 12,5 mg/kg/zi in functie de analizele
biochimice (hepatice, renale).
Nu se administreaza la catele lactante, la caini mai mici de 6 luni, sau cu greutate mai
mica de 4 kg, cu afectiuni cronice grave hepatice, renale sau anemie cu sau fara neutropenie.

Tratament medicamentos local


Stelfonta - Tigilanol tiglate (TT) este o moleculă mică nouă pentru tratamentul
intratumoral al tumorilor mastocitare (MCT) nemetastatice la câini. Într-un studiu clinic controlat
randomizat, 75% dintre câinii care au primit un singur tratament TT au obținut rezoluția
completă a MCT în 28 de zile, fără recidivă la 93% dintre câini la 84 de zile. Esențial pentru
eficacitatea TT a fost zona plăgii (deficitul de țesut) după desprinderea tumorii necrotice în
raport cu volumul tumorii pretratament.
©Original dr. Cringanu - FMVB

Tratamentul medicamentos complementar


Este esenţial în protocolul terapeutic complet al mastocitomulului canin. Animalele
care sufera de mastocitoza sau de mastocitom de marime mare trebuie sa primeasca atât
antihistaminici ai receptorilor H1 - Cetirizină (Zyrtec), Desloratadină (Aerius) sau
Difenhidramina 2,5 mg./kg, pentru a contracara efectele degranularii mastocitare, deoarece o
degranulare rapida a mastocitelor tumorale poate fi urmata chiar si de soc anafilactic, cât şi
ai receptorilor H2.
Scopul administrarii inhibitorilor de receptori H2 este de a impiedica formarea
ulceratiilor gastrointestinale : Famotidina 0,5 mg./kg este un nou blocant H2 ce necesita o
mai mica frecventa in administrare sau Ranitidina/ Cimetidina care reduc producerea de
acid gastric prin inhibitie competitiva a actiunii histaminei asupra receptorilor H2 a
celulelor parietale gastrice. Se pare ca Cimetidina poate modifica favorabil raspunsul
imunitar al tumorii.
Cainii cu ulcere gastro duodenale pot beneficia si de un tratament cu Sucralfat in
doza de 0,5 - 1 gr. 3 zile per os . Acesta reactioneaza cu acizii gastrici si formeaza o
substanta foarte condensata , vascoasa, aderenta, pastoasa si uleioasa ce adera la suprafata
ulcerelor. Bariera formata protejeaza ulcerele de actiunea potential ulcerogena a pepsinei,
a acizilor si a bilei permitand cicratizarea ulcerelor.
Omeprazol -1mg.per os pentru a diminua secretia de acid clorhidric la nivel gastric.
Antivomitiv – Cerenia (Maropitant citrat), Emeset (Ondansetron) sau Granisetron
©Original dr. Cringanu - FMVB

Terapia adjuvanta
Terapia multimodala s-a dovedit mai eficientă decât terapia unilaterală (doar
chirurgicala). Corticoperapia este recomandate, corticosteroizii sunt adjuvanti paleativi ai
terapiei citostatice: Prednison sau Medrol per os cu dieta fara sare. Prednisonul este deosebit de
util pentru tratarea tumorilor mastocitare, atât singur, cât și în combinație cu alte medicamente.
Corticosteroizii precum prednisonul sunt extrem de eficienți în protejarea organismului de
histamină, heparină și enzime proteolitice daca sunt eliberate de mastocitele cand se
degranulează.
Prednisonul poate fi, de asemenea, direct toxic pentru mastocite și poate duce chiar la o
remisie temporară a unei tumori mastocitare şi este deosebit de util pentru reducerea dimensiunii
unei tumori mastocitare înainte de a încerca îndepărtarea.