introduccion

 Los organismos están expuestos a un gran número de diferentes sustancias químicas

xenobióticas, que una vez absorbidas por el organismo, se acumulan en él y pueden
amenazar su equilibrio funcional.

 Si la concentración de cualquier xenobiótico en el organismo es excesiva,

inevitablemente comportará un riesgo para las funciones de las biomoléculas que
actúen en su entorno, pudiendo alterar el correcto funcionamiento de un órgano,
tejido, sistema, etc.

XENOBIOTICO

1. Definición:

Se refiere a toda sustancia extraña que ingresa al organismo, pueden producir efectos
beneficiosos (como los fármacos) o tóxicos (plomo).

Etimológicamente la palabra XENOBIOTICO proviene del latín (“xeno” extraño, “bio”

vida).Se refiere aquellos que no corresponden a la composición natural de los seres vivos,
por extensión, son compuestos cuya ocurrencia no es habitual o no existen en la biosfera,
salvo por intervención humana, es decir son compuestos creados por el hombre mediante
síntesis química que contienen estructuras que no están presentes (o son muy raras) en la
naturaleza.

Estos compuestos en general muy estables y apolares, tienden a acumularse en los tejidos
de los seres vivos. Tardan largo tiempo en degradarse en los sistemas naturales y pueden
actuar como contaminantes.

Actualmente se designa xenobióticos a los compuestos tanto los naturales como los
sintéticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula,
pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud.

Los xenobióticos son utilizados en química orgánica, generalmente en la industria, en

plásticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosméticos, cigarrillos,
envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos.

Generalmente son compuestos apolares por lo tanto lipofílicos (disolventes de grasas); así
atraviesan las membranas biológicas con facilidad. De esta forma son difícilmente
excretables ya que tienden a acumularse en las grasas. En cambio los compuestos polares,
pueden ser filtrados por los riñones y excretados mucho más rápidamente.

Estos compuestos xenobióticos, no pueden ser excretados en su forma apolar, por lo tanto
para su eliminación se requiere una transformación previa en metabolitos mas
hidrosolubles (biotransformación o metabolización). Estas reacciones de “detoxificación”
ocurren principalmente en el REL (Reticulo Endoplasmatico Liso), peroxisomas y
mitocondrias.

XENOBIOTICOS: CARACTERISTICAS QUIMICAS

• Cadenas alquílicas saturadas, insaturadas

• atraviesan con facilidad las membranas biológicas.
• son excretados a baja velocidad.
• Se acumulan en compartimentos hidrofóbicos.
1
• Anillos aromáticos.
• Halógenos.

2. COMPUESTOS XENOBIOTICOS

a. Halocarbonados

Freones, CCl3F y CCl2F2 (aerosoles)

Trihalometanos,como cloroformo,
bromodiclorometano…

Clorinados etenos, como el tricloroetileno (TCE) y el

percloroetileno (PCE)(limpieza en seco)

b. Haloaromáticos

fenoles clorinados (herbicidas,

insecticidas, fungicidas
disolventes)

c. PCBs

Bifenilos-policlorinados

(aislantes, refrigerantes)

d. Nitroaromáticos

Son liberados al medio por la Combustión

incompleta del petróleo, explosivos, colorantes y
pesticidas.

e. Plásticos

Polietileno, cloruro de polivinilo,poliestireno

3. DINAMICA DE LOS XENOBIÓTICOS

Los xenobióticos pueden tener dos tipos de acciones en el organismo:

Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el
organismo.

Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características
físico-químicas.

2
 4. CICLO INTRAORGÁNICO DE LOS XENOBIÓTICOS

Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde
que ingresan en el organismo hasta que se eliminan:

1. absorción,
2. distribución,
3. metabolismo,
4. excreción.

Transito de los xenobióticos por el organismo

3
 1. ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Cuando administramos bien voluntaria o involuntariamente un xenobiótico, lo primero que

ha de ocurrir es que se absorba, es decir, la llegada del xenobiótico a la sangre (puede
ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio, etc), una vez en la sangre puede
metabolizarse, pero la mayor parte va a distribuirse, pudiendo quedar muy restringido a
algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea, pero siempre en equilibrio
entre la concentración de la sangre y los tejidos. Dentro del tejido podrá metabolizarse.

El principal órgano metabolizador de los xenobióticos es el hígado.

El riñón filtra la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar el xenobiótico tal cual o
los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan por la orina,
pero hay otras vías de excreción como son la bilis, el sudor, la respiración,etc.

Cuando se administra un xenobiótico, su concentración plasmática es igual a 0, subiendo

su concentración a medida que pasa el tiempo, hasta que se alcanza una concentración
máxima y a partir de esa concentración máxima ira disminuyendo de manera gradual
debido a la metabolización, hasta que llega a desaparecer del plasma.

• Concentración mínima eficaz (CME): es la concertación mínima a partir de la cual vamos

a tener un efecto farmacológico.

• Concentración mínima tóxica (CMT): es la concertación mínima a partir de la cual vamos

a tener efectos nocivos o tóxicos.

La absorción de los xenobióticos va a depender de la vía por la que llega al organismo:

 Parenteral, intravenosa: no hay absorción, ya que se introduce

el xenobiótico directamente a la sangre, por tanto se puede decir que se trata de una
absorción del 100%.

 Parenteral, extravascular. Endotelios capilares: los

capilares del músculo o la piel son vasos pequeños que tienen pocas capas, la absorción es
bastante rápida y buena, salvo las formas de absorción retardadas.
4
 Oral: Epitelio gástrico, intestinal y cólico: es una capa de células
mucho más gruesas, encontrando muchos xenobióticos que son inestables en medio acido,
degradándose con facilidad.

 Sublingual y bucal: Epitelios bucales: es una absorción rápida

para sustancias liposolubles.

 Nasal: son fármacos que se depositan en la mucosa nasal.

Epitelio nasal.

 Ocular: epitelio de la cornea y conjuntiva.

 Transpulmonar: junto con la oral es la más importante, no es

importante para la aplicación de fármacos pero si para contaminantes. Epitelio del tracto
respiratorio y de los alvéolos.

 Rectal. Epitelio rectal: Es una absorción mala, estando cada

vez más en desuso.

 Dérmica o cutánea: epidermis (piel), siendo los fármacos

liposolubles los mejores que se absorben en este medio.

1.2 PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS XENOBIOTICOS

Absorción cutánea: A través de la piel

La absorción a través de la piel es un tema complejo, por la propia estructura de la piel.

Esta se considera una buena barrera de protección (100 micras) , por lo tanto, es bastante
impermeable a soluciones acuosas y a iones; es permeable a muchos tipos de xenobióticos
fundamentalmente por su carácter lipofílico. Es importante en especies acuáticas (peces).
Para humanos es importante en casos de exposición en ambientes de fabricación o
manipulación.La permeabilidad de la piel es muy baja.

La velocidad de absorción depende de varios factores entre los que se incluyen:

- la concentración del tóxico.

- la magnitud y localización del área expuesta.
- la condición de la piel. La hidratación, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan
la permeabilidad.
- la velocidad de flujo sanguíneo
- la temperatura y humedad ambiental
- la interacción con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel.

Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:

• Organofosforados
• Anilinas
• Derivados halogenados de los hidrocarburos.
• Derivados nitrados del benceno
• Sales de talio
5
Ingestión: absorción intestinal: gastrintestinal A través del sistema digestivo

- Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales.

- Compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico –
químicas.

Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se
absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede haber absorción en
cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal.

La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de
la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flujo,
cantidad transportada por unidad de área y de tiempo, sea pequeño.

Es la vía más importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto intestinal

está muy capilarizado y una vez que los compuestos han atravesado el epitelio entran en la
circulación sistémica a través de los capilares.

Absorción respiratoria: A través del sistema respiratorio;

6
 Es la tercera ruta mayoritaria. La inhalación es la vía de exposición a gases, vapores de
líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire (CO, NO2, benceno,
formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de absorción son la nariz y los
pulmones. La nariz actúa como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los
muy reactivos así como, para retener las partículas grandes.La absorción de gases que
llegan al pulmón usa el mecanismo del intercambio de oxígeno y bióxido de carbono. La
velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la barrera es
escasa, el flujo sanguíneo es muy alto y el área de transferencia es muy grande. Lo anterior
produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta, independientemente de la
naturaleza química del agente.Las substancias ionizadas, que son las de más lenta
absorción, normalmente no son volátiles, por lo que es poco probable que se encuentren en
el aire como vapores o gases, aunque pueden llegar hasta los alvéolos si están absorbidas
a las partículas.

1.3 FACTORES QUE AFECTAN AL PROCESO DE ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS:

• Propiedades físico-químicas de los XBs:

Grado de ionización, pKa, Coeficiente de partición, Tamaño, Solubilidad, Lipofilicidad

Ionización de los compuestos.La naturaleza anfipática de las membranas crea una barrera
para los iones, compuestos altamente polares, aunque no los excluye completamente. Con
los alcaloides se demostró que las membranas eran más permeables a los compuestos no
iónicos que para los iónicos. Los alcaloides en el medio ácido del estómago son dificilmente
absorbidos y la toxicidad sistémica no se ve alterada. Si el medio estomacal se hace más
alcalino, los compuestos se hacen no iónicos y son absorbidos y por lo tanto ejercen su
toxicidad. Luego la absorción de xenobióticos por vía estomacal está muy afectada por las
condiciones de pH.La cantidad de tóxico en forma ionizada y no ionizada depende del pKa
del tóxico y del pH del medio.

2. DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Se entiende por distribución de un tóxico su localización y concentración en los diferentes

tejidos.La absorción no se hace de forma homogénea en todos los tejidos, estando
condicionada a unos factores como son:

• Características físico-químicas: pH, grado de ionización. Los fármacos pequeños y

liposolubles se distribuyen mejor porque pueden atravesar fácilmente las barreras.

7
 • Unión a proteínas plasmáticas: los fármacos en la sangre viajan unidos sobre todo a
proteínas como la albúmina. A mayor unión menor absorción.

• Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada del
fármaco.

• Existencia de tropismo (igualdad, afinidad). Liposolubles a grasas.

• Existencia de barreras especiales: hematoencefálica, placentaria.

La distribución depende de:

- del flujo sanguíneo,

- la velocidad de difusión en las interfaces sangre-tejido,
- la cual depende del coeficiente de partición,
- la permeabilidad de la membrana y
- de la afinidad del tejido por el compuesto.

En el camino hacia el sitio de acción, el compuesto puede ser:

1. Captado por las proteínas plasmáticas:

La unión reversible del compuesto a las proteínas impide la difusión simple pero no limita
su transporte activo.

2. Transportado hacia determinados tejidos:

a. Hígado y riñones: cuentan con mecanismos de transporte activo

b. Tejido graso: es una forma de neutralización, aunque inestable
c. Tejido óseo: por intercambio de iones en la interfase hueso-fluido intercelular (ej. Plomo,
estroncio, fluoruros).

3. Excluido

- Barrera sangre-cerebro
- Barrera placentaria
- Barrera testicular

FLUJO SANGUÍNEO

Los tejidos más vascularizados son el hígado y el riñón, después el corazón y el cerebro
(pero poco debido a la barrera hematoencefálica), músculo esquelético en reposo y por
último la piel, el hueso y el tejido adiposo.Barreras que separan el sistema nervios de la
sangre:

8
• Hematoencefálica: separa el sistema nervioso de la sangre, es la menos permeable
que hay en el organismo, pasaran bien pequeñas sustancias y sustancias liposolubles o
que tengan un transportador especifico. La mayoría de los fármacos son ácidos y bases
débiles y tienen un peso medio-alto, por lo que no pasaran por esta barrera. En
ocasiones han de suministrarse vía punzón, en infecciones del sistema nervioso.

• Plexo coroideo: separa sangre que del líquido cefalorraquídeo, es más permeable que
la primera, ya que está formada por una capa de células epiteliales, sin dejar poros
entre ellas.

• Placentaria: aparece en el 4º mes, pone en contacto la sangre fetal con la sangre

materna, es mucho mas permeable que la hematoencefálica, auque pasan bien
fármacos liposolubles, también el resto de los fármacos.

• Volumen de distribución: es el volumen en el que se disuelve un fármaco cuando se

ha alcanzado el equilibrio de distribución. Cuanto más alto sea, más se queda en el
plasma.

Volumen de distribución = dosis administrada (mg) / [ ] plasmática (mg/ml)

El valor del volumen de distribución depende del fármaco, de la persona y de la unión a

proteínas plasmáticas, de esta manera, a mayor unión menor volumen de distribución. En
tejido adiposo se puede acumular fármaco liposoluble, por tanto su volumen de distribución
será menor.

3. METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

La eliminación de un xenobiótico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma

secuencial o de forma simultánea. La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son
sustancias que se podrán filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener
un carácter apolar se reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo
producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el
organismo dispone de sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización
de sustancias exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como
sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A.

El objetivo principal de las reacciones de biotransformación es el modificar la hidrofobicidad

de un compuesto de manera que se facilite su eliminación y, en ocasiones, tal objetivo se
alcanza con solo reacciones de fase I, solo de fase II, o ambas.

El metabolismo de los xenobióticos es un proceso que va atener lugar en dos fases.

9
3.1. REACCIONES DE FASE I

La función de este tipo de reacciones, es modificar la estructura química de la molécula,

por introducción de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros.
También, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobiótico por exposición de
grupos funcionales como es el proceso de hidrólisis. Posiblemente la oxidación es la
reacción más importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones están
mediadas por el sistema de oxidación microsomal que contiene el citrocromo P-450,
también conocido como “sistema oxidasa de función mixta” , el cual requiere del cofactor
nicotin-adenin-dinucleótido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y oxígeno
molecular como oxidante.

10
Reacción química: se introduce en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del
oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta).

Localización: Retículo endoplásmico

Enzimas: Amino-oxigenasas y Citocromos P-450

Oxidaciones, reducciones o hidrólisis que convierten los xenobióticos en metabolitos más

polares.

• Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener lugar sobre

todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el riñón y en el pulmón.
Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-
450.

• Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos
(citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.

• Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el
plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser
ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar
péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo más inespecíficas
que el resto.

Principales reacciones de la fase I

Citocromo p-450 (CYP450)

Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que se combinan, cuando están
reducidas absorben a 450 nm.Son enzimas que se encuentran en el retículo
endoplasmático liso y su mecanismo de acción es el siguiente: en primer lugar la molécula
11
de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al
citocromo férrico, formándose el complejo citocromo-xenobiótico reducido. Un electrón es
transferido al átomo Fe, pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva
a cabo a través de NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo
citocromo-xenobiótico-oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del NADPH.
Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que
directamente oxida el sustrato, por último el fármaco se libera oxidado, quedando de nuevo
el citocromo en forma de Fe3+.

En general:

- Contienen fosfatidilcolina.
- Introducen un átomo de Oxígeno a un sustrato específico + Agua.
- Sustratos lipófilos
- productos hidroxilados solubles.
- Predominan en el hígado (retículo endoplasmatico liso, mitocondrias).

El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el

metabolismo de los xenobióticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).

Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de
las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se habla del
metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la enzima se
denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:

CYP2C9

Todas son proteínas caracterizadas químicamente, funcional y esructuralmente.

Familia Subfamilia Isoforma

1 A 1,2

B 1 Familia 1: son pocos los fármacos

que se metabolizan por estas
enzimas, es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes
ambientales y algunos tóxicos. Cafeína y teofilina

Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C
(CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.Los fármacos no tienen especificidad fármaco-
enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es
enzimas preferentes.Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes
individuos encontramos la misma enzima con diferencias estructurales pequeñas, con
funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente.

Es importante sobre todo en fármacos con margen de seguridad pequeños.

12
 Familia Subfamilia Isoforma
2 A 6,7,13

B 6

C 8,9,18,19

D 6

E 1

F 1

G 1

Familia 3: es cuantitativamente más importante en el metabolismo de los fármacos, hay

dos isoenzimas que participan en el metabolismo de más del 50% de los fármacos la
CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobióticos se metaboliza
por estas familias en alguna fase.

Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de
competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha afinidad por la
enzima lo que hará es inhibir la enzima.

Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al

citopcromo p-450 dando lugar a una inhibición irreversible del CYP3A4.

Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como inductores
de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo
la acción de los fármacos.

Familia Subfamilia Isoforma

3 A 3,4,5,7

13
En el esquema anterior, un electrón del NADPH se transfiere al citocromo P-450
mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa.

3.2. REACCIONES DE FASE II

Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias

más polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de
enzimas citoplásmicas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo.
Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II
sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua
eliminándose bien por la orina y bilis.

Reacción química: una variedad de reacciones de conjugación: agregación de grupos

polares relativamente grandes a los productos de la fase I o a los xenobióticos originales.

Localización: Citosol (con excepciones).

Enzimas: Varias.

• Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a

algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre
xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides
(fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente
con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico que es mas activa que la propia
morfina. Es una reacción muy rápida).

• Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu - Cys - Gly) a
diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.

• Sulfotransferasas y metiltrnsferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo.

Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o
polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los
metabolitos del paracetamol).

4. EXCRECCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Excreción: es el paso del xenobiótico o de sus metabolitos desde el organismo hacia el

exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis (excreción renal
y hepática).

No son las únicas vías, pero si las más importantes, encontramos otras como la vía gástrica
(heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutánea, lagrimas, vaginal, etc.

La utilización de una u otra vía dependerá de 3 factores:

• El peso molecular del fármaco: peso molecular bajo (<200) se eliminará por la orina,
mientras que los de peso molecular alto (>200) lo hacen a través de la bilis. La
aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina.

• De la presencia de grupos polares: a mayor grupos polares pasa peor por las
membranas.

• De la capacidad del fármaco para ionizarse.

14
 4.1 EXCRECCIÓN RENAL

La excreción renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la
filtración glomerular para eliminar la orina.

• Difusión pasiva: por diferencia de presión entre los capilares sanguíneos y el interior
de la cápsula de bowman. Se filtran casi todas las moléculas con excepción de: las
que se encuentran unidas a proteínas plasmáticas y aquellas de peso molecular
elevado, que pasan a través de los poros intracelulares presentes en los capilares del
glomérulo renal. La aspirina se une a un 99% a proteínas plasmáticas, el 1% restante
es el que ejerce su acción y conforme se va eliminado se va desuniendo de las
proteínas.

• Secreción tubular: pasan directamente de la circulación sanguínea a la luz del túbulo.

No se hace por difusión pasiva, si no a través de transportadores, por tanto se trata
de transporte activo: OAT (organic anion transporter), OATP (organic ainon
transporter protein), MRP (multidrog resistance protein), OCT (organic cation
transporter).

El transportador OAT1 lo utilizan los aines o la amoxicilina, el OCT1, el aciclovir.

Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competición, si hay uno
con más afinidad que otro, aumenta la concertación plasmática del otro, pudiendo producir
toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el provenecit tiene mayor afinidad que la amoxicilina,
por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del provenecit en la
orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el plasma.

• Reabsorción tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el riñón, solo se eliminan
unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobióticos, la mayor parte se elimina por
difusión pasiva, el que una sustancia se reabsorba o no depende de:

• Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, más apolar, por tanto más
cantidad se reabsorbe.

• pH de la orina: al variar el pH de la orina, varia el grado de ionización, los

xenobióticos que sean ácidos débiles se reabsorberán mejor cuando el pH de la orina
sea mayor o mas alcalino, las bases se reabsorberán mejor a pH más bajos.

La orina tiene un pH de 6,3, en función de lo que se ingiera este pH variara, por ejemplo
legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son alcalinizantes.

4.2 EXCRECCIÓN BILIAR

Por bilis se eliminan:

• Fármacos o sus metabolitos de elevado peso molecular.

• Fármacos o sus metabolitos que presenten grupos polares o grupos glucoronato o

sulfato añadidos durante el metabolismo.

• Fármacos sin capacidad de ionizarse con una simetría de grupos lipofilos o hidrófilos
que favorecen la secreción biliar.

15
 • Compuestos órgano metálicos.

La excreción se realiza a través de transporte activo por medio de transportadores (OATP,

MRP), hay fármacos que tiene las dos secreciones, se puede producir simultáneamente en
un porcentaje determinado.

4.3. EXCRECCIÓN A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA

En principio cualquier medicamento administrado a la madre puede atravesar el endotelio

de los capilares sanguíneos hacia las células alveolares o secretoras.El mecanismo es la
difusión pasiva.

El que aparezca un xenobiótico en más o menos concentración depende:

• Peso molecular (<200KD).

• Del grado de ionización: el pH de la leche es ligeramente más ácido que la sangre,

por tanto los básicos pasarán con más facilidad.

• De la liposolubilidad del xenobiótico.

• De su unión a proteínas plasmáticas.

Pero la biodisponibilidad en el niño no es la misma que en la madre, ya que el xenobiótico

ha de sufrir absorción, metabolismo,…

Hipoglucemiantes orales, antineoplasivos, inmunosupresores, cloranfenicol son ejemplos de

fármacos prohibidos durante el la lactancia.Hay fármacos que se permiten y otros que se
recomienda vigilar la aparición de efectos secundarios.Hay otras vías importantes como la
pulmonar que se utiliza en la eliminación de fármacos volátiles o el alcohol, la saliva que se
utiliza para eliminar teofilina o fenitoina, por eso se pueden coger muestras de saliva para
monitorizar la concentración sanguínea de un fármaco.También encontramos el sudor,
semen, aunque son vías secundarias.

5. LOS XENOBIÓTICOS EN EL AMBIENTE:

La mayoría de los xenobióticos han aparecido en el medio ambiente durante los últimos
100 años.Los procesos más importantes por los que se degradan los compuestos
xenobióticos son la fotodegradación por radiaciones solares, los procesos de oxidación y
reducción química y la biodegradación por los microorganismos. Pero debido a su
estructura inusual, algunos xenobióticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin
alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradación, llegando a ser
contaminantes. La razón fundamental de que muchos compuestos sintéticos no sean
fácilmente biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura
química.Muchos compuestos sintéticos tienen estructuras químicas distintas a las de
compuestos naturales, pero incluso los que tienen estructuras similares a las naturales
suelen contener modificaciones que los hacen muy estables. Esto hace que las
capacidades degradativas de los seres vivos actúen más lentamente.Estos compuestos
sintéticos tienen un gran interés desde el punto de vista de la microbiología, porque
gracias a su existencia se ha producido la desviación de rutas metabólicas capaces de
atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono para el sustento de
muchos microorganismos.La actividad industrial y el desarrollo tecnológico producen
necesariamente residuos, los problemas actuales de contaminación ambiental por
especies químicas tienen su origen mayoritario en:

• El desarrollo a gran escala de la química de síntesis desde comienzos del siglo XX.
Este desarrollo introdujo y sigue introduciendo en la Naturaleza un tipo de enlaces
16
 químicos prácticamente desconocidos en la Biosfera (xenobióticos), sobre todo de
átomos de carbono unidos covalentemente a grupos muy electronegativos
(halógenos y grupos nitro y amino), lo que confiere una extraordinaria estabilidad a
los productos resultantes.

• Las explotaciones mineras y metalúrgicas masivas, cuyos procesos transforman a los

metales desde formas biológicamente inactivas a especies iónicas con una alta
reactividad en sistemas vivos.

• La extracción y combustión de enormes cantidades de minerales fósiles (carbón y

petróleo) como base energética de todas las sociedades industrializadas, con la
consiguiente descarga de CO2 y las deposiciones ácidas de nítrico y sulfúrico.

• La demanda social y utilización masiva de polímeros sintéticos (típicamente los

plásticos), formados a base de productos del petróleo en combinación con aditivos
de síntesis.

• Las prácticas de agricultura intensiva, con su requerimiento tanto de abonos

nitrogenados y de fuentes de fosfato como de pesticidas y herbicidas para el control
de plagas. Un problema asociado es el de los residuos resultantes de la manufactura
y consumo de productos vegetales o de origen vegetal.

• La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente como consecuencia de la

producción y el consumo creciente de moléculas bioactivas de síntesis o semi-
síntesis.

Estos problemas son absolutamente universales y en mayor o menor medida aparecen en

todos los países. Las tecnologías y procesos industriales pueden ser más limpios, pero no
totalmente limpios y una sociedad sin contaminación requeriría un profundo cambio social
y de forma de vida que ninguna fuerza política significativa sostiene hoy en el mundo
.Desde un punto de vista biológico y evolutivo, la aparición reciente de nuevos compuestos,
o la movilización a formas bioactivas de los ya existentes, plantea el problema de su
integración en los grandes ciclos naturales de regeneración de los elementos, mediados por
microorganismos de distinto tipo.La etapa limitante de la biodegradación o detoxificación
de la mayoría de los compuestos tóxicos en el medio ambiente se relaciona con su
biodisponibilidad, la eficiencia de las rutas catabólicas para su metabolismo y de los
procesos microbianos de re-mineralización.Aunque en muchos casos existe el potencial
genético y enzimático para que con una presión selectiva prolongada se generen rutas con
nuevas especificidades catabólicas, estas pueden no aparecer lo suficientemente rápido o
no ser lo suficientemente eficaces.El conocimiento acumulado sobre los mecanismos
moleculares de evolución natural de rutas catabólicas, proporciona unas pautas racionales
para acelerar el proceso en el

CLASIFICACIÓN

Algunos de los xenobióticos más conocidos son los plaguicidas entre los que se incluyen
herbicidas, insecticidas, nematicidas, funguicidas, etc.Los compuestos xenobióticos pueden
ser considerados hidrocarburos con diversos grupos sustituidos, por tanto conviene tener
en cuenta las rutas de degradación de los hidrocarburos alifaticos, alicíclicos y aromáticos.

PESTICIDAS

Dentro de los plaguicidas se encuentran los ácidos clorofenoxialquil carboxílicos, ureas

sustituidas, nitrofenoles, triacinas, fenilcarbamato, organoclorados, organofosforados.
Algunas de estas sustancias pueden actuar como donadores de electrones o como fuente
de carbono para ciertos microorganismos.

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Herbicidas Clorofenólicos

Las sales y ésteres de algunos de los ácidos clorofenólicos, son irritantes moderados de la
piel, ojos y mucosas respiratoria y gastrointestinal.

En la producción de algunos de estos herbicidas pueden formarse otras substancias aún

más tóxicas debido a temperaturas excesivas.

Insecticidas de Cloruros Orgánicos Sólidos

Los organoclorados son tóxicos, su persistencia en el ambiente sin ser destruidos llega a
ser de años y se bioacumulan, es decir, van aumentando su concentración al ir
ascendiendo en la cadena trófica. Los cloruros orgánicos se absorben en varios grados en el
intestino, pulmón y piel. Después de la exposición a algunos cloruros orgánicos, una parte
importante de la dosis absorbida se almacena en el tejido graso, como el compuesto
principal inalterado. La mayoría de los cloruros orgánicos son, en cierto grado, desclorados,
oxidados y, después, conjugados. La acción tóxica principal de los pesticidas de cloruros
orgánicos se dirige al sistema nervioso, algunos agentes tienden a causar efectos menos
severos, y otros están asociados con ataques más violentos y muertes.

DDT

El DDT es conocido como Dicloro-Difenil-Tricloroetano fue muy beneficioso para el ser

humano en su lucha contra la malaria, ya que era altamente efectivo para controlar el
mosquito Anofeles. Es una molécula muy lipófila y muy insoluble en agua, pero su
estabilidad química y su liposolubilidad compuso el problema. El DDT no es metabolizado
muy rápidamente por los animales, se deposita y se almacena en los tejidos finos grasos. El
período biológico del DDT es cerca de ocho años; es decir, toma cerca de ocho años para
que un animal metabolice la mitad de la cantidad que asimila. Si la ingestión continúa en
una tarifa constante, el DDT se acumula dentro del animal en un cierto plazo, efecto
bioacumulativo. Aunque no causa daños por toxicidad, su persistencia es muy preocupante.

Insecticidas Organofosfatados

Los organofosfatos son muy tóxicos para el hombre, tanto, como los más conocidos
venenos entre los que destacan el arsénico, la estricnina o el cianuro. Desde la remoción de
los insecticidas de cloruros orgánicos, los insecticidas organofosfatados se han convertido
en los insecticidas de mayor uso en la actualidad.

2. DETERGENTES SINTÉTICOS

Los detergentes aniónicos son todavía los de mayor uso en lavado de ropa. Los detergentes
catiónicos son tóxicos para microorganismos en las concentraciones normalmente
utilizadas para limpieza. Se emplean cuando se desea una buena desinfección, aparte de la
limpieza, como en hospitales, restaurantes, etc. En los últimos años se ha descubierto que
los detergentes no iónicos del tipo alquilato tienden a persistir en aguas naturales
alterando procedimientos de reproducción de peces y otros organismos acuáticos.

3. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS (PAH)

Se forman por la combustión incompleta de materia orgánica, de forma natural y por

actividad humana como procesos comerciales con combustión de carbón incompleta,
fabricación de gas, etc. Son más solubles en grasas que en agua, afectan a la piel y al
hígado, son cancerígenos.

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 4. HIDROCARBUROS ALIFÁTICOS CLORADOS (CAH)

Los CAH con dos átomos de carbono pueden ser saturados (etanos) o insaturados (etenos).
Los disolventes clorados se han empleado mucho en la limpieza de ropa, motores, piezas
electrónicas y otros artículos contaminados por grasa.

5. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS CLORADOS

Difenilos policlorados (PCB)

Usados en la década de 1950 en condensadores eléctricos y transformadores, fluidos

hidráulicos y bombas de aceite, adhesivos, colorantes y tintas.Los PCB se caracterizan por
una gran resistencia al fuego y riesgos de explosión, además de propiedades eléctricas
aislantes, también son resistentes a ataques químicos y biológicos.

Pentaclorofenol (PCP)

Es uno de los conservantes de madera de uso más difundido. El cloro es un grupo que
extrae electrones que convierte al grupo hidroxilo de los fenoles clorados en un ácido más
fuerte. Son bastante solubles en agua, por lo que se encuentran corrientemente entre los
contaminantes de aguas subterráneas, además de suelos de alto contenido orgánico y
sedimentos.Los PCP y otros fenoles clorados son biodegradables de forma aerobia y
anaerobia. El PCP es tóxico para microorganismos a concentraciones tan bajas como 1
mg/l, pero puede conseguirse la tolerancia a concentraciones muchos más altas mediante
aclimatación.

Dioxinas

Se forman como coproductos no deseados en la fabricación de pesticidas, combustión e

incineración, blanqueo y desinfección con cloro y control de polvo y sedimentos.Las
dioxinas tienen muchos congéneres posibles, de los que el más tóxico es la 2, 3, 7, 8-
tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), que se piensa sea el producto químico sintético más
venenoso que jamás se haya producido. Sus efectos biológicos, incluyendo la
teratogenidiada y la carcinogenicidad, dependen de las especie, sexo y vía de exposición.
Las respuestas humanas comprenden cloroacné, pérdida de sueño, insomnio, disfunción
hepática, aborto espontáneo y cáncer.

6. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS NITRADOS: EXPLOSIVOS

La fabricación, uso y eliminación de explosivos de operaciones militares han producido una

gran contaminación de suelos y aguas subterráneas. Los explosivos más utilizados: TNT,
RDX y HMX.Aunque la incineración es una de las opciones habitualmente consideradas en
el caso de suelos, es imposible para aguas residuales y, en general, caro. La investigación
sobre el potencial de corrección biológica es un esfuerzo en curso que está produciendo
algunos resultados positivos.

PERSISTENCIA EN EL MEDIO AMBIENTE

Muchos compuestos xenobióticos habituales en operaciones industriales, actividades

urbanas o en explotaciones agrícolas, son persistentes en el medio ambiente y pueden
llegar a causar graves problemas de contaminación. Las razones de su persistencia son:

• Químicas: sustituyentes extraños (Cl o otros halógenos), enlaces inusuales (carbonos

cuaternarios), anillos aromáticos muy condensados o excesivos tamaños moleculares
(plásticos).

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 • Físicas: insolubilidad.

• Celulares: carencia de permeasas específicas, toxicidad, etc.

El uso de otros xenobióticos como herbicidas, insecticidas y pesticidas de empleo intensivo

se ha venido beneficiando en los últimos años de la creciente sustitución de los agentes
persistentes por especies químicas con una vida media ambiental mucho menor. Aun así,
ocasionalmente aparecen casos de contaminación por pesticidas asociados a su utilización
masiva en explotaciones de agricultura intensiva.

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