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ACTUALIZACION EN DM TIPO 2

Módulo 1 - Fisiopatología de la diabetes tipo 2: conceptos actuales y su implicación


en el tratamiento
I. INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma más frecuente de diabetes en los seres
humanos. Se considera que es el resultado de una combinación de factores que alteran la
función secretora de la célula b así como la sensibilidad de los tejidos periféricos a la
insulina (Fig. 1). Pese a la importancia de la resistencia a la insulina como fase de inicio
de la aparición de la diabetes, la evidencia científica de los últimos años demuestra cada
vez más el papel central de la disfunción de la célula b en la aparición y avance de la
diabetes. Reducir la masa de células productoras de insulina así como hallar mecanismos
causales es un reto para la investigación actual. Los estudios en islotes pancreáticos
procedentes de pacientes diabéticos demuestran cambios cuantitativos y cualitativos en
los defectos en la secreción de insulina como respuesta a la glucosa y otros
secretagogos. Cada vez hay más investigaciones acerca del impacto del genotipo sobre
la supervivencia de la célula b. Los factores adquiridos o ambientales, la glucotoxicidad, la
lipotoxicidad y las fibras de amiloide cumplen una función esencial en la supervivencia y
función de la célula b. Incluso las nuevas intervenciones terapéuticas en el futuro
ayudarían a mejorar la función pancreática y retrasar la pérdida de la masa celular b. En
este módulo resumiremos los aspectos genéticos y moleculares de interés para conocer
la patogenia de la diabetes, con especial atención en la disfunción de la célula b y la
implicación del tejido adiposo en la relación existente entre diabetes y obesidad.

II. Disfunción de la célula β en la diabetes tipo 2

Aunque es frecuente que la obesidad conduzca a la resistencia a la insulina, sólo en una


parte de los pacientes con obesidad y resistencia a la insulina aparece diabetes tipo 2.
Tanto en modelos animales como en humanos, el factor desencadenante es la disfunción
de la célula b, que supone un descenso de la masa celular b y un deterioro en sus
funciones, como la secreción de insulina estimulada por glucosa.
En todos los mamíferos, incluidos los humanos, la secreción de insulina posprandial está
controlada por señales nutricionales y hormonales, aunque el regulador más importante
es la glucosa. Otros secretagogos, como los ácidos grasos libres, los aminoácidos o la
incretina péptido tipo 1 similar al glucagón (en inglés, GLP-1) actúan como potenciadores,
requiriendo un umbral de estimulación de los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo,
antes de que sus efectos se desencadenen. Entender la naturaleza de todas las señales
derivadas de la glucosa para la secreción de insulina (los desencadenantes y los
potenciadores) es esencial para conocer mejor la disfunción de la célula b en la diabetes y
para desarrollar nuevos tratamientos farmacológicos que la corrijan.
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA PARA EL FALLO DE LA CÉLULA B
Los antecedentes genéticos permiten determinar una susceptibilidad de las células b
para descompensarse y favorecer la aparición de la diabetes tipo 2. Este fenómeno se
ha demostrado en modelos con ratones. En humanos, diversas formas de aparición de
diabetes adulta en la población juvenil (en inglés, MODY) suelen considerarse una
subclase de la diabetes tipo 2. Se trata de enfermedades monogénicas que implican
mutaciones en genes que expresan importantes factores de transcripción de la célula b;
de proteínas metabólicas reguladoras, como el factor nuclear hepático 4 alfa (en inglés,
HNF4-alfa), que produce MODY tipo 1 (MODY-1); del gen de la enzima glucocinasa
(MODY-2), y de los genes involucrados en el desarrollo pancreático HOX-1 y PDX1
(MODY-4). Estas enfermedades se caracterizan por un desajuste de la secreción de
insulina en respuesta a la glucosa y por la aparición de diabetes a una edad temprana,
pero sólo representan 1-2% de la población mundial con diabetes tipo 2. Se sugiere que
la típica diabetes tipo 2 asociada a obesidad que se da en el resto de población es
poligénica; es decir, que puede ocurrir por un compendio de variaciones genéticas que
confieren un aumento de la susceptibilidad a factores ambientales, como la
sobrenutrición, la obesidad, el sedentarismo y el estrés. Evidencias recientes sugieren
que la disfunción de la célula b ocurre como consecuencia de la combinación de una
sobrecarga metabólica, estrés oxidativo, aumento de la tasa de muerte celular por
apoptosis y pérdida de expresión de los componentes básicos de la maquinaria
secretora de insulina. En la actualidad, estamos cada vez más cerca de identificar
polimorfismos genéticos específicos de predisposición a la diabetes más común en la
población general (Cuadro).
EL GENOMA DE LA DIABETES TIPO 2: MITO Y REALIDAD
Con frecuencia, la DM2 se asocia a la obesidad, y se acepta como paradigma que un
exceso calórico junto a factores genéticos de predisposición pueden favorecer la
resistencia a la insulina, considerada un determinante de la enfermedad. Sin lugar a
dudas, la última novedad científica es considerar que la célula b es clave en la transición
desde la obesidad con resistencia a la insulina hasta la DM2, y en este sentido, el genoma
de la diabetes tipo 2 reconoce como genes candidatos, en su mayoría, a los implicados en
la plasticidad y la función de la masa celular b (1,2).

En un futuro, el genoma de la diabetes nos permitirá hacer un diagnóstico etiopatogénico


de la diabetes mellitus, como se venía haciendo con las diabetes monogénicas (MODY).
Secuenciar el genoma de la DM2 aún es muy costoso y lleva tiempo, pero en pocos años
su costo será razonable y el tiempo de análisis no será mayor que el de determinar un
patrón hormonal en cualquier enfermedad de base endocrinológica. La ventaja de
disponer de un diagnóstico etiopatogénico va a ser doble. Por una parte, permite
diagnosticar el riesgo de la enfermedad y por otra, facilitar el tratamiento más causal.

No cabe ninguna duda de que el diagnóstico genómico abre un amplio campo de


expectativas. Sólo se debe recordar el gran beneficio que reciben los niños con diabetes
por mutaciones en el receptor de sulfonilureas, o de los canales de potasio, cuando son
tratados con fármacos con diana terapéutica en estas estructuras. De ahí a la aplicación
de la farmacogenómica hay sólo un paso.
LA FUNCIÓN DEL SUSTRATO DEL RECEPTOR DE LA INSULINA 2 EN LA
SUPERVIVENCIA DE LA CÉLULA B
El aumento de apoptosis de la célula b (3) es un factor importante que contribuye a la
pérdida de masa celular y al inicio de la diabetes. El descubrimiento del sustrato receptor
de la insulina tipo 2 (en inglés, IRS-2) como molécula clave de señalización de insulina y
que además favorece el crecimiento de la célula b ha dado lugar a un interesante campo
de investigación. El IRS-2 pertenece a una familia de proteincinasas cuya inhibición en
modelos de animales transgénicos conduce al desarrollo de una importante resistencia
insulínica en el hígado y otros tejidos periféricos, con lo cual la vía de IRS-2 va a ser clave
en el tenue balance entre la masa efectiva celular b y la resistencia a la insulina. Por el
contrario, en modelos animales donde se hiperexpresa IRS-2, se observa un aumento de
la replicación, neogénesis y supervivencia de la célula b. En cambio, la disminución de la
expresión de IRS-2 conduce a la apoptosis. En este sentido, la integridad de IRS-2 es
crítica para que se mantenga la masa celular b. Se desconocen los mecanismos por los
cuales IRS-2 se inactiva en la diabetes tipo 2, pero en parte esto se atribuye a factores
que aumentan su fosforilación como la hiperglucemia crónica, a través de la activación de
la diana mamífera de la rapamicina (en inglés, mTOR), y la hiperlipidemia crónica, a
través de la activación de proteincinasas C. Asimismo, algunas citocinas inflamatorias y
factores metabólicos de estrés celular como la producción de especies de oxígeno
reactivo (en inglés, ROS) pueden reducir e inactivar los niveles de IRS-2, con la
consecuencia de apoptosis celular (4).
SOBRECARGA METABÓLICA EN LAS CÉLULAS B
La disfunción parcial de la célula b pancreática provoca no sólo hiperglucemia (criterio
único de diagnóstico de la diabetes), sino también otros trastornos metabólicos
importantes, como el aumento de la producción hepática de glucosa y las alteraciones en
la homeostasis de los ácidos grasos, los triglicéridos y las lipoproteínas. Estos trastornos
PER SE perjudican el propio islote pancreático (fenómeno de glucolipotoxicidad) y
aceleran la propia historia natural de la enfermedad (5).
La exposición crónica de los islotes pancreáticos a niveles elevados de nutrientes induce
una disfunción de la célula b y, finalmente, desencadena su destrucción. La exposición de
islotes aislados de roedores a concentraciones elevadas de glucosa durante varios días
aumenta la secreción basal de insulina, pero anula la secreción aguda en respuesta al
estímulo de glucosa. De manera similar, los pacientes con diabetes tipo 2 carecen de la
primera fase de secreción de insulina, y algunas investigaciones han demostrado su
recuperación tras un período de normalización de la glucemia. Por otro lado, la exposición
de islotes pancreáticos a niveles elevados de ácidos grasos también afecta la respuesta
de secreción de insulina, siempre que los islotes estén cultivados con unas
concentraciones elevadas de lípidos similares a las de la glucosa. Estos hallazgos crearon
el concepto de disfunción de la célula b como consecuencia del fenómeno de la
glucolipotoxicidad, más que por la exposición de un solo nutriente. En este modelo de
islotes cultivados, la glucosa aumenta los niveles de malonil –CoA, lo que conduce a una
inhibición de carnitina-palmitoiltransferasa-1 y de la oxidación de ácidos grasos. En
consecuencia, se produce una acumulación y desviación de los metabolitos lipídicos en
productos citosólicos, como las ceramidas o los lípidos esterificados, similares a lo
descrito en los órganos diana, donde se producen los mecanismos de resistencia a la
insulina. Sin embargo, otros estudios más recientes sugieren que los efectos dañinos de
los ácidos grasos sobre la función de la célula b pueden ser consecuencia más del
aumento de la oxidación de estos que de su descenso. En definitiva, se necesitan más
datos para elucidar los mecanismos fisiopatológicos de la glucolipotoxicidad (Fig. 2).

LAS VÍAS DE ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO Y LA DISFUNCIÓN DE LAS


CÉLULAS B
Los mecanismos que aumentan la tasa de muerte de las células b por apoptosis y
disminuyen su masa celular en la diabetes tipo 2 no se conocen lo suficiente. Sin
embargo, recientemente se han revelado algunos datos clave (6,7). El estrés del retículo
endoplásmico (RE) podría tener una gran influencia. La proteincinasa PERK es un
importante regulador de la translación proteica en células de mamíferos debido a que
fosforila e inhibe el inicio de la traslación eucariótica del factor 2a (eIF-2a). La regulación
de PERK-elF2a permite relacionar el estrés de RE con el control de la translación de
proteínas. En modelos de ratones con ausencia total de PERK se observa una disfunción
profunda de la célula b y una diabetes grave, mientras que los ratones con una mutación
en el sitio donde PERK fosforila eIF2a tienen menos células b y son diabéticos como
resultado de una deficiencia de insulina. Aunque no se han descrito mutaciones en PERK
o en otros componentes del RE en humanos, los estudios en ratones sugieren que la
exposición crónica de los islotes a elevadas concentraciones de nutrientes provoca una
pérdida gradual de la función de las células pancreáticas. La ingestión excesiva de
calorías incrementa la biosíntesis y la secreción de insulina. La demanda biosintética
sobrecarga la capacidad propia del RE que es el plegamiento de proteínas. Como el RE
es incapaz de plegar las proteínas apropiadamente, aparece la denominada respuesta a
las proteínas desdobladas (en inglés, UPR), que principalmente activa PERK, lo que
inhibe la traslación proteica. La pérdida de capacidad del RE de plegar adecuadamente
las proteínas es una hipótesis atractiva que explica en parte el fenómeno de
glucolipotoxicidad y que también se enlaza con la activación de las vías de las caspasas
efectoras de los mecanismos de apoptosis celular.
PAPEL DE LAS FIBRILLAS DE AMILOIDE EN LA DISFUNCIÓN DE LA CÉLULA B
Finalmente, la deposición de fibrillas tóxicas de amiloide puede ser otro mecanismo que
relaciona la sobrenutrición e hiperestimulación de la célula b hacia su posible
descompensación y disfunción. En general, las secciones de islotes provenientes de
necropsias de pacientes con diabetes tipo 2 contienen depósitos de amiloide, compuestos
principalmente por el péptido denominado amilina o polipéptido amiloide de los islotes (en
inglés, IAPP) (Fig. 3). La amilina es una hormona pancreática que se localiza, se sintetiza
y se secreta juntamente con la insulina. En humanos, primates y gatos tiene una
propensión a generar fibrillas de amiloide debido a la hidrofobicidad de la secuencia de
aminoácidos 20-29 de la proteína. En cambio, los roedores tienen una secuencia distinta
en esta región y por ello la amilina de los roedores no forma depósitos con fibrillas de
amiloide. Además, investigaciones recientes en ratones transgénicos que sobreexpresan
la amilina humana han desarrollado una patología en el islote similar a la diabetes
humana. En otras observaciones recientes, la sobreexpresión de amilina humana
aumentó la tasa de apoptosis de la célula b y disminuyó la primera fase de secreción de
insulina y de la masa celular, lo que desencadenó la intolerancia a la glucosa y la
posterior diabetes. Una hipótesis atractiva que surge de distintas investigaciones es que el
efecto tóxico producido por las fibras de amilina podría actuar en conjunto con la
alteración de la respuesta de secreción de insulina que induce la sobrecarga metabólica
(glucolipotoxicidad) y el estrés de RE, lo que crea una “tormenta perfecta” que originaría la
descompensación de la célula b (8,9) (Fig. 4).
III. Mecanismos de resistencia a la insulina
Una noción con mucha aceptación científica es que la resistencia a la insulina es
consecuencia directa de la obesidad, debido a la exposición de los tejidos a nutrientes de
alto valor calórico, lo que causa la acumulación de subproductos metabólicos tóxicos.
Investigaciones recientes indican la existencia de otros factores de posible significación,
entre ellos, las redes de comunicación entre órganos mediadas por hormonas peptídicas y
moléculas inflamatorias (citocinas) y la activación de vías intracelulares de respuesta al
estrés celular.

LA OBESIDAD COMO DESENCADENANTE DE LA DIABETES

La obesidad es uno de los vehículos más eficientes hacia la frontera de la diabetes. En las
últimas décadas, los cambios en la calidad y cantidad de alimentos ingeridos junto con la
disminución de la actividad física han incrementado la prevalencia de obesidad, y por
añadidura, la de diabetes tipo 2. El sobrepeso y la obesidad favorecen la diabetes, así
como el tabaco favorece el cáncer de pulmón. Existe evidencia de que 60% de los casos
de diabetes pueden imputarse al incremento de peso. Esta estrecha relación entre
diabetes y acumulación de tejido adiposo, en especial alrededor de las vísceras, no es
sólo patrimonio de la población adulta, sino que también se observa cada vez más en la
población infantil y juvenil: en algunos países la diabetes asociada a la obesidad con
características similares a la diabetes tipo 2 representa el 80% de los casos de diabetes
registrados por pediatras.

Pese a que existen datos epidemiológicos que avalan esta directa relación entre diabetes
y obesidad, todavía no se sabe bien por qué las personas obesas tienen mayor riesgo de
diabetes. Se ha sugerido que las hormonas y nutrientes que regulan la producción
hepática de glucosa también actúan sobre el sistema nervioso central, en los circuitos que
regulan la ingesta calórica y el aumento de peso. La acumulación de grasa corporal es
regulada por un complejo sistema neuroendocrino que emite señales a dianas específicas
del sistema nervioso central a través de cambios en distintos péptidos, en especial la
insulina y la leptina. Cabe señalar que el descubrimiento de la leptina, a fines del siglo XX,
revolucionó el concepto que se tenía del tejido graso como depósito para almacenar
energía que el organismo podía utilizar cuando la necesitara.
Los sustratos energéticos, como la glucosa y los lípidos, también regulan la actividad
neuronal del hipotálamo, y en sincronía con las adipocinas y hormonas regulan la ingesta
calórica y el consumo de energía en distintas situaciones fisiológicas y patológicas. A
partir de ello, surge la teoría de que la causa de la obesidad es un trastorno en los
circuitos neuronales que regulan la acumulación, el almacenamiento y el gasto de
energía.

Las concentraciones de glucosa son reguladas por una compleja interrelación entre su
absorción por el tubo digestivo y su producción por el hígado, y su utilización y
metabolismo a través de un abanico de tejidos dependientes y no dependientes de la
insulina. Las personas con obesidad son más resistentes a los efectos de la insulina, lo
que disminuye la captación de glucosa en los tejidos diana y altera su producción
hepática. Cuando las células b pancreáticas de los obesos no pueden adaptarse a la
pérdida de sensibilidad de los tejidos diana, aumentando la producción de insulina,
aparece intolerancia a la insulina y, en consecuencia, diabetes.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO SECRETOR: ADIPOCINAS Y RESISTENCIA A


LA INSULINA

El papel del tejido adiposo como órgano secretor de hormonas se consolida con el
descubrimiento de la leptina (10), proteína segregada por el adipocito, cuya deficiencia
causa obesidad mórbida y diabetes. Es más, algunos especialistas sostienen que la
leptina es un sensor específico en la regulación del peso, dato apoyado por abundantes
ejemplos de la literatura. Así, cuando aumenta la cantidad de masa grasa, aumenta la
secreción de leptina. La señal llega al hipotálamo, donde, a través de un proceso de
fosforilación en el que están implicados factores como JAK y STAT, se regula la
disminución en la ingesta mediante la aparición de saciedad. Asimismo, estimula la
actividad simpática a través de vías adrenérgicas y aumenta la termogénesis. Estos
mecanismos facilitarán un retorno a un peso normal. En condiciones opuestas, cuando
existe un adelgazamiento con disminución de masa grasa, se liberará menos leptina. Se
inhibirán los circuitos señalados, se estimulará el apetito, se disminuirá la actividad
simpática y se reducirá la producción de calor. En consecuencia, el ahorro de energía, a
la vez que el aumento del mayor aporte, facilitará la recuperación de peso. Hay
resultados que sugieren otras dianas de acción para la leptina, algunas de gran interés,
como el propio efecto de la leptina sobre la célula b pancreática productora de insulina.
Hoy sabemos que el tejido adiposo no sólo segrega leptina, sino también factores
diversos a los que en conjunto llamamos citocinas, entre ellas, adiponectina, resistina,
proteína ligadora de retinoides 4 (RBP-4) y otras ya clásicas descritas en la inflamación,
como las interleucinas (IL), en especial la IL-6 y la IL-1b, y el factor de necrosis tumoral
alfa (FNT-alfa) (11).

El tejido adiposo también es glucosensor: puede detectar un descenso de la captación de


glucosa por el músculo y, en respuesta, segregar adipocinas, como RBP-4. La RBP-4
aumenta la producción hepática de glucosa y limita su captación por el músculo, lo que
favorece la hiperglucemia. El funcionamiento de RBP-4 es motivo de debate. Se sabe
que RBP-4 puede afectar el metabolismo de la glucosa y así modificar la actividad del
heterodímero formado por el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas
(en inglés, PPAR-gamma) y receptores X de ácido retinoico (en inglés, RXR). En
cualquier caso, se trata de una adipocina clave para mantener la homeostasis de la
glucosa, y estaría implicada de forma directa o indirecta en el proceso de resistencia a la
insulina, que desde la obesidad conduce a la diabetes tipo 2.

La visfatina es una adipocina recientemente descrita cuyo mecanismo de acción también


relaciona obesidad con diabetes. Como la insulina, la visfatina favorece la fosforilación de
varias proteínas clave en la señalización, como IRS-1 e IRS-2. Las concentraciones
circulantes de visfatina no cambian con el ayuno o la ingesta. Las personas con diabetes
tipo 2 presentan concentraciones elevadas de visfatina. Es probable que estas tengan un
papel paracrino, pero que de una u otra manera compitan con la insulina por unas vías
similares de señalización. Por ello, se considera que la reducción de las concentraciones
de visfatina en personas diabéticas obesas mejoraría la resistencia a la insulina. Algo
que hasta la fecha no es más que una hipótesis, pero que sería un argumento más de la
relación entre tejido adiposo, acumulación de grasa, resistencia a la insulina y diabetes
mellitus.

En la obesidad, la secreción de adipocinas es anómala o está mal regulada. Contribuye a


la aparición de diabetes y de una de las complicaciones más graves de la obesidad y la
diabetes, la enfermedad cardiovascular, mediada por una inflamación endotelial. El
concepto de inflamación y tejido adiposo es de gran interés y está relacionado no sólo
con la actividad del propio adipocito, sino también con la del estroma.

SOBRECARGA METABÓLICA EN EL HÍGADO Y EN EL MÚSCULO

Una teoría popular de la resistencia hepática a la insulina inducida por lípidos es que
algunas especies de lípidos se acumulan como resultado de una alteración en la
oxidación de ácidos grasos. Se acumulan productos citosólicos en forma de
diacilgliceroles (DAG), ceramidas y triglicéridos. Se cree que este hecho está regulado
principalmente por los niveles de glucosa que inducen un aumento de malonil CoA, un
precursor inmediato de lipogénesis DE NOVO y un importante inhibidor alostérico de la
canitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), enzima que limita la importación de CoAs de
cadena larga a la mitocondria para la oxidación b de los ácidos grasos. Además, la
insulina inhibe la expresión hepática de las enzimas encargadas de la oxidación b. Este
conjunto de factores prepara las bases para la aparición de esteatosis hepática durante
períodos prolongados de sobreingesta, lo que conduce a intolerancia a la glucosa. De
hecho, la infusión de lípidos o ingesta de dietas de alto valor calórico administradas a
roedores conduce a la acumulación de triglicéridos, CoAs de cadena larga, DAG y
ceramidas (7).

Otros mecanismos no humorales intentan explicar los motivos por los cuales la obesidad
induce hepatopatía grasa no alcohólica. Se ha descrito que un aumento de lípidos
intracelulares puede inducir la resistencia hepática a la insulina por un mecanismo de
implicación del factor de transcripción NF-kappaB. Mientras que un aumento en NF-
kappaB induce resistencia a la insulina, su disminución mejora la sensibilidad a la
hormona pancreática. Este aumento en la activación de NF-kappaB se asocia a un
aumento en la expresión de genes que codifican para IL-6, FNT-alfa e IL-1b. A partir de
estos hallazgos, algunos autores sugieren que la inflamación hepática puede ser la fuente
de factores de la resistencia a la insulina sistémica.

Uno de los tejidos con mayor consumo de glucosa es el músculo. Al igual que el hígado,
el músculo también acumula moléculas lipídicas como CoA de cadena larga, DAG y
ceramidas, las cuales tienen una relación positiva con el contenido elevado de triglicéridos
y negativa con la sensibilidad a la insulina. Los defectos en la oxidación de ácidos grasos
y su acumulación en las mitocondrias serían importantes en la resistencia insulínica en el
nivel muscular. Por otro lado, se sabe que la estimulación de la captación de glucosa por
el músculo y por los adipocitos depende en gran parte de la capacidad de traslocación del
transportador específico GLUT-4 de la membrana al compartimiento intracelular. Este
mecanismo está influido por la activación de una enzima clave como la AMPK. Esta
enzima se puede activar por otros mecanismos independientes de señalización de
insulina, como la movilización de calcio citosólico liberado por la contracción muscular. De
ahí la importancia del ejercicio físico como tratamiento de la diabetes tipo 2, por su efecto
beneficioso sobre los mecanismos de resistencia insulínica. La expresión de GLUT-4 está
disminuida en adipocitos; no obstante, no se ha demostrado su disminución en el músculo
esquelético de personas con obesidad y diabetes tipo 2.

EL INTERÉS EN EL HIPOTÁLAMO

La manera tradicional de explicar la fisiopatología de la diabetes cambió en los últimos


años, ya que hoy sabemos que las propias citocinas producidas por el tejido adiposo, y la
inflamación concomitante, ocasionan la incapacidad de la misma insulina para mantener
las concentraciones de glucosa en valores fisiológicos. Además, algunos autores han
mostrado datos experimentales que representan un modelo alternativo al referido. Se
sugiere que la alteración en los circuitos neuronales del hipotálamo que conduce a la
obesidad también tendría gran influencia en el control de la glucemia. Los autores basan
su propuesta en su observación de que la infusión de insulina en el núcleo arcuato reduce
la producción hepática de glucosa. Este efecto es mediado por cambios en la actividad de
la terminación hepática del nervio vago, el responsable de conducir las señales del
cerebro hasta el hígado. Además, han demostrado que el propio núcleo arcuato interviene
en la regulación de los canales de potasio dependientes de adenosín trifosfato (en inglés,
ATP), que son esenciales para la regulación de la secreción de insulina en la célula b.
Aunque según el punto de vista tradicional, la diabetes es secundaria a las alteraciones
crónicas que conlleva el aumento de grasa en el hígado, la posibilidad de que obesidad y
diabetes tengan un origen hipotalámico común relacionado, en parte, con los cambios en
los hábitos de vida es de gran interés y abre caminos inéditos a nuevos tratamientos

IV. La prevención de la diabetes mellitus tipo 2

A fines del siglo XX se instaló un amplio debate sobre si era posible prevenir la DM2. Se
realizaron distintos ensayos en los que se utilizaron estrategias para modificar los hábitos
de vida e intervenciones farmacológicas. Las intervenciones farmacológicas retrasaron la
aparición de la DM2, pero no la evitaron. Es decir, en cuanto se suprimía la intervención,
el grupo tratado recuperaba la prevalencia de la enfermedad. Sólo los cambios en los
hábitos de vida permitieron evitarla.

La pregunta que surge es si en el futuro habrá intervenciones que realmente prevengan la


enfermedad. Para ello, deberíamos considerar que la historia natural de la DM2 está
condicionada por la pérdida funcional de la plasticidad b pancreática. Si pensamos en los
beneficios de la prevención, en enfermedades crónicas debemos abordar la etiología. Por
otra parte, debería tratarse de fármacos capaces de prevenir la enfermedad, a través de
una medida puntual. Sólo los cambios ambientales que retardan el deterioro y los cambios
en la expresión génica que los evitan son abordajes verosímiles para prevenir la
enfermedad. El primero de ellos es complejo, ya que incide en cambios en la conducta de
las personas que pueden necesitar más de una o dos generaciones para ser eficaces, y
esto supone mucho tiempo y un alto costo económico. Respecto del segundo, A PRIORI
puede parecer más fácil de implementar, pero en realidad es un proceso complejo que
requiere conocer genes causales, y tratándose de una enfermedad poligénica, la acción
sobre genes causales es, aun en el futuro inmediato, muy especulativa. La posibilidad de
que la terapia génica o la programación fetal nos liberen de algunas enfermedades no
está en la hoja de ruta realista del enfoque de la prevención de enfermedades
prevalentes.

V. Las nuevas estrategias terapéuticas

Las nuevas estrategias terapéuticas son reales a corto plazo, y todos los años aparecen
una o más posibilidades de fármacos con efecto antidiabético. Algunos de ellos están
orientados a disminuir la resistencia a la insulina; otros, a modificar la carga metabólica
reduciendo la masa grasa, y un tercer grupo, a modificar la función b pancreática. Vamos
a describir algunas de las nuevas familias terapéuticas.

ANÁLOGOS DE GLP-1 O INHIBIDORES DE DPP-IV

El aumento de la secreción de insulina a través de un mecanismo dependiente de glucosa


es un enfoque terapéutico atractivo, ya que simularía la fisiología normal y minimizaría el
riesgo de hipoglucemia yatrogénica. Las hormonas gastrointestinales que se segregan en
respuesta a la ingesta de alimentos aumentan la secreción de insulina posprandial. Este
hecho se conoce como el efecto de las incretinas (12) y representa aproximadamente el
70% de la insulina secretada en respuesta a la ingesta de alimentos. La incretina más
conocida es el péptido GLP-1. GLP-1, además de ser una hormona secretagoga de
insulina que restaura las dos fases de secreción de insulina en respuesta a la glucosa,
también inhibe la secreción de glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico y reduce la
ingesta de alimentos. GLP-1 es extremadamente susceptible a la degradación por la
enzima dipeptidil-dipeptidasa IV (DPP-IV). Se han desarrollado moléculas análogas al
GLP-1 resistentes a su degradación por DPP-IV, lo que alarga sus efectos biológicos.
Entre ellos está exenatida, péptido sintético homólogo de la exendina 4 (13), un producto
de la saliva del lagarto conocido como monstruo de Gila. La secuencia de aminoácidos de
exendina 4 presenta 53% de identidad con la secuencia de aminoácidos de GLP-1. Se
administra por vía subcutánea dos veces por día a pacientes con diabetes tipo 2 en
combinación con terapia oral (sulfonilureas, metformina). Otro fármaco análogo de GLP-1
en investigación es liraglutida, modificada para unirse de forma no covalente con la
albúmina a través de una cadena lipídica incorporada al GLP-1, lo cual disminuye su
degradación y permite ser administrada una vez por día. La liraglutida reduce la HbA1c y
produce un adelgazamiento significativo.

Los inhibidores de la DPP-IV (14,15) más conocidos son la sitagliptina y la vildagliptina. La


administración de gliptinas produce un ligero aumento de los niveles plasmáticos de GLP-
1 endógeno, un ligero aumento de los niveles circulantes de insulina dependiente de la
glucemia, y una disminución de los niveles plasmáticos de glucagón. Hasta la fecha, los
estudios realizados con estas sustancias muestran que estos fármacos no producen
hipoglucemia y tienen un buen perfil de seguridad y tolerancia. Hay diversas compañías
que están desarrollando nuevos inhibidores de DPP-IV.

PRAMLINTIDA

Pramlintida es una forma sintética de la amilina, una hormona producida en el páncreas


humano que, junto a la insulina, controla la liberación de glucosa en la sangre después de
la ingesta de alimentos. La pramlintida enlentece el vaciado gástrico, lo que disminuye la
velocidad con que los alimentos atraviesan el estómago. Esto afecta la rapidez de
absorción de la glucosa en la sangre en función de las comidas. Tiene un efecto inhibitorio
sobre la secreción de glucagón, lo cual disminuye la hiperglucemia posprandial (16). Se
administra junto con la insulina por vía subcutánea en los pacientes que no consiguen los
niveles de control metabólico deseados pese a estar recibiendo dosis óptimas de insulina.
Diversos estudios han mostrado que su administración reduce los niveles de la Hba1c
entre 0,3% y 0,6%.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ENDOCANNABINOIDES

La falta de estrategias efectivas para afrontar la obesidad es una gran deficiencia en la


prevención y el tratamiento de la DM2. El sistema endocannabinoide cumple una función
esencial en la regulación de la ingesta alimentaria, y actúa en el nivel central y periférico.
Estimula la ingesta alimentaria y permite un almacenamiento más eficiente de los
nutrientes al favorecer la lipogénesis en el tejido adiposo y el hígado. Además, prolonga la
retención de nutrientes en el tracto gastrointestinal y reduce el gasto energético. Por ende,
se puede decir con propiedad que el sistema endocannabinoide tiene una acción
netamente anabólica al favorecer el aumento del peso corporal. El rimonabant (17) es un
antagonista del receptor selectivo canabinnoide 1, y en diversos estudios se está
demostrando su eficacia al reducir el peso corporal así como los factores de riesgo
asociados a la obesidad. El rimonabant, en comparación con placebo, hace adelgazar y
disminuye el perímetro abdominal, reduce los niveles de colesterol y de triglicéridos, así
como la tensión arterial y los valores de HbA1c. No obstante, se han detectado efectos
adversos graves como depresión, ansiedad y algún episodio de autólisis. En vista de ello,
la Administración de Drogas y Alimentos estadounidense (en inglés, FDA) no autorizó su
uso en Estados Unidos.
DAPAGLIFLOZINA

Los cotransportadores de glucosa (en inglés, SGLT) tienen gran influencia para mantener
la homeostasis de la glucosa en el cuerpo humano. Estos cotransportadores se localizan
en el intestino (SGLT-1) y en el riñón (SGLT-1 y SGLT-2). El SGLT renal reabsorbe la
glucosa desde la filtración renal, y de esta manera previene la pérdida de glucosa en
orina. El SGLT-2 ocasiona el 98% de la reabsorción de la glucosa renal, mientras que el
SGLT-1 produce el 2% restante. El transporte de la glucosa transcelular es facilitado por
los transportadores de glucosa GLUT-2 y GLUT-1. La dapagliflozina es un inhibidor del
cotransportador-2 de sodio-glucosa (SGLT-2), que bloquea la reabsorción de glucosa de
la orina en pacientes con diabetes tipo 2.
Según los primeros resultados de los estudios con dapagliflozina (18), esta sería una
molécula segura y bien tolerada. La máxima inhibición de la reabsorción renal de glucosa
se observó en dosis de 20-100 mg. En este sentido, la dapagliflozina es el compuesto
más avanzado en la nueva clase de agentes antidiabéticos orales. En la actualidad se
encuentra en fase clínica III de investigación para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los
resultados obtenidos sobre el control metabólico no parecen ser superiores a los de otros
fármacos, si bien dapagliflozina despierta gran interés ya que propone un nuevo
mecanismo de acción.

VI. Conclusiones para recordar

1. La célula b es clave en la historia natural de la DM2. Su plasticidad y función


condicionan la respuesta al aumento de la resistencia a la insulina inducida por la
obesidad. Los avances en el descubrimiento del genoma humano y en el estudio de
polimorfismos genéticos han sugerido que una serie de genes que se expresan en la
célula b son fundamentales en la etiopatogenia de la enfermedad.

2. El tejido adiposo y sus productos de secreción tienen una gran influencia en la historia
natural de la diabetes dado que inducen un grado mayor o menor de resistencia a la
insulina; no obstante, el adipocito no puede considerarse el centro de todo el proceso. Lo
más razonable es establecer que el adipocito integra una red en la que intervienen
distintas señales emitidas desde y para determinadas células, y que estas interacciones
cumplen una función básica en la homeostasis de la glucosa y los lípidos.

3. Las nuevas perspectivas de tratamiento de la diabetes tipo 2 deberán orientarse a la


farmacogenómica y a la búsqueda de dianas terapéuticas involucradas en los
mecanismos patogénicos de la enfermedad.

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Módulo 2 - Tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular del paciente con


diabetes mellitus tipo 2: revisión de las guías actuales

I. Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbimortalidad en


personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). De hecho, algunos estudios han sugerido un
riesgo similar al de personas sin diabetes pero con ECV declarada. Por ello, se considera
que la evaluación, y más concretamente el tratamiento agresivo, de los factores de riesgo
CV en la DM2 constituyen un aspecto básico de la atención que se debe dispensar. Una
acción fundamental para disminuir el riesgo se relaciona con controlar la tensión arterial
(TA), la glucemia y el patrón lipídico, al igual que los hábitos de vida. Existen evidencias
sólidas de que la intervención sobre todos estos factores de riesgo disminuye de forma
significativa la morbimortalidad asociada con la ECV.
En la reciente guía clínica publicada por la Asociación Estadounidense para la Diabetes
(en inglés, ADA) (1) se establece que los objetivos para reducir al mínimo el riesgo de
ECV son claramente exigentes (Cuadro 1) y posiblemente en muchas personas con DM2
será inevitable la intervención farmacológica.

II. Tratamiento de los factores de riesgo

A continuación, se analizarán los diferentes factores de riesgo y de qué manera se puede


intervenir para alcanzar los objetivos deseados.

CAMBIOS EN LOS HÁBITOS DE VIDA: ADECUAR LOS PATRONES DE


ALIMENTACIÓN Y DE ACTIVIDAD FÍSICA

I. HÁBITOS NUTRICIONALES
Las personas con DM2 a menudo tienen estilos de vida (alimentación y actividad física)
que contribuyen a su problema. Es esencial que reciban ayuda poco tiempo después del
diagnóstico para que se planteen cómo pueden modificar sus hábitos de vida a fin de
controlar la glucemia, el patrón lipídico y la TA.
La Asociación Estadounidense para la Diabetes (en inglés, ADA) ha publicado
recientemente una serie de normas para modificar y adaptar las recomendaciones
dietéticas a la nueva situación clínica que crea la diabetes. Asimismo, estas
recomendaciones son totalmente válidas para la población con riesgo de diabetes.
Sin duda, la adaptación dietética tiene dos orientaciones: a corto plazo, reducir la masa
corporal y mejorar los parámetros bioquímicos, y a largo plazo, evitar o reducir al mínimo
el riesgo ECV (Cuadro 2).
Cabe destacar que en el estudio UKPDS, la educación inicial sobre la dieta resultó muy
efectiva para reducir la glucemia después del diagnóstico, y que algunas personas
pudieron mantener el control de la glucosa dentro de los objetivos durante muchos años.
Los ensayos clínicos aleatorizados y los que han evaluado los resultados de la terapia
médica nutricional en el manejo de la DM2 comunicaron una mejoría en los resultados del
control glucémico (reducciones de la HbA1c del 1,0-2,0%).
La terapia médica nutricional que restringía la grasa saturada a 7% del valor calórico total
y el colesterol de la dieta a 200 mg diarios redujo 10-13% el colesterol total, 12-16% el
colesterol LDL y 8% los triglicéridos.
Si a los 3-6 meses de instaurar el tratamiento dietético orientado a reducir los valores de
lípidos no se consigue el objetivo, deberá administrarse tratamiento farmacológico.
La reducción de la ingesta de sodio ha demostrado alta eficacia en estudios poblacionales
en que se ha disminuido la TA hasta unos 5 mm Hg (sistólica)/2 mm Hg (diastólica) en
personas hipertensas.
Los metaanálisis, los ensayos clínicos y los comités de expertos apoyan medidas como la
menor ingesta de sodio, el adelgazamiento modesto (4,5 kg) y el aumento de la actividad
física para reducir la TA.

II. EJERCICIO FÍSICO


Hay una gran cantidad de estudios que demuestran su efecto beneficioso sobre la
prevención de la DM2 así como sobre la propia historia natural de la diabetes y factores
de riesgo que favorecen la ECV.
Se debe recomendar la actividad física de tipo aeróbico y de resistencia una media de 150
minutos/semana y que durante la práctica, la frecuencia cardíaca no supere 50-70% de la
máxima.
Si las condiciones del paciente son buenas, se recomienda que la actividad física se
realice 3-5 veces/semana (1).
En un metaanálisis donde se valoró el ejercicio físico como variable independiente
(entrenamiento aeróbico y de resistencia) se observó una reducción de 0,66% en la
HbA1c independientemente de los cambios en el peso corporal de personas con DM2. En
estudios prospectivos de cohortes a largo plazo sobre personas con DM2, los niveles más
altos de actividad física predijeron menor morbimortalidad a largo plazo y aumento de la
sensibilidad a la insulina.

TRATAMIENTO LIPÍDICO

Las pruebas epidemiológicas de que la ECV es la principal causa de mortalidad en


personas con DM2 son muy amplias, al igual que las pruebas de que el riesgo es
considerablemente superior al de la población general. Haffner (2) sugería que las
personas con DM2 tienen un riesgo cardiovascular equivalente al de los no diabéticos con
ECV previa.
Los datos demuestran que las personas con DM2 que tienen un perfil lipídico anómalo
(valores altos de triglicéridos, bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad [en
inglés, HDL] y elevados de colesterol LDL de lipoproteínas de baja densidad [en inglés,
LDL] y de colesterol total) tienen un riesgo muy superior de ECV. Por ende, es obligación
del profesional buscar la corrección de estos parámetros. Las recomendaciones para
iniciar el tratamiento del perfil lipídico en pacientes con DM2 han ido modificándose con el
curso de los años, y en las recientes guías publicadas por la Sociedad Europea de
Cardiología junto con la Sociedad Europea de Diabetes (3), así como en la emitida por la
Asociación Estadounidense de Cardiología junto con la de ADA (4), se justifican
tratamientos farmacológicos a base de estatinas cuando los valores de colesterol LDL en
pacientes con DM2 son >100 mg/dl en prevención primaria o >70 mg/dl en prevención
secundaria.
Asimismo y como se puede se observar en la Figura 1A (Fig. 1) , existe una clara relación
entre la disminución de los valores de colesterol LDL y el porcentaje de episodios
cardiovasculares. Esa evidencia es más robusta en pacientes con DM2 con ECV previa.
La mejoría del riesgo de ECV es independiente del fármaco utilizado, como se puede ver
en la Figura 1B (Fig. 1)(5).
Un problema es la manera de valorar el riesgo de ECV en las personas con diabetes. Las
fórmulas clásicas para calcular el riesgo de ECV suelen infravalorarlo dado que en su
mayoría no tienen en cuenta las constantes relacionadas con el grado de control
metabólico. Esta situación llevó al grupo del National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE, Reino Unido) a sugerir un cálculo que implicaba un riesgo inferior al
considerado en general en el Reino Unido. Sin embargo, a partir del estudio UKPDS se
empezó a recomendar el uso de las tablas que llevan su nombre y que permiten calcular
el riesgo cardiovascular de forma apropiada teniendo en cuenta parámetros propios de los
pacientes con diabetes (6).
La utilización de este cálculo puede conducir, casi inevitablemente, a que en personas de
mediana edad y de edad más avanzada con DM2 y otros factores de riesgo se deba
recomendar un tratamiento universal a base de estatinas. La guía canadiense afirma que
hay evidencias sólidas de que casi todo el mundo con DM2 tiene riesgo CV alto (5).
La dificultad de aplicar una recomendación de este tipo se vincula a su razón costo-
efectividad.
Otro factor que debe tenerse en cuenta es el control de los niveles séricos de triglicéridos
y de colesterol HDL, un aspecto en el que los datos recogidos son menos sólidos. No
obstante, existe el consenso de que está indicado el tratamiento con fibratos en el caso de
que los niveles de triglicéridos séricos son elevados, mientras que no hay consenso claro
de a partir de qué niveles de triglicéridos deben administrarse fibratos ni cómo deberían
introducirse en combinación con las estatinas.
Los argumentos en favor del uso de otros hipolipemiantes (ácido nicotínico de acción
prolongada, ácidos grasos omega 3 concentrados o ecetimiba) no tienen demostración
clara. Sin embargo, recientemente se ha publicado un documento firmado por el NICE
que recomienda el uso de ecetimiba (8) en las hipercolesterolemias familiares cuando
existe intolerancia a las estatinas o asociada a estas cuando los objetivos de control no se
pueden conseguir con monoterapia.
TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE

Algunas de las principales guías también tratan el uso de antiagregantes plaquetarios. La


situación actual es la siguiente (9,10):
• El uso de aspirina en dosis de 75 a 160 mg/día se recomienda:
* En prevención primaria, en los pacientes con diabetes de más de 40 años o bien
con otros factores de riesgo asociados
* En prevención secundaria, en los pacientes con DM2 y antecedentes de ECV
• Pacientes con intolerancia a la aspirina: se podrá sustituir con clopidrogel (75
mg/día)
• La asociación de aspirina y clopidrogel se recomienda tras un síndrome coronario
agudo
• No se recomienda aspirina en pacientes de menos de 30 años.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO: CIRUGÍA BARIÁTRICA

En la actualidad, la cirugía bariátrica una alternativa en el tratamiento de la obesidad


asociada a DM2 cuando el índice de masa corporal (IMC) es >35, sobre todo en pacientes
con gran dificultad para modificar sus hábitos de vida.
Sin embargo, por el momento no existen suficientes estudios a mediano y largo plazo que
demuestren su eficacia, ni tampoco que las comorbilidades asociadas sean inferiores a
los beneficios sobre el control y disminución de los factores de riesgo CV (1).
RESUMEN

Cabe señalar que, en general, los costos de las iniciativas de educación para cambiar el
estilo de vida son bajos porque, a diferencia del tratamiento farmacológico, se
proporcionan de forma intermitente. Por estas razones, y dado que para el control de la
glucosa las mejorías obtenidas cambiando los hábitos de vida son mayores que las
logradas con cualquier otro tratamiento individual, se recomienda reforzar periódicamente
las medidas relacionadas con los hábitos de vida.
El reconocimiento de la importancia y la buena relación costo-efectividad de las
intervenciones sobre los hábitos de vida debería atraer los recursos necesarios para la
atención y el entrenamiento en autocuidado.
Se necesita un proceso que permita a las personas el acceso a los servicios según sus
necesidades.
El asesoramiento sobre el autocuidado en nutrición (grupal o individual) tiene cuatro
componentes:
1. Valoración.
2. Identificación del problema nutricional.
3. Intervención que integra el tratamiento nutricional en el control global de la diabetes e
implementación del entrenamiento para el autocuidado.
4. Supervisión de la nutrición y evaluación de los resultados.
Se debe tener un enfoque similar con respecto a la actividad física, y es necesario
desarrollar materiales educativos o adaptar los ya existentes
III. Tratamiento de la hiperglucemia

OBJETIVOS DEL CONTROL GLUCÉMICO

El UKPDS estableció la importancia de controlar la glucosa para prevenir complicaciones


vasculares en personas con DM2.
Con los objetivos aprobados por las diferentes guías terapéuticas en DM2 (Cuadro 1), se
debe considerar un grado de variabilidad según las personas atendidas y los sistemas
sanitarios.
La evidencia para validar un objetivo de control se basa en análisis epidemiológicos, como
ocurrió en el UKPDS (11), y permiten establecer metas sobre qué grado de control
debemos conseguir para reducir al mínimo los problemas relacionados con la DM2, si
bien las guías sobre la DM2 de organizaciones como la ADA (13) y el NICE (12) han fijado
una serie de objetivos basados en una amplia revisión de la literatura relacionada.
Existe evidencia epidemiológica sobre una relación entre la HbA1c y la aparición de ECV:
a mayor HbA1c, mayor riesgo CV.
En la actualidad, se considera que los niveles óptimos de control de HbA1c son de 6,5-
7%, como se cita en las guías más recientes del NICE (12) y la ADA (13) para la DM1 y
para la DM2.
No resulta simple traducir estos datos a los niveles capilares en el autoanálisis de la
glucosa capilar (AAGC). El nivel más alto de la glucosa plasmática en ayunas suele fijarse
en 100 mg/dl, que luego puede equipararse con una HbA1c referenciada con el Ensayo
de Control y Complicaciones de la Diabetes (en inglés, DCCT) de 6,1%. Los estudios con
las nuevas insulinas que logran niveles de glucosa en ayunas ~110 mg/dl suelen traducir
resultados de HbA1c referenciada con el DCCT de ~7,0%. En la actualidad se ha
establecido una relación entre los niveles medios de glucemia capilar y los niveles de
HbA1c (Cuadro 3). Para ello se combinan pruebas preprandiales y posprandiales a lo
largo del día que reflejan los diferentes perfiles de control de la glucosa observados en
ese tipo de diabetes.

Hoy ha cobrado fuerza la postura del control de la glucemia posprandial para reducir al
mínimo el riesgo de ECV (14). En estudios realizados en pacientes con intolerancia oral a
la glucosa y en pacientes con glucemia basal alterada se observaron más episodios de
ECV en aquellos con intolerancia a la glucosa oral que en aquellos sólo con una glucemia
basal alterada, por lo que las estrategias terapéuticas orientadas no sólo a reducir la
glucemia basal deben emplearse en las primeras fases posdiagnóstico de la DM2 (15).
Ello plantea la necesidad de efectuar AAGC tanto en ayunas como posprandiales.
Recientemente se han publicado una serie de estudios –ACCORD (16), ADVANCE (17) y
VADT (18)– con el objetivo de conseguir niveles de HbA1c <6% en el grupo de
intervención con DM2 frente a un grupo control en el que el objetivo de HbA1c fuera
superior a 7%.
El estudio ACCORD tuvo que suspenderse por un aumento de la mortalidad por causas
CV en el grupo de intervención respecto del grupo control.
En el estudio ADVANCE, con los mismos objetivos de control en el grupo de intervención
que ACCORD, se observó una disminución de la patología microvascular en el grupo de
intervención pero no se encontraron diferencias entre la morbimortalidad por ECV de este
grupo y aquella del de control.
Sin embargo, en el estudio ADVANCE existía un subgrupo de pacientes sometidos a
intervención doble (control estricto de glucemia más control de la TA con perindopril): en
este caso pudo detectarse una disminución de episodios tanto fatales como no fatales por
ECV respecto del grupo control.
Por último, los resultados del estudio VADT se podrían situar entre los dos estudios
anteriores, ya que en el grupo de intervención la mortalidad por ECV fue superior que en
el de control, aunque la diferencia no fue significativa.
Tras el análisis de datos del estudio ACCORD no se ha encontrado un factor
independiente que justifique el aumento de la mortalidad en el grupo de intervención
respecto del ADVANCE, teniendo en cuenta que los objetivos de control de glucemia eran
similares (HbA1c <6%). Sin embargo, las especulaciones apuntan a una serie de
diferencias entre ambos estudios que podrían justificar los resultados distintos:
A. La intervención fue mucho más agresiva en el estudio ACCORD, y los valores
deseados de HbA1c se consiguieron mucho antes que en ADVANCE.
B. En el grupo de intervención de ACCORD se produjeron más hipoglucemias que en el
de ADVANCE
C. El empleo de insulina en el ACCORD fue notoriamente superior que en ADVANCE.
En función de esta información, las últimas guías terapéuticas del NICE y de la ADA
recomiendan que el objetivo de control de HbA1c sea <7% (Cuadro 1).

AUTOANÁLISIS DE LA GLUCOSA CAPILAR DE LA PERSONA CON DIABETES

El AACG se utiliza ampliamente en los planes de atención de muchas personas con DM2.
A menudo se utiliza como complemento de la medición de la HbA1c para evaluar el
control de la glucemia y permite la evaluación en tiempo real.
Puede plantearse su uso para:
A. Disminuir los valores de la HbA1c, con el objetivo final de reducir el riesgo de
complicaciones
B. Dar seguridad al paciente para identificar la hipoglucemia
C. Evaluar la efectividad de diferentes tipo de intervención (programas de
educación, procesos intercurrentes, cambios en el tratamiento, etc.).
Sólo debe considerarse el AAGC cuando la persona con diabetes está preparada para
aprender esta técnica, registrar los hallazgos, comprender los datos y actuar de forma
apropiada con base en ellos.
Como norma para la práctica del AAGC se recomienda aplicarlo en:
- Pacientes con diagnóstico reciente de DM2, como parte integrante de la educación
para el autocuidado.
- Quienes siguen tratamiento con insulina.
- De forma continuada, en aquellos que toman fármacos orales (sulfonilureas), con el
objetivo de:
* obtener información sobre el riesgo de hipoglucemia
* evaluar las modificaciones de la glucemia debidos a cambios en las
medicaciones y en el estilo de vida
* comprobar las variaciones que se producen durante enfermedades intercurrentes
- Pacientes que no usan insulina ni toman fármacos orales, con el objetivo de:
* evaluar los cambios de la glucemia debidos a modificaciones en los hábitos de
vida
* comprobar los cambios que se producen durante enfermedades intercurrentes.

Se deben realizar evaluaciones periódicas para determinar la eficacia del AAGC.

CONTROL FARMACOLÓGICO DE LA GLUCEMIA

Uno de los objetivos primordiales de toda estrategia intervencionista para minimizar el


riesgo de ECV es mantener los niveles de glucosa plasmática dentro de los espectros del
Cuadro 1.
Como ya se ha mencionado, las actitudes demasiado intervencionistas con objetivos muy
estrictos no han demostrado una mayor eficacia, e incluso, como en el estudio ACCORD,
se produce un incremento de la mortalidad por ECV.
Las guías terapéuticas actuales referentes al control de la glucemia (17,18) recomiendan
iniciar el tratamiento con antidiabéticos orales (ADO) cuando las intervenciones sobre los
hábitos de vida por sí solas no permiten mantener el control de la glucemia en las metas
establecidas (HbA1c <7%).
Las guías terapéuticas publicadas por la ADA (18) en este año recomiendan introducir o
sustituir los fármacos en función de los resultados obtenidos sobre el grado de control
metabólico. El Módulo 3 de este curso sobre diabetes, “Tratamiento farmacológico del
paciente con diabetes mellitus tipo 2. Puesta al día” amplía la información sobre el tema.

IV. Control de la tensión arterial


La TA es uno de los factores de riesgo de ECV que pueden pasar más inadvertidos
porque en muchas ocasiones no se evalúa o bien las condiciones en las que se determina
no son las adecuadas.
Es habitual que la TA de muchas personas con DM2 esté alta, y se necesita una
intervención rápida y precisa para controlarla. El aumento de la TA se asocia a una serie
de problemas de salud que se presentarán más adelante en la vida de las personas con
diabetes, en especial la ECV (sobre todo el accidente cerebrovascular), el daño ocular y la
nefropatía.
Las recomendaciones sobre los umbrales de intervención y los objetivos de tratamiento
varían poco entre las diferentes guías. Pero es evidente que los valores de estos objetivos
han ido disminuyendo con el tiempo. Así, en el estudio HOT (19) se demostró que en el
grupo de intervención, donde la TA fue de 144/82 mm Hg, hubo una disminución
claramente significativa de los episodios CV. No obstante, análisis epidemiológicos
posteriores sugerían efectos aún más beneficiosos cuando se lograba una TA más baja;
estos datos estaban refrendados por otros de estudios en que la TA era de sólo 128/75
mm Hg.
En la actualidad, los objetivos recomendados de TA para pacientes con DM2 no
complicada son de menos de 130/80 mm Hg, como se puede comprobar en las guías
terapéuticas más recientes (Cuadro 1) (18).

La modificación de los hábitos de vida (adelgazar, reducir la ingesta de sal y de alcohol, y


aumentar la actividad física) puede descender la TA sistólica unos 4-10 mm Hg.
Muchos ensayos con asignación aleatorizada han demostrado que el tratamiento
hipotensor reduce la morbimortalidad de la ECV en personas con diabetes.
Muchos fármacos (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA],
antagonistas de los canales del calcio, bloqueadores α y ß adrenérgicos y diuréticos
tiacídicos en dosis bajas) han demostrado ser eficaces. En la elección de un fármaco para
una persona con diabetes pueden intervenir diversos factores, como el perfil de riesgo
(daño CV, renal o en órganos terminales), las preferencias y la experiencia con el
tratamiento, así como los costos.
Los diuréticos tiacídicos pueden afectar negativamente los niveles de glucosa, lípidos y
potasio, y los bloqueadores ß adrenérgicos pueden afectar negativamente los niveles de
glucosa y de lípidos. No obstante, ningún ensayo clínico aleatorizado ha demostrado que
esos fármacos aumenten la mortalidad CV en la DM2.
Una guía australiana (20) analizó los aspectos relacionados con el costo, y en especial los
datos del UKPDS, y se concluyó que el control de la TA en personas con DM2 tiene una
buena relación costo-efectividad.
Se ha observado que lograr un control eficaz de la TA –con las consiguientes ventajas
terapéuticas– depende del cumplimiento de la pauta de tratamiento. Las creencias
culturales sobre la salud, los regímenes terapéuticos complejos, los efectos adversos, la
excesiva cantidad de comprimidos necesarios y un apoyo social deficiente se consideran
factores que predicen un cumplimiento deficiente de la pauta de tratamiento. Es necesario
comentar estas cuestiones con el paciente cuando se observa una respuesta deficiente a
los fármacos.

En general, se prefiere buscar cambios en los hábitos de vida como prueba antes de
empezar la intervención terapéutica, pero esos cambios por sí solos suelen ser
insuficientes. Dado que las monoterapias no son especialmente eficaces ni siquiera con
dosis máximas, la necesidad de tratamientos múltiples observada en el UKPDS se refleja
en las recomendaciones de esta guía. No obstante, esta recomendación también implica
la necesidad de monitorizar con frecuencia y de ir titulando la dosis hasta llegar a las
metas terapéuticas o a los límites del efecto terapéutico.
Se necesita disponer de equipo para medir la TA, mantener ese equipo y entrenar al
personal con respecto a su uso. Deben diseñarse protocolos usando fármacos disponibles
localmente y continuarlos para garantizar la prescripción del fármaco y la titulación de su
dosis hasta lograr las metas terapéuticas. La educación sobre los hábitos de vida se
describe bajo el subtítulo “Cambios en los hábitos de vida: adecuar los patrones de
alimentación y de actividad física”, de este módulo.
En la Figura 2 (Fig. 2) se muestra la guía terapéutica del NICE para la TA en personas
con DM2.
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18. Duckworth W. VADT results. Presented at the 68th Annual Meeting of the American
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19. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG y col. Effects of intensive blood-pressure
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20. Jerums G, Colagiuri S, Panagiotopoulos S y col. Evidence based guidelines for type
2 diabetes: Blood pressure control. Canberra: Diabetes. Australia & NHMRC, 2004.
Módulo 3 - Tratamiento farmacológico del paciente con diabetes mellitus tipo 2.
Puesta al día

I. Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad de carácter dinámico que combina,
en mayor o menor medida, la existencia de alteraciones en la secreción de insulina y
defectos en la sensibilidad a la acción de la hormona (1). Desde el diagnóstico conlleva
inexorablemente un deterioro progresivo en las alteraciones que justifican su
fisiopatología. El tratamiento de un paciente con DM2 en nuestro medio va a depender,
entre otros factores, de la forma de presentación de la enfermedad, su tiempo de
evolución, la edad del paciente, la presencia de complicaciones crónicas de la
enfermedad y la coexistencia de comorbilidades asociadas. Si exceptuamos el uso de la
insulina desde el diagnóstico de la DM2 en pacientes muy sintomáticos (disminución de
peso marcada, poliuria, presencia de cetonuria), en gestantes y ante enfermedad
intercurrente, la situación más frecuente implica en estos pacientes el uso de
antidiabéticos orales (ADO) asociados a cambios saludables en el estilo de vida (dieta y
ejercicio físico) (2).
II. Tratamiento con antidiabéticos orales

El tratamiento inicial de un paciente con DM2 se basa en la prescripción individualizada


de una dieta y de un programa de ejercicio físico (en algunas guías se contempla desde el
inicio el uso de metformina). Si con estas medidas el control metabólico no alcanza los
objetivos prefijados, y ante la ausencia de criterios clínicos de insulinización inmediata,
deberemos considerar la utilización de fármacos ADO (3). Si tenemos en cuenta que la
eficacia del tratamiento va a estar influida por diversos aspectos intrínsecos y extrínsecos
de la evolución de la enfermedad y el paciente, es obvio que el tratamiento con ADO de la
DM2, lejos de ser una situación estática, se convierte en un proceso dinámico que precisa
de una reconsideración periódica de su eficacia y seguridad (2). Esta continua revaluación
del tratamiento puede pasar por la asociación de diferentes ADO, su utilización conjunta
con la insulina o bien la utilización exclusiva de esta última.
El Cuadro resume los principales grupos de fármacos disponibles en la actualidad para el
tratamiento de la DT2, con la excepción de la insulina.
EFECTO INCRETINA

Hasta hace unos meses y en la práctica clínica diaria podíamos utilizar cinco familias
diferentes de hipoglucemiantes orales, a saber: sulfonilureas, biguanidas, glinidas,
glitazonas e inhibidores de las glucosidasas a (4). Hace décadas, la observación de que la
ingesta oral de nutrientes podía estimular la secreción de insulina de manera más potente
que una carga endovenosa que producía concentraciones similares de glucemia introdujo
en fisiología el denominado “efecto incretina” (5). Hoy sabemos que este fenómeno se
debe principalmente al incremento tras la ingesta de dos péptidos, el péptido de tipo
glucagón (en inglés, GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (en
inglés, GIP). Tras la ingesta, ambos péptidos ejercen su efecto estimulador de la
secreción de insulina a través de la interacción con un receptor específico en la célula b.
El aprovechamiento de los potenciales efectos beneficiosos derivados del uso del efecto
incretina en el tratamiento de los pacientes con DM2 se ha enfocado en la clínica desde
una doble vertiente. Por un lado, se puede utilizar la administración parenteral de agentes
que mimeticen el efecto incretina (miméticos de incretina) como agonistas del receptor de
GLP-1 resistentes a su rápida degradación fisiológica, y por otro, podemos utilizar
fármacos de administración oral que potencien el efecto de las incretinas frenando su
degradación a través de la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (6,7).
Para su correcto manejo es preciso tener presentes sus mecanismos de acción,
características farmacocinéticas, contraindicaciones, efectos secundarios y toxicidad.

OPCIONES FARMACOLÓGICAS: ALGORITMO DE TRATAMIENTO

I. METFORMINA
Todas las guías clínicas de tratamiento de la DM2 coinciden a la hora de señalar a la
metformina como el primer fármaco por utilizar asociado a los cambios saludables en el
estilo de vida (8). La metformina es un fármaco bien conocido, altamente eficaz (pacientes
obesos y no obesos), seguro, bien tolerado en la mayoría de los pacientes y barato. Sólo
en los casos en que está contraindicada o bien no es tolerada por el paciente (efectos
adversos gastrointestinales) se plantea el uso de otra alternativa terapéutica.

II. SULFONILUREAS
Cuando el control glucémico del paciente bajo la combinación de este fármaco y un estilo
de vida saludable ya no están dentro de los objetivos preestablecidos, las posibilidades de
elección en un segundo nivel son varias. Es muy importante considerar cuanto antes la
necesidad de añadir un segundo fármaco dado que lo que prima es alcanzar los objetivos.
Aquí también la mayoría de las guías abogan por añadir sulfonilureas. También bien
conocidas, de precio asequible y altamente eficaces, los principales inconvenientes de
este tipo de secretagogos son la aparición de hipoglucemias (menor incidencia con las de
más reciente aparición) y el aumento de peso que producen.

III. MEGLITINIDAS
Si optamos por un secretagogo alternativo a las sulfonilureas, las meglitinidas
(repaglinida) son una opción factible de más reciente aparición. Sin embargo, la
posibilidad de hipoglucemia persiste, aunque es algo menor, al igual que el incremento de
peso.

IV. GLITAZONAS
Para los pacientes en quienes evitar el riesgo de hipoglucemia sea de especial
importancia y en los que además se cumplan los criterios de síndrome metabólico, las
glitazonas (rosiglitazona, pioglitazona, si no están contraindicadas) son un grupo de
fármacos que pueden combinarse con metformina (existe la combinación con dosis fija en
el mismo comprimido, la utilización de autodeterminación de la glucemia capilar por parte
del paciente es prescindible). Sus principales efectos adversos son el edema, el
incremento de peso, la precipitación de insuficiencia cardíaca y la de fracturas, en
especial en mujeres posmenopaúsicas (en el caso de rosiglitazona, existen datos no
concluyentes que la asocian a un incremento en la aparición de cardiopatía isquémica)
(9).

V. INHIBIDORES DE LA ENZIMA DPP-4


Para combinar con metformina en un segundo nivel terapéutico, también se puede optar
por sitagliptina y vildagliptina (inhibidores de la enzima DPP4). Ambos fármacos, de
reciente aparición para su uso clínico, pertenecen al grupo de las gliptinas y basan su
efecto hipoglucemiante en el denominado “efecto incretina” (10). Su uso en combinación
con metformina se ha demostrado eficaz, el riesgo de hipoglucemia en la práctica es
inexistente y tiene un efecto neutro sobre el peso del paciente (existe la combinación con
dosis fija en el mismo comprimido, la utilización de autodeterminación de la glucemia
capilar por parte del paciente también es prescindible). Obviamente, como en el caso de
cualquier fármaco nuevo, los datos sobre seguridad a largo plazo son limitados y su costo
es elevado (11).

VI. ANÁLOGOS DE GLP-1


La utilización del análogo de GLP-1, exenatida, puede contemplarse en los pacientes
donde la metformina o la combinación de esta y un segundo fármaco (p. ej., metformina y
sulfonilurea) haya sido ineficaz. Su uso puede aconsejarse en especial a pacientes
obesos, cuya disminución de peso sea de especial interés (presencia de otras
comorbilidades asociadas a la obesidad) y a aquellos que se considere con dificultades
para la utilización de insulina. Exenatida es un fármaco de administración subcutánea dos
veces por día y su principal efecto adverso se relaciona con la aparición de síntomas
gastrointestinales, en especial náuseas. No produce hipoglucemia y en la mayoría de los
ensayos clínicos su utilización se asocia a disminución de peso (12). Como en el caso de
cualquier fármaco nuevo, los datos sobre seguridad a largo plazo son limitados y su costo
es elevado.

VII. COMBINACIÓN DE ADO


La utilización combinada de ADO en diferentes pasos se contempla con matices
diferentes según las guías. Para ilustrar este punto se adjuntan las últimas guías de
algunas reconocidas asociaciones nacionales e internacionales (Figs. 1A, 1B, 2 y 3).
VIII. COMBINACIÓN ADO-INSULINA
La utilización de insulina (generalmente en monodosis a la hora de dormir) asociada a
metformina también es una opción en algunas guías. Esta combinación es rápida y
altamente eficaz, barata si no se usan análogos de insulina de acción prolongada y
razonablemente segura. Sin embargo, su uso se asocia a incremento en el peso y a la
aparición de hipoglucemias (13). En el caso de optar por la combinación con insulina,
deberemos tener en cuenta que la inyección subcutánea de insulina no siempre es bien
aceptada por el paciente (sobre todo si existe una alternativa de tratamiento oral, se hace
necesaria/recomendable la utilización de autodeterminación de la glucemia capilar por
parte del paciente) y que el inicio/seguimiento de este tipo de tratamiento encarece y
complica el manejo de la DM2 (social, médica y económicamente) en un sistema sanitario
ya de por sí saturado y de recursos limitados.

En resumen, en la actualidad las alternativas de fármacos antidiabéticos para combinar


con metformina cuando esta por sí sola no es eficaz son diversas. La elección de una u
otra debe tener en cuenta a cada paciente considerando los pros y los contras de cada
una de ellas. Lo primordial, en cualquier caso e independientemente de la estrategia
elegida, es conseguir que los pacientes con DM2 alcancen pronto los objetivos
glucémicos, de forma segura y durante el mayor tiempo posible. Si no es así, deberemos
subir lo antes posible un escalón en el algoritmo de tratamiento.

III. Tratamiento con insulina

La situación más frecuente que requiere el uso de insulina en pacientes con DM2 es no
alcanzar los objetivos glucémicos mediante el uso del tratamiento con ADO. La insulina es
sin duda el hipoglucemiante más potente, en general no tiene un límite de dosis, puede
considerarse un fármaco barato si se utiliza la de origen humano y su uso suele asociarse
a una mejoría en el perfil lipídico de los pacientes. Sin embargo, su uso requiere la
administración mediante inyecciones subcutáneas, es conveniente la automonitorización
de la glucemia capilar, se asocia a incremento de peso y puede producir hipoglucemia
(14).

ALGORITMO DE TRATAMIENTO

Si con la dieta y cambios en el estilo de vida, metformina y un segundo fármaco no se


consiguen los objetivos mencionados, puede considerarse la utilización de un tercer
fármaco, sobre todo en pacientes reacios a la utilización de insulina o en los que se prevé
una utilización dificultosa de ella. Sin embargo, en la mayoría de casos, la utilización de
una insulina de acción intermedia a la hora de acostarse o de una insulina de acción
prolongada (incluidos los nuevos análogos de insulina lenta, insulina glargina o detemir)
en ese o en otro momento del día en combinación con metformina puede considerarse
una alternativa de elección eficaz y segura (15,16). Cabe señalar que, con el fin de sacar
el máximo rendimiento a este tipo de tratamiento, a los pacientes capacitados para ello se
los deberá adiestrar en la titulación de la dosis de insulina en función de los objetivos de
glucemias capilares. Existen diferentes propuestas de inicio de dosis y de pautas de
modificación para las insulinas humanas y los análogos que pueden encontrarse en otras
revisiones publicadas sobre el tema (17). En todo caso, la introducción de la insulina en el
tratamiento de los pacientes obligará al adiestramiento específico en el manejo del
dispositivo de administración elegido en cada caso y en la automonitorización de la
glucemia capilar, una individualización mayor del tratamiento haciendo hincapié en el
manejo de las posibles hipoglucemias y una mayor dedicación por parte del equipo
médico y de enfermería (18).

Si mediante el esquema de tratamiento mencionado al cabo de 2-3 meses las cifras de


HbA1c están fuera de los objetivos prefijados y las glucemias en situación de ayuno sí
están dentro de los objetivos, debe suponerse que las cifras de glucemia en otros
momentos del día permanecen significativamente elevadas. Así, puede necesitarse una
segunda dosis de insulina de acción intermedia o lenta (incluidos los nuevos análogos de
insulina lenta, insulina glargina o detemir) en el desayuno. En los casos en que las
glucemias posprandiales del desayuno y la cena sean particularmente elevadas puede
recurrirse a la administración de insulinas premezcladas de acción intermedia y de acción
rápida en el desayuno y la cena (19). Si mediante este tipo de tratamiento, y en los
pacientes en los que no exista contraindicación para ello, los objetivos siguen sin
conseguirse, puede recurrirse al tratamiento intensificado tipo bolus-basal mediante el
diseño de pautas similares a las descritas para los pacientes con DM1 (Fig. 4) (8).
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Módulo 4 - La adherencia al tratamiento como factor clave en el manejo del paciente
diabético

I. Introducción

La adherencia al tratamiento se ha estudiado desde diferentes disciplinas científicas


porque influye de manera clara en su efectividad. El mejor tratamiento puede perder su
eficacia si el paciente no lo sigue adecuadamente.

Es necesario definir el concepto de adherencia y diferenciarlo de lo que representa el


cumplimiento. La Organización Mundial de la Salud (OMS) (1) define la adherencia como:
“el grado en que el comportamiento de una persona para tomar la medicación, seguir un
plan dietético y realizar cambios en el estilo de vida se corresponde con las
recomendaciones pactadas con un profesional de la salud”. La diferencia principal entre
“adherencia” y “cumplimiento” es que la adherencia requiere la conformidad, el pacto con
el paciente, su disposición activa junto con el profesional de la salud en la toma de
decisiones, mientras que el cumplimiento se basa en seguir las recomendaciones del
profesional.

La adherencia terapéutica afecta el tratamiento farmacológico y no farmacológico


(alimentación, ejercicio, abstinencia de tabaco, técnicas de automonitorización). En los
últimos 25 años, los problemas de adherencia asociados al aumento en la prevalencia de
enfermedades crónicas han despertado un claro interés en las diferentes disciplinas.

La adherencia terapéutica en personas con enfermedades crónicas se sitúa entre el 50-


75% en los países industrializados según diversos estudios (2). Se estima que la
magnitud y repercusión de la falta de adherencia en los países no industrializados es aún
mayor, en especial por los menores recursos sanitarios y por la desigualdad en el acceso
a la atención sanitaria.

La no adherencia al tratamiento (3) está asociada a una mayor morbimortalidad, al


aumento de costos directos, asociados sobre todo a las hospitalizaciones por
complicaciones agudas, al aumento de costos indirectos relacionados en especial con las
bajas laborales y al aumento de costos intangibles asociados a una disminución de la
calidad de vida.

La OMS (1) destaca que se tiende a relacionar adherencia con responsabilidad y


comportamiento exclusivo del paciente, cuando está claramente demostrado que la
adherencia es un fenómeno multidimensional determinado por la acción de un conjunto de
cinco factores denominados ”dimensiones” (Fig.), de los cuales los factores relacionados
con el paciente son sólo una parte. Las cinco dimensiones están relacionadas con:
• El paciente: atribuciones, creencias, religión, motivación, conocimientos y
habilidades sobre la enfermedad y el tratamiento
• La o las enfermedades: sintomatología, discapacidad, evolución, complicaciones,
comorbilidad, depresión
• El o los tratamientos: farmacológicos, no farmacológicos, técnicas de autocuidado y
monitorización, complejidad, efectos adversos, cambios frecuentes en el
tratamiento
• Los factores sociodemográficos: edad, nivel socioeconómico, educación, apoyo
familiar y comunitario, religión, distancia al centro de salud, transporte
• El sistema de salud y equipo asistencial: acceso a la asistencia sanitaria y
medicamentos, tiempo y tipo de consulta, educación terapéutica estructurada,
adherencia de los profesionales a las guías clínicas

En relación con la adherencia de los profesionales de la salud a las guías clínicas,


numerosos estudios han demostrado que es baja comparada con las prácticas
asistenciales de eficacia comprobada. Kravitz (4) propone que, de la misma manera que
los profesionales cumplen una función clave en la adherencia de los pacientes, estos
tengan un papel clave como agentes de la mejora de la calidad asistencial. El paciente
informado y participativo de su proceso asistencial puede modificar la conducta del
profesional hacia una mejora de los resultados de salud.

II. Adherencia y diabetes

Los problemas de la adherencia terapéutica se observan siempre que se requiere


autoadministrar el tratamiento, independientemente del tipo y gravedad de la enfermedad,
y accesibilidad a los recursos sanitarios.

La diabetes es el ejemplo paradigmático de tratamiento autoadministrado complejo, sea


farmacológico, como tomar pastillas o inyectarse insulina, o no farmacológico, como
seguir una dieta, hacer ejercicio físico, dejar de fumar, realizar glucemia capilar, cuidado
profiláctico de lesiones en el pie, etc.
Por otro lado, una gran mayoría de personas con diabetes han de añadir a su tratamiento
para la diabetes otros fármacos para la prevención y/o tratamiento de factores de riesgo
cardiovascular: colesterol, dislipemias, entre otros. En presencia de complicaciones
crónicas, la plurimedicación aún es más alta. El número de pastillas y tomas al día son
variables asociadas a una peor adherencia.
La adherencia deficiente al tratamiento de la diabetes puede dar lugar a sufrimiento
evitable a los propios pacientes y a costos excesivos para los sistemas de salud. El
estudio CODE-2 (5) (Costos de la Diabetes en Europa) demostró que sólo 28% de los
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) consigue un óptimo control metabólico. El
estudio se realizó en diferentes países europeos con sistemas de salud que garantizan el
acceso casi total a los medicamentos. La adherencia deficiente al autocontrol y al
seguimiento médico recomendado por diferentes sociedades científicas es la causa
principal, en la gran mayoría de los pacientes, del mal control metabólico, complicaciones
crónicas y otros costos individuales, sociales y económicos asociados a la enfermedad.

Los costos directos de las complicaciones que se atribuyen al mal control de la diabetes
son 3-4 veces superiores a los que presentan los pacientes con un buen control. Por otro
lado, los costos indirectos como bajas laborables, jubilación anticipada y muerte
prematura son aproximadamente similares a los costos directos. Además, las
complicaciones sintomáticas se relacionan negativamente con la percepción de la calidad
de vida en la diabetes.

En términos de adherencia a la diabetes, es importante evaluar los diferentes


componentes del tratamiento de forma independiente (glucemia capilar, administración de
insulina, hipoglucemiantes orales, alimentación, actividad física, cuidado de los pies) más
que evaluar la adherencia global al tratamiento. Analizando la adherencia por separado,
se ha observado que puede no haber relación, hecho que demuestra que la adherencia
no es un hecho unidimensional. Por tanto, se ha de considerar la adherencia a la diabetes
según sea la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o la DM2 y los diferentes aspectos del
tratamiento farmacológico y no farmacológico, y técnicas de autocontrol.

En este módulo nos centraremos en la adherencia a aspectos del tratamiento de la DM2.

III. Adherencia al tratamiento en la diabetes mellitus tipo 2

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

La adherencia a los agentes orales (AO) fue de 75% según un estudio de Paes y
colaboradores (6); las omisiones de dosis son la forma más frecuente de no adherencia.
Resultados similares se observaron en Estados Unidos (adherencia de 70-80%) en
pacientes que tenían cobertura total de medicamentos. Dailey y colegas (7) valoraron la
adherencia a través de los registros farmacéuticos de 37.431 pacientes con cobertura
sanitaria a través de la compañía Medicaid. Los resultados demostraron que los pacientes
con DM2 toman la medicación de manera regular una media de 130 días al año, y que un
15% mantiene este comportamiento al año siguiente. La depresión es una variable
asociada a la no adherencia. Cramer y su equipo (8) observaron una adherencia a los AO
de 67-85% y pusieron de manifiesto la importancia de los sistemas de monitorización
electrónica de la medicación para fomentarla.
Es importante destacar la función de los profesionales de farmacia en identificar
adherencia o barreras en el seguimiento del tratamiento insulínico. A través de consejos y
educación, han demostrado que pueden reforzar los equipos de profesionales sanitarios y
ayudar a los pacientes con DM2 tratados con insulina a optimizar su uso.

La revisión de 21 trabajos realizado por Verneire (9) en pacientes con DM2 para evaluar
el tipo e impacto de las intervenciones sobre adherencia a los fármacos (seguimiento
liderado por enfermeras, farmacéuticos, ayuda domiciliaria, educación terapéutica,
adaptación de las dosis y frecuencia de la medicación) valora que todos tenían un efecto
leve sobre los resultados y concluye que se necesitan más estudios para evaluar
estrategias especificas para mejorar la adherencia farmacológica al tratamiento de la
diabetes.

PLAN DE ALIMENTACIÓN

La adherencia al seguimiento dietético puede depender del objetivo por el que se ha de


seguir la dieta: descenso de peso, aumento del consumo de fibra, restricción en el aporte
de sodio. Las barreras detectadas están relacionadas con falta de
conocimientos, dificultades en apreciar las cantidades, en hacer intercambios
equivalentes de alimentos, interpretación de las etiquetas nutricionales, factores culturales
y étnicos, problemas relacionados con el entorno (p. ej., trabajo), falta de recursos
económicos, motivación, baja autoestima, trastornos de la conducta alimentaria, falta de
empatía entre el paciente y el profesional.
Según diversos autores, la adherencia en el seguimiento dietético oscila entre 37 y 50%.
Golay y colaboradores (10) en Suiza y Smith y colegas (11) en Estados Unidos
demuestran que la educación terapéutica que integra estrategias motivacionales es clave
para facilitar una mejor adherencia al descenso de peso a largo plazo. Especial valoración
merece la depresión, que juega un papel importante en la adherencia dietética, igual que
en otros parámetros del tratamiento.

GLUCEMIA CAPILAR

Harris y su equipo (12) demostraron en un estudio longitudinal que 24% de los pacientes
tratados con insulina, 65% con AO y 80% con dieta y ejercicio no realizaba ningún tipo de
glucemia capilar. Sólo 39% de los pacientes con insulina y 5% de los que seguían
tratamiento con AO y/o dieta y ejercicio lo realizaban según indicaciones médicas.
Es necesario resaltar que existe mucha discrepancia sobre los beneficios de la glucemia
capilar en el tratamiento de la DM2, de manera especial en aquellos pacientes que siguen
tratamiento dietético, ejercicio y AO.

ACTIVIDAD FÍSICA

En el estudio de Searle y colaboradores (13) en Canadá, realizado en una muestra


aleatoria del registro provincial de salud, 37% de los pacientes con DM2 participaban en
programas de actividad física informales y 7%, en programas formales. Otros autores
cifran en porcentajes de 25-50% el seguimiento de programas estructurados de actividad
física.
CUIDADOS DEL PIE

Referente a los cuidados preventivos de lesiones en el pie, destacamos la revisión que


hicieron Valk y colegas (14) sobre estudios prospectivos y aleatorizados que evaluaban la
eficacia de programas educativos para facilitar la adherencia a la prevención de úlceras
en el pie. A pesar de las limitaciones metodológicas de los estudios, demostraron que el
seguimiento de cuidados profilácticos de lesiones en el pie puede prevenir úlceras y
amputaciones, en especial en pacientes con pie de alto riesgo.

En 2007, Odegard y colaboradores (15) publicaron una revisión de artículos realizados


entre 1990 y 2007 para evaluar las barreras en la adherencia a la medicación y las
intervenciones más efectivas para mejorar esa adherencia en pacientes con DM1 y con
DM2, entre ellas todas las edades, diferentes sistemas de medición de seguimiento
(autorreportados, recuento de pastillas, etc.). Las conclusiones fueron que existen
múltiples barreras, y que el diseño de los estudios es deficitario para confirmar y resolver
las citadas barreras. Los educadores en diabetes tendrían que detectar las barreras más
comunes (complejidad del tratamiento, número de pastillas y tomas al día, presencia de
depresión) y dar apoyo específico.

También son destacables, por su magnitud, los resultados relativos a la adherencia, en el


macroestudio transversal multicéntrico e internacional Diabetes Attitudes Wishes and
Needs (DAWN) (16) realizado con 5426 pacientes adultos (50% con DM1, 50% con DM2),
2194 médicos generales/clínicos, 556 endocrinólogos y diabetólogos, y 1122 enfermeras.
El estudio se realizó en 13 países: Australia, Alemania, Dinamarca, España, Estados
Unidos, Francia, Gran Bretaña, Países Bajos, India, Japón, Noruega, Polonia y Suecia.
Tal como se muestra en el Cuadro 1, la adherencia al tratamiento de la diabetes no es
óptimo, y confirma una mejor adherencia al tratamiento farmacológico que a la dieta y el
ejercicio físico. Los profesionales de la salud referían mejor adherencia a las guías
clínicas de la DM1 que a las de la DM2.

IV. Métodos para analizar la adherencia


Las diferencias entre estudios se explican, en gran parte, por las dificultades en la
medición de la adherencia y por los múltiples factores influyentes. La adherencia es una
conducta de la persona y por lo tanto una persona puede ser “adherente”, “no adherente”,
o “adherente parcial” a una parte o a la totalidad del tratamiento.
La conducta de “adherencia parcial” es muy frecuente, sobre todo en patologías
asintomáticas como DM2, hipertensión, dislipemia, etc., especialmente durante los fines
de semana y/o vacaciones.
Por otro lado, la “no adherencia” puede ser “intencional” o “no intencional”. Ejemplo claro
de “intencional” serían las omisiones de dosis de insulina en mujeres con DM1 para
controlar el peso y de “no intencional”, la asociada a aspectos cognitivos y de fallas en la
memoria, en especial en personas de edad avanzada.

Al no existir un método exacto de medición, los sistemas descritos en la literatura son


diversos y poco comparables, especialmente los dirigidos al tratamiento no farmacológico;
este aspecto es una limitación importante, según los autores de las diferentes revisiones
citadas.

Entre los métodos para analizar la adherencia, según los diversos aspectos del
tratamiento, están:
• TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: Se clasifican en métodos directos u
objetivos e indirectos o subjetivos (Cuadros 2 y 3, confeccionados a partir del
capítulo de Bosworth HB [17]).
• TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO:
o Alimentación: encuestas dietéticas, registro de comidas durante 24 horas,
equivalencias de alimentos ricos en hidratos de carbono, prevención y
tratamiento de la hipoglucemia e hiperglucemia.
o Actividad física: cuestionarios de frecuencia, intensidad, adaptación de la
pauta y/o alimentación (sobre todo en pacientes tratados con insulina).
• AUTOANÁLISIS Y AUTOCONTROL:
Entrevista dirigida, cuestionarios, observación, actitudes.
o Autoanálisis de la glucemia capilar: observación de cómo realiza el paciente
la técnica con su propio material, frecuencia y fiabilidad de los controles a través
de la libreta de control contrastada con la memoria de los medidores y
programas de gestión de datos.
o Autocontrol: modificación en la pauta de tratamiento según fenómenos
repetidos o situaciones agudas.
• CUIDADOS PREVENTIVOS DE LAS LESIONES EN EL PIE: observación de las
habilidades
• ASISTENCIA A LAS VISITAS PROGRAMADAS con el equipo de salud y
especialistas (registros de historia clínica e/o informática).
V. Mensajes sobre la adherencia terapéutica según la Organización Mundial de la Salud

Dada la relevancia y aplicabilidad en la diabetes y en el conjunto de enfermedades


crónicas, en el Cuadro 4 se resumen los mensajes fundamentales sobre la adherencia
terapéutica según un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1).
VI. Propuestas para mejorar la adherencia terapéutica

Diversos autores y organizaciones proponen intervenciones multifactoriales, nuevos


modelos de atención en las enfermedades crónicas, con especial atención en:

• Detección de las barreras individuales del paciente


• Programas estructurados de educación terapéutica dirigidos a subgrupos
específicos de pacientes y familiares, con inclusión de estrategias
comportamentales, de automonitorización y nuevas tecnologías
• Mejorar la comunicación paciente-profesional de la salud
• Promover la continuidad asistencial y la utilización de los recursos de la comunidad
• Detectar y tratar problemas psicosociales. Especial atención a la depresión
• Unificación de criterios. Trabajo en equipo. Especial atención a la función de las
enfermeras y los farmacéuticos
Otros autores proponen evaluar nuevas opciones como:

• La telemedicina, en el aspecto de “teleasistencia” (20)


• La POLYPILL, polipastilla que pueda integrar diversas acciones terapéuticas. En
enfermedades cardiovasculares podría aunar acciones hipolipemiantes,
antihipertensivas y de antiagregante plaquetario.
Como se ha podido observar en los diferentes apartados analizados, las barreras y las
estrategias para mejorar la adherencia son prácticamente las mismas en el conjunto de
las enfermedades crónicas.
Es importante resaltar que la diabetes es una enfermedad que requiere adquirir múltiples
conductas asociadas al autocontrol, no sólo por el paciente y/o familiar, sino también por
los profesionales de la salud, entendiendo que el autocontrol no significa autoanálisis, sino
la toma de decisiones responsables por el propio paciente y/o familia para mejorar su
estado de salud y calidad de vida.
Es necesario un modelo de atención centrado en el paciente, porque fomentar el
autocontrol es una estrategia para mejorar la adherencia y los resultados del tratamiento.
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