Inițial, studiile legate de H.

pylori s-au concentrat pe

identificarea factorilor de virulență implicați în aceste
procese. Acei factori asociați epidemiologic cu un
risc mai mare de a dezvolta cancer gastric au fost
testați in vitro și s-a arătat că induc căi de semnalizare
asociate cu răspunsuri inflamatorii exacerbate. De
exemplu, tulpinile care conțin variante particulare
vacA și cagA alele au fost găsite pentru a induce
răspunsuri inflamatorii crescute în celulele infectate
[112]. Cu toate acestea, acest scenariu aparent simplu
a trecut rapid la unul mai complex atunci când datele
epidemiologice au arătat că, în anumite populații
infectate omniprezent, nu a fost detectată nicio
corelație cu incidența crescută a cancerului gastric,
așa cum se întâmplă în cazul enigmei africane socate
[113], unde doar un procent minor a pacienților
infectați progresează în dezvoltarea cancerului. Până
în prezent, studiile experimentale au clarificat faptul
că rezultatul final al bolii depinde nu numai de
contribuția anumitor factori de virulență bacteriană,
dar și de susceptibilitatea gazdelor, dieta și factorii de
mediu [114]. Aici, este important de menționat că
coexistența cu bacteriile nu trebuie doar privită
negativ (vezi capitolele anterioare și următoare),
ținând cont că de la prevalența infecției a scăzut în
țările dezvoltate în ultimele decenii, mai multe
tulburările au apărut ca urmare a lipsei expunerii la
H. pylori

Ființele umane au co-evoluat cu bacteriile, iar

fiziologia extra-gastrică a fost condiționată la o astfel
de asociere [116]. Pentru a persista în nișa gastrică,
H. pylori au evoluat mecanisme necesare pentru a se
sustrage și pentru a atenua sistemele imune innatate
și adaptive prin mai multe mecanisme, inclusiv cele
implicate în evaziunea recunoașterii de către
receptorii de recunoaștere a modelului, inhibarea
uciderii fagocitice, inhibarea uciderea prin ROS și
oxidul nitric, printre altele [117]. În particular,
variația de fază antigenică, modularea moleculelor de
adeziune, inhibarea imună de proteina VacA și
lipopolizaharida (LPS) au fost descrise pe scară largă
[118]. Mai mult, există mecanisme locale
suplimentare de atenuare mediate de enzime
bacteriene. De exemplu, s-a raportat recent că
expresia unei colesterol-a-glucosiltransferază a redus
nivelul de colesterol în celulele epiteliale gastrice,
blocând semnalizarea IFN-y, o citokină Th1 clasică
[119]. În special, această enzimă este prezentă în
majoritatea speciilor Helicobacter și colesteril-a-
glucozidele sunt, de asemenea, implicate în rezistența
la antibiotice [120], interferența cu traficul de
fagozomi [121], funcția sistemului de secreție H. de
tip H. pylori [122] și evaziunea imună prin inhibare
Activarea celulelor T [123]. Pe de altă parte, s-a
demonstrat că superoxid dismutaza de H. pylori
(SOD) suprimă producerea de citokine pro-
inflamatorii în timpul infecției in vivo prin reducerea
stresului oxidativ. Astfel, SOD din H. pylori poate
inhiba producerea de citokine proinflamatorii în
timpul infecției in vivo

În plus, H. pylori dereglează răspunsurile imune

adaptive prin interferarea cu prezentarea antigenului
și modularea răspunsurilor cu celule T [117,118].
Eradicarea H. pylori a relevat importanța acestei
modulații a răspunsului imun în prevenirea
dezvoltării tulburărilor imunitare și inflamatorii
extra-gastrice, cum ar fi boala de reflux
gastroesofagian, astmul și alergia copilului, precum și
tulburările metabolice

Deși în majoritatea cazurilor corelațiile sunt derivate

din studii în secțiune transversală, cea mai validată
asociere preventivă este apariția astmului copilului
[115,125]. Mai mult, sunt implicate și răspunsuri
imune înnăscute, având în vedere că celulele
epiteliale bronșice, mastocitele, bazofilele, celulele T
ucigătoare naturale și celulele dendritice (DC)
produc, de asemenea, mediatori inflamatori [52].
Acest răspuns efectiv dăunător este modulat de celule
reglatoare CD24 + CD25 + (Treg) prezente în
plămâni, care secretă citokine antiinflamatorii, cum ar
fi IL-10 și transformarea factorului de creștere beta
(TGF-β), prevenind sau modulând răspunsurile Th2
la alergeni [126]. Tregurile de indivizi sănătoși mută
răspunsurile imune alergenspecifice spre toleranță,
împiedicând astfel dezvoltarea astmului și a altor
tulburări alergice [52]. De asemenea, în modelele de
infecție animale, a fost remarcată importanța
celulelor dendritice în răspunsurile imune adaptive
specifice H. pylori. Inducția de toleranță în special
[52.127], înclinația Treg și suprimarea Th17
observată la șoareci a avut loc într-o manieră
independentă de cagA și vacA [128]. Expunerea
cronică la H. pylori afectează funcția celulelor
dendritice și inhibă dezvoltarea Th1 [129]. De
asemenea, protecția mediată de H. pylori a fost legată
de secreția IL-10 de către celulele Treg din sângele
periferic [130].

Importanța acestor celule imune a fost validată în

modele experimentale de animale de infecție sau
astm indus. De exemplu, blocarea celulelor Treg
CD24 + CD25 + cu un anticorp de neutralizare a
CD25 a abrogat toleranța celulelor Treg promovată
de infecția cu H. pylori și a inflamației pulmonare
sporite în urma astmului indus de albumină [131]. De
asemenea, animalele KO pentru IL-10, TGF-β sau
animalele epuizate de Treg, dezvoltă gastrită într-o
măsură ridicată ca răspuns la infecția cu H. pylori.
Deși aceste animale sunt capabile să curețe infecția,
leziuni pre-neoplazice se dezvoltă din moment ce
predomină răspunsurile Th1 [52]. Împreună, aceste
rezultate indică faptul că toleranța, mai degrabă decât
imunitatea, protejează împotriva leziunilor
preneoplastice gastrice induse de H. pylori [132].
Prin urmare, scăderea funcției celulelor Treg este
asociată cu o creștere a dezvoltării ulcerului peptic la
infecția cu H. pylori

O întrebare nerezolvată în prezent este modul în care

H. pylori promovează toleranța în organele
îndepărtate, cum ar fi plămânul? Un studiu recent a
arătat că preadministrarea sistemică și mucoasă a
proteinei recombinante de activare a neutrofilelor a
prevenit astmul alergic indus de ovalbumină la
șoareci, indicând faptul că factorii de virulență
secretată pot fi responsabili [134]. Ceea ce determină
echilibrul dintre toleranța sau eliminarea unei
inflamații cronice de tip Th1 exacerbat ar putea fi
explicat în parte prin hiperreactivitatea gazdei la
alergeni sau infecții bacteriene. În acest sens, se
consideră că, în general, polimorfismele pro-
inflamatorii ale citokinei participă la geneza
cancerului gastric și a altor tipuri de cancer [109] și
citokinele familiei interleukine, precum IL-1β și IL-
18, au apărut ca mediatori centrali ai inflamației
mucoasei.

pe de altă parte, factorii de virulență pot determina

tipul de răspuns. De exemplu, blocarea TLR4 într-un
model de șoarece folosind un anticorp specific înainte
de infecția cu H. pylori, s-a arătat că reduce numărul
de efectori de celule T (Th1 și Th17) și diminuează
răspunsul imun [136]. În acord cu această observație,
activarea semnalizării TLR4 a fost asociată cu
progresia cancerului gastric prin inducerea producției
de ROS mitocondrial [137]. Mai mult decât atât, tipul
Ⅰ H. pylori (cag PAI + și toxina vacuolantă A +,
VacA +) LPS au prezentat un efect stimulator asupra
semnalizării TLR4 urmată de activarea mitogen
oxidazei 1 în celulele gropii gastrice cultivate prin
lipida A porțiune de LPS [138]. Într-un studiu
similar, LPS de la unele tulpini de H. pylori s-a arătat
că acționează ca antagoniști TLR4, ceea ce poate
contribui la rezultate clinice mai benefice ale infecției
cu H. pylori la persoanele gazdă [139]. În plus, H.
pylori LPS de tipul Ⅰ, dar nu de tipul Ⅱ, promovează
citotoxicitatea în celulele mucoasei gastrice cultivate
[140]. Dimpotrivă, TLR2 mediază răspunsurile
imune tolerogenice induse de H. pylori [141], iar
semnalizarea TLR9 are efecte antiinflamatorii în faza
timpurie a gastritei induse de H. pylori la șoareci
[142]. De asemenea, factori de virulență suplimentari
au fost implicați în suprimarea sau toleranța
răspunsului imun, cum ar fi suprimarea celulelor
dendritice de către OipA in vitro [143], promovarea
toleranței imunitare prin inhibarea prin proliferare a
celulelor T și prezentarea antigenului [59] ]. De
asemenea, transpeptidaza gamma-glutamil bacteriană
[59] și veziculele membranei exterioare inhibă
răspunsurile celulelor T [144,145]. Mai mult, infecția
cu H. pylori a fost asociată invers cu IBD.
Proprietățile imuno-reglatoare experimentale ale
genomului H. pylori și, în special, secvența imuno-
reglatoare TTTAGGG au fost dovedite a regla în jos
producția dendritică mediată de celulele citokinelor
pro-inflamatorii atât într-un model in vitro cât și in
vivo
După cum s-a discutat mai sus, infecția cu H. pylori a
fost asociată atât pozitiv cât și negativ cu dezvoltarea
bolilor gastrice și non-gastrice. Dezvoltarea bolii este
adesea legată de răspunsurile inflamatorii cronice
induse de H. pylori, așa cum a fost discutat în
secțiunea anterioară. Cu toate acestea, acum devine
din ce în ce mai clar că H. pylori induce, de
asemenea, modificări la gazdă prin modificarea
microbiomului. Acest aspect va fi tratat în alineatele
următoare. Mediul gastric dur se crede că reprezintă o
limitare cheie a complexității microbiotei stomacale
[147]. Această presupunere, împreună cu limitările
impuse de strategiile dependente de cultură pentru
identificarea bacteriilor, au dus istoric la o
subestimare a biodiversității din stomac. În acest
context, microbiota gastrică a fost considerată inițial
că include doar un grup foarte select de taxoni,
incluzând în principal Veillonella spp., Lactobacillus
spp. Și Clostridium spp., Pe lângă, bineînțeles, H.
pylori

Cu toate acestea, odată cu dezvoltarea unor tehnici de

identificare a bacteriilor mai sofisticate pe baza de
ARN 16S, acum am obținut o perspectivă mai
profundă asupra complexității microbiomului gastric.
În consecință, un număr din ce în ce mai mare de
publicații descrie o mai mare diversitate ecosistemică
în stomac și, în mod important, corelează prezența H.
pylori cu variațiile compoziției microbiomului
[23,48,152-156]. Bik et al [152] au identificat taxoni,
precum Caulobacter, Actinobacillus,
Corynebacterium, Rothia, Gemella, Leptotrichia,
Porphyromonas, Capnocytophaga, TM7, Flexistipes
și Deinococcus în microbiomul normal. În mod
alternativ, Li și colab. [155] au arătat că genurile cele
mai frecvente în biopsiile gastrice atât din normal, cât
și din non-H. indivizii cu gastrita pylori au fost
Prevotella, Neisseria, Haemophilus și
Porphyromonas. Ulterior, Delgado și colab. [153] au
identificat, de asemenea, Propionibacterium,
Lactobacillus și Streptococcus ca genuri dominante la
probele sănătoase.

În ceea ce privește efectul H. pylori asupra

microbiomului gastric, există încă unele controverse.
Nu s-a observat niciun efect asupra diversității și /
sau a egalității în membrii comunității între
eșantioanele H. pylori-pozitive și H. pylori-negative
la nivelul filonului [152]. De asemenea, într-un
model de mouse cu infecție cu H. pylori, nici infecția
cu H. pylori acută și cronică nu a modificat
microbiota gastrică murină [157]. În mod similar,
alții au descris că, deși când este prezent H. pylori
domină microbiomul, au fost observate doar diferențe
minore în structura comunității la biopsiile stomacale
de la subiecții H. pylori-pozitivi și negativi [158]. Cu
toate acestea, alții au arătat că prezența H. pylori
reduce dramatic diversitatea microbiotei gastrice
[20,21,23] și modifică microbiomul prin creșterea
abundenței relative de Proteobacterii, Spirochete și
Acidobacterii, scăzând în același timp Actinobacteria,
Bacteroidetes și Firmicutes [156]. Rezultate similare
au fost raportate de Thorell și colab. [30], care au
efectuat o analiză meta-transcriptomică și au raportat
niveluri mai mari de Firmicute, Bacteroidete și
Actinobacterii la subiecți cu un nivel scăzut de H.
pylori. Astfel de discrepanțe s-ar putea datora unor
variații între subiecți, deoarece microbiomul gastric
pare a fi sensibil la factori exogeni, cum ar fi dieta și
stilul de viață, așa cum a arătat analiza gemenilor
monozigotici [159].

Interesant este că, deși inocularea experimentală a lui

H. pylori într-o comunitate consacrată în maimuțele
rhesus, nu a afectat apartenența sau structura
comunității [160], pre-infecția șoarecilor cu H. pylori
a modificat structura microbiotei în stomac [22]. .
Prin urmare, momentul în viață în care este dobândit
H. pylori este un alt aspect care trebuie luat în
considerare în discrepanțele raportate la variațiile de
microbiom asociate cu H. pylori. Diferențe atât în
diversitate, cât și în compoziția comunității au fost
observate și la stomacul copiilor infectați cu H. pylori
față de copiii cu H. pylori-negativi și, de asemenea,
în comparație cu adulții, indiferent de statutul de H.
pylori [161]. Astfel, achiziția precoce a bacteriei este
probabil să modeleze microbiomul prin inducerea
modificărilor locale în mediul stomacal.

Unul dintre aceste efecte este determinat de producția

de amoniac și bicarbonat din uree [162,163]. Acești
compuși pot servi drept substrat pentru alte bacterii
[164], pe lângă modificarea pH-ului stomacului
[162,163], ceea ce facilitează colonizarea cu alte
specii, cum ar fi bacteriile care reduc azotul [165].
Mai mult decât atât, creșterea pH-ului stomacului
indus de H. pylori favorizează migrarea în stomac a
unor taxoni bacterieni care sunt de obicei
restricționate la tractul intestinal (Bacteroides și
Clostridia) la șoareci [166]. Interesant este că efectul
H. pylori asupra secreției de acid depinde de modelul
gastritei induse [167]. În gastrita preponderent
antrală, creșterea producției de acid gastric
(hiperclorhidria) [168], în timp ce în gastrita
predominant corpus, producția de acid scade
(hipoclorhidria) [169]. Astfel, schimbările
microbiomului pot diferi în ambele cazuri. De fapt,
hiperclorhidria crește diversitatea microbiană în
stomac [170] și a fost implicată în dezvoltarea și
progresia cancerului (revizuită de Espinoza et al 2018
[171]). În plus, vâscozitatea stratului de mucus
gastric scade când pH-ul crește [172], făcând mai
ușor pentru alte microorganisme colonizarea
epiteliului. În cele din urmă, H. pylori poate modifica
direct bariera mucusului prin modularea expresiei
mucinelor stomacale [173].

După cum s-a arătat mai sus, toate aceste modificări

ale mediului în stomac pot avea impact asupra
microbiomului local, precum și pot induce modificări
ale întregului tract gastrointestinal, deoarece acestea
sunt compartimente dinamice între care se schimbă
lichidele și, prin urmare, microbii pot migra cu
ușurință dintr-un segment gastrointestinal în un alt
[174]. Unele dintre aceste efecte descendente mediate
de H. pylori în alte compartimente includ deteriorarea
absorbției fierului și a vitaminei B12 în intestin
[175,176] și modificări ale metabolismului
carbohidraților și aminoacizilor din gazdă [177].
Interesant este că, pe lângă efectul direct al H. pylori
asupra stomacului / intestinului, de asemenea,
răspunsul imunitar declanșat de bacterie ar putea
afecta microbiomul local, precum și populațiile de
bacterii din siturile mai distale ale corpului uman.

În ceea ce privește efectul mediatorilor imunitari cu

H. pylori în microbiom, există câteva rapoarte
contradictorii. Nu s-au găsit diferențe semnificative
statistic în microbiota în CagA-pozitive (n = 10) în
comparație cu CagA-negative (n = 10) biopsii de la
subiecți umani [178]. Prin urmare, producția crescută
de citokine pro-inflamatorii mediate de CagA pare să
nu aibă un efect asupra microbiomului din acest
model. Cu toate acestea, deoarece cohorta de eșantion
a fost mică în cadrul acestui studiu, probabil că
această întrebare trebuie reevaluată în grupuri mai
mari de eșantioane. În schimb, într-un model
transgenic Drosophila al expresiei CagA, CagA a fost
suficient pentru a modifica microbiota gazdă midgut
[179]. În plus, o serie de rapoarte au demonstrat
diferențe în microbiomul intestinal legate de prezența
H. pylori atât la oameni [180], cât și la șoareci [22].
Mai mult decât atât, Schulz et al [158] au corelat
prezența H. pylori la indivizii umani cu modificări în
microbiomul duodenului și cavitatea bucală
Mai precis Heimesaat și colab. [181] au demonstrat
că infecția cronică a gerbilor mongoli cu H. pylori a
dus la modificări la unele genuri specifice, inclusiv la
abundența crescută în intestinul gros al Akkermansia,
care este implicată în degradarea mucusului. Aceste
modificări au fost însoțite de variații în expresia
genelor legate de imunitate atât în stomac, cât și în
plămâni, cu efecte mai puternice la nivelul primului.
Autorii au speculat că schimbările timpurii ale
comunității ar putea reflecta schimbări în
microambiul de nișă (de exemplu, modificarea pH-
ului gastric), în timp ce schimbările ulterioare ar
putea fi determinate de modificările cumulate ale
răspunsului imun / inflamator declanșat de H. pylori.
Aceste efecte ar putea fi, de asemenea, observate pe
site-uri îndepărtate din organismul gazdă și pot fi
conduse de alți membri ai genului Helicobacter. De
exemplu, colonizarea naturală a tractului digestiv al
mouse-ului cu Helicobacter hepaticus duce la o
schimbare a microbiotei intestinale, care generează
inflamații subclinice și o afectare drastică a
controlului creșterii tuberculozei Mycobacterium de
către sistemul imunitar [182].

Este probabil ca H. pylori să afecteze bolile mucoasei

în locuri îndepărtate prin efectele sale asupra
celulelor imune care circulă prin vasele limfatice. H.
pylori induce, de asemenea, o schimbare a
răspunsului imun spre o inducție a celulelor Treg,
mediate de VacA și GGT [59,161,183,184].
Răspunsurile celulelor Treg sunt importante în
diferențierea dintre antigenele auto și străine, adică
toleranța imunologică. Acest efect ar putea fi implicat
în persistența H. pylori în stomac și, de asemenea, ar
putea contribui la suprimarea inflamației gastrice,
ceea ce poate explica severitatea bolii gastrice redusă
la copiii cu H. pylori-pozitivi în comparație cu adulții
H. H. pylori-pozitivi [161]. Astfel de efecte au fost
legate de modificări ale fiziologiei stomacului și
microbiotei sale, precum și de progresia bolilor extra-
gastrice, cum ar fi astmul [59], boala celiacă [17],
boli cardiace ischemice, rezistență la insulină, diabet
zaharat tip 2. , boli parodontale, printre altele (vezi
secțiunile anterioare și referințele enumerate în
tabelul 1). Interesant, așa cum s-a menționat mai sus,
H. pylori face parte dintr-o microbiotă complexă în
stomac și prezența sa a fost legată de modificări ale
microbiomului la alte site-uri ale corpului. Prin
urmare, este rezonabil să speculăm că și alți membri
ai comunității ar putea contribui la modificările
observate în urma infecției cu H. pylori a gazdei. Într-
adevăr, interacțiunea directă a bacteriilor a fost
descrisă de Khosravi et al [185] între H. pylori și
Streptococcus mitis, în care H. pylori trece de la
spirală la celulele în formă de coccoid care sunt mai
rezistente la condițiile de stres. Efectul exact al
acestei conversii asupra evoluției bolii rămâne
elucidat. De asemenea, moleculele antimicrobiene
produse de Lactobacillus spp s-au dovedit a fi active
împotriva tulpinilor de H. pylori [186-189]. Prin
urmare, comunicarea bidirecțională și modularea
dintre H. pylori și alți membri ai comunității au loc,
iar combinația tuturor acestor interacțiuni se va
reflecta în starea de sănătate a gazdei.

Întrebarea cu privire la modul în care microbiota

modelează sistemul imunitar și cum afectează acest
răspuns la unele boli a fost discutată pe larg în
literatura de specialitate (a se vedea, de exemplu,
Bravo Hooper et al [190] 2012). Prin urmare,
modificările microbiomului induse de achiziția
precoce de H. pylori [161] pot determina, de
asemenea, starea imunitară a gazdei și, în consecință,
dezvoltarea unui număr de boli sistemice. Acest lucru
este relevant, deoarece Rolig et al [191] au raportat că
atunci când microbiota este modificată prin
tratamentul cu antibiotice, inflamația declanșată de H.
pylori este redusă.

CONCLUZIE În rezumat, H. pylori are un efect

puternic în micro-mediu stomacal și, de asemenea,
asupra stării imunologice a gazdei, ceea ce duce la
schimbări ale microbiomului pe diferite site-uri ale
corpului. Aceste schimbări sunt implicate nu numai
în patogeneza bolilor gastrice, ci și în unele dintre
bolile non-gastrice legate de H. pylori, care au fost
discutate în această revizuire. Întrebarea dacă bateria
este dobândită mai devreme sau mai târziu în viață
este un punct cheie în analizarea unor astfel de efecte,
întrucât H. pylori a fost raportat să co-evolueze cu
gazda sa, modelând sistemul imunitar și, în
consecință, microbiomul. Prin urmare, o mai bună
înțelegere a mecanismelor exacte implicate în astfel
de efecte, precum și schimbările de microbiome
induse de H. pylori, care pot fi legate de dezvoltarea
unor boli specifice, va fi probabil probabil de a
prezice și de a preveni speranța asociată cu H. pylori
boli. În mod ideal, cineva ar aspira la atingerea
acestui obiectiv, păstrând, în același timp, efectele
benefice pe care coabitarea H. pylori-gazdă pare să le
ofere.