Sunteți pe pagina 1din 60

SCOALA POSTLICEALA SANITARA „CHRISTIANA” PITESTI

Calificare profesionala –Asistent medical -farmacie

PROIECT DE ABSOLVIRE

TEMA : ANTIBIOTICE AMINOGLICOZIDICE

Coordonator
Farmacist primar
DUMITRESCU Alexandrina

Absolvent
Tomescu (Calma) Ionela-Carmen

PITESTI 2009
CUPRINS

1. Memoriu explicativ 5
2. Cap. I. Antibiotice si chimioterapice 6
2.1. Acţiunea bactericida si bacteriostatica 9
2.2. Mecanismul de acţiune 9
2.3 .Rezistenta la chimioterapice 11
2.4 .Spectrul antimicrobian 14
2.5 .Utilizarea chimioterapicelor 15
2.6. Reactii adverse 18
2.7 .Asocierea chimioterapicelor 20
3. Cap. II. Antibiotice aminoglicozidice 21
3.1. Generalitati 21
3.2. Mecanismul de acţiune 22
3.3. Mod de administrare 23
3.4. Intrebuintari 25
3.5. Reacţii adverse 26
3.6. Dozarea aminoglicozidelor 27
4. Cap. III. Grupe de antibiotice cu structura aminoglicozidica 28
4.1.Gentamicina 28
4.1.1.Generalitati 28
4.1.3.Proprietati fizice si chimice 28
4.1.4.Mecanismul de acţiune 29
4.1.6.Reactii adverse 30
4.1.7.Actiune farmacodinamica 30
4.1.8.Mod de administrare 30
4.1.9.Forme farmaceutice 30
4.2.Streptomicina 31
4.2.1.Generalitati 31
4.2.2.Proprietati fizice si chimice 32
4.2.3.Preparare 32
4.2.4.Dozare 34
4.2.5.Actiune farmacodinamica 34
4.2.6.Mecanismul de acţiune 34
4.2.7.Reactii adverse 35

2
4.2.8.Sulfatul de streptomicina 35
4.2.9.Mod de administrare 35
4.3.Amicacina 36
4.3.1.Generalitati 36
4.3.2.Proprietati fizice 36
4.3.3.Actiune farmacodinamica 36
4.3.4.Reactii adverse 37
4.3.5.Mod de administrare 38
4.4.Kanamicina 38
4.4.1.Generalitati 38
4.4.3.Proprietati fizice si chimice 39
4.4.4.Actiune farmacodinamica 39
4.4.5.Reactii adverse 39
4.4.6.Mod de administrare 40
4.5.Paromomicina 41
4.5.1.Generalitati 41
4.5.2.Proprietati fizice si chimice 41
4.5.3.Actiune farmacodinamica 42
4.5.4.Reactii adverse 42
4.5.5.Mod de administrare 42
4.6. Neomicina sulfat 43
4.6.1.Generalitati 43
4.6.2.Proprietati fizice 44
4.6.3.Actiune farmacodinamica 44
4.6.4.Reactii adverse 45
4.6.5.Mod de administrare 45
5. Concluzii 47
6. Forme farmaceutice 48
7. Bibliografie 50
8. Anexe 51

3
4
MEMORIU EXPLICATIV

Cercetarile in domeniul antibioticelor cunosc si in prezent o mare


dezvoltare. S-au descoperit,pornind de la penicilina-primul antibiotic-
numeroase antibiotice noi,multe obţinute prin sinteza sau
semisinteza.Folosite iniţial numai in terapeutica umana ,antibioticele
sunt utilizate si in zootehnie , pentru combaterea unor boli , etc. Dintre
acestea , penicilinele constituie o clasa de antibiotice larg folosite in
prezent.
Antibioticele sunt compuşi cu structuri chimice foarte diferite care
isi datoresc utilizarea eficacităţii si specificităţii pe care o reprezintă fata
de numeroase microorganisme.
Au fost date multe definiţii acestor medicamente , dar progresele
din ultimii ani au arătat ca nici una dintre ele nu au fost corespunzătoare.
In termeni mai generali, antibioticele sunt considerate astăzi un grup de
substanţe chimice organice provenite din metabolismul celulelor vii sau
obţinute prin semisinteza,unele reproduse prin sinteza , care in soluţii
foarte diluate au proprietatea de a opri dezvoltarea si chiar de a distruge
unele microorganisme .Prin aceasta ,care este numai provizorie ,se
restrânge folosirea termenului de antibiotice la substanţele capabile sa
inhibă creşterea (acţiune bacteriostatica)sau sa distrugă agenţii patogeni
(acţiune bactericida),specificându-se ca sunt substanţe elaborate de
celulele vii sau obţinute prin semisinteza .
Antibioticele noi sunt întrebuinţate in prezent numai ca auxiliare
ale penicilino-terapie
,acolo unde ea nu este activa sau când prin sinergism se măreşte
activitatea ei terapeutica . Deşi penicilina se utilizează chimic pe scara
larga, indicele penicilino-rezistentei microbiene a crescut in mod
neglijabil ,de la 5% la 10% pentru totalitatea infecţiilor cui germeni
sensibili, excepţie făcând gonoreea meisseriana , la care indicele a
crescut de la 5% la 25%.
Industria penicilinei ocupa astăzi un loc important in industria
chimica si valoarea producţiei anuale a acestui antibiotic depaseste in
unele tari valoarea tuturor industriilor chimico-fermentative luate
împreuna, inclusiv cea a alcoolul

5
2 . Cap. I. Antibiotice si chimioterapice

-Generalitati-

Pentru a înţelege ce a însemnat descoperirea substanţelor


antimicrobiene in general ,trebuie sa aruncam o privire retrospectiva in
istoria acestor descoperiri si istoria patologiei infectoiase.
Lupta contra infecţiilor a început inca din secolul trecut , cu
introducerea asepsiei si antisepsiei. Apoi, in urma cercetărilor
bacteriologice ale lui Knoch Pasteur si a altor mari bacteriologi ai lumii,
descoperirea sărurilor si a vaccinurilor specifice a făcut sa dispară
aspectul grav,pastilential al unor boli ca:pesta(ciuma), holera, morva.
Elerich a pus bazele chimioterapiei antibacteriene. Acesta dorea sa
găsească substanţe chimice care sa atace microbii in organismul uman
fara ca acesta sa fie lezat in celulele si organele sale(„gloanţe
fermecate”).Astfel s-a descoperit tratamentul chimic al malariei
,sifilisului, spirocheţilor-epoca chimioterapiei pure
Sulfamidele au marcat începutul epocii chimioterapiei moderne
Preparate acum 50 de ani, au fost aplicate in terapia erizipelului de
către Domaghlk.
Prin prepararea sulfamidelor albe (Albucid,Eubasinum, s-a văzut
pentru prima data ca boli cu evoluţie, de regula, mortala deveneau boli
vindecabile: meningite purulente, unele septicemii , morva (răpciuga,)
nocardioza,toxoplasmoza.
Sulfinele au dat rezultate bune in tratamentul si profilaxia leprei,
deschizând perspectiva reîncadrării leprosului in societate si in familie
;in prezent si-au mărit valoarea in tratamentul leprei prin asocierea cu

6
alte antibiotice(rifampicina).
Penicilina –primele aplicări terapeutice ale acesteia au fost făcute in
plăgile din al-2-lea Război Mondial, apoi in alte infecţii .Cu penicilina
sa realizat vindecarea multor boli cu evoluţie anterior letala:septicemii
streptococice si stafilococice, stafilococia maligna a fetei, gangrena
gazoasa,endocariditele streptococice, meningitele meningococice si
pneumococice, apoi scăderea mortalităţii in scarlatina , in pneumonii, in
febra recurenta.
Daca scarlatina era o boala ce punea mari probleme, astăzi se
vindeca in câteva zile fora complicaţii.
Cu ajutorul streptomicinei (descoperita in 1994) s-a obţinut pentru
prima data vindecarea formelor de tuberculoza, anterior inevitabil
mortale(meningita laringita,enterocolita,peritonita,ftizia acuta).
Chimioterapicele sunt medicamente cu acţiune toxica specifica
asupra diferitelor microorganisme patogene-bacterii, rickettsii,fungi
protozoare si asupra helmintiilor . Chimioterapicele pot fi separate
întrucâtva artificial, in doua grupe:
- antibiotice
- chimioterapice de sinteza
Antibioticele sunt chimioterapice produse de microorganisme sau
sintetizate după modelul compuşilor naturali.
Antibioticele si chimioterapicele , spre deosebire de majoritatea
antisepticelor, au o acţiune selectiva , in sensul ca sunt nocive pentru
agenţii patogeni in concentraţii care nu sunt dăunătoare tesuturilor
microorganismului.
Chimioterapicele lucrează in mod electiv asupra unui anumit
microorganism(este etiotrop)-aceasta este semnificaţia „gloanţelor
fermecate” ale lui Erelich si ale savanţilor contemporani.
Cele mai multe din antibioticele folosite in terapeutica provin din
mucegaiuri aparţinând la diferite genuri
Penicillium,Streptomyces.Cateva au origine bacteriana dar sunt
întrebuinţate limitat din cauza toxicităţii sistemice relativ mari. Exista
si antibiotice produse de plante superioare, dar cele cunoscute pana in
prezent nu au importanta terapeutica.
Structura chimica cuprinde:aminoacizi condensaţi,

7
polipeptide,sisteme inelare,aminoglicozide,etc,neintalnite obisnuit
printre componentele materiei vii.Principalele grupe de antibiotice sunt
prezentate in tabelul următor:
TABELUL NR 1
Grupe de antibiotice Antibiotice

Nr. crt.
1 Beta-lactamice Peniciline
Cefalosporine
2 Aminoglicozide Streptomicina
Gentamicina
Kanamicina
Amikacina

Tetraclicine

3
4 Macrolide antibacteriene Eritromicina
Antifungice Amfotericina
B
Nistatina
5 Ansaminice Rifampicina
6 Polipeptide Polimixinele
Bacitracina

Unele antibiotice-
cloramfenicolul,lincomicina,clindamicina,vancomicina,griseofulvina-nu
pot fi clasificate in nici una din grupele de mai sus
Chimioterapicele de sinteza sunt molecule imaginate de om si
obtinute prin sinteza . In aceasta grupa sunt cuprinse sulfamidele si
sulfonele, trimetroprimul, acidul aminosaliclic, etanbutolul,
izoniazida,adidul nalidixic,nitrofurantoida- care au propietati

8
antibacteriene, clotrimazolul, miconazolul si toluaftatul-care sunt
antifungice,metronidazolul-un antiparazitaric, si altele.

2.1. ACTIUNEA BACTERICIDA SI BACTERIOSTATICA

Acţiunea antimicrtobiana a chimioterapicelor poate fi de tip


bactericid sau bacteriostatic.
Acţiunea bactericida: consta in intoxicarea ireversibila letala a
germenilor microbieni, la concentraţiile minime inhibitorii (sau ceva mai
mari ) de chimioterapice. Efectul se instalează in 2-3 ore, corespunzător
la cca. 6-10 generatii de germeni,timp in care inoculul microbian se
reduce cu
mult mai mult de 99,9%. Se descrie o acţiune bactericida absoluta, care
interesează germenii chiar când sunt in repaus ( de exemplu, in cazul
polimixinelor) si o acţiune degenerativ-bactericida, care este operanta
numai asupra germenilor in profilare ,cu metebolism activ (de exemplu,
pentru peniciline si cefalosporine )
Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele si
cefalosporinele ,streptomicina, gentamicina, rifampicina, polimixinele
bacitracina
Acţiunea bacteriostatica: consta in inhibarea multiplicării
germenilor. Aceştia pot fi omoraţi cu timpul in „vivo”, prin intervenţia
mecanismelor de apărare a organismului
Principalele chimioterapice bacteriostatice sunt: sulfamidele,
tetraciclinele ,cloramfenicolul ,eritromicina clindomicina
Unele bacteriostatice au propietati bactericide la concentraţii de
câteva ori mai mari decât cele minime inhibitorii.

2.2. MECANISMUL DE ACTIUNE

Chimioterapicele pot acţiona:


a)– la nivelul peretelui celulei bacteriene, inhibând biosinteza
b)– la nivelul membranei citoplasmatice (care intervine in reglare

substanţelor din structura peretelui;

9
permeabilităţii celulei si in sinteza proteinelor) producând inhibiţia
funcţiilor ei;
c)– asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice prin doua
mecanisme:
- inhibarea sintezei proteice :sunt mai active in fata de multiplicare
, dar cu efecte in faza de repaus;
antagonism competitiv, inhibând sinteza cizilor nucleici: sunt
active numai in faza de multiplicarea germenilor
Penicilinele si cefalosporinele, bacitracina, cicloserina,
vancomicina, inhiba biosinteza peretelui microbian interferând diferite
etape ale formarii unui polimer glicopeptidic din structura acestuia.
Consecutiv, bacteriile nu mai pot face fata variaţiilor osmotice ale
mediului ambiant (mediu intracelular al microorganismelor
hiperton),rezultând liza si moartea celulara. In anumite condiţii, un
număr mic de microorganisme pot persista sub forma
de protoplasti sferici, lipsiţi de perete. Antibioticele care acţionează
asupra peretelui celular bacterian nu sunt active numai in timpul
diviziunii, atunci când acesta este edificat, acţiunea lor fiind degenerativ-
bactericida. Germenii in repaus ca si cei lipsiţi de perete ( micoplasme)
nu sunt sensibili
Unele chimioterapice acţionează asupra membranei. citoplasmatice
Astfel, polimixinele, care au proprietati detergente , lezează membrana
unor bacterii. Consecutiv, acestea pierd , in mediul înconjurător
constituenţi citoplasmatici si mor. Antibioticele polinice( anmfotericina
B, nistatina) formează complexe cu anumiţi steroizi din structura
membranei unor ciuperci. Rezulta permeabilizarea membranei, cu
pierderea de ioni,aminoacizi si alte componente,cea ce explica
propietatile fungistatice si fungicide. Acţiunea nu este dependenta de
multiplicare, exercitându-se si in faza repaus.
Un număr mare de chimioterapice isi datoresc efectul împiedicării
sintezei proteinelor de câtre microorganismele patogene. Astfel ,
novobiocina interfera sinteza ADN ,iar rifampicina si , posibil
,griseofulvina blochează sinteza ARN. Cloramfenicolul ,tetraciclinele,
aminoglicozidele, macrolidele, clindamicina inhiba sinteza proteinelor la
nivelul ribozomilor, modificând reacţia de transfer a aminoacizilor

10
activaţi sau formarea de polizomi din ribozomii liberi si ARN m .Un caz
particular este cel al sulfamidelor si trimetoprimului care acţionează ca
antimetaboliti in procesul de formare a acidului folic, respectiv a folatilor
activi,factori metabolici microbieni esenţiali pentru sinteza acizilor
nucleici.
Blocarea sau modificarea formarii proteinelor determina o acţiune
bacteriostatica sau bactericida, in funcţie de gravitatea perturbării
metabolice. Efectul nu este dependent de multiplicare,dar bacteriile
trebuie sa aibă un metabolism activ ca sa fie vulnerabile la acest tip de
intervenţie metabolica

2.3. REZISTENTA LA CHIMIOTERAPICE

Noţiunea exprima capacitatea microorganismelor de a se menţine


in stare activa si de a se multiplica in prezenta concentraţiilor de
substanţerealizate in sânge sau in ţesuturi. Mecanismele instalării
rezistentei sunt:
-producerea de enzime care modifica substanţa
antimicrobiana(exemplu, betalactamaza);
-modificarea permeabilităţii microorganismului pentru medicament
(exemplu, pentru tretracicline, aminoglicozide);
-dezvoltarea unei structuri-ţinta aleatoare pentru medicament
(exemplu, receptor alterat pe ribozomul bacterian la microorganisme
rezistente la eritromicina).
-dezvoltarea unei cai metabolice care ocoleşte reacţia inhibata de
medicament (exemplu,sulfamidele);
-dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei , dar
mai puţin sensibila la medicament (exemplu, sulfamide).
Germenii microbieni, ca si alte organisme patogene , pot prezenta o
rezistenta naturala sau pot deveni rezistenţi la chimioterapice.
Semnificaţia rezistentei este relativa-se considera insensibile
microorganismele pentru care concentraţia de chimioterapic realizata la
nivelul locului de acţiune, in vivo , este inferioara concentraţiei minime

11
inhibitorii determinata in vitro, in aceasta situaţie germenii patogeni
nu pot fi intoxicaţi la nivelul macroorganismului si infecţia nu poate fi
controlata la nivelul specific.
Rezistenta naturala care caracterizează bacteriile din afara
spectrului de acţiune al chimioterapicului (aşa cum acesta a fost stabilit
iniţial ), este un fenomen fixat genetic aparţinând anumitor tulpini sau
specii microbiene . Exemple sunt : rezistenta relativa a bacililor gram-
negativ fata de penicilina G, sau rezistenta bacteriilor fata de
antibioticele antifungice cu structura polenica.
Rezistenta dobândita se datorează pe mutaţii cromozomiale sau
achiziţiei de plasmide .Ea este favorizata de chimioterapice, care exercita
o presiune de selecţie a indivizilor existenţi. Starea de sensibilitate poate
reveni cu timpul, când influenta chimioterapicelor încetează, cea ce
sugerează unele avantaje biologice ale tipului originar de bacterii.
Mutaţiile cromozomiale, responsabile de rezistenta dobândita,
survin in mod spontan cu o frecventa de 10 … 10 per celula si per
generaţie.Chimioterapicele pot contribui la selecţionarea mutaţilor
rezistenţi, prin intoxicarea electiva a germenilor sensibili.
Rezistenta poiate apare brusc (’’ single step’’)- de exemplu
streptomicina, rifampicina, eritromicina, izoniazida, acid nalidixidic; in
acest caz gradul de rezistenta este mare si independent de concentraţia
chimioterapicului. Penicilinele (cu excepţia carbenicilinei ),
cefalosporinele, cloramfenicolul, polimixinele, sulfamidele, nitrofuranil,
determina dezvoltarea lenta a rezistentei, care necesita mutaţii succesive
Genele mutante se transmit ereditar , transferul de la o celula la alta
este relativ rar. Rezistenta cromozomiala constituie o componenta
semnificativa a rezistentei bacteriilor la chimioterapice, fiind importanta
îndeosebi pentru gonococi, enterococi, Pseudomonas si
Enterobacteriaceae
Plasmidele sunt elementele extracromozomiale de ADN, care
cuprind factorii R, responsabil de rezistenta. Majoritatea conţin si un
factor sexual –factorul de transfer al rezistentei (RTF)-care face posibila
conjugarea, respectiv transferul pe cale sexuala a factorilor R de la o
celula la alta.
Rezistenta plasmidica se transmite frecvent intre germenii

12
aparţinând la specii sau genuri diferite. Transmiterea se face prin diverse
mecanisme: conjugare, traducere ( prin intermediul bacteriofagilor ) ,
transformare sau transpoziţie. Conjugarea se produce mai ales in cazul
bacililor gram-negativ Escherichia , Klebsiella, Serratia, Proteus,
Pseudomonas-si este caracterizata prin apariţia brusca rezistentei.
Traducerea bacteriofagica este posibila numai pentru plasmidele de
dimensiuni relativ mici, proprii stafilococului auriu si a unor colibacili.
Rezistenta plasmidica a fost descrisa pentru peniciline si
cefalosporine,meticilina,eritromicina si
lincomicina,aminoglicozide,tetracicline,cloramfenicol, sulfamide si
trimetoprim.
Incapacitatea chimioterapicelor de a-si exercita acţiunea toxica
specifica asupra germenilor rezistenţi se datorează intervenţiei mai
multor mecanisme. Unele chimioterapice sunt inactivate de enzime
produse de bacteriile rezistente. Astfel, penicilinele si cefalosporinele
sun t inactivate de beta-lactamaze mediate plasmidic (pentru
stafilococi)sau cromozomial. Aminoglicozidele sunt inactivate de
enzime mediate plasmidic, ca O-nucleozida, O-fosforilaza si O-acetilaza,
iar cloramfenicolul este inactivat de
acetiltransferazaModificarea permeabilitatii si transportului membranar
la
nivelul celulei bacteriene face ca anumite antibiotice sa nu mai poată
ajunge la locul de acţiune.
Acesta este mecanismul rezistentei mutationale a unor tulpini de
gonococ la penicilina, cloramfenicol, tetraciclina, streptomicina.
Rezistenta de natura plasmidica la meticilina este atribuita modificării
unui mecanism transportator pentru antibiotic. O alta posibilitate consta
in alterarea locului unde acţionează chimioterapicele- de exmplu anumite
unitati ribozomiale din celulele bacteriene- ceea ce nu mai permite o
interacţiune eficace. Astfel se explica rezistenta mutationala a
genococului la streptomicina si enterococului la eritromicina.
Unele bacterii cunoscute sub numele de „persisteri” pot supravieţui
in prezenta chimioterapicelor bactericide, deşi sunt sensibile la acestea
Fenomenul se intalneste mai frecvent in tuberculoza, lepra, bruceloza,
tifos, infecţii stafilococice si streptococice. Ele se pot datora unor

13
condiţii locale sau asocierii de chimioterapice bacteriostatice,care
favorizează persistenta unora dintre germeni.
Instalarea rezistentei este influientata de factori dependenţi de:
a) substanţa (instalarea rapida la streptomicina,
kanamicina,gentamicina,rifampicina,acid nalidixic;instalare
lenta la peniciline, cefalosporine , bacitracine, plimixine,
sulfamide,trimetoprim; instalarea medie la nitrofurani,
cloramfenicol, tetraciclina);
b) microorganisme(tot mai multe tulpini de stafilococ,
gonococ,streptococ viridans devin rezistente);
c) localizarea focarului

2.4. SPECTRUL ANTIMICROBIAN


Totalitatea microorganismelor sensibile la un chimioterapic
reprezintă spectrul antimicrobian al acestuia. Sensibilitatea genului
cauzal al infecţiei se determina obişnuit folosind metode difuzimetrice
indeosebi metoda rondelelor: cu cat diametrul zonei de inhibiţie a culturii
din jurul rondelei inhibata in chimioterapic este mai mare , cu atât
tulpina este mai sensibila. Aceasta metoda este foarte utila, dar nu poate
măsura decât activitatea bacteriostatica. Tehnicile de diluţie a
chimioterapicelor in medii lichide, permit pe langa testarea
sensibilităţii, stabilirea concentraţiei minime inhibatorii sau CMI-
concentratia cea mai mica ca împiedica dezvoltarea vizibila a culturii
după 18-24 ore de incubaţie si, eventul, a concentraţiei minime
bactericide sau CMB – concentraţia cea mai mica necesara sterilizării
mediului , sau care scade cu 99.9% numărul bacteriilor. Aceste tehnici
furnizează informaţii suplimentare, dar sunt mai laborioase si mai
costisitoare decât metodele difuzimetrice. Testele de evaluare rapida a
sensibilităţii prin monitorizarea electronica a turbidităţii culturilor au
avantajul obţinerii rezultatelor in 4-6 ore, sunt perfect reproductibile, dar
furnizează numai date calitative sau semicantitative si sunt costisitoare
Chimioterapicele diferă prin spectrul antimicrobian.

14
O clasificare imperfecta, dar utila terapeutic, le împarte in:
- chimioterapice cu spectrul îngust, de tip penicilina G, grupa in care
sunt cuprinse penicilina G, eritromicina, vancomicina, clindamicina etc.,
care afectează cocii gram-pozitiv, cocii gram-negativ si bacilii gram-
pozitiv;
- chimioterapice cu spectrul îngust, de tip streptomicina, grupa in care
sunt cuprinse streptomicina, gentamicina si alte aminoglicozide,
polimixinele, care afectează cocii gram-pozitiv, cocii gram-negativ si
bacilii gram-negativ;
- chimioterapice cu spectru larg, de tip tetraciclina, grupa in care sunt
cuprinse tetraciclinele, cloramfenicolul, ampicilina si alte peniciline
asemănătoare , cefalosporine,sulfamidele, care pot afecta cocii si bacilii
gram-pozitiv si gram-negativ, spirochetele, mioplasmele, rickettsiile,
chlamidiile.
Spectrul antibiotic iniţial, aşa cum a fost stabilit la introducerea
fiecărui chimioterapic in terapeutica, se îngustează cu timpul prin
dezvoltarea rezistentei diferitelor bacterii. Astfel, in prezent, cca. 80%
din tulpinile de
stafilococ patogen sunt rezistente la penicilina G, majoritatea tulpinilor
de bacili gram-negativ, ca si o parte din tulpinile de bacil tuberculos sunt
rezistente la streptomicina, o buna parte din tulpinile bacililor gram-
negativ, stafilococi sin enterococi, sunt rezistente la tetracicline.
Stafilococul auriu
patogen,enterococul,enterobacreriaceele,proteusul,piocianicul,au
devenit,in majoritate,rezistenti la chimioterapicele clasice

2.5. UTILIZAREA CHIMIOTERAPICELOR

Extinderea considerabila a rezistentei bacteriene obliga la folosirea


corecta a chimioterapicelor, pentru a se evita situaţia de a ramane fara
apărare in fata bolilor infecţioase
Condiţiile clinice impun utilizarea diferenţiala a chimioterapicelor,
care trebuie indicate cu judiciozitate, ţinând seama de felul infecţiei, de
particularităţile organismului gazda si de riscurile eventualelor reacţii

15
adverse.
Abordarea raţionară a infecţiilor implica izolarea si identificarea
agentului patogen si stabilirea sensibilităţii sale la chimioterapice. Exista
insa si excepţii. Astfel, in anumite situaţii tratamentul trebuie început
imediat, in mod empiric, rezultarea produselor patologice necesare
pentru antibiograma, dar înainte de a cunoaşte rezultatele acesteia.
Meningita bacteriana, bacteriemia cu germeni gram-negativ, infecţiile la
bolnavi cu neuropenie sau la cei plenectomizati pot genera septicemii
grave, de aceea necesita administrarea urgenta de chimioterapice
folosind agenţi care asigura un spectru antimicrobian larg. Uneori
examenul clinic permite restrângerea listei microorganismelor suspectate
la unul sau câteva, de sensibilitate cunoscuta.
Unele particularitatea epidemiologice- de exemplu răspândirea in
mediul spitalicesc a stafilococului auriu rezistent la meticilina- pot
influenta alegerea antibioticului. Caracteristicile epidemiologice variază
insa, deseori, de la o tara la alta, de aceea transpunerea datelor
presupune discernământ.
Condiţiile clinice ale infecţiilor nu se suprapun intotdeauna
conditiilor in vitro in care s-au realizat izolarea agentului cazual si
antibiograma.
Testarea in vitro poate indica sensibilitatea atât fata
chimioterapicele bactericide, cat si fata de cele bacteriostatice, dar
folosirea acestora trebuie făcuta in mod diferenţiat.
Un alt element priveşte concentraţiile active in ţesutul infectat.
Când mecanismele de apărare a organismului sunt integre, sunt
suficiente niveluri de chimioterapic relativ mici, care sa intoxice
bacteriile intr-atât incat sa devina vulnerabile. Când mecanismele de
aparare sunt deficitare, este nevoie de concentraţii mai mari , cea ce este
simplu de realizat pentru chimioterapicele cui toxicitate minima fata de
organismul gazda- cum este penicilina G-dar poate pune probleme
deosebite in cazul celor cu toxicitate mare – de felul amninoglicozidelor
Accesul substanţei active la locul infecţiei este o alta condiţie a
eficacităţii. Infecţiile ţesuturilor prost vascularizate sunt greu de tratat si
impun administrarea de doze mari. Ampicilina se concentrează in bila,
de aceea este de ales infecţiile biliare cu germeni sensibili. Uneori este

16
importanta pătrunderea in celule, anumite bacterii- bacilul tuberculos,
Brucella Legionella- supravieţuind in fagotice. Eficacitatea mare a
rifampicinei se datoreste, printre altele, capacitaţii de a afecta germenii
intracelulari
Eficacitatea aminoglicozidelor este diminuata de prezenta
puroiului(molecule de antibiotic sunt inactivate prin legarea de acizi
nucleici rezultaţi din distrugerea celulara) cxand pH-ul este acid si in
condiţii de anaerobioza, ceea ce se întâmpla in cazul abceselor
voluminoase. Mediul acid in urina micşorează eficacitatea
aminoglicozidelor eritromicinei si clindomicinei, dar o favorizează pe
cea a tetraciclinei si nitrofurantocinei. Curăţirea ţesuturilor necrotice,
drenarea abceselor, îndepărtarea unor corpuri străine infectate sunt
uneori masuri adjuvante indispensabile pentru rezolvarea infecţiei.
In afara indicaţiilor curative, chimioterapicele sunt uneori utile
profilactic, dar indicaţiile in acest scop sunt limitate. Actualmente se
considera obligatorie administrarea de penicilina G,
fenoximetilpenicilina sau benzatinpenicilina G (după caz ), pentru
evitarea infecţiilor streptococice in vederea profilaxiei reumatismului
poliarticular acut si la bolnavi cu arsuri intense de gradul III. La
persoanele cu vulvalopatii cardiace care suferă anumite intervenţii
chirurgicale, este necesara folosirea de chimioterapice pentru profilaxia
endocarditei bacteriene, când se fac intervenţii dentare se administrează
penicilina G eventual in asaociatie cu streptomicina pentru înlăturarea
streptococilor, iar in cazul intervenţiilor asupra intestinului sau tactului
genito- urinar se recomanda penicilina G sau ampicilina, împreuna cu
gentamicina sau streptomicina pentru a înlătura enterococii.
Cunoaşterea farmacocineticii chimioterapicelor este un factor
important pentru folosirea lor raţionala, regulile generale ale acestui
domeniu al farmacologiei fiind valabile si pentru medicamentele
chimioterapice.
Calea de administrare cea mai avantajoasa este cea orala atunci
când este posibila. In infecţiile grave se prefera injectarea,in vederea
realizării de concentraţii superioare in organism. La bolnavii in colaps
este de ales calea intravenoasa. Se considera de dorit menţinerea
constanta a concentraţiei inhibitorii in ţesuturile infectate. Durata

17
tratamentului variază in funcţie de destinaţie. Vârsta, bolile hepatice,
bolile renale, solicita modificarea dozelor pentru unele chimioterapice.
Măsurarea nivelului plasmatic al chimioterapicelor este uneori
(util?), in cazul administrării de compuşi cu potenţial toxic
Capacitatea de legare a chimioterapicelor de proteinele plasmatice
determina proporţia formei libere active. Ea este importanta pentru
măsura in care medicamentul filtrează gomerular pentru timpul de
injumatatire plasmatic.

2.6. REACTII ADVERSE

Chimioterapicele provoacarelativ frecvent reacţii adverse , ceea ce


alături de utilizarea lor larga – a făcut ca medicamentele aparţinând
acestei grupe sa devina o importanta cauza de patologie introgena
Reacţiile adverse pot fi clasificate, după mecanismul lor, in:
-toxice
-alergice
- de cauza bacteriologica
Reacţiile toxice: datorita substanţei nemodificate sau a unor
produşi rezultaţi prin biotransformare, apar in condiţii de supradozare.
Ele pot afecta diferite aparate si sisteme. Printre cele mai cunoscute sunt
efectele ototoxice provocate de antibioticele aminoglicozidice si
vancomicina, leziunile renale produse de aminoglicozide, vancomcina,
polimixine si cefaloridina, efecte murotoxice ale dozelor mari de
penicilina G si ale nitrofurantoinei, icterul produs de sulfamide,
rifampicina, eritromicina, estolat toxicitatea hepatica a tetraciclinelor
afectarea toxica a sangelui prin cloranfenicol si sulfamide,etc.Numeroase
chimioterapice, injectate intramuscular sau intravenos,provoaca iritatie
locala cu dureri,tromboflebita.
Reacţiile alergice: posibile pentru toate chimioterapicele , sunt
frecvente pentru peniciline si clindamicina si relativ frecvente pentru
streptomicina, cefalosporine, sulfamide,acid nalidixic si unele
chimioterapice antituberculoase.
Aplicarea locala îndeosebi conduce la sensibilizarea, calea orala
mai puţin. Alergia de diverse tipuri se manifesta prin erupţii cutanate,

18
inflamaţia mucoaselor, fotosensibilizare, febra,soc anafilatic, hemopatiile
alergoimune sunt rare
O buna parte din reacţiile adverse la chimioterapice sunt legate de
acţiunea lor antibacteriana, reprezentând o categorie aparte- aşa numite
reacţii adverse de natura bacteriologica sau biologica. Administrarea
orcarui chimioterapic constituie o intervenţie brutala in ecologia florei
bacteriene, care are uneori consecinte nedorite la nivelul organismului
gazda.
In infecţiile multimicrobiene înlăturarea componentei sensibile la
chimioterapie poate favoriza dezvoltarea germenilor rezistenţi si
agravarea tabloului clinic. Bacteriile nepatogene aparţinând florei
organismului sau cele facultativ patogene de la nivelul pielii ,
mucoaselor , intestinului, pot dezvolta suprainfecţii in cursul
tratamentului cu chimioterapice la care sunt rezistente , mai ales atunci
când capacitatea de apărare a organismului este diminuata. In aceleaşi
condiţii sunt posibile suprainfecţii exogene cu microorganisme rezistente
Folosirea fara discernământ a chimioterapicelor, minimalizarea
asepsiei sau antisepsiei, perfecţionarea mijloacelor de anestezie si a
tehnicilor operatorii, creşterea proporţiei bolnavilor cu mijloace de
apărare antiinfecţioase reduse (bătrâni,diabetici,bolnavi cu infecţii
cronice insuficienta renala cronica etc.), ca si utilizarea unor mijloace
imunodepresive (radioterapie, citotoxice, imunodepresive,glucorticoizi)
au sporit considerabil pericolul infecţiilor intraspitalicesti. In aceste
condiţii, sub presiunea chimioterapicelor s-au selecţionat variante
rezistente la stafilococi, bacili, gram-negativ, ciuperci de felul candidu,
care pot produce infecţii grave.
Administrarea chimioterapicelor pe cale orala îndeosebi, a acelora
cu spectrul larg, (tetracicline, cloramfenicol, aminoglicozide, etc.)
determina reducerea florei bacteriene saprofite di intestin,însoţite
câteodată de dezvolaterea consecutiva a germenilor rezistenti. Pot
surveni infectii grave favorizate de terenul deficitar-enterita
stafilococica, cndidoze. Alte tulburări la nivelul tactului digestiv,
atribuite disbacteriozei, dar la care contribuie si alţi factori(iritaţie locala,
fenomene alergice si toxice) sunt stomatita glosita., esofagita, sindromul
ano-rectal.

19
Reducerea florei intestinale in condiţiile tratamentului îndelungat
cu chimioterapice, administrate oral, favorizează apariţia unor fenomene
de hipovitaminoza privind vitamine ale complexului B si vitaminele K
(îndeosebi vitamina K 2
O alta complicaţie a efectului antibacterian consta in diminuarea
răspunsului imun, ca urmare a eradicării precoce a germenilor patogeni.
Folosirea chimioterapicelor in timpul sarcinii pune probleme
deosebite. In general se recomanda prudenta atât la femeia gravida cat si
la nou-născut. In perioada de lactaţie se vor evita: tetraciclina
streptomicina, cicloserina, trimetoprim, pirimetamina, metronidazol. La
nou născuţi si prematuri sunt contraindicate: izoniazida, acidul nalidixic,
novobiocina, PAS, sulfamide

2.7. ASOCIEREA CHIMIOTERAPICELOR

In principiu, asocierile nu sunt justificate decât in infecţii grave. Se


recurge la asocieri din diverse motive:
-largirea spectrului de activitate ( in infecţii mixte);
-intarzierea instalării rezistentei;
-potentarea efectelor antibacteriene
Pentru asigurarea eficienta asocierilor dozele vor fi aceleaşi ca si in
cazul monoterapiei, se aleg substanţe cu aceleaşi particularitati
farmacocinetice, se evita substanţele care prezinta rezistenta încrucişata.
Inconvienentele posibile constau in sporirea riscului apariţii de
variante microbiene cu rezistenta multipla, o frecventa mai mare a
reactiilor alergice si toxice, o incidenta crescuta asupra infectiilor si un
cost marit.
Infectiile gave impun de multe ori un tratament initial cu asociatie
de chimioterapice care sa acopere un spectru antibacterian cat mai larg,
pana la izolarea, identificarea, stabilirea sensibilitatii agentului patogen
cazual. Infectiile multimicrobiene necesita tratament polichimioterapic.
In alte situatii, pentru eradicarea infectiei este indispensabila
potentarea efectului antimicrobian. In tuberculoza, polichimioterapia este

20
obligatorie pentru a evita sau intarzia aparitia rezistentei.

3. Cap. II. ANTIBIOTICE AMINOGLICOZIDICE

3.1.GENERALITATI

Aminoglicozidele sunt o grupa de antibiotice


aminociclitolaminoglicozidice, prezentand asemanari cu unele
polizaharide din capsula si peretele celulelor bacteriene. Ele pot fi
incadrate in urmatoarele familii chimice:
-familia gentamicinei, care include gentamicina, sisomicina si
netilmicina si familia kanamicinei care include kanamicina, tobramicina
si amikacina, sunt caracterizate prin preznta in molecula a doua
aminozaharuri(derivate de 3-aminohexoza), legate glicozidic
de un aminociclitol central(2-dezoxistreptamina);
-familia neomicinei-neomicina si paromicina- cuprinde in molecula
3 aminozaharuri, legate de un aminociclitol central (2-
dezoxistreptamina);
-familia streptomicinei prezinta molecula formata din doua
aminozaharuri, legatede un aminociclitol, terminal (streptidina).
Aminoglicozidele sunt active in general fata de bacilii gram-negativ
acrobi: Enterobacter, E.coli,Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa,
Salmonella. Sensibilitatea acestor germeni variaza cu antibioticul.

3.2. MECANISMUL DE ACTIUNE

21
Aminoglicozidele actioneaza bactericid. Ele patrund in celulele
bacteriene (bacili gram-negativ), traversand, prin difuziune, porii proteici
aposi ai membranei exterioare, apoi trecand prin membrana citoplasmica
cu
ajutorul uni mecanism transportor, dependent de oxigen. In interiorul
celulelor moleculele de antibiotic se fixeaza pe subunitatile
ribozomiale,inhiband initierea sintezei proteice si tulburand formarea
polipeptidelor prin codul genetic. Acesta determina lezarea membranei
citoplasmice, cu pierderea constituentilor intracelulari, patrunderea
masiva a antibioticului in celula si moartea bacteriilor.
Actiunea antibacteriana a aminoglicozidelor este redusa in prezenta
puroiului, parte din molecule de antibiotic fiind inactivate prin legarea de
acizi nucleici, eliberati prin liza celulara. Conditiile locale de
anaerobioza impiedica actiunea antibiotica prin inhibarea mecanismului
transportor responsabil de patrunderea moleculelor active intracelular.
Aceasta explica probabil si rezistenta naturala a germenilor anaerobi.
Eficacitatea este, de asemenea, micsorata in mediu acid, datorita inhibarii
aceluiasi mecanism transportor- aminoglicozidele sunt putin active, de
exemplu , in urina acida.
Rezistenta bacteriana se datoreste, in principal, unor enzime
mediate plasmidic, care sunt situate in membrana celulelor bacteriene si
inactiveaza aminoglicozidele prin adenilare, acetilare sau fosforilare.
Modificarea moleculei de antibiotic determina interferarea transportului
si a legarii de ribozomi. Asemenea enzime pot exista atat la germenii
gram-negativ, cat si la cei gram-pozitiv. O alta cauza de rezistenta
consta in imposibilitatea antibioticului de a patrunde prin membrana
unor celule microbiene, datorita unor mutatii care modifica mecanismul
transportor activ. O a 3-a modalitate de rezistenta,putin importanta clinic,
este rezultatul unor mutatii ribozomiale, care modifica locul de legare a
aminoglicozidelor, respectiv impiedica fixarea eficace a ribozomi.
Aminoglicozidele sunt molecule policationice, foarte polare,
caracteristica determinata pentru propietatile farmacocinetice. Ele
patrund greu prin membre, se absorb putin din tubul digestiv, ajung in
concentratii mici in lichidul cefalorahidian. Se elimina practic prin

22
rinichi.
Streptomices şi Micromonospora produc aminoglicozide. Ele sunt
antibiotice cu spectru larg de activitate şi sunt formate dintr-un inel
aminociclitol (2-deoxistrept amina în cele mai multe cazuri) legat de
două sau mai multe amninoglucide în legătură glicozidică (fig 2).
Analiza chimică a aminoglicozidelor a fost întotdeauna un punct slab al
analiştilor. Aceşti comuşi prezintă toate proprietăţile fizicochimice care
îngrunează metodele de confirmare. Fiind foarte hirdofilice extragerea
lor este foarte dificilă. Se descompun la temperaturi mari facaând analiza
GC sau GC-MS aproape imposibilă. Cu toate că LC-MS ar terbui sa fie o
uneltă ideală în analiza acestor compuşi, până la data curentă s-au
raportat doar două metode, amândouă folosind ionspray LC-MS.
standardele impuse de UE.

3.3. MOD DE ADMINISTRARE

Administrate oral sunt ineficace sistemic, deoarece la pH-ul


intestinal predomina forma ionica, neabsorbabila
Injectate intramuscular se absorb repede si aproape complet,
realizand concentratia plasmatica maxima dupa circa o ora
Pe cale intravenoasa-perfuzii de scurta durata (30minute)-
aminoglicozidele se leaga in proportie foarte mica sau nu se leaga de
proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire plasmidica este de 2-3 ore.
Volumul de distributie corespunde compartimentului lichidian.

23
24
3.4.INTREBUINTARI

Aminoglicozidele sunt indicate in infectiile grave cu bacili gram-


negativi aerobi sensibili, inclusiv in meningitele provocate de acesti
germeni, cand sunt rezistente la alte antibiotice, mai putin toxice. Sunt
recomandate , in asociatie cu alte antibiotice, pentru actiunea sinergica si
largirea spectrului activitatii antibacteriene:
-asociate cu carbenicilina sau alte peniciline active fata de
Pseudomonas, in infectiile grave cu acest germen;
-asociate cu o cefalosporina sau cu o penicilina activa fata de
Pseudomonas, la bolnavii febrili, leucopenici, cu rezistenta scazuta;
-asociate cu penicilina G, ampicilina sau vancomicina in infectiile
cu enterococ;
-asociate cu oxacilina sau alta penicilina antistafilococica, in
infectiile grave cu stafilococi penicilinazo-pozitiv;
-asociate cu o cefalosporina, in infectiile grave cu Klebsiella;
-asociate cu antibiotice sau chimioterapice de sinteza tive fata de
Bacteroides fragilis-cloramfenicol, clindamicina, cefoxitina,
ticarcilina,doxiciclina,metronidazol-pentru profilaxia si tratamentul
infectiilor abdominale si pelviene.
-asociate cu o cefalosporina, ca tratament initial al infectiilor
pneumonice nosocomiale.

3.5.REACTII ADVERSE

Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeutic mic,

25
concentratia plasmatica eficace terapeutic fiind apropiata de cea toxica.
Principalele reactii adverse sunt legate de ototoxicitatea si
nefrotoxicitatea acestor antibiotice. Pentru neomicina riscul este atat de
mare incat exclude folosirea pe cale sistemica.
Ototoxicitatea se manifesta prin leziuni cohleare si vestibulare.
Aminoglicozidele se acumuleaza in perilimfa din urechea interna unde
realizeaza concentratii superioare celor din plasma, cu un timp de
injumatatire de 10-18 ore. Agresiunea toxica se exercita asupra
epiteliului, nervos cohlear si vestibular si are, la inceput, un caracter
reversibil, devenind apoi ireversibila prin distrugerea unui numar mare
de celule senzoriale si de degenerescena retrograda a nervului acustic.
Dozele mari, tratamentul prelungit, varsta inaintata, leziunile
preexistente ale urechii interne, contractia volumului intravascular cresc
riscul accidentelor ototoxice.
Kanamicina si amikacina provoaca indeosebi tulburari cohleare,
streptomicina si gentamicina, mai ales tulburari vestibulare; pentru
tobramicina riscul ambelor tipuri de ototoxicitate este aproximativ egal.
Bolnavii sub tratament cu aminoglicozide trebuie controlati in mod
atent, deoarece folosirea abuziva a acestor antibiotice poate fi cauza de
surditate sau tulburari de coordonare motorie definitive.
Fenomenele nefrotoxice au o frecventa de 2-10%. Ele sunt
dependente de doza si sunt favorizate de preexistenta leziunilor renale,
varsta inaintata, starea generala alterata si contractia volumului
intravascular. Asocierea altor medicamente nefrotoxice- vancomicina,
cefalotina, amfotericina B si altele- mareste riscul.
Aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular, cu stare de
oboseala a musculaturii scheletice si deprimarea respiratiei
Ca si alte medicamente, aminoglicozidele pot fi cauza de reactii
alergice. Frecventa acestora este de 1-3%. Principalele manifestari sunt
eozinofilia,eruptiile cutante si febra.

3.6.DOZAREA AMINOGLICOZIDELOR

26
Dozele utile de antibiotice aminoglicozidice trebuie stabilite cu
multa grija, considerand concentratiile plasmatice mari necesare
tratamentului unor infectii grave si riscului considerabil al ototoxicitatii
si nefrotoxicitatii. Trebuie avut in vedere si diferitii factori care pot
modifica dispozitia farmacocinetica
La bolnavii cu insuficienta renala este necesara scaderea dozei in
proportie directa cu clearance-ului creatininei. Aceasta se poate realiza
prin cresterea intervalului dintre doze sau prin micsorarea dozei pentru o
data.
Dozarea aminoglicozidelor in plasma se face prin metode
microbiologice, enzimatice sau radioimunologice.
Diferitele peniciline inactiveaza aminoglicozidele in vitro.
Asocierea cu penicilinele antipiocianic, de felul carbenicilinei si
ticarcilinei, implica atentia la bolanvii cu insuficienta renala, unde
persistenta acestor antibiotice in concentratii mari, timp indelungat, face
operant procesul de inactivare a aminoglicozidelor, scazandu-le
eficacitatea.

27
4. CAP. III. GRUPE DE ANTIBIOTICE CU STRUCTURA
AMINOGLICOZIDICA

4.1. Gentamicina

4.1.1.Generalitati
Gentamicina,Garamicina,Gentalina.Antibiotic rezultat in urma
metabolismului microorganismului Micromonospora purpurea sau
Micromonosporis echinospora,inoculand in trepte o cultura liofilizata de
sporii acestora.
Gentamicina este un produs constituit dintr-un amestec de
componentii care au fost izolati prin cromotografie,printre care
componentii A,B, C1 , C2 si D

4.1.2. Structura chimica generala.-vezi anexe fig. nr.1

4.1.3. Proprietatii fizice si chimice


Gentamicina este o pulbere alba amorfa,cu punct de topire
108 C, inmuindu-se la 102 C,usor solubila in apa,in piridina,in
dimetilformamida,in solutii acide,formand sarurile respective,se dizolva
in metanol,fiind insolubila in benzen si solventi clorurati.
Gentamicina da reactie pozitiva la ninhidrina si la testul Elson-
Morgan pentru glucidele aminate.S-au preparat urmatoarele
saruri:clorhidratul de gentamicina,punct de topire 194-209 C;sulfatul de
gentamicina,P.t.=218-237 C.
Gentamicina este un antibiotic foarte stabil,chiar si in solutie,in care de
obnicei se gaseste sub forma de sulfat;astfel solutiile de sulfat de
gentamicina rezista la 100 C si la variatii ale pH-ului de la 2,2 la 10,ca si
la actiunea enzimelor bacteriene.In practica farmaceutica,gentamicina se
foloseste sub forma de sulfat de gentamicina care se purifica dizolvand
15 g de sare bruta in 15 ml apa,iar solutia se trece pe o rasnita
schimbatoare de ioni.Coloana este spalata cu apa,eluatul este concentrat
la sec in vid,iar rezidul se dizolva in metanol.Se adauga acetona si

28
precipitatul format se separa prin filtrare;acesta este adus la sec si
redizolvat in metanol.Se adauga eter etilic,iar gentamicina purificata are
o valoare de 916 U/mg.Aceeasi metoda se aplica pentru obtinerea
antibioticului la scara industriala.

4.1.4.Mecanismul de actiune

Mecanismul de actiune prin care acest antibiotic isi manifesta


activitatea consta in tulburarea sintezei proteinelor, prin modificari in
formarea aminoacizilor. Actiunea gentamicinei este bactericida pentru
multi germeni, dar este si bacteriostatica cu cantitati mai mici de
antibiotic; ph-ul, care favorizeaza activitatea optima se situeaza in jur de
7,8.
Sarurile metalelor alcaline, ca si unele saruri de calciu, reduc
activitatea antimicrobiana a gentamicinei aproximativ de 30 de ori. In
prezenta serului sanguin, activitatea este mai lenta, iar legatura cu
proteinele acestuia se face in proportie de 25-30%
Resorbtia gentamicinei administrata pe cale orala este foarte
redusa, destul de usor difuzabila cand este administrata pe cale orala; in
acesta din urma caz,in timp de 24 de ore este aproape total eliminata prin
urina; concentratia din urina variaza in functie de doza administrata si de
volumul urinei eliminate.
Se recomanda in:
-infectiile aparatului digestiv, in special in infectiile determinate de
Pseudomonas aeruginosa;
-infectiile pulmonare si gastrointestinale;
-infectiile tesuturilor;
-osteomielite;
-toate infectiile cu germeni gentamicino-sensibili;
Acest antibiotic este mare valoare terapeutica, daca tinem seama mai
ales de activitatea contra germenilor Pseudomonas aeruginosa pe care ii
distruge.

4.1.5. Reactii adverse

29
Gentamicina este ototoxica, dozele mari provocand indeosebi
tulburari vestibulare. Frecventa afectarii toxice a rinichiului este mare(2-
10%) pentru a evita fenomenele toxice se recomanda ca nivelurile
plasmatice maxime sa nu depaseasca (prelungit)10-12 µ g /ml, iar cele
minime, 2 µ g/ml. Functiile rinichiului, vestibulara si auditiva, trebuie
supravegheate. Se evita asocierrea cu medicamente oto-si nefrotoxice, ca
si asocierea cu furosemidul si alte diuretice active. Este necesara
prudenta atunci cand antibioticul se se introduce in peritoneu, din cauza
riscului apneei toxice, mai ales la bolnavii care au primit medicamente
curarizante. Alergia la gentamicina sau la alte aminoglicozide
contraindica antibioticul.

4.1.6. Actiune farmacodinamica


Gentamicina este un antibiotic cu spectru larg de actiune, fiind
dintre putinele substante care distrug microorganismul Pseudomonas
aeruginoasa. In afara de germenii gram-pozitiv obisnuiti, printre cei
sensibili se mai pot cita Corynebacterium diphteriae, Bacillus antharcis,
Clostridium perfringes, iar dintre cei gram-negativ, Klebsiella
pneumoniae, speciile de Proteus (P. mirabilis, P. morgani, P.vulgaris, P.
rettgeri), de Salmonella. De asemenea, gentamicina este activa fata de
microbul tuberculozei si fata de unele ciuperci.

4.1.7. Mod de administrare


Gentamicina se administreaza pe cale parenterala, intramuscular si
intravenos, sau extern in pulvere, in unguente.
Doza zilnica: 240 mg pe cale parenterala.
4.1.8. Forme farmaceutice
Gentamicina se prezinta sub diverse forme
farmaceutice:crema,unguent,pulvere a 0,1%gentamicina si flacoane sau
fiole cu 10,40, si 80 mg gentamicina.
4.2. Streptomicina

4.2.1.Generalitati
Denumita si streptomicina A,a fost izolata pentru prima data in

30
stare bruta din culturile unei actinomicete,Streptomyces
griseus.Substanta obtinutaavea o toxicitate redusa si era foarte activa
asupra germenilor gram-negativ.Un an dupa izolarea streptomicinei s-a
pus in evidenta proprietatea acestui antibiotic de a inhiba,atat in vitro cat
si in vivo,multiplicarea germenului tuberculozei,Mycobacterium
tuberculosis.Streptomicina s-a dovedit un antibiotic de mare valoare
terapeutica,fiind primul agent antimicrobian activ si eficace in meningita
tuberculoasa.
Din apele mume,de la separarea streptomicinei A,s-a izolat un glicozid
caracterizat prin prezenta unui rest de D(+)-manoza,legat de fractiunea
N-metil-2-L-glucozamina a moleculei de streptomicina;aceasta
manozidostreptomicina este cunoscuta sub denumirea de streptomicina
B. Din aceste specii de Streptomyces,cum ar fi Streptomyces
griseocarneus,s-a putut izola o alta substanta apropiata de
streptomicina,hidrohistostreptomicina,ceva mai toxica decat antibioticul
devenit classic si caracterizata prin faptul ca radicalul metil din streptoza
este inlocuit cu o grupare alcool primar.

4.2.2. Structura chimica- vezi anexe fig. nr. 2


Streptomicina are o structura chimica complexa, in constitutia
careia intra streptidina,streptoza si N-metilglucozamina,legate intre ele
glicozidic.
Prin hidroliza blanda in mediu acid,molecula streptomicinei se desparte
in streptidina si streptobiozamina,care,la o hidraliza energica in prezenta
de HCl concentrat se descompune in streptoza si N-metil-2-L-
glucozamina.De fapt,in conditiile de hidroliza energica de mai
sus,streptoza se degradeaza,neidentificandu-se printre produsi reactiei.
Cele 3 unitati componente ale moleculei streptomicinei se leaga
glicozidic dupa cum urmeaza: C2 al moleculei de streptoza se leaga de
C1 al N-metil-2-L-glucozaminei,printr-o punte oxidica si C1 al
streptozei se leaga de atomul C4 al fractiunii streptodinice,tot printr-o
legatura glicozidica .-vezi anexe fig. nr. 2

4.2.3. Proprietati fizice si chimice


Streptomicina este o substanta cristalina,cu caracter bazic,solubila

31
in apa,greu solubila in eter si alti dizolvanti organici.
Solutia de streptomicina mai ales la pH 3-7,este mai stabile decat
cea a penicilinei G.Streptomicina are activitate maxima in mediu alcalin,
(pH 7,5),iar in mediu acid (pH5,5-6), isi pierde in jur de 5-10% din
activitate.Combinandu-se cu reactivi grupei carbonil,da derivati
inactivi.Deasemenea este incompatibila cu sarurile metalice si cu
solutiile foarte acide au foarte alcaline.Cu acizii formeaza saruri
tribazice.
4.2.4. Preparare
Streptomicina se obtine industrial cu randamente bune prin
biosinteza,dupa aceeasi tehnica a culturilor in profunzime.Desi in teorie,
se prevedea o tehnologie de separare mai usoara decat in cazul
penicilinei,molecula mult mai fragila decat a streptomicinei,s-au intalnit
o serie de inconveniente in special la partea privind protectia procesului
de fermentatie,evitarea contaminarilor cu microorganisme straine care
ingreunau mult izolarea si purificarea antibioticului.Aceste greutati s-au
indepartat prin modificarea corescpunzatoare a compozitiei mediului de
cultura, astfel incat sa nu favorizeze cresterea germenilor straini .In
plus,descoperirea altei ciuperci Streptomyces bikinensis,tot producatoare
de streptomicina,chiar cu randamente mai ridicate si mai rezistenta fata
de infectiile cu germeni straini,a permis obtinerea streptomicinei,in
conditii de viata destul de bune.
Procesul de fermentatie cuprinde 3 faze principale
-prima faza este caracterizata prin inmultirea miceliului pe seama
substantelor azotate si hidrocarbonate din mediul de
cultura,care,concomitant,incep sa scada cantitativ.Se formeaza primele
cantitati de streptomicina si acid lactic,cantitatea ultimei substante
crescand in prezenta unui miceliu mai matur.
-faza a doua este foarte importanta deoarece, in acest
timp,elaboreaza cea mai mare cantitate de antibiotic.Se constata un
inceput de autoliza a miceliului,ceea ce determina cresterea atat a
continutului in azot cat si a amoniacului,si deci a pH-ului.
-in faza a treia, procesul de autoliza se continua si, cand cantitatea
de streptomicina incepe sa scada, procesul de fermentatie se opreste.
Este interesant de mentionat ca din lichidele de cultura ale

32
actinomicetei Streptomyces griseus s-a putut izola o
enzima,manozidostreptomicinaza,care transforma streptomicina B in
streptomicina A printr-un mecanism de separare a manozei din
manozidostreptomicina.
De asemenea este important de semnalat ca miceliul de
Streptomyces griseus formeaza,ca produs secundar,vitamina. B12 In unele
conditii,acesta poate constitui o materie prima pentru obtinerea
vitaminei. In tehnicile de fermentatie industriala,inoculare mediului
nutritiv se face, de obicei in trei trepte: la inceput la nivelul de inocul,in
cateva sute de litri de lichid de cultura,pentru formarea sporilor si
conidiilor.Acest lichid se trece in vase cu capacitati de zeci de tone,in
care are loc reactia finala de fermentatie. Toate aceste operatii se
desfasoara in conditii de perfecta sterilitate ceea ce permite dezvoltarea
numai a microorganismului producator de antibiotic.
Dupa ce procesul de fermentatie,care se desfasoara la o temperatura de
27-28 grade Celsius si un pH initial de 7-7,3 pana la 8,5 ca valoare finala
s-a terminat lichidul de cultura,separat prin filtrare de miceliul
ciupercii,continand in jur de 0,005% streptomicina,se trece pe o rasina
carboxilica de ioni,care fixeaza streptomicina.Se elueaza rasina cu acid
sulfuric diluat,in jur de 4%,operatia se repeat si solutia acida rezultata se
trece peste o rasina sulfonica cu scopul de a demineraliza solutia de uni
cationi prezenti (Ca,Mg,Fe).Lichidul continand majoritatea antibioticului
se reuneste cu lichidul precedent de eluare si se sterilizeaza prin filtrare,
cu ajutorul filtrelor Seitz;filtratul se trece in atomizor,obtinandu-se astfel
streptomicina, care apoi se conditioneaza.
Alte procedee antreneaza streptomicina sub forma de saruri duble de
Ca,prin tratare cu CaCl,in vederea izolarii se recomanda cromatografia
pe coloana de oxid de Al pentru purificare sub forma de picrat ,reinekat
sau heliantat,combinatie din care se regenereaza antibioticul.

4.2.5. Dozare

Pentru dozarea streptomicinei s-au propus mai multe metode.Sunt


de mentionat metodele fotocolorimetrice, care se bazeaza fie pe reactia
maltolului, fie pe reactia cu pentacianonitrozilferatul(III)de sodiu.

33
Dozarea streptomicinei se poate efectua si prin metoda
microbiologica,difuzimetrica sau turbidimetrica,iar activitatea
antibacteriana determinata, se exprima in unitati internationale: 1 mg
streptomicina baza este echivalent cu 1000 U.I;1 mg de sulfat de
streptomicina corespunde la 798 µ g de preparat standard de streptomicina
baza sau la 780 U.I;1 mg de streptomicina baza este egal cu 1,251 mg
sulfat,iar 1 U.I de sulfat corespunde la 1,282 µ g .

4.2.6. Actiune farmacodinamica

Dupa administrare per os,streptomicina este absorbita in cantitate


mica prin tractul digestiv;se elimina prin urina si pe cale digestiva,
putand astfel sa distruga flora microbiana
intestinala,sensibila..Administrata pe cale parenterala este repede
absorbita in sange.
Activitatea streptomicinei se manifesta in deosebi asupra
germenilor patogeni in faza lor de proliferare, decat in perioada lor de
repaus.
Spectrul de actiune al streptomicinei cuprinde germenii gram-
negativ, microbacteriile, si mai putin germenii gram-pozitiv. Indicatia
majora o constituie tuberculoza sub diferitele ei forme.

4.2.7. Mecanismul de actiune


Mecanismul de actiune al streptomicinei este putin cunoscut; se
banuieste ca antibioticul produce fie o alterare a membranei
citoplasmatice, care are drept cu urmare o pierdere de
nucleotide,aminoacizi si ioni de cotasiu, fie blocarea sintezei proteinelor
in ribozomi.
Rezistenta la streptomicina este frecvanta si se instaleaza rapid.

Pentru a evita aceste fenomene, tratamentele cu streptomicina in


tuberculoza folosesc in general asocierea cu alte medicamente( PAS,
HIN) sau chiar alte antibiotice.

4.2.8. Reactii adverse

34
Spre deosebire de penicilina, streptomicina prezinta o toxcitate destul de
ridicata, care depinde de doza, de durata tratamentului si de factorii
individuali. Cele mai periculoase sunt fenomenele neurotoxice ototoxice,
care se manifesta prin tulburari de echilibru si scaderea intensitatii
auzului. Reactiile alergice sunt frecvente si se evidentiaza prin eruptii
cutanate, febra, adenopatie si eozinofilie.

4.2.9. Sulfatul de streptomicina


In practica farmaceutica,in mod curentse intrebuinteza sulfatul de
streptomicina care se obtine prin tratarea streptomicinei baza cu o solutie
alcoolica de acid sulfuric: C42 H 78 N14 O24 .3 H 2 S O4
Structura chimica- vezi anexe fig. nr. 3
Proprietati fizice
Pulvere alb-galbuie,hidroscopica,fara miros sau cu miros slab
caracteristic,gust amar,solubila in apa,insolubila in solventi
organici.Trebuie sa corespunda conditiilor de calitate prevazute de
Farmacopeea Romana,ed. a-X-a

4.2.10. Mod de administrare


Streptomicina sub forma de sulfat se administreaza in mod obisnuit
in doze de 1g pe zi,pe cale intramusculara sau intravenoasa;calea orala
este ocolita,din cauza resorbtiei extrem de reduse a antibioticului(2%).
Bolnavii pot suporta in decursul unui tratament,in afara de cazuri
exceptionale,cantitati pana la 30g de sulfat de streptomicina si 20g
dihidrostreptomicina; daca streptomicina este foarte pura,in tratamentele
aplicate contra tuberculozei se pot administra pana la 120 de g.
Industria noastra de medicamente prepara streptomicina si o
conditioneaza in flacoane sub forma de sulfat de streptomicina (80%) si
pantotenat de streptomicina (20%), conditionat in flacoane cu un
continut echivalent cu 1g streptomicina baza.

4.3. .AMICACINA

35
4..3.1. .Generalitati
Amicacina este un derivat nou de semisinteza al kanamicinei
acilata cu acidul L (-)-y- amino α- hidroxibutiric la functia amina, de la
C-1, a 2-dezoxistreptaminei.

4.3.2. Structura chimica


Amicacina la analiza corespunde formulei globale C22 H 43 O13 N 5 .

4.3.3. Propietati fizice

Amicacina se prezinta in pulvere cristalina alba, P.t. 203- 204°C .

4.3.4. Actiune farmacodinamica


In cea ce priveste activitatea antibacteriana, in vitro, a acestui
produs de semisinteza, din studiile inteprinse reiese ca are o activitate
egala cu a kanamicinei si, uneori, chiar superioara, in special fata de
unele tulpini de E. coli si fata de unii kanamicino-sensibili, cu exceptia
unor tulpini de Proteus, fata de care kanamicina este mai activa.
Faptul cel mai interesant in legatura cu activitatea antibacteriana a
amicacinei este activitatea sa remarcabila fata de germenii kanamicino-
rezistenti.
Amicacina s-a gasit a fi, in medie, de circa doua pana la patru ori
mai activa decat kanamicina A, fata de tulpinile kanamicino-sensibile,

36
desi fenomenul de rezistenta in cruce cu , tulpinile de Mycobacterium era
aparent, pentru cele doua antibiotice.

TABELUL NR. 2
MIC(mg/ml) CD50(mg/kg)
Amicacina Kanamicina Amicacina Kanamicina
S. aureus Smith 0.4 0.4 2.3 2.2
S. aureusA 20239 1.6 10 7.2 74
E. Coli NIHJ 0.4 0.8 2.2 4.2
E. Coli Juhl 0.8 1.6 6.8 10.5
E. Coli A 20363 0.8 >100 5.4 >400
P. aeruginoasa D15 1.6 25 8.6 68
P. aeruginoasa H9 6.3 >100 34 >400
P. aeruginoasa 3.1 50 21 280
A15194
Cifrele din tabel arata in multe cazuri superioritatea eficacitatii
amicacinei fata de aceea a kanamicinei.
4.3.5. Reactii adverse
Ototxicitatea amicacinei este comparativ mare, antibioticul
provocand indeosebi leziuni cohleare. Potentialul nefrotoxic este modest.

4.3.6. Mod de administrare


Doza de amicacina recomandata la adultul cu functie renala
normala este de 15 mg/kg pe zi, fractionat la intervale de 12 sau 8 ore. In

37
infectiile grave se injecteaza o doza initiala de 7.5 mg/kg, indiferent de
functia renala. S-a demonstrat de asemenea ca amicacina este bine
absorbita in urma administrarii subcutanate, chiar mai bine decat
kanamicina, iar prin urina se elimina cantitati importante din ambele
antibiotice.

5.4. KANAMICINA

5.4.1. . Generalitatea
Kanamicina a fost izolata din lichidele de cultura ale
microorganismului Streptomyces kanamicetycus, recoltat din pamantul
unui district din Japonia. Separarea antibioticului din bulionul de cultura
filtrat se realizează prin trecerea acestuia pe o rasnita carboxidica
schimbatoare de ioni, de tip Amberlit si apoi eluare cu o solutie de acid
clorhidric. Se neutralizeaza eluatul, se dilueaza si se readsoarbe pe
aceasi rasina, intre timp regenerata,cu amoniac. Se elueza cu amoniac
diluat, eluatul se distila in vid pana la 50-100 de mg kanamicina/ml se
dilueaza cu un volum de metanol si se aduce cu acid sulfuric la
pH=8-8.2..
Studii ulterioare de cromatografie au dovedit ca antibioiticul izolat
era un amestec de 3 substante extrem de apropiate ca structura chimica si
denumite kanamicina A,B si C.

Din punct de vedere al apropierii structurii chimice, se poate


mentiona ca cele 3 antibiotice sunt glicozide aminate, continand in
molecula lor 2-dezoxistreptamina legata glicozidc cu alte fractiuni din

molecula, cum ar fi kanosamina si 6-glucosamina( in kanamicina),D-


glucosamina(in paromomicina)si neobiosamina(in neomicina B si
paromomicina ).

38
4.4.3. Propietati fizice si chimice

Kanamicina este o pulvere alba sau slab galbuie, al carui sulfat este
solubil in apa, mai putin in alcool, acetona si alti solventi organici.
Solubilitatea sulfatului de kanamicina in apa depinde de pH-ul
solutiei,valoarea maxima fiind atinsa in zona pH-ului acid 3-6. in ceea ce
priveste stabilitatea solutiile se conserva cel mai bine la pH 6 si 8
.
4.4.4.Actiune farmacodinamica

Kanamicina este antibioticul activ contra germenilor gram-negativ


si a tuberculozei, dintre germenii gram-pozitiv fiind sensibili numai
streptococii. Actiunea acestui antibiotic este bacteriostatica, dar in
concentratii mai mari poate fi bactericida, si aceasta activitate are loc mai
ales in stadiul de proliferare al germenilor.

4.4.5. .Reactii adverse

Kanamicina poate provoca leziuni cohleare, dar frecventa


accidentelor ototoxice este ceva mai mica decat pentru alte
aminoglicozide. De asemenea poate afecta toxic rinichiul. Riscul
toxicitatii este prezent si in conditiile administrarii orale, daca se
folosesc doze mari pe perioade relativ lungi, sau la bolnaviii cu
insuficienta renala.

4.4.6. Mod de administrare

Actiunea sulfatului de kanamicina se exprima gravimetric in baza,


la 1 mg de sulfat corespunzand 800 de µ g de baza, iar etalonul
international corespunde la 812 Ul/mg de sulfat de kanamicina avand
1.232 µ g.

39
Sulfatul de kanamicina este de regula administrat intramuscular,dar
se poate administra si pe cale orala, intravenoasa si in perfuzii.
Administrata oral, nu se absoarbe practic din tubul digestiv. Este utilizata
pe aceasta cale pentru pregatirea interventiilor pe colon, doza necesara la
adult fiind de 4 g/zi timp de 2-3 zile inaintea operatiei.
Solutii sau unguente oftalmice continand kanamicina 5% sunt
intrebuintate pentru tratamentul si profilaxia infectiilor oculare.
Pe cale intramusculara, antibioticul este absorbit foarte repede si se
realizeaza concentratii sanguine maxime de 10-12 µ g/ml ser, dupa1-2
ore de la administrarea a 250 mg sulfat de kanamicina. Prin
administrarea intravenoasa apar extrem de repede, la 5 minute cele mai
mari concentratii, dar scad foarte rapid in decurs de 6-7 ore. Din aceasta
cauza, modul de administrare intravenos nu se aplica decat in cazuri cu
totul speciale, cand trebuie actionat extrem de rapid
Dozele obisnuite sunt de 0.5 g la 12 ore, cel mult 1 gram in doua
sau trei reprize. In cazuri foarte grave, dozele de atac pot fi marite pana
la 2 g exceptional 3g in 24 de ore
Se conditioneaza in flacoane multidoze de sulfat de
kanamicina, in cantitati echivalente cu 0.5 g, respectiv ° 1 g de
kanamicina baza.

4.5. PAROMOMICINA

4.5.1. Generalitati
Paromomicina, Catenulina, Aminosidina, Humatina,

40
Gabromicina.
Paomomicina, C23 H 45 O14 N 5 , este un antibiotic obtinut in urma
fermentatiei produse de Streptomyces rimosus, forma paromycinus,
printr-o metoda analoga aceleia aplicata la separarea neomicinei.

4.5.3. Propietati fizice si chimice


Pulvere amorfa, de culoarea alba solubila, in apa mai putin in
metanol si etanol. Formeaza un clorihidrat si un sulfat.
Paromomicina din comert este un amestec de doi izomeri,
paromomicina I, care corespunde constantelor de mai sus si
paromomicina II, prezinta cantitati foarte reduse in paromomicina
comerciala din care s-a izolat.
Prin metanoliza, paromomicina I se descompune in paromamina N3

C12 H 25 O7 N3 ,constituita din 2-dezoxi-2-aminoglucoza si 2-

dezoxistreptamina,legate glicozidic intre C1 si respectiv C4 ,alaturi de


paromamina,cealalta fractiune a moleculei este constituita din
parobiosamina B, C11 H 22 O8 N 2 , pentru paromomicina I, si izomerul
parobiosamina C, pentru paromomicina II.
Ulterior s-a dovedit ca parobiosamina B si C sunt identice cu
neobiosaminele B si C.
Diferenta intre neomicina B si paromicine consta in faptul ca
functia amino de la C6 al neosaminei C,din neomicina B,este inlocuita
cu o grupare hidroxil,proprie glucozaminei,la paromomicina,iar

41
paromobiosamina II este constituita din D-riboza si paromoza.

4.5.4. Actiune farmacodinamica


Activitatea bacteriana a paromomicinei este foarte apropiata de a
neomicinei si kanamicinei,adica inhiba,de preferinta,dezvoltarea
germenilor gram- negativ,actionand puternic si fata de stafilococi si
Corynebacterium diphteriae,dintre germenii gram-pozitiv.
Ceea ce deosebeste paromomicina de celelalte doua antibiotice
ale aceleasi familii este faptul ca actiunea asupra bacilului tuberculos
este foarte slaba,si,dinpotriva,actiunea contra protozoarelor este destul
de puternica,actiune ce lipseste kanamicinei si neomicinei

4.5.5. Reactii adverse


Paromomicina este un antibiotic aminoglicozidic asemanator
chimic si biologic cu neomicina.Reactiile adverse sunt asemanatoare cu
ale neomicinei.Toxicitatea sistemica este mare.

4.5.6. Mod de administrare


Desi paromomicina se absoarbe destul de putin dupa
administrarea orala,totusi aceasta cale este preferata.
Se foloseste aproape exclusiv in trartamentul amebiazei
intestinale.Se administreaza oral(nu se absoarbe)
Doza orala depinde de gravitatea infectiei si variaza de la 1,5 la

42
6g pe zi in doze fractionate.
Capsule de 250 mg paromomicina baza;portiune in care 60 ml
contin 1,5g,iar la 10 ml contin 250 mg paromomicina baza.
Flacoane cu 0,5 g sulfat de paromomicina.

5.6.NEOMICINA SULFAT
5.6.1. Generalitati
Neomicina sulfat,Framicetina,Negamicina,este un antibiotic
extras din lichidele de fermentatie ale actiomicetei Streptomyces
fradiae.Amestecul de fermentatie este acidulat la pH=2-2.5,se agita cu
carbune, se filtreaza si,dupa ce lichidul se neutralizeaza,antibioticul este
fixat pe un material anorganic,din care se elueaza cu o solutie,10%,de
clorura de amoniu;solutia obtinuta este absorbita pe carbune,din care se
elueaza cu metanol,acidulat cu acid clorhidric;dupa concentrarea
eluatului se obtine clorhidratul de neomicina bruta.Purificarea are loc
prin inrermediul picratului.Ulterior se transforma in sulfat
.

R1 R2 R3
NEOMICINA B CH 2 NH 2 H NH 2

NEOMICINA C H CH 2 NH 2 NH 2

PAROMOMICINA I CH 2 NH 2 H OH

43
PAROMICINA II H CH 2 NH 2 OH

Prin distributie in contra-curent,s-a dovedit ca neomicina este un


amestec de trei componenti:neomicina A,neomicina B si omicinaC.
Neomicina A sau neamina, C12 H 26 O6 N 4 ,rezulta prin hidroliza
neomicinelor B si C ,fiind deci un compus de degradare al acestora.
4.6.3. Proprietati fizice
Neomicina A fiind o baza formeaza un clorhidrat,pulvere
alba,amorfa,solubila in apa,metanol diluat,insolubila in acetona,eter si
alti solventi organici.
Neomicina B, C23 H 46 O13 N 6 ,pulvere alba,hidroscopica si instabila la
lumina,solubila in apa formeaza un clorhidrat,pulvere
alba,amorfa,solubila in apa,metanol diluat,insolubila in solventi
organici.Prin hidroliza se descompune si neobiosamina C ,la randul ei
constituita din D-riboza si neosamina C.
5.6.4. Actiune farmacodinamica
Neomicina se intrebuinteaza sub forma de clorhidrat sau
sulfat,foarte solubile in apa,imprimand solutiei un pH ce variaza de la 2
la 9,in cadrul caruia este stabila.Neomicina actioneaza in aceleasi
domenii bacteriene,ca si kanamicina,fiind un antibiotic ce
influenteaza,de preferinta,germenii gram-negativ,dar activitatea ei poate
sa inhibe si cresterea unor coci si bacterii gram-pozitiv si chiar bacilul
tuberculozei.

44
Germenii gram negativ sunt foarte sensibili,cu exceptia speciilor de
Proteus vulgaris si Pseudomonas aeruginosa,rezistente ca si germenii
anaerobi de tip Clostridium,ciupercile,virusurile si protozoarele.
Neomicina este bacteriostatica la doze mici,bactericida la doze mai
mari;activitatea sa optima se desfasoara la pH=7,8,si valoarea
preparatelor se exprima in greutate,1 unitate-Waksman corespunde la 3,5
µg neomicina baza sau la 5 µ g sulfat de neomicina.O uniate
internationala de sulfat de neomicina,corespunde la 1,47 µ gsubstanta.
4.6.5. Reactii adverse
Neomicina provoaca relativ frecvent reactii alergice,cand este
aplicata local.Acestea se manifesta obisnuit prin eruptii
puriginoase.Administrata oral,in doze mari,timp indelumgat,poate
determina dezvoltarea unui simptom de malabsorbtie de intensitate
moderata,cu diaree,steatoree si azotoree.Introducerea de cantitati mari de
neomicina pe peritoneu poate determina apnee prin bloc neuromuscular.
4.6.6. Mod de administrare
Antibioticul se administreaza pe cale orala sau local,calea
parenterala fiind evitata.
Pe cale orala,antibioticul se resoarbe destul de putin si nu
realizeaza astfel nivele sanguine suficiente,circa1 µ g/ml ser.
O administrare necontrolata poate duce la accidente oto si
neurotoxice,care sunt mai grave decat cele care survin in cazul
kanamicinei.Neonicina se intrebuinteaza pentru suprimarea florei

45
intestinale sensibile la antibiotic,in come hepatice si inaintea unor
interventii chirurgicale asupra tubului digestiv.
Capsule cu 250 si 500 mg sulfat de neomicina,corespunzatoare la
165 mg,espectiv 330 mg,neomicina baza.
Antibioticul se poate aplica si pe piele,pe mucoase,in infectiile
oculare si ale urechii interne,sub forma de unguente a 1 si 3
mg/g,unguente oftalmice a 4 mg/g,pulvere a 1 mg/g neomicina.
Neomicina indigena este sulfat de neomicina,comprimate a
500 mg, corespunzand la 330 mg neomicina baza.Se mai prepara un
unguent,Negamicina B,amestec de sulfat de neomicina 0,5 g si
bacitracina 50.000U.I. pentru 100g unguent

VI. CONCLUZII

46
Antibioticele din grupa aminoglicozidelor sunt agenti
chimioterapici valorosi, larg, intrebuintati in terapeutica, dar utilizarea
lor este limitata din cauza toxicitatii potentiale.
Acest inconvenient, ca si numar relativ din ce in ce mai mare de
tulpini rezistente la antibioticele din aceasta grupa, au stimulat efectuarea
unor cercetari cu scopul de a obtine compusi cu propietatile superioare,
evitand insusirile defavorabile . astfel, s-a obtinut prin semisinteza un
important numar de antibiotice, dintre care mai studiat si cu bune
rezultate este amicacina.
Aminoglicozidele sunt indicate in infectiile grave cu bacili gram-
negativ aerob sensibili, inclusiv in meningitele provocate de acesti
germeni, care sunt rezistenti la alte antibiotice mai putin toxice. Sunt
recomandate, in asociatie cu alte antibiotice, pentru actiunea sinergica si
largirea spectrului activitatii antibacteriene.
Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeuticmic,
concentratia plasmatica eficace terapeutic fiind apropiata de cea toxica.
Aminoglicozidele sunt molecule policationice foarte polare,
caracteristica determinatapentru propietatile farmacocinetice. Ele patrund
greu prin membrane, se absorb putin din tubul digestiv,, ajung in
concentratii mici in lichidul cefalorahidian si sunt eliminate practic prin
rinichi. Din aceasta cauza, administrarea orala este ineficace sistemic,
deoarece la pH-ul intestinal predomina forma ionica neabsorbabila. Ca
urmare, ele se utilizeaza sub forma injectabila, intramuscular, deoarece
se absorb repede si aproape complet, realizand concentratia plasmativca
maxima, dupa cca o ora, sau pe cale intravenoasa , perfuzii pe scurta
durata 30 de minute, aminoglicozidele legandu-se in proportie foarte
mica sau de loc de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire
plasmatica este de 2-3 ore.

VII. Produse farmaceutice

Gentamicin
GENTAMYCIN SANDOZ (Sandoz, Austria)

47
Sol. inj. 40 mg/ ml-1ml; 40mg/ml-2 ml
GENTAMICIN(Krka,Slovenia)
Sol.inj.20mg/2 ml-1ml;40 mg/ml-2 ml
GENTAMICIN(Lek, Slovenia)
Sol. inj. 20mg/ml-2ml; 40 mg/ml-2 ml
LYRAMYCIN ( Lika, India)
Sol. inj. 40 mg/ml-2ml Sol.inj.20 mg/ml-2 ml;40 mg/ml-2 ml.
PAN-GENTAMICINE(Panpharma,Franta) Sol.inj.40mg/ml-2 ml.
Kanamycinum
PAN- KANAMYCINE (Panpharma, Franta)
Fl. Inj. 1 g.
Aamikacinum
AMIKIN (Bristol-Myers, Italia)
Sol. inj. 250 mg /ml-2ml; 250mg/ml-4ml
AMIKOZIT(Eczacibasi, Turcia)
Sol. inj. 50 mg / ml- 2 ml; 100 mg /ml-2 ml; 250 mg/ml-2 ml
ORLOBIN(Help, Grecia)
Sol. inj. 250 mg/ ml-2 ml
PIERAMI(Fournier, Italia)
Sol. inj. 50 mg/ ml- 2 ml; 125 mg/ ml-2 ml;
Sol. inj. 250 mg/ml-2ml
Netilmicinum
NETROMYCINE (Schering Plough, Belgia)
Sol. inj. 100 mg/ml-2 ml; sol . inj. 100 mg/ml- 1.5 ml
Ciprofloxacinum
ALCON CILOXAN (Alcon, Belgia)
Sol. 3mg/ml extern
CPLOX( Cipla, India)
Pic. oft./ auric. 0.3%. fl. 5 ml

Chloramphenicolum
OTOPHENICOL (Alexandria, Egipt)
Sol. auriculara 5% Fl. 10 ml
Ofloxacinum

48
UNIFLOX (Unimed Pharma, Slovacia)
Sol. oft./ auric 0.3%. Fl . 5 ml ;10 ml.
Norfloxacinum
NORFLOX( Cipla , India)
Pic. oft./ auric. sol. 0.3%. Fl. 5 ml.
Gentamicina
COLIR CUSSI GENTADEXA( Alcon, Spania)
Gentamicina 3 mg; Dexametazona 1 mg; Tetrahidrozolina 0.5 mg.
Sol. oft. / auriculara. Fl. 10ml.

49
VIII. BIBLOGRAFIE
1.Farmacopeea Romana 1993 Editia a-X-a-Editura Medicala
Bucuresti
2.Dobrescu,D-Farmacoterapie,vol.I,-Ed. Medicala,Oradea 1989
3.Valentin Stroescu-Farmacologie-Editura ALL-Bucuresti-2007
4.Cionga E.,Avram L.-Medicamente chimioterapice Ed Dacia Cluj
Napoca-1978
5.Zotta V.,-Chimie Farmaceutica-Ed. Medicala-Bucuresti -1985
6.I.G.Fulga-Antibioza,antibiotice,antibioterapie,-
Ed.Medicala,Bucuresti-1989
7.Baloescu C.,Curea E.-Controlul Medical-Editura didactica
siPedagogica,Bucuresti-1982
8.Memomed Editia a-XIV-a-Editura Minesan Bucuresti-2008
9.Baloescu C. ,Sterescu M-Metode spectrofotometrice de absorbtie
aplicate la controlul medicamentelor-Ed.Medicala, Bucuresti,1998.
10.Stroescu V.,-Bazele farmacologice ale practicii medicale,Ed.
Medicala Bucuresti-1998

50
ANEXE

Structuri chimice

51
.

52
.

53
54
55
-

56
57
58
59
60