Autoimunitate

Definiție = răspuns imun inadecvat/patologic constând în reacții/atacuri imune împotriva

componentelor proprii.

Scurt istoric
La începutul secolului XX, Paul Ehrlich a observat ca sistemul imun poate ataca structuri
proprii în locul celor străine. A denumit această situație ​horror autotoxicus.

În anii 1960 se credea că, la normal, toate limfocitele autoreactive se elimină în timpul
dezvoltări,i în timus șiîn măduva hematogenă și că doar o insuficiență în eliminarea (deleția)
acestor clone poate duce la autoimunitate.

În anii 1980 se observa că nu toate limfocitele T​H/C și B autoreactive se elimină în timpul

maturării. Dar prezența acestora în periferie nu duce inevitabil la autoimunitate, pentru că
activitatea lor este controlată prin anergie clonală sau prin supresie clonală. O disfunție în
cazul acestui control poate duce la activarea clonelor limfocitare autoreactive T sau B,
generând RIU sau RIC împotriva antigenelor self producând în final leziuni celulare tisulare
organice.
Lezarea se poate realiza prin:
- anticorpi
- citotoxicitate mediată direct de celule T
Rezultă boli autoimune:
● organo-specifice
● sistemice.
Aceste boli afectează aprox 7% (?) din populație, producând dizabilități cronice.

Boli autoimune

Definiție: Sindroame clinico-biologice determinate de ruperea tolernaței față de antigenele

self care sunt caracterizate prin răspunsuri imune umorale sau și celulare autoreactive, adică
îndreptate față de propriile structuri antigenice.
La baza declanșării unui proces autoimun pot sta două mecanisme:
1. eliberarea unor autoantigene
2. existența unor RIU sau RIC autoreactive
Dar, aceste două mecanisme/trăsături sunt prezente și la normal. Anume, la ​normal, are loc
eliberarea în mediile lichidiene de diverse categorii de autoantigene. Procesul este continuu
dar redus ca intensitate, generează RIU autoreactive care realizează clearence-ul
antigenelor eliberare în cazul unor leziuni tisulare și mai ales cu ocazia morții naturale a
celulelor. Un rol important în acest proces îl au limfocitele B CD​5​+​. Acestea elaborează
anticorpi polireactivi care conțin situsuri combinative pentru antigene largi. Zonele lor
variabile VH și VL conțin CDR-uri formate dintr-un număr mare de aminoacizi. Aceste zone
variabile sunt capabile să recunoască numeroase antigene, nu doar unul. Rezultă RIU de
intensitate redusă, pentru că autoantigenele sunt sechestrate/tolerate, și se desfășoară
continuu. Aceste RIU autoreactive au efecte pozitive, împiedicând acumularea de
autoantigene.
În​ patologie​, răspunsurile autoimune au efecte negative pentru că:
● au intensitate crescută
● generează leziuni tisulare severe prin reacții de tip II, III, IV, adică prin RIU și RIC
combinate;
Stimularea antigenică este intensă și se realizează prin:
● desechestrarea autoantigenelor, posibilă prin alterări morfologice celulare profunde
● ruperea toleranței periferice a limfocitelor T și/sau B prezente în circulație și
nedeletate în timus sau măduva hematogenă.

Mecanisme generale in bolile autoimune

Ruperea toleranței imunologice față de antigenele self (timodependente) ca urmare a

activării limfocitelor T și/sau B în periferie nedeletate intratimic sau intramedular se poate
realiza prin diverse mecanisme.
La normal, toleranța înnăscută a limfocitelor T periferice are la bază apoptoză
Fas-mediată și supresia sau toleranța de zonă joasă. Eliberarea continuă în cantități mici de
autoantigene tisulare activează mai curând limfocitele T​s​.
În patologie, ruperea toleranței imunologice față de antignele self se poate realiza
prin….
1. mutații ale moleculelor Fas. Se produc molecule ce blocheaza ligandul Fas,
acesta nu se mai leaga cu receptorul Fas și transmiterea mesajului apoptotic
în limfocit va fi blocată, rezultând supraviețuirea limfocitelor autoreactive.
2. expresie de molecule MHC​I​ pentru molecule T​s.
3. expresie de molecule MHC​II​ intens activatoare pentru t​H​.
4. ruperea toleranței de zonă joasă prin desechestrare de autoantigene în
cantități mari ceea ce determină activarea limfocitelor T contra-supresor care
inhibă limfocitele T​S​ antigen-specifice.
5. activarea răspunsului imun prin interacțiuni idiotipice. Ac anti-idiotip ar putea
deveni auto-Ac.
6. activarea limfocitelor T periferice care se poate realiza policlonal, activare
generată de ...
a. superantigene
b. mimetism molecular .
7. alterarea toleranței limfocitelor B autoreactive
a. ex: infecțiile cu parvovirusuri sau virus Epstein-Barr în care se
realizează o stimulare policlonală a limfocitelor B .
8. predispoziție genetică
a. ex: artrita reumatoidă se asociază cu o anumită secvență de
nucleotide comună la HLA-DR1 și DR4 care decodează aminoacizii
70-74 în lanțul DR𝛃. Această secvență este prezentă în proteine de
șoc caloric la unii bacili și în glicoproteina 110 din virusul Epstein-Bar
de unde posibilitatea de inducere a autoimunității prin reacție
încrucișată.
 b. ex: haplotipurile HLA - B8, DR3 sunt comune în bolile organospecifice.
Tiroiditata Hashimoto asociază mai mult DR3, diabetul zaharat tip 1
asociază mai mult DQ2, B8 sau DQ8. Spondibilita anchilopoetică și
artrita reumatoidă asociază mai mult cu HLA-B27. Un rol important în
autoimunitate îl au T​H​ autoreactive MHC​II​ restricționate.
Patogenie:
● autoimunitatea este responsabilă de producerea leziunilor tisulare
● autoimunității îi pre-există un proces patologic prin care se ajunge la leziuni tisulare
ce duc la producerea de autoanticorpi
● există un complex de factori care produc atât leziuni tisulare cât și autoimunitate
Ce a fost mai întâi? ...autoimunitatea sau leziunile tisulare?

Clasificarea bolilor autoimune

● in funcție de originea procesului:
○ primitive = primare, idiopatice
○ secundare:
■ desechestrare a unor antigene
■ inflamație supraacută
■ necroză
■ citoliza
● in funcție de originea autoantigenului
○ organospecifice - auto-antigene cu specificitate de organ. De ex. tiroidita
Hashimoto, boala Basedow, diabetul zaharat tip I
○ difuze - RIU autoreactive față de auto-antigene comune mai multor țesuturi.
De ex. lupusul eritematos sistemic
Bolile autoimune evolueaza cu…
● auto-anticorpi
○ specifici (în bolile organo-specifice) - auto-anticorpi aTPO
(anti-tireo-peroxidaza), antitireoglobulina, anti-eritrocitari, anti-trombocitari,
anti-factor intrinsec, anti-celula parietala, anti-receptor pentru acetilcolina
○ fara specificitate (în bolile difuze/sistemice) - anti-mitocondriali, anti-IgG,
anti-ADN, anti-fosfolipid
● atacul direct al limfocitelor T
○ organospecifice - diabetul zaharat tip I, tiroidita Hashimoto
○ boli sistemice - scleroza multiplă ?
Un individ poate avea una sau mai multe boli autoimune. Exemple:
● pacienți cu anemie pernicioasă au autoanticorpi specifici tiroidei cum mare incidență
pentru tiroidita autoimună
● pacienți cu tiroidita autoimună au incidență mare pentru anticorpi antistructură
gastrică
● artrita reumatoidă poate asocia aspect clinic de lupus eritemator sistemic
Exemple de boli autoimune și trasaturile lor esențiale

Tiroidita autoimună
Poate exista o predispoziție genetică, anume haplotipul HLA-DR3. Evoluează cu
atrofie progresivă a glandei tiroide. Răspunsul imun autoreactiv este combinat (RIU și RIC)
îndreptat față de autoantigene tiroidiene.
Se generează autoanticorpi
● antimicrozomali (antiperoxidază tiroidiană - aTPO),
● antitiroglobulină
● blocanți, antireceptori pentru TSH.
Leziunile locale se realizează prin reacție citotoxică (tip II). Morfopatologic, se observă local
infiltrat cu celule mononucleare: monocite, limfocite T citotoxice CD8​+​.

Boala Basedow
Se poate manifesta o expresie crescută de molecule MHC​II pe membranele celulelor
tiroidiene. Astfel se realizează o exteriorizare a unor auto-antigene tiroidiene. Rezultă un
RIU autoreactiv. Se elaborează 3 categorii de autoanticorpi:
● antireceptori TSH (IgG) - cu efect stimulant rezultând hipertiroidism.
● antitiroglobulină
● anti-mușchi orbitari - generează exoftalmie
Se realizează o reacție citotoxică tip II.

Diabetul zaharat tip I insulino-dependent

Predispoziția genetică constă în haplotipuri HLA cum ar fi: DR3, DR4, DQW2 -4 -7 -8, B8,
B15, A1. Cu cât se asociază mai multe astfel de gene diabetogene, cu atât sunt șanse mai
mari pentru autoimunitate. Răspunsul imun autoreactiv este combinat:
- autoanticorpi - anticelulă 𝛃 pancreatică - blocanți și citotoxici
- reacție citotoxică de tip II.
Celulele 𝛃 pot exprima molecule MHC​I care au legat autoantigene. Expresia poate fi într-o
formă imunogenă, deci celulele 𝛃 devin pseudo-APC. Celulele 𝛃 pot exprima anormal
molecule MHC​II care leagă autoantigene și pe care le pot exprima într-o formă imunogenă.
Cele două posibilități declanșează RIU și RIC autoreactive. Legarea și prezentarea unor
antigene pancreatice pe molecule MHC​II exprimate pe membranele macrofagelor după ce
acestea au fagocitate celulele 𝛃 ​alterate poate genera fie RIU, generând anticorpi anti-celule
𝛃, fie RIC prin activarea T citotoxic și celulelor K.
Morfopatologic se observă infiltrat pancreatic cu monocite, macrofage, limfocite T citotoxice
CD8​+​, celule K.

Cardita reumatismală
O boală autoimună secundară infecției cu streptococ 𝛃-hemolitic de grup A. Are la bază
similitudinea structurală între unele antigene streptococice și unele antigene miocardice. În
urma RIU împotriva antigenelor streptococice, anticorpii antistreptococici rezultați
interacționează atât cu antigene specifice streptococice cât și cu antigene miocardice.
Rezultă:
 ● reacție citotoxică tip II locală, cu activarea cascadei complementului, ADCC și proces
inflamator acut, procese care stau la baza unor leziuni miocardice. Leziunile
miocardice pot desechestra autoantigene miocardice.
● reacție prin complexe imune circulante (tip III). Antigenele streptococice în cantitate
mare și cele tisulare/miocardice desechestrate formează împreună cu anticorpii
antistreptococici complexe imune libere circulante de talie mică ce se pot depune pe
endotelii….. (cardita reumatismala, reumatism articular acut, glomerulonefrita
post-streptococica, purpura Henoch-Schönlein)

Sindrom antifosfolipidic
Are la bază formarea de autoanticorpi împotriva unor fosfolipide membranare care leagă 𝛃2
glicoproteina, pot fi și anticorpi antimitocondriali sau anti-anexină A5. Anticorpii anti
cardio-lipinici atacă proteina C în prezența cardiolipinei. Anticorpii anti fosfolipid pot genera
reacții încrucișate cu heparina și LDL oxidate. Anticorpii anti-anexina A5 pot favoriza
apoptoza celulelor endoteliale. Acești autoanticorpi mediază reacții care stau la baza unor
fenomene tromboembolice recurente manifestate clinic prin tromboză venoasă profundă a
membrelor inferioare, tromboembolism pulmonar, moarte fetală.

Purpura trombocitopenică (Boala Werlhof)

Are la bază generarea de anticorpi antiglicoproteine membranare trombocitare: GP​IIb/IIIa​,
GP​Ib/IX etc. Acești autoanticorpi pot opsoniza plachetele declanșând cascada complementului
și fagocitoza lor. Clinic, evoluează sub două forme:
● forma acută - apare la copil după infeții virale, plachetele sunt distruse în circulație
(reacție de tip II),
● forma cronică - evoluează la adult ca o boală autoimună sau se poate asocia unei
boli autoimune ca lupusul. Plachetele sunt distruse mai ales în splină.

Purpura trombotică trombocitopenică (boala Moschovitz)

Se pot dezvolta autoanticorpi anti-ADAMTS13. ADAMTS13 = metaloproteinază care
clivează factorul von Willebrand atașat la celula endotelială, supus stress-ului de forfecare în
circulație sanguina. Auto-anticorpii anti ADAMTS13 împiedică acțiunea acestei
metaloproteinaze, factorul von WIllebrand va avea o capacitate mai mare de a se atașa pe
endotelii favorizând aderarea plachetelor cu formarea de microtrombi și consumul
plachetelor în sângele periferic.

Anemia Biermer
Se produc anticorpi anti-celulă parietală gastrică ce duc la distrugerea acestor celule și
atrofia mucoasei gastrice cu aclorhidrie. Alți autoanticorpi:
- antifactor intrinsec
- anticomplex factor intrinsec B12
- antireceptor pentru complexul factor intrinsec B12.

Lupusul eritematos sistemic

Este boală inflamatorie cronică care evoluează în pusee cu febră, erupție cutanată
predominant facială, leziuni sinoviale, leziuni renale de glomerulonefrită extramembranoasă
sau membranoproliferativă. Mai frecvent la femei decât la bărbați. Vârsta de debut cea mai
probabilă între 20 - 50 de ani. Predispoziția genetică e dată de haplotipurile HLA-B8, DR2,
DR3, care pot crea un dezechilibru funcțional între limfocitele T supresor (substimulate) și
limfocitele T helper (suprastimulate)
RIU autoreactiv constă în producerea de autoanticorpi:
- antinucleari
- anti ADN-nativ sau dublu catenar
- antinucleoproteine
- antinucleolari
- antifosfolipide (sd. fosfolipidic secundar)
- antiglicoproteine plasmatice cum ar fi
- anti-factori ai coagulării
- anti glicoproteine trombocitare
Efectele acestor auto-anticorpi vor fi formarea de complexe imune pe membranele
trombocitare, complexele imune pot avea densitate redusă și astfel vor avea un efect
stimulativ, de activare a plachetelor cu formare de microtrombi, sau dacă sunt
complexe imune cu densitate mare activează cascada complementului pe
membrane, ducând la distrugerea plachetelor (reacție citotoxică), rezultând
trombocitopenie.
- antieritrocitari
- antilimfocitari
- anti limfocite CD8​+​, CD25​+​, CD4​+​.
Ca urmare, prezența acestor anticorpi mediază mecanisme care produc leziuni tisulare
difuze, anume reacție citotoxică și reacție prin complexe imune circulante. În evoluția
Lupusului eritematos sistemic momentul declanșator este reprezentat de eliberarea de
antigene tisulare cu largă răspândire. Se activează RIU autoreactiv, se generează
auto-anticorpi specifici care mediază reacție citotoxiă locală de tip II, activarea cascadei
complementului , ADCC și inflamație acută, producând leziuni tisulare. Leziunile tisulare
agravează procesul de desechestrare de autoantigene, apar cantități din ce în ce mai mari
de autoantigene la care se produc cantități mari de auto-anticorpi, rezultă complexe imune
circulante (reacție de tip III și consum de complement).