Dislipidemias en el 2005

DISLIPIDEMIAS EN EL 2005,
CONCEPTOS ACTUALES
Actualización 2004 del ATP III
Fernando Koch *

El Panel de Expertos en el Tratamiento de las pacientes coronarios se establece en = de 100 mg/

Dislipidemias del Adulto (Adult Treatment Panel:
ATP), del Programa Nacional Americano para
Educación sobre el Colesterol (National Colesterol
Education Program: NCEP), desarrolló hasta el
momento actual tres guías, denominadas ATP (Adult
Treatment Panel) I, ATP II y ATP III.
El ATP I (1988) enfatiza el tratamiento
exclusivamente en la reducción del LDLc, lo que se
logra mediante resinas de intercambio y ácido
nicotínico. En ATP II (1993) el riesgo del paciente
orienta la terapéutica; el objetivo del LDLc para los
dL y se incluye a las estatinas como ¨drogas
mayores¨. El ATP III (2001) indentifica el nivel óptimo
de LDLc como < 100 mg/dL; el grupo de pacientes
en Alto Riesgo, con objetivo de LDLc < 100 mg/dL
ahora incluye a los pacientes con equivalentes
coronarios, prestándose mayor atención al HDLc.
El Colesterol No-HDL se
establece como un objetivo secundario de la
terapéutica.
En ATP III (2001) las metas de LDLc a lograr se
establecen según el riesgo del paciente:

Categoría de Riesgo (FR): Meta LDL * : Fármacos desde:

Coronariopatía o equivalente
<100 mg/dL =130 mg/dL
(Riesgo a 10 años >20%)
=2 FR Riesgo a 10 años 10–20%: =130 mg/dL
<130 mg/dL
(Riesgo a 10 años = 20%) Riesgo a 10 años <10%: = 160 mg/dL
0–1 FR <160 mg/dL = 190 mg/dL
Meta LDL * : si supera, cambio del estilo de vida

En el año 2004 se actualiza a la guía ATP III,
introduciéndose las siguientes recomendaciones (1) :
· Obtener un perfil lipoproteico en ayunas en todos
los adultos de 20 años o mayores (repetir cada 5
años)
· Establecer la presencia de coronariopatía, de
equivalentes de riesgo coronario y de factores de
riesgo para el desarrollo de coronariopatía
· A pacientes con riesgo intermedio estimar el
Riesgo Framingham
· Establecer la presencia de síndrome metabólico
· Considerar factores de riesgo emergentes , como
la Proteína C Reactiva de Alta Sensibilidad (hs-CRP)
Se clasifica al perfil lipoproteico como sigue:

Colesterol Total Colesterol LDLc

< 200 Deseable < 70 Óptimo en pacientes de alto riesgo
< 240 Alto Limítrofe < 100 Óptimo
240+ Alto < 130 Próximo al Óptimo
Triglicéridos < 160 Alto Limítrofe
< 150 Normal < 190 Alto
< 200 Alto Limítrofe 190 + Muy Alto
200-499 Alto
500+ Muy Alto
Colesterol HDLc
* Profesor Titular II Cátedra de Patología y Clínica Médica.
< 40 Bajo
Facultad de Medicina de la UNT. 60 + Alto

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Indicaciones terapéuticas basadas en el LDLc y la estratificación del riesgo:

Riesgo: Objetivo LDL standard: Objetivo LDL opcional:

Muy Alto < 100. Si =100: estatina** < 70. Si = 70 estatina opcional

< 100. Si =100: estatina

Alto > TG/ < HDL: estatina + (considerar)
fibrato ó niacina

Moderadamente Alto < 130. Si =130: estatina < 100. Entre 100-130, estatina opcional

Intermedio < 130. Si = 130, estatina opcional Si = 160, estatina

Bajo < 160. Si = 160, estatina opcional Si = 190, estatina

** estatina se refiere a ¨tratamiento farmacológico¨
NUEVAS DROGAS
Rosuvastatina (® Crestor, Astra-Zéneca).
Muchos pacientes con enfermedad coronaria no
logran la meta de LDLc y de colesterol no-HDL a
pesar de dosis máximas de las estatinas conocidas.
En un estudio de Ballantyne y col. en 2543 enfermos
en categoría de riesgo coronario, a las 54 semanas,
un 30% de los pacientes no logran la meta LDLc y
otro 40% la no-HDLc con atorvastatina 10-80 mg/
día, la estatina ¨clasica¨de mayor potencia
farmacológica.(2)
En el Trial 65- STELLAR- el porcentaje de
reducción en LDLc en relación al basal a las 6
semanas de tratamiento con 40 mg/diarios de
rosuvastatina (–55%) fue superior a 40 mg de
atorvastatina (-47), simvastatina (-38) y pravastatina
(-27) (p < .001). En el estudio 26: Titulación al
Objetivo, Comparación con atorvastatina, el
porcentaje de pacientes que lograron la meta LDLc-
ATP III a las 52 semanas de tratamiento fue del
82% con 10 mg/día de rosuvastatina vs. 59% con
10 mg/día de atorvastatina. Con las dosis de 80
mg, 96% y 87% respectivamente (p < .05)
Los estudios presentados por Astra-Zéneca
concluyen que 10-40 mg de rosuvastatina redujeron
el LDLc entre 50-62%, un efecto superior a
atorvastatina, simvastatina y pravastatina en todo
rango de dosis, con mayores incrementos en el
HDLc. Más pacientes lograron la meta NCEP con
10-40 mg de rosuvastatina que con 10-80 mg de
atorvastatina, 20-80 mg de simvastatina o 20-40
mg de pravastatina. (3)
la dosis de 80 mg y 5/3700 (0.1%) con la de 40
mg.
CRESTOR®, a la dosis de 80 mg en 804
pacientes, produjo 12.0% de proteinuria =2+, 12.0%
de hematuria =1+ y 6.1% de proteinuria/hematuria,
alteraciones en el sedimento urinario en 30.1%.
La dosis de 40 mg en 2384 pacientes, 4.0%, 10.0%
y 1.3% respectivamente, sedimento urinario
anormal en 15.3%. En comparación, en 372
pacientes con placebo, se observó Proteinuria y/o
Hematuria en 8% y cualquier alteración del
sedimento urinario con 80 mg de atorvastatina en
377 pacientes se observó con una frecuencia del
2.5%.
En 22 pacientes con proteinuria (trazas, a 2+ o
mayor) en el último control, de 249 pacientes
tratados con 80 mg de CRESTOR®, se observaron
11 casos (50%) con incremento de la creatininemia
> 30%. Peor aun, con la dosis de 20 mg en 1253
pacientes, se observaron 11 (0.9%) con proteinura
de los cuales 2 (18.2%) elevaron la cretininemia >
30% en el control siguiente. (4)
Los fibratos, gemibrozil y fenofibrato aumentan
la concentración plasmática de rosuvastatina.
En EEUU se previene a la población acerca
de los peligros de CRESTOR® identificados an-
tes y después de su aprobación por la FDA,
advirtiéndose que la frecuencia de daño renal con
esta droga es 75 veces más alta que con las otras
estatinas. El Public Citizen´s Health Research
Group ha solicitado a la FDA que la misma sea
retirada del mercado. (5,6)

En relación a los efectos adversos con Ezetimibe (Zetia®, Ezetrol®). El mecanismo de

rosuvastatina, la incidencia de miopatía, definida acción de ezetimibe es el bloqueo del transportador
por síntomas musculares y elevaciones de la CK > de esteroles, identificado como la proteína NPC1L1
10xVMN, se observaron 16/1574 (1%) tratados con (Niemann-Pick C1 Like 1 Protein), en el ribete en

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cepillo de la vellosidad intestinal, intestino delgado.
Disminuye por consiguiente el contenido de
colesterol de los quilomicrones (Q) y remanentes
de Q que llegan al hígado a su unión con los
receptores de la apoB-48. Disminuye el pool
hepático de colesterol y el contenido de colesterol
y sales biliares de la bilis, interfiriendo el ciclo
entero-hepático. Unos 2/3 (700 mg/día) del
colesterol inestinal absorbido proviene de la bilis y
el otro 1/3 (300 mg/dia) de la ingesta.
Como mecanismo de compensación a la
disminución del pool, los receptores hepáticos para
LDL aumentan, disminuyendo la concentración
sérica de esta lipoproteína. Pero también aumenta
la síntesis hepática de colesterol, neutralizándose
parcialmente los efectos del ezetimibe. De allí que
el bloqueo simultaneo de la reductasa con una
estatina potencie los efectos del ezetimibe. El
porcentaje de reducción de LDLc (reducción de
un 50%) con 10 mg/día de ezetimibe + 10 mg/día
de atorvastatina es similar a la administración de
80 mg/día de atorvastatina sóla. (7)
La toxicidad potencial de la droga está
esencialmente limitada al hígado (incremento de la
GGT del 3.5% en 262 pacientes con ezetimibe,
comparados a 1.2% de 259 con placebo). No in-
duce ni inhibe al sistema del citocromo P450.
Se administra en comprimidos de 10 mg, una
vez al día, junto con la estatina. La droga carece
de estudios de prevención primaria y secundaria
Ácido Nicotínico o Niacina (NIASPAN®). En 1955
se comunica por primera vez su efecto
hipocolipemiante. Disminuyendo la movilización de
los ácidos grasos libres del tejido adiposo, reduce
el LDLc en 5-25%. Es la mejor droga disponible en
la práctica médica para aumentar el HDLc (15-
35%), y también es efectiva para reducir los
triglicéridos (25-50%). Además convierte a la
partícula LDL pequeña y densa (muy aterogénica)
en grande y reduce los niveles de Lp(a) en un 30%.
Los efectos colaterales menores del ácido
nicotínico consisten en congestión cutánea, prurito;
nausea y dolor abdominal; intolerancia a la glucosa
y crisis de gota. Su toxicidad mayor radica en
hepatotoxicidad y riesgo incrementado de miositis
si se administra conjuntamente con estatinas. La
droga está contraindicada en el embarazo.
Es una droga con estudios epidemiológicos de
prevención primaria y secundaria muy escasos. El
estudio de prevención secundaria Coronary Drug
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Project (JACC 1986) incluyó a 8000 hombres que
habían sufrido un infarto de miocardio, tratados
con 1 de 5 drogas o placebo durante 6 años y
seguidos luego del tratamiento durante 9 años más.
El estudio demostró una reducción de la mortalidad
significativa (p .0012) con niacina en relación a
placebo a los 16 años de seguimiento. (8)
El estudio de prevención secundaria HATS (HDL
Atherosclerosis Treatment Study), (NEJM 2001)
incluyó a 160 pacientes con enfermedad
coronaria establecida, LDLc ¨normal¨ (125 mg/dL)
y HDLc bajo (31 mg/dL), randomizándolos a 4 re-
gímenes terapéuticos: Placebo,
Niacina+Simvastatina, Antioxidantes, y Niacina +
Simvastatina + Antioxidantes. Seguimiento durante
3 años para eventos clínicos o angiográficos. To-
dos los pacientes, excepto 14 tuvieron un
angiograma al finalizar el estudio. En el grupo
placebo se observó un LDLc final de 116 mg/dL y
HDLc de 34 y en el grupo Niacina-Simvastatina un
LDLc final de 75 mg/dL y HDLc de 40. En el grupo
Niacina-Simvastatina se observó incidencia de
eventos combinados del 2.6% en relación a 23.7%
en el grupo Placebo (RRR 89%, p < .05). No hubo
reducción de eventos significativa para los otros
grupos.
MÁS BAJO ES MEJOR? UN LDLc MENOR
A 100 MG/DL... DISMINUYE EL RIESGO
CARDIOVASCULAR? NUEVAS EVIDENCIAS
Estudio PROVE IT–TIMI 22 (PRavastatin Or
atorVastatin Evaluation and Infection Therapy. TIMI
22). La terapéutica con estatinas es altamente efec-
tiva en el tratamiento a largo plazo de la enferme-
dad coronaria. Estudio diseñado para responder
estas dos preguntas: 1. Son efectivas las estatinas
en pacientes con un síndrome coronario agudo?; 2.
La disminución ¨intensiva¨ del LDLc a un promedio
de 65 mg/dL implica una mayor reducción de even-
tos clínicos que una reducción ¨estándar¨de LDLc a
un promedio de 95 mg/dL?.
El estudio incluyó a 4162 pacientes con un
Síndrome Coronario Agudo < de 10 dias del inicio,
tratados con terapia médica estándar y ASA. Los
pacientes fueron randomizados doble ciego a una
¨Terapia Estándar¨con 40 mg/día de Pravastatina o
a una ¨Terapia Intensiva¨ con 80 mg/día de
Atorvastatina. Estudio Factorial 2x2 Gatifloxacina/
Placebo. Seguimiento medio de 2 años (>925
eventos). Punto Final Primario: Muerte, IM, AI
documentada que requiriera hospitalización,
revascularización (> 30 días después de la

randomización), stroke.
Los Criterios de Inclusión fueron: 1.
Hospitalización por IAM o AI de alto riesgo< 10
días; 2. Colesterol Total = 240 mg/dL ( <200 mg/dL
si se encontraban en tratamiento hipolipemiante);
3. Paciente estabilizado (sin isquemia, insuficiencia
cardíaca, post angioplastia si desarrollada).
En el grupo ¨Terapia Estándar¨con Pravastatina
el LDLc disminuyó un 21% a los 30 días de la
randomización y el LDLc medio final fue de 95 mg/
dL. En el grupo ¨Terapia Intensiva¨ con Atorvastatina
el LDLc disminuyó un 49% a los 30 días de la
randomización y el LDLc medio final fue de 62 mg/
dL: p<.001.
La incidencia de eventos (Muerte o Eventos
Cardiovasculares Mayores) a los 30 meses de
seguimiento fue de 26.3% con 40 mg de
Pravastatina y de 22.4% con 80 mg de
Atorvastatina, una Reducción del Riesgo del 16%,
p .005.
En conclusión, en pacientes recientemente
hospitalizados dentro de los 10 días por un síndrome
coronario agudo, la reducción ¨Intensiva¨ del LDLc
(LDLc medio 62 mg/dL), comparada con la
¨Moderada¨ (LDLc medio 95 mg/dL) redujo el riesgo
de mortalidad total o eventos cardíacos mayores
en 16% (p . 005). Los beneficios se encontraron
en todos los puntos finales cardiovasculares,
excepto el stroke, fueron evidentes ya a los 30 días,
y se mantuvieron a lo largo de los 2.5 años de
seguimiento. (9)
Las conclusiones son ya insinuadas por las con-
clusiones del Estudio MIRACLE (Myocardial
Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol
Lowering), con las diferencias de que en este se
estudiaron pacientes hospitalizados por angina ines-
table o infarto no-Q, randomizados < 96 horas a 80
mg /día de Atorvastatina versus Placebo, con un
seguimiento de 16 semanas. Se encontró una re-
ducción significativa en la reducción del empeora-
miento de la angina con evidencia objetiva de
isquemia que requiriera hospitalización urgente del
8.4% con placebo a 6.2% con atorvastatina (Re-
ducción del Riesgo Relativo del 0.74, p .02). La
incidencia de Stroke fatal o no se redujo de 1.6%
con placebo a 0.8% con atorvastatina ( RR 0.5,
p.045) (10,11).
El A to Z Trial (JAMA 2004) estudió a 4497
pacientes con Infarto Agudo de Miocardio con
Supradesnivel del ST (STEMI) y Sin Supradesnivel
del ST (NSTEMI), Colesterol Total < 250 mg/dL (sin
límite inferior). Los pacientes recibieron 40 mg de
Simvastatina durante1 mes y luego fueron
randomizados a 80 mg de Simvastatina ó Placebo
por 4 meses. Continuaron con 20 mg de
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Dislipidemias en el 2005
Simvastatina durante 2 años.
Estudio muy complejo. El LDLc medio en el
Grupo Sinvastatina 80mg fué de 66 mg/dL y en el
Grupo Placebo 81mg/dL. La tasa de eventos con
simvastatina se redujo desde el 16.7% al 14.4%
(RRR 11%, NS).
NUEVAS EVIDENCIAS ACERCA DE UNA
REDUCCIÓN LIPÍDICA INTENSIVA EN
PACIENTES CORONARIOS ESTABLES
Estudio TNT: Treating to New Targets. La hi-
pótesis del estudio TNT fue que la reducción de los
niveles de LDLc a niveles inferiores a los 100 mg/
dL podrían brindar beneficios adicionales. Se es-
tudiaron 10.001 pacientes con Coronariopatía Es-
table y LDLc entre 130-250 mg/dL, Triglicéridos <
600 mg/dL. Todos los pacientes recibieron 10 mg/
día de Atorvastatina durante 8 semanas y luego se
randomizaron a 10 mg/Atorvastatina/día y 80 mg
Atorvastatina/día. El seguimiento medio fue de 4.9
años. Los puntos finales fueron Muerte Cardíaca,
Infarto de Miocardio, Reanimación luego de Paro
Cardíaco, Stroke fatal y no fatal.
La reducción del LDLc en el grupo Atorvastatina
80 se acompañó de 1. Una RR del 22% en la inci-
dencia de Eventos Cardiovasculares Mayores [Pun-
to Final Primario]: IC 0.78 (0.69-0.89), p < 0.001;
2. Una RR del 25% en la incidencia de Stroke, fatal
o no fatal: IC 0.75 (0.59-0.96), p= 0.02; 3. Ausen-
cia de cambios en Mortalidad No-Cardiovascular:
cáncer, otras causas no traumáticas; 4. Mayores
efectos adversos con la dosis de 80 mg: 8.1% vs
5.8%, p<0.001; discontinuación del tratamiento:
7.2% vs 5.3%, p<0.001; ALT/AST >x3 VNA, 1.2%
vs 0.2, p<0.001; mialgia NS.
CONCLUSIONES
La actualización 2004 del ATP III 2001 incluye
las siguientes modificaciones: 1. LDLc óptimo en
pacientes de riesgo muy alto < 70 mg/dL; 2. Se
define riesgo muy alto a los pacientes coronarios
con: múltiples factores de riesgo (diabetes); facto-
res de riesgo mal controlados (tabaquismo); sín-
drome metabólico ; síndrome coronario agudo. 3.
Se definen los objetivos LDL estándar para el Ries-
go muy Alto, Alto y Moderadamente Alto. Igualados
o superados los mismos iniciar terapia
farmacológica. 4. Se definen objetivos opcionales
para el Riesgo Muy Alto y Moderadamente Alto.
La rosuvastatina es la estatina con efectos
más potentes sobre LDLc . Sin embargo, produce
lesión muscular y daño renal inacepablemente ele-
vados. En EEUU el Public Citizen´s Health Research
Group ha solicitado a la FDA que la misma sea
11
 Dislipidemias en el 2005

retirada del mercado. BIBLIOGRAFÍA

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(Niemann-Pick C1 Like 1 Protein), disminuyendo 1. NCEP. JAMA 2001; 285(19): 2486-97.
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colesterol alcanzada es similar a las dosis más al-
tas de estatinas utilizadas como monoterapia. Dro- 3. Blasetto JW, MD, MPH, Senior Director, Clinical Research
ga con dudosa nocividad hepática, muy bien tole- CRESTOR ® Clinical Development Efficacy. 24/04/05.
rada. A la fecha, se carece de resultados de estu-
4. Hutchinson HG, MD, Vice President, Clinical Research
dios en prevención primaria y secundaria.
CRESTOR ® Safety. 24/04/05
El ácido nicotínico es la droga de elección en
el manejo del HDLc bajo y de la Hipertrigliceridemia. 5. Sidney Wolfe M.D. THE LANCET Vol 363 June 26, 2004
En el la actualización 2004 del ATP III se la incluye
en el tratamiento de pacientes con Riesgo Alto si, 6. Dr. Sidney Wolfe. Public Citizen’s Health Research Group
luego de lograda la meta LDLc, persiste la Oct. 29, 2004 http://www.worstpills.org
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Project (JACC 1986) y el HATS (HDL
Atherosclerosis Treatment Study), (NEJM 2001) 8. Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–1255

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TNT: Treating to New Targets
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La reducción ¨Intensiva¨de LDLc a < 100 mg/
dL con 80 mg de atorvastatina se traduce en 10. Libby P. Circulation 1995;91:2844–2850.
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agudos (Estudio PROVE IT–TIMI 22: PRavastatin 11. Vaughan CJ et al. Lancet 1996;348:1079–1082
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como en la coronariopatía crónica estable ( Estudio 12. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.
TNT: Treating to New Targets)

12 VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)