Pentru a invinge cu totii sesiunea

Curs
Virusologie
Dr. Denisa Dragu
Universitatea Titu Maiorescu

PDF facut de catre AF dupa cursul

Dr. Denisa Dragu cu note de curs si cateva
modificari
 Curs 1: Caractere generale ale virusilor
I. Definitii
Virion = unitatea virala infectioasa, completa, inerta in afara celulei gazda
Virus = orice stadiu de infectie
Virusuri defective = nu se pot replica autonom, necesita prezenta unui virus helper pentru a infecta si pentru
a se replica in organismul gazda
Viroizii = afecteaza celulele vegetale si sunt compusi dintr-o molecula neinvelita de ARN circular,
monocatenar, de lungimi reduse
Prionii = particule infectioase de natura proteica

II. Caractere generale ale virusurilor

- Particule de talia mica – 20-300 nm - microscopie electronica
Ex : Parvovirus 20nm, Poxvirus 250-300nm
- Forma – sferica, paralelipipedica, de cartus, de bastonas, etc
- Paraziti strict intracelulari, nu au metabolism propiu
- Inmultire – REPLICARE si izolare pe sisteme vii (CULTURI DE CELULE)
- Pot parazita celule umane, animale, vegetale, bacteriene si fungice
- Virusurile sunt insensibile la antibioticile uzuale

III. Structura
 Structura este SIMPLA, nu au organizare celulara
1. GENOM – ADN sau ARN => infectivitate
2. CAPSIDA – alcatuita din capsomere => antigenicitate
3. ANVELOPA (peplos) - alcatuita din peplomere (glicoproteine) => antigenicitate
Genom + capsida = nucleocapsida

1. Genomul
- Contine materialul genetic necesar replicarii
- Reprezentat de ADN sau ARN, niciodata ambele
- Determina capacitatea infectiva a virusului
- Monocatenar sau dublucatenar
- Liniar sau circular
- Segmentat sau nesegmentat
- Reprezinta principalul criteriu de clasificare a virusurilor

2. Capsida
- Invelis proteic format din unitati proteice – CAPSOMERE
- Protejeaza materialul genetic
- Asigura forma virionului
- Are arhitectura si compozitie specifice fiecarui tip viral
- Implicata in patrunderea virusurilor in celula gazda (receptor mediata)
- Induc formarea si reactioneaza cu anticorpii neutralizanti
- 2-tipuri de simetrie : - helicoidala - aspect tubular
- icosaedrica - aspect sferic
- capside nesimetrice - virusurile cu organizare complexă
1
Simetrie Helicoidala:
- Capsomerele sunt dispuse in jurul catenei de acid nucleic
- Majoritatea au o anvelopa externa
Simetrie Icosaedrica:
- 20 fete triunghiulare, 30 de muchii, 12 varfuri
- Aspect de sfera
Ex: parvovirusurile – 32 capsomere, herpesvirusurile – 162 capsomere

3. Anvelopa (invelisul extern)

- Membrana cu structura similara membranei citoplasmatice a celulei
gazda
- protejeaza nucleocapsida
- intervine in initierea ciclului infectant prin recunoasterea si atasarea
virusului de receptorii celulari
- intervine in procesul de asamblare a noilor particule virale
- intervine in activitati specific virale (hemaglutinare, hemadsorbtie,
hemoliza, fuziunea membranelor celulare)
- confera sensibilitate la tratamentul cu solventi lipidici (eter, cloroform).
Astfel, virusurile sunt clasificate in:
- eter-sensibile = virusurile anvelopate
- eter-rezistente = virusurile neanvelopate
Structura anvelopei:
Pe suprafata acestei membrane se gasesc formatiuni specifice virale, codificate de virus:
- Spiculi de natura glicoproteica
 Hemaglutinina – cu rol in atasarea virusului de celula gazda
 Neuraminidaza – faciliteaza patrunderea virusului in celula
- Factori de fuziune, cu functie de initiere a infectiei
- Proteina M (matrix), captuseste fata interna a anvelopei

IV. Taxonomie virala

Taxonomia = stiinta legilor de clasificare
Sistemul universal de taxonomie virala – elaborat de Comitetul International pentru Taxonomie Virala
(ICTV) – sistem deschis, cu actualizari periodice.
Unitati taxonomice utilizate:
Specia – constituita din tulpini virale care au in comun un set de proprietati stabile (propietatile virionului,
genomului, replicare, etc)
Genul – grupe de specii virale cu caracteristici comune si un ancestor comun (terminatia latina: virus, ex.
Morbillivirus – v. rujeolos)
Familia – grupe de genuri cu caractere comune (terminatia latina: viridae, ex. Paramixoviridae)
Ordinul – grup de familii cu strategie comuna de replicare (terminatia latina: virales, ex. Mononegavirales)
V. Clasificarea virusurilor
1. Forma si dimensiunea virionului: sferic, paralelipipedic, de cartus, de bastonas, etc
2. Tipul de acid nucleic:
- ADN (deoxiribovirusuri) sau ARN (ribovirusuri)
2
 - monocatenar sau dublucatenar
- circular sau liniar
- segmentat sau nesegmentat
3. Tipul de simetrie:
- helicoidala
- icosaedrica
- complexa
4. Prezenta anvelopei:
- anvelopate
- neanvelopate
5. Clasificarea epidemiologica (foloseste drept criteriu calea de transmitere a agentului etiologic)
- v. enterice – cu transmitere fecal-orala (poliovirusuri)
- v. respiratorii – cu transmitere aeriana (v. gripale)
- v. cu transmitere sexuala (HIV)
- v. cu transmitere prin sange (VHB)
- v. transmise de artropode (arbovirusuri encefalitogene)
- v. cu transmitere verticala, matrno-fetala (v. Rubeolos, CMV)
6. Clasificarea Baltimore:
grupeaza virusurile in VII clase, in functie de tpiul de acizi nucleici, de modul de replicare si modul
de transcriere

Virusuri ADN
Bicatenar Anvelopat Herpesviridae
Hepadnaviridae
Neanvelopat Circular Papovaviridae
Linear Adenoviridae

Monocatenar Anvelopat Parvoviridae

Complex Neanvelopat Poxviridae

Virusuri ARN
Monocatenar pozitiv Anvelopat Togaviridae
Coronaviridae
Retroviridae
Neanvelopat Picornaviridae
Calciviridae

Monocatenar negativ Anvelopat Orthomyxoviridae

Paramyxoviridae
Rhabdoviridae
Bunyaviridae
Arenaviridae
Filoviridae

Bicatenar Neanvelopat Reoviridae

3
 VI. Replicarea Virala
Definitii
Celula gazda – celula in care virusul poate patrunde, susceptibila la infectie
Ciclu replicativ viral – modul in care virusul se replica in interiorul celulei
Virion parental – patrunde in celula tinta si se multiplica, da nastere unor noi particule virale = virioni
progeni
Celula susceptibila – prezinta receptori pentru un anumit tip ce virus, poate sau nu sa sustina replicarea
virala
Celula rezisteanta – nu prezinta receptori pentru un anumit tip ce virus, poate sau nu sa sustina replicarea
virala
Celula permisiva - are capacitatea de a sustine replicarea virala, poate sau nu sa fie susceptibila
Celula susceptibila si permisiva – este singura care prezinta receptori si poate sustine replicarea virala
Etapele replicarii virale:
1. adsorbtia (atasarea) virusului de celula gazda
2. penetrarea (patrunderea) virusului in celula gazda
3. decapsidarea virusului
4. sinteza macromoleculara
a) sinteza ARNm precoce si a proteinelor precoce = proteine-enzime
b) replicarea genomului viral
c) sinteza ARNm tardiv si a proteinelor tardive = protein structurale
5. asamblarea componentelor virionului
6. eliberarea virionilor progeni din celula gazda

I. Faza de eclipsa
1. Adsorbtia – receptori – celula susceptibila
Virusuri anvelopate – prin glicoproteine de pe suprafata invelisului viral
Virusuri neanvelopate – prin capsomere
2. Internalizare – decapsidare
Virusuri anvelopate – internalizare prin fuziune
Virusuri neanvelopate – internalizare prin endocitoza

II. Cresterea logaritmica

Virusuri ADN - replicare intranucleara dependenta de stadiul ciclului celular pentru acces la
polimerazele gazdei. Exceptie Poxvirus – se replica in citoplasma.

4
 Sinteza acid nucleic viral – ADNds

Virusuri ARN - se replica in citoplasma, exceptie Influenza virus si Retrovirus

ARN (+) = ARNm

Cirusul codifica ARN – polimeraza – ARN dependent

Replicare virusuri ARN

ARN – polimeraza- ARN dependenta ADN – polimeraza- ARN dependenta

(Retrovirus)
Sinteza Proteinelor virale
5
 III. Faza de platou
1. Maturarea proteinelor
2. Asamblarea invelisurilor proteice si a genomului progen
3. Eliberare – citoliza – virusuri neanvelopate
Eliberare – inmugurire – virusuri anvelopate
VII. Variabilitate Genetica
1. Mutatia
- Modificarea stabila a uneia sau mai multor gene avand drept rezultat absenta sintezei unor proteine
virale sau sinteza unor protein virale modificate.
- Mai frecventa la virusurile ARN.

2. Complementarea
Procesul prin care doua virusuri cu genom incomplet au capacitatea de a-si completa reciproc produsele
genice defective.

3. Recombinarea
Procesul prin care doua virusuri au capacitatea de a face schimb de segmente genomice.

Curs 2: Infectia si raspunsul imun

Relatia Virus-Organism Gazda
Imunitatea reprezinta capacitatea organismului de a se apara in fata agresiunii agentilor externi (termenul isi
are originea in limba latina, unde immunitas = "ferit de").
Relatia virus-organism gazda
Interactiunile intre virus si celula gazda sunt de o deosebita importanta - pot influenta 3 aspecte esentiale:
• producerea infectei
• tipul de infectie
• efectul asupra gazdei
Virusurile determina:
• infectii acute
• autolimitante
• infectii persistente
Virulenta rezuma efectul variatelor mesanisme prin care agentii infectiosi isi manifesta patogenitatea.
Virulenta este conditionata de factori care tin de:
• gazda: varsta, sex, stare de nutritie, rezistenta imuna, etc
• virus: doza, cale de inoculare, etc
• mediu: clima, factori demografici, educatie, etc

Procesul infectios – infectia (lb. Latina inficere- otrava) este determinata de capacitatea agentului patogen de
patrundere, de a se locaiza si a se multiplica in organismele gazda sensibile.

6
Stadii in patogeneza virala
1. Accesul in organismul gazda
2. Replicarea primara la poarta de intrare
3. Diseminarea viremica sau septinevritica
4. Tropism tisular, respectiv celular
5. Replicarea secundara in organul tinta
6. Dezvoltarea raspunsului imun al gazdei

Patogenia infectiilor virale/ evolutia clinica a virozelor

Transmitere orizontala (respiratorie, digestiva, tegumente si mucoase: contact direct, parenteral, sexual, prin
intermediul unor vectori ) sau verticala (materno-fetala: antepartum (înainte de nastere, transplacentar -
ex v. Rubeolos; CMV), peripartum (in cursul nasterii - ex: HSV2; VHB; HIV) sau postpartum (de multe ori
prin alãptare, ex: HIV).

Virozele evolueaza in patru stadii succesive:

• Incubatia – perioada de la contactul cu sursa infectanta la debutul simptomelor (replicarea primara la
poarta de intrare)
• Perioada de debut - faza prodromala - initierea raspunsului imun – asociata, de obicei, viremiei primare
• Periada de stare – replicare virala secundara in organele tinta
• Perioada de covalescenta –vindecare sau persistenta - latenta, cronicizare, transformare cu dezvoltarea
raspunsului imun
Durata fiecarui stadiu este caracteristica virozelor, cu unele variatii in functie de particularitati legate de
varsta, sex, patrimoniu genetic, coinfectii sau interventii terapeutice.

Cai de patrundere a virusurilor in organism

Poarta de intrare – accesul virusurilor in organism se realizeaza la nivelul urmatoarelor suprafete:
• pielea si mucoasele (virusul poliomielitei, rujeolic, al oreionului, HSV, pox, virusul hepatitei A)
• tractul respirator (orthomixo-, paramixo-, picorna-, corona-, adenovirusur)
• tractul gastro-intestinal (poarta digestiva) – picornavirus, reovirus si unele adenovirusuri)
• tractul genito-urinar este calea de intrare a agentilor cu transmitere sexuala (HSV, HBV, HIV, HPV)
Diseminarea virusurilor de la poarta de intrare se face cel mai frecvent pe cale sangvina prin viremie.
Participarea simultana a diseminarii limfatice nu trebuie omisa. In cateva cazuri generalizarea infectiei se
face pe calea tracturilor nervoase, prin septinevrita.
Viremia primara - prezenta virusului in torentul circulator.
Viremia secundara - raspandirea virusurilor fie pe cale circulatorie (sange, limfa), fie de-a lungul nervilor (v.
rabic, arbovirusuri). Este o faza obligatorie in infectiile virale diseminate.
Infectia acuta:
• Rotavirus
• Influenza virus

Infectia persistenta:
• Hepatita B si C

7
Infectia latenta, reactivarea infectiei:
• Herpes simplex virus (HSV)
Virusuri cu rata lenta de infectie
• HIV/SIDA
• Rujeola /Panencefalita
sclerozanta subacuta (PESS)

Imunitatea antivirala
Sistemul imun = din totalitatea organelor, celulelor si moleculelor implicate in aparitia imunitati dobandite.
Raspunsul imun (RI) = totalitatea fenomenelor prin care organismul recunoaste si neutralizeaza structurile
straine (non-self).

Mecanismele de aparare ale gazdei

Tipul rezistentei Mecanisme Exemple

Rezistenta nespecifica = Bariere mecanice-fizice Piele, mucoase, cili

raspunsul imun nespecific
(innascut) Bariere chimice Acizi grasi, pH acid,
mucus
Factori umorali Lizozimi, complement,
interferoni

Proteine de faza acuta Proteina C reactiva,

beta2- microglobulina

Factori celulari Flora asociata, celule NK

Rezistenta specifica = raspunsul Imunitate umorala Anticorpi

imun specific (dobandit)
Imunitate celulara Citotoxicitatea mediata
celular

Rezistenta specifica
Imunizare activa Vaccinare

Imunizare pasiva Seroprofilaxie

Bariere anatomice- barierele mecanice

 Pielea
 Mucoasele: gastrointestinale, a tractului respirator, a celulei urogenitale
 Produsii de secretie (mucusul, secretia gastrica acia, enzimele digestive, lizozimul din lacrimi si
mucusul respirator, secretia glandelor sebacee, secretia acida vaginala, ph-ul urinar).
A) Raspunsul imun nespecific (innascut)
Imunitatea innascuta sau nespecifica este antigen independenta si
nu prezinta memorie imunologica
- Efectori umorali: interferoni
- Efectori celulari: celule NK

8
 B) Raspunsul imun specific (dobandit)
Imunitatea dobandita este inalt specifica, inductibila,
discriminatorie
- Efectori umorali: anticorpi- limfocite B
- Efectori celulari: celule imunocompetente-limfocite T/ APC

A) Raspunsul imun nespecific (innascut)

a) Efectori umorali - Interferoni (IFN)
Interferonii au rol de mesageri intercelulari
 apartin clasei citokinelor
sunt particulari virozelor
 sunt produsi de o mare varietate de celule (ca raspuns la prezenta ARN, un indicator-cheie al
infectiilor virale)
 asista RI prin:
•inhibarea replicarii virale in celulele gazda
•activarea celulelor NK si a macrofagelor (MF)
•determina rezistenta celulelelor gazda la infectii virale
Cele mai importante forme de interferon se produc in:
– Leucocite – IFN-α (interferonul alfa)
– Fibroblasti – IFN-β (interferonul beta)
– Limfocite – IFN-γ (interferonul gamma)
Mecanismul de actiune al IFN
1. ARN-ul viral de la un virus infectant patrunde in celula
2. Virusul infectant se replica in virusuri noi
3. Virusul infectant induce celula gazda sa produca interferoni pe ARN (IFN-ARNm), care sunt
translatati in interferoni alpha si beta
4. Interferonii eliberati de celula gazda infectata cu virusul, se leaga la receptorii membranei
plasmatice sau a membranei nucleare a celulelor gazda invecinate neinfectate. Inducandu-le pe
acestea sa sintetizeze proteine antivirale (AVPs). Acestea au oligodenylate sintetaze si protein
kinaze
5. Noii virusi eliberati de catre celula gazda infectata, infecteaza celula gazda invecinata
6. AVPs degradeaza ARNm viral si inhiba sinteza proteinelor si interfereaza astfel cu replicarea
virala
b) Efectori celulari - celulele NK
Celulele NK
• nu au specificitate fata de antigen
• nu produc memorie imunitara
• se activeaza rapid, la 2-3 zile dupa infectie
ating activitatea maxima, apoi scad rapid
Mecanismul interactiunii celulei NK cu celula infectata:
• Celulele NK lizeaza celulele care au pierdut moleculele CMH si astfel au devenit anormale.
• Activitatea celulelor NK este stimulata de interferon.
• Celulele infectate cu virusuri pot fi lizate prin fenomenul ADCC (antibody dependent cell
citoxicity), prin actiunea limfocitelor Tc sau NK, care lizeaza celulele tapetate cu anticorpi.

9
B) Raspunsul imun specific (dobandit)
a) Efectori umorali – anticorpii
Imunoglobulinele (Ig) sau anticorpii
- familie de glicoproteine, au proprietatea de a reactiona in mod specific cu Ag a carui recunoastere
de catre sistemul imun a condus la sinteza lor
- sunt sintetizate de limfocitele B si fie raman asociate membranei celulare unde joaca rolul de
receptori, fie sub forma serica
- aprox. 20% din proteinele plasmatice
- se gasesc in lichidele extravasculare, secretiile exocrine si tesutul limfatic
- nu depasesc bariera hemato-encefalica

Antigenul
Este o substanta, cel mai adesea straina organismului, capabila ca in momentul patrunderii sale in
organism, sa declanseze un RI (umoral sau celular) si sa reactioneze specific cu produsii acestui RI
(limfocite T sensibilizate sau Ig)
Portiunea din Ag care interactioneaza cu Ac sau cu receptorii limfocitelor T poarta denumirea de
determinant antigenic sau epitop.
Structura moleculei de Ig
Modelul general de structura al Remarca :
monomerilor Ig: IgM = Ag de faza acuta – dispare in
- 2 lanţuri grele H (heavy=greu) convalescenta
- 2 lanţuri uşoare L (light=uşor)
- 2 fragmente Fab - regiunea variabila
(fragment antigen binding)
- 1 fragment Fc - regiunea constanta

10
Fragmentele Fab leaga specific antigenul, datorita variabilitatii lor, pe cand fragmentele Fc, caracterizate
prin constanta, confera moleculelor de Ig posibilitatea de a prezenta antigenele fixate de Fab, sistemelor
celulare si umorale de distrugere si eliminare.
Heterogenitatea anticorpilor

Actiunea antivirala a anticorpilor (Ac)

Anticorpii actioneaza asupra virionilor liberi extracelulari – virus–neutralizare. Legarea structurilor
superficiale (anvelopa, capsida) ale virionilor, produce modificari conformationale si impiedica adsorbtia,
internalizarea si decapsidarea virala.

Actiunea antivirala a anticorpilor asupra celulelor infectate viral

Complexele antigen-anticorp activeaza calea clasica a complementului si determina citotoxicitatea celulara
mediata de anticorpi (ADCC)
b) Efectori celulari
 Celulele prezentatoare de antigen (antigen presenting cell –APC) – celulele dendritice, macrofage
 Limfocitele T helper (CD4+)
 Limfocitele T citotoxice (CD8+)

Maturarea celulelor dendritice (CD) – principalele celulele prezentatoare de antigen

Activarea limfocitelor T naïve

 Proteinele virale (mai ales cele din anvelopa si capsida) nu sunt recunoscute ca atare de TCR (T-cell
receptor).
 TCR si corecptorii CD4 si CD8 recunosc complexul format din antigene peptidice si MHC de pe
suprafata APC- semnal de activare a limfocitelor T.

11
- Selectia limfocitelor si diferentierea lor in LTh sau LTc este determinata de tipul de molecula MHC in care
este prezentat Ag viral.
- Daca Ag este prezentat in contextul MHC I – atunci se selecteaza in principal LTc
- Daca Ag este prezentat in contextul MHC II – atunci se selecteaza in special LTh

Rolul limfocitelor Th
- Cuplarea CD4+ la nivelul TCR cu MHC II si PEPTIDUL, prezente pe suprafata APC – induce sinteza de
citokine (IL-2, IFN, IL-4, IL-5,IL-6,etc)
Rolul limfocitelor Tc
Induc moartea celulelor infectate viral prin:
– calea perforinelor/granzimelor (induce necroza celulelor infectate viral)
– calea Fas/ FasL – induce apoptoza celulelor infectate

Patogenia infectiei virale - Raspunsul imun

Memoria imunologica - capacitatea sistemului imun de a raspunde mai rapid, mai intens si mai eficace la
intalniri repetate cu acelasi antigen.
Imunitatea dobandita este de doua tipuri: dobandita pe cale naturala si pe cale artificiala

Imunitatea dobandita natural activ

- se instaleaza dupa trecerea - organismului printr-o stare de infectie aparenta (decelabila clinic) sau
inaparenta.
- durata starii de imunitate este variabila.
Imunitatea dobandita natural pasiv
- rezultatul transferului transplacentar si prin secretia lactata, al anticorpilor de la mama la fat.
- este variabila din punct de vedere cantitativ si calitativ.

12
Imunitatea dobandita artificial activ este consecutiva administrarii vaccinurilor.
Imunitatea dobandita artificial pasiv este consecutiva administrarii de serul imun provenit de la animale
imunizate prin vaccinare
Vaccinuri virale
• VACCINURI INACTIVATE (VI) - inactivarea virusului izolat in laborator, prin procedee chimice
(tratare cu formol sau betapropriolactona) ce distrug infectivitatea, dar pastreaza imunogenitatea
nealterata - anti polio VPI, anti gripal, anti rabic, anti hepatita A
• VACCINURI VII ATENUATE (VVA)
- Virusuri antigenic inrudite cu agentul etiologic al virozei umane, dar nevirulente pentru om (vaccinia -
eradicare variola- stoparea vaccinarii in 1980)
- Tulpini virale natural atenuate (Max Theiler-VVA anti-febra galbena)
- Atenuare in laborator sub selectia presori fizici, chimici, biologici (tulpini “reci”- VVA antigripal,
antipolio SABIN, ROR, antirotaviral)
• VACCINURI PRODUSE PRIN TEHNOLOGIA ADN RECOMBINANT – VLP (virus like particles)-
anti hepatita B, anti papilomaviusuri
Vaccinurile inactivate (VI)
Avantaje Dezavantaje
 Risc minim de infectiei - Tratamentul cu un agent chimic poate sa
anuleaza imunogenitatea unor proteine virale,
RI fata de virusul inactivat nu este protector
- Nu stimuleaza imunitatea mediata celular
- Cost ridicat al vaccinurilor inactivate

Vaccinurile vii atenuate (VVA)

Avantaje
- Induc raspuns imun global (celular, umoral si
local)
- Raspuns imun impotriva tuturor antigenelor
(inactivarea poate altera antigenicitatea)
- Imunogene consecutiv administarii pe cale
naturala (pret scazut, acceptabilitate mare)
- Imunogenitate crescuta dupa prima
administrare, imunitate durabila
- Capacitate de a disemina de la vaccinati la
contactii acestoraeliminarea virusului din
colectivitate
Dezavantaje
- Posibilitatea reversiei la virulenta (m.a. la VPO)
- Instabilitate la transport sau stocaj, in absenta
lantului de frig
- Reactii severe la imunosupresati
- Interferare de catre virusuri cu care impart
acelasi habitat (?)
- Reactogene - grad de atenuare al tulpinii virale
- Contaminarea vaccinului cu agenti criptici din
substrat cu potential patogen sau oncogen (?)

13
14
 Curs 3: Viroze respiratorii

A. Virusuri care produc infectii respiratorii locale

Virusul gripal - Myxovirus influenzae
- Familie : Orthomyxoviridae
- Genuri : Influenzavirus (A, B, C)
- Cale de patrundere in organism : respiratorie
- Boala produsa : Gripa = Boala infectioasa acuta, caracterizata clinic prin manifestari severe ale
aparatului respirator si ale organismului in general si epidemiologic printr-o contagiozitate mare, cu
valuri epidemice, care periodic, la intervale de 10-30 de ani se extind pe tot globule sub forma de
pandemii
- Simptome : Febra, astenie, cefalee, mialgii, tuse neproductiva, faringita, semne oculare, rinita.
Majoritatea persoanelor infectate se recupereaza in termen de 1-2 saptamanai, fara a necesita tratament
medical.
- Grup de risc : persoane de 65 de ani, persoane cu boli cronice, sugari, femeile insarcinate
- Transmitere : picaturi de secretie, tuse si stranut, atingerea de suprafete contaminate
- Complicatii : pneumonie virala primara, pneumonie bacteriana secundara, sinuzita bacteriana, miozita,
miocardita/pericardita, exacerbarea bolii conice subiacente (Ex : astm, insuficienta cardiaca congestiva),
encefalita, convulsii, Sd. Guillain-Barre, Sd. Reye
Morfologie si structura
- forma sferica sau alungita, cu diametrul de 80-120 nm, prevazuti cu anvelopa
- in structura virionului intra:
- Anvelopa - strat dublu lipoproteic ce deriva din membrana celulei infectate.
- Stratul extern al anvelopei - prevazut cu spiculi: hemaglutinina (HA) si neuraminidază (N).
- Stratul intern contine proteina M (matrix) cu rol in mentinerea formei virionului
- Genomul - ARN monocatenar, liniar, cu polaritate negativa, format din 8 segmente (tipul A si B) si 7
segmente (tipul C)
15
- Componente suplimentare asociate genomului:
- nucleoproteina (NP)
- polimeraze: PB1, PB2, PA
- proteine nestructurale: NS1, NS2 si BM2
Replicarea virala

Patogeneza
- Infectia - transmisa pe cale respiratorie, infecteaza, de obicei, tractul respirator superior.
- Virusul se replica la nivelul epiteliului respirator, determinand distrugerea cililor (element important in
apararea locala).
- Edemul rezultat si infiltrarea celulelor mononucleare - sunt insotite de simptome de gripa (tuse
neproductiva, faringita si secretie nazala)
- Pneumonia este rezultatul suprainfectiei bacteriene secundare
- Raspunsul imun
→ Cel mai important tip de anticorpi protectori specifici (neutralizanti) sunt cei anti-HA – Impiedica
atasarea virionului la celula
- Sistemul imun reactioneaza prin:
- anticorpi IgG serici
- limfocitele T citotoxice si macrofagele alveolare
Clasificare
- Virusurile gripale sunt clasificate in 3 tipuri (A, B si C) pe baza diferentelor antigenice in proteina
nucleocapsidei

Virusul gripal A (Influenzavirus A)

- Cel mai raspandit la om si animale

16
- Are mare variabilitate genetica:
- Mutatii minore: gripa sezoniera (vaccin anual)
- Mutatii majore (pandemii)
- Are numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NA
- Gazda:
- Omul: H1N1, H1N2, H3N2
- Pasari: H5N1
- Mamifere
→ Virulenta mare
→ Responsabile de marile epidemii / pandemii
→ Afecteaza toate grupele de varsta
Distributia pe specii a subtipurilor de virus gripal A
Virusurile gripale A sunt divizate in subtipuri pe baza celor doua proteine de pe suprafata virusului: HA si
NA. Exista 16 subtipuri diferite de HA si 9 subtipuri diferite de NA.
Virusul gripal B Virusul gripal C
- Afecteaza predominent omul - Rezervor: - Om
- Variabilitate genetica redusa - Porc
- Nu exista subtipuri - Nu exista subtipuri
- Produce rareori epidemii - Nu produce epidemii
- Forme clinice mai putin severe - Forme clinice usoare / asimptomatice
- Afecteaza predominent copiii - Dupa varsta de 15 ani, majoritatea populatiei
- Vaccinul antigripal contine: are anticorpi
- 2 tulpini de virus gripal A
- 1 tulpina virus gripal B

Variabilitate antigenica
- Frecventa pentru virusul gripal A
- Rara pentru virusul gripal B
- Absenta pentru virusul gripal C
- Afecteaza genele care codifica HA si NA
- Doua tipuri de mutatii:
- Minore : antigenic drift
- Majore: antigenic shift
Epidemia = extinderea unei boli contagioase intr-un timp scurt, la un numar mare de persoane dintr-o
localitate, regiune ,etc. Epidemia de gripa poate fi cauzata atat de influenza de tip A cat si de tip B.
Pandemia = epidemie care se extinde pe un teritoriu foarte mare, in mai multe tari sau continente. Este rara
si poate fi cauzata numai de tipul A.
V. GRIPALE A: VARIABILITATE
DRIFT (alunecare) ANTIGENIC- mutatii punctiforme la nivelul genelor pt HA si NA→ EPIDEMII
Aceste mutatii, produse sub presiunea sistemului imun al gazdei, sunt cauzate de multiplele pasaje ale v.
gripal de la o gazda la alta in cursul epidemiilor.
Aceste mutatii sunt lent-progresive si cumulative.
SHIFT ANTIGENIC (comutare)-aparitia unor noi subtipuri virale → PANDEMII
1. reasortarea genica intre tulpini gripale de la specii diferite
2. transferul direct al unor tulpini gripale de la animal la om :

17
Modificari conformationale in structura hemaglutininei pentru traversarea barierei de specie: Toate
virusurile gripale umane au singur reziduu bazic de arginina la nivelul sitului de clivare a hemaglutininei.
Achizitia unor aminoacizi bazici suplimentari (situri de clivare multiple) - permite si altor proteaze sa
cliveze hemaglutinina - alterarea tropismului tisular (afectarea tesutului cerebral, miocardic si vaselor de
sange) si cresterea virulentei
3. re-emergenta unui virus ce a determinat epidemii cu ani inainte

La pasarile domestice gripa poate evolua in doua forme:

-minora (LPAI) sau asimptomatica, - afecteaza productia oua in crescatorii
- majora (HPAI), inalt contagioasa, mortalitate 50-100%
Pasari acvatice salbatice (rate, gaste, pescarusi) - rezervorul natural al virusurilor gripale A
Conditii necesare izbucnirii unor pandemii
1. Noutatea antigencia a virusului
- Reasortarea genica intre tulpini gripale de la specii diferite
- Transferul direct al unor tulpini gripale de la animal la om – modificari conormationale in
structura HA
- Re-emergenta unui virus ce a determinat epidemii cu ani inainte
2. Lipsa imunitatii in populatia umana
3. Facilitatea transmiterii interumane a noilor tulpini
Tratament
Neuraminidaza (NA) – faciliteaza eliberarea virionilor progeni si previne agregarea acestora la nivelul
membranei celulare, favorizand diseminarea infectiei
Inhibitorii de neuraminidaza – analogi de acid N-acetil neuraminic (receptorul pentru virusurile gripale),
blocheaza situsul activ al neuraminidazei
Oseltamivir (Tamiflu) – administrare PO (Per Ost), 75 mg x 2/zi
Zanamivir (Relezna) – 10 mg (2 inhalatii de 5mg/zi)
Inhibitori de proteina M – Amantadina si Rimantandina – interfera cu procesul de decapsidare
Vaccinuri antigripale
- Vaccin cu virus intreg sau subunitar (vaccin inactivat)
- Vaccin viu atenuat cu tulpini « reci »
Grupuri de risc pentru care se recomanda vaccinarea anuala
Persoane cu risc inalt de complicatii
- Copii < 2 ani
- Adulti > 65 ani
- Femeile gravide in trimestrul II, III de sacrina, 2 saptamani postpartum, inclusiv dupa pierderea sacrinii
- Pacientii institutionalizati
- Adulti si copii cu boli cardiace (exceptie HTA) si pulomare cronice (inclusiv astm), boli metabolice
(inclusiv diabet zaharat), disfunctii hepatice, renale, hematologice, imunosupresive (inclusiv HIV+)
- Obezitate
Perosane care pot transmite infectia gripala celor cu risc de complicatii
- Personalul medico-sanitar
- Angajatii institutiilor psihiatrice si cei ce ingrijesc bolnavi cronici
- Membrii familiilor persoanelor la risc

18
Persoane la care vaccinarea poate fi recomandata
- Personae care calatoresc in zone cu epidemii de gripa
- Persoane implicate in servicii comunitare esentiale
- Copiii din gradinite sis coli, studentii, militarii

Virusurile paragripale
- Familia: Paramyxoviridae
- Genom: ARN monocatenar, cu polaritate negative
- Anvelopat, pleomorfic, filamentos/sferic
- Serotipuri: 5 – 1, 2, 3, 4a, 4b
- Calea de patrundere in organism: respiratory
Patogeneza
• Determina infectii ale tractului respirator, cu evolutie endemoepidemica.
• Virusul patrunde in organism pe cale respiratorie si se replica la nivelul tractului respirator superior.
• In cazul adultului imunocompetent, infectiile pot evolua asimptomatic sau cu manifestari respiratorii
minore.
• La sugari si copii mici se pot produce bronsite si pneumonii prin extinderea infectiei la nivelul arborelui
respirator inferior.
• Imunitatea dupa infectie este de scurta durata (maximum 12 luni), ceea ce explica frecventa crescuta a
reinfectiilor.

Tratament
- Nu sunt disponibili agenti antivirali specifici
- Vaccinarea cu vaccinuri inactivate este ineficienta
- Nu exista vaccinuri vii atenuate disponibile

Virusul respirator sincitial (VRS)

- Familie: Paramyxoviridae
- Genom: ARN mono catenar (-)
- ECP – sincitii ?
- Cale de patrundere: respiratorie
- Boala: infectii respiratorii epidemice la sugari si la copii mici
Patogeneza
- prevalent la copiii mici; aproape toti copiii au fost infectati pana la varsta de 2 ani
- Este cea mai frecventa cauza de boala severa a tractului respirator la sugari, responsabila de 50-90% din
cazurile din bronsiolita si 5-40% din bronhopneumonie
- La copiii mai mari si adulti, simptomele sunt mult mai usoare
- Exista si posibilitatea infectei inaparente
- La pacienti imunocompromisi este posibila infectia persistenta
- Imunitatea post-infectioasa nu este durabila, astfel incat reinfectiile nu sunt rare. Acestea s-ar putea
explica si prin variatiile antigenice intre diferite tulpini
Tratament, preventie si control
- Ribavirina este disponibila pentru terapia inhalatorie a infectiilor severe ale tractului respirator inferior
determinate de VRS
- Nu exista vaccin disponibil.

19
Virozele respiratorii (raceala)
- Viroza respiratorie (raceala) este o infectie a cailor respiratorii superioare
- Agentul patogen cel mai des incriminat este rinovirusul (30-80%)
- Alte tipuri implicate pot fi: coronavirusul (~15%), adenovirusul (5%), virusurile paragripale, VRS, etc.
- Acestea sunt infectii virale autolimitate, simptomele cele mai des intalnite fiind stranutul, obstuctia
nazala, rinoreea, usturimea in gat, tusea, febra, durerile de cap, durerile musculare si astenia fizica

Mod de transmitere
Virusul responsabil de raceala se transmite in mod tipic prin inhalarea picaturilor mici din aer (aerosoli),
prin contact direct cu secretii nazale infectate sau diverse obiecte prin care se poate transmite infectia.
Tratamentul este simptomatic.
Nici un vaccin sau tratament specific antiviral nu este disponibil in prezent.

Rhinovirusuri
- Familie: Picornaviridae
- Genom: ARN monocatenar (+)
- Serotipuri: cel putin 100
- Boli: afectiuni respiratorii commune de tipul guturai (raceala)
- Anvelopa: absenta

Adenovirus
- Familie : Adenoviridae
- Genom : ADN dublucatenar
- Anvelopa : nu
- Serotipuri : cel putin 47
- Pentru patologiea umana prezinta importanta genul Mastadenovirus (are 6 grupe A-F, delimitate in
functie de tropism)
Sindroame clinice
Simptom = tulburare functionala sau senzatie anormala resimtita de o fiinta si care pot indica prezenta unei
boli
Sindrom = totalitatea semnelor si a simptomelor care apar impreuna in cursul unei boli, dandu-I nota
caracteristica (DEX 2009)

1. Febra faringo-conjunctivala (serotipurile 3, 7, 14)

2. Afectiuni respiratorii acute (serotipurile 4 si 7)
3. Conjunctivite (serotipurile 8, 19 )
4. Gastroenterite - cauzate de serotipurile din grupa F (serotipuri 40, 41), A (serotip 31), C (serotip 2)
5. Afectiuni uro-genitale: Cistite hemoragice (serotipurile 11, 21) si posibile afectari renale (subtipurile 14,
15).
6. Afectiuni ale sistemului nervos: Meningoencefalite (serotipurile 3, 5,6, 7, 12, 32)
7. Infectii generalizate - la pacientii imunocompromisi
Adenovirusurile nu sunt asociate cu evolutie sezoniera care caracterizeaza alte virusuri respiratorii

20
Coronavirusurile (HCoV)
Familie : Coronaviridae
Genom : ARN monocatenar (+)
Anvelopa : da
Serogrupe : 2 OC43 si 229E
Boli : raceala (guturai) pana la Sd. Acut respirator sever (SARS), Sd. Respirator din Orientul Mijlociu
(MERS). In aproximativ 36% din cazuri MERSCoV survine decesul.

Tratamentul este simptomatic.

Nici un vaccin sau tratament specific antiviral nu este disponibil in prezent

B. Virusuri care produc boli generalizate, initial in general cu

simptome respiratorii
Virusul rujeolos – rujeola (pojar) – (eng. measles)
- Boala : determina rareori infectii subclinice (10-15% din cazuri)
- Contagiozitate : inalta
- Calea de patrundere : respiratorie (picaturile de secretie), dar si conjunctiva. Se transmite aerogen
- Complicatii: Otita medie, pneumonie, encefalita, panencefalita sclerozanta subacuta (PESS)
- OMS –la nivel mondial 30-40 milioane cazuri anual, cu 1-2 milioane
decese anual, in populatia nevaccinata.
Simptomatologia clinica
Prodromal = inaintea eruptiei

Perioada de incubatie: 7 - 13 zile

• Simptome prodromale: febra inalta + triplu catar (conjunctivita, coriza, tuse, rinoree +/- diaree) –
perioada de maxima contagiozitate
• semnul Koplick (eruptie cutanata maculopapulara) pe mucoasa jugala - caracteristic pentru rujeola.
• Perioada eruptiva dureaza 3 zile. Initial, eruptiile se manifesta retroauricular, apoi se propaga descendent,
intr-o zi pe fata, a doua pe gat- trunchi-membre superioare, iar in a treia zi pe abdomen si membre inferioare.
Eruptia dispare in aceesi ordine in care a aparut, in 6-7 zile.
• perioada de contagiozitate: 4 zile inainte de aparitia eruptiei si 4 zile dupa aparitia acesteia.

Patogeneza
- Virusul infecteaza celulele epiteliale ale tractului respirator
- Dupa replicare la poarta de intrare, virusul este transportat de limfocite, ajunge in sange, roducandu-
se viremia primara, cu infectarea consecutiva a unor viscere (plaman, splina, tract urinar).
- Rashul - rezultatul unei reactii mediate de limfocitele T sensibilizate de antigenele virale.
- Debutul rashului coincide cu aparitia anticorpilor in sange.
- Complicatii nervoase: encefalita, panencefalita sclerozanta subacuta (PESS) care se poate manifesta
destul de tardiv (si la 10 ani dupa boala)

21
Factori de risc:
- deficitul de vitamin A –complicatii la nivelul corneei
- malnutritia
- imunosupresia
- infectia la adult
- lipsa vaccinarii
- igiena precara

Profilaxie
Se realizeaza cu vaccin trivalent antirujeolic-antirubeolic-antiurlian
dupa ROR (MMR)
• RUJEOLA (Measles)
• OREION (Mumps)
• RUBEOLA (Rubella)
In Romania- vaccinul ROR – in programul national de imunizare- la 12 luni cu rapel la 5-7 ani
→ Eficienta: 95% pe durata intregii vieti, cu o singura doza

Virusul urlian – parotidita epidemica (oreion)

- Serotipuri : un singur serotip
- Boala : determina inflamatia si cresterea in volum a glandei parotide
- Transmitere: pe cale respiratorie
- Gazda : Omul - gazda unica
Patogeneza
- Perioada de incubatie : 2-3 saptamani.
- Multiplicare la nivelul portii de intrare si la nivelul gg regionali
- Faza de viremie, cu visceralizari ulterioare la nivelul organelor tinta: glande salivare, testicole,
pancreas, ovare.
Dintre organele tinta, cel mai frecvent afectate sunt glanda parotida (parotidita urliana) si testicolul
(orhita urliana).
22
Date epidemiologice:
In absenta vaccinarii, 90% dintre persoane dezvolta infectia pana la varsta de 15 ani.
Incidenta infectiei creste iarna si primavara.

Complicatii:
In aproximativ 50% din cazuri infectia intereseaza SNC (meningita urliana) – autolimitanta.
Infectia testicolului sau ovarului poate duce la sterilitate.

Profilaxie:
Se realizeaza cu vaccin trivalent ROR

Rubeola (pojarel sau pojarul de 3 zile)

- Virus: virusul rubeolic
- Familie: Togaviridae
- Genom : ARN monocatenar (+)
- Anvelopa : da
- Serotipuri : un singur tip antigenic
- Boala : Rubeola
- Cale de transmitere: prin picaturi de secretie (tuse, stranut), atingerea de suprafete contaminate, pe cale
transplacentara
- Imunitatea post-infectioasa –durabila, solida

Manifestari clinice
- Pana la 50% din cazuri infectii inaparente
- La copiii mici: rash minor, debuteaza la nivelul fetei si se extinde gatului si toracelui, apoi se extinde pe
tot corpul. Dureaza de obicei pana la 3 zile.
- CopiIi mai mari si adulti: Perioada de incubatie este de 2-3 saptamani, prodromul (1-5 zile) adesea
precede eruptia cutanata si poate include febra, stare de rau si simptome respiratorii, dureri articulare.
- Simptomul caracteristic este insa adenopatia la nivel preauricular,
occipital si latero-cervical
Infectia congenitala
Rubeola congenitala- o forma extrem de grava a infectiei cu v.rubeolic
In cazul In care infectia survine la femeia insarcinata, urmarile asupra produsului de conceptie depind de
momentul infectiei si pot fi extrem de severe:
→ In primul trimestru- sanse 65-85% de a fi afectat, cu efecte congenitale multiple si/sau avort spontan
→ Cele mai frecvente manifestari sunt: malformatii congenitale cardiace, oculare (cataracta congenitala,
retinopatii, glaucom), ale sistemului nervos (microcefalie), viscerale (hepatosplenomegalie, diabet).
Tratament, preventie si control
Tratament – cu imunoglobuline standard la femeile insarcinate care refuza avortul terapeutic, suprima
simptomele, insa viremia poate sa existe
Profilaxie
Se realizeaza cu vaccin trivalent antirujeolic-antirubeolicantiurlian dupa ROR (MMR)
• RUJEOLA (Measles)
• OREION (Mumps)
• RUBEOLA (Rubella)
In Romania- vaccinul ROR – in programul national de imunizare- la 12 luni cu rapel la 5-7 ani
La adult se recomanda contraceptie 3 luni postvaccinal
23
 Curs 4: Herpesvirusuri
Caractere comune
Familia Herpesviridae cuprinde un mare numar de virusuri ce pot infecta omul si unele animale
- >100 de virusuri
- morfologie similara
- moduri similare de replicare
- capacitatea de a provoca o infectie primara (= primoinfectie), urmata de o infectie latenta
(proprietatea de a ramane dormante), dar fara clearence viral
- reactivarea se realizeaza sub actiunea unor factori externi sau interni, determinand o boala nu prin
reinfectie, ci printr-o reactivare a virusului
- raspandite ubicuitar
- atat infectia primara, cat si reactivarea sunt mai grave la pacientii imunocompromisi

Morfologie si structura

- Virusuri mari, cu dimensiuni 150-200 nm

- Forma : sferica
- Genom : ADN liniar, dublu catenar (+)
- Capsida : cu simetrie icosaedrica
- Anvelopa : cu compozitie complexa in doua straturi:
- tegument - strat intern proteic cu structura granular amorfa
- strat extern lipidic pe care proemina spiculi

Patogeneza HSV-1
Poarta de intrare: tegumentar (solutie de continuitate/plaga) sau mucoasa (bucala, conjunctiva
oculara)
1. Infectia primara (productiva) - primul contact infectant cu HSV-1 sau HSV-2
2. Infectie initiala- primul contact infectant cu HSV-2 la o persoana infectata primar cu HSV-1 sau
invers
3. Celula infectata latent (infectia latenta) (fara productie de virioni patogeni) - celula in care
virusul infectant persista ; HSV ramane dormant la nivelul ggl spinali
4. Reactivare (productiva) - productia de virus (replicarea activa) in celula infectata latent
5. Recurenta (recrudescenta) - reactivare manifesta clinic prin simptome caracteristice

Replicarea HSV
In general, HSV determina infecite litica in celulele epiteliale si infectie latenta in celulele neuronale.
1 GP din anvelopa HSV interctioneaza cu receptori celulari, inclusiv heparansulfat - fuziunea cu
membrana celulara
2 Prin fuziune, se internalizeaza capsida si genomul viral in citoplasma, complexul migrand
spre nucleu, unde genomul devine circular.
3 In nucleu, transcrierea genomului viral este reglata secvential, in cascada. Se produc 3 clase
distincte de ARNm:
a. IF, codificat de genele alfa (sintetizate la 2-4 h de la infectie)- se sintetizeaza proteine cu rol de
initiere si reglare a transcriptiei virale

24
 b. ARNm E, codificat de genele beta – se sintetizeaza proteine nestructurale cu rol in replicarea
ADN (proteine care leaga ADN, ADN polimeraza, tirozin-kinaza), dar si proteine structurale
minore
c. ARNm-L codificat de genele gama (sintetizate la 12-15 h de la infectie), ai caror produsi de
sinteza constau in proteine structurale (capsida si GP de la nivelul anvelopei).
4 Replicarea ADN viral - sub forma de concatemere ADN, sunt clivate si impachetate in capside la
nivelul nucleului
5 Replicarea genomului viral declanseaza transcrierea genelor tardive (gama) pentru a sintetiza
proteinele virale structurale. Dupa sinteza proteinelor capsidei, acestea sunt transportate spre
nucleu, unde se asambleaza cu ADN viral
6 Nucleocapsida - se formeaza prin inmugurire la nivelul membranei nucleare
7 Tegumentul - este dobandit la trecerea prin aparatul Golgi
8 Virionii sunt transferati la suprafata celulelor prin exocitoza si eliberati prin liza celulelor infectate.
Replicarea HS - rolling circle
Sinteza ADN viral - printr-un proces denumit rolling circle = sinteza are loc sub forma unui concatemer
(lant continuu de ADN, format din segmentele viitorilor virioni progeni, acest lant fiind scindat dupa).
Sinteza ADN viral se face dupa modelul semiconservativ

Latenta
- Replicarea latenta – genomul viral este prezent in nucleul celulelor infectate sub forma episomala (non-
integrativa)
In cursul primoinfectiei - infectie productiva completa in care se exprima toate cele trei categorii de gene
si se produc virioni progeni care se elibereaza din celulele infectate - simptome caracteristice si
contagiozitate.
Faza de latenta
- se exprima mai ales transcripte care inhiba expresia genelor timpurii (E - early) si suspenda
replicarea virala
- se exprima genele imediat timpurii (IE = immediate early) si suspenda replicarea virala
- infectia este neproductiva (abortiva), fara eliminari de virioni progeni, fara contagiozitate, fara
simptomatologie.
Reactivarea infectiei herpetice - replicarea este reluata, dar nu in sediul de latenta, ci la distanta fata de
acesta, cu expresia genelor structurale, cu productie de virioni progeni, cu eliminare de virioni progeni, si cu
contagiozitate reluata.

Clasificarea HSV
Clasificare in functie de sediul de latenta
Subfamilie : Alphaherpesvirinae (α-HV) – Neuronii senzitivi din radacina posterioara a nervilor spinali si
nucleii senzitivi ai nervilor cranieni
- Herpes simplex 1 (HSV1) – Herpes facial (poate da si leziuni genitale)
- Herpes simplex 2 (HSV2) – Herpes genital (poate da si leziuni faciale)
- Varicelo-Zosterian (VZV) – Varicela (primoinfectie) / zona zoster (reactivare)

25
Betaherpesvirinae (β-HV) – Limfocitul T (LT), monocite, organe solide (plamani, rinichi), +/- epiteliul
glandelor salivare
- Citomegalic (CMV) – leziuni pluriorganice la nou nascuti (NN)
- Human Herpesvirus 6 – (HHV6)
- Human Herpesvirus 7 – (HHV7)
Gamaherpesvirinae (γ-HV) – Limfocitul B (LB), endoteliul capilar
- Epstein-Barr (EBV) – implicat in etiologia unor tumori maligne
- Human Herpesvirus 8 (HHV8) – Kaposi Associated – implicat in etiologia unor tumori de tesut
conjunctiv la nivelul vaselor sangvine (angiosarcoame)

Alfa Herpesvirusuri (α-HV)

Toate α-HV se caracterizeaza prin replicarea rapida, citopatogenitate inalta, reactivari frecvente, neurotropism si
neuroinvazivitate.

HSV-1 Herpesul oral (facial)

- Infectia primara : in prima copilarie (4-7 ani)
- Poarta de intrare: tegumentara (solutie de continuitate) sau mucoasa (bucala, conjunctiva oculara)
- Evolueaza ca o gingivostomatita acuta sau keratoconjunctivita
- Leziuni veziculo-ulcerative - in general se vindeca complet, mucoasa se reepitelializeaza si nu exista
cicatrici permanente
- Faza de latenta - virusul migreaza de-a lungul filetelor nervoase la ganglionul senzitiv al trigemenului
(Gasser) unde ramane latent
- Prin reactivare ajunge pe aceeasi cale la periferie producand exantemul herpetic labial - vezicule
cuplate in buchete, care sunt circumscrise pe arii mult mai limitate
- La gazda cu insuficienta a SI pot produce herpes generalizat, meningita, meningo-encefalita herpetica
Stomatita herpetica este o boala febrila, cu aparitia de vezicule care tind sa se uneasca in ciorchine sau in buchet, vezicule care
sunt dispuse atat la nivelul teritoriului cutanat, cat si in interiorul cavitatii bucale, pe limba, pe mucoasa palatina, pe mucoasa
labiala.

Reactivarea infectiei cu HSV1 determina aparitia unor vezicule cuplate in buchete, pe arii mult mai limitate. Inainte de aparitia
veziculelor, apar usturimi, mancarimi, inflamatie, senzatie de parestezie in regiunea respectiva. In acea regiune apare o zona
eritematoasa pe care apar vezicule cu lichid clar, se acopera de niste cruste care se desprind si nu lasa niciun fel de urma.

Keratoconjunctivita herpetica – manifestare a infectiei primare care debuteaza cu eruptie de vezicule in buchet pe conjunctiva
palpebrala si bulbara, si sub forma unor leziuni ulcerative corneene.
Se insoteste de adenopatie preauriculara. In cazul episoadelor recurente de keratoconjunctivita herpetica exista pericolul
afectarilor oculare severe ireversibile (cicatrici corneene, orbire)
Panaritiu hepetic – leziune pustulara a pielii degetului. Apare, in special la personalul medical ca urmare a contactului cu
leziunile pacientului
Herpes gladiatorum – la wrestlersi si sportivi – leziuni veziculare pe cap, gat si trunchi.

Infectii diseminate la pacientii imunocompromisi

Encefalita herpetica - apare la adolescentii si adultii imunodeprimati; este determinata de tipul 1, apare rar
ai are evolutie letala.
Hepatita herpetica - poate apare in cursul herpesului neonatal sau ca manifestare a infectiei la adultul cu
imunodepresie. Evolutia este grava, spre insuficienta hepatica si deces.

26
HSV-2 Herpesul genital
- Infectia - contact sexual, patrunderea virusului in organism - la nivelul unor solutii de continuitate ale
mucoasei genitale (BTS).
- Poate fi transmis vertical, de la mama infectata la nounascut
Manifestarile clinice:
- infectia este muta clinic - cu absenta simptomatologie in – 20% din cazuri
- prezinta simptomatologie atipica 60% din cazuri (leziuni la nivel genital care mimeaza alte boli –cistite
pseudocandidozice, fisuri vulvare, fisuri anale, prostatite, care nu sugereaza infectie herpetica).
- 20% din cazuri sunt simptomatice, infectia manifestandu-se prin:
 la barbat - manunchi de vezicule situate la nivelul penisului, interesand uneori meatul urinar
cu disurie consecutiva, dureri urinare
 la femeie - grupuri de vezicule la nivel labial, vulvar, perineal cu posibilitatea de extindere
pana la nivelul regiunii interne a coapsei sau la nivelul colului uterin (cervicita herpetica)
La ambele sexe leziunile veziculare sunt insotite de adenopatii inghinale.
Episodul initial este urmat de recurente cu frecventa variabila.
Herpesul neonatal
Este o infectie generalizata, cel mai frecvent cu tipul HSV-2, transmiterea - in cazul nasterilor pe cale
vaginala si cand mama prezinta leziuni genitale active (existent herpesului genital la gravida este indicatie
de nastere prin operatie cezariana).
In urma infectarii din timpul nasterii, nou-nascutul prezinta viremie, iar dupa o incubatie de 4-8 zile poate
aparea o eruptie eritemato-veziculoasa, hepatomegalie, sindrom meningo-encefalitic, afectare pulmonara.
Boala poate sa evolueaza sever, cu semne de insuficienta renala, insuficienta cardio-respiratorie si deces in
cateva zile.
VZV - Varicella zoster virus
varicela (primoinfectie), zona zoster /herpes zoster (reactivare)

Infectia primara
- Virusul patrunde in organism prin mucoasa nazofaringiana (aerosoli)
- La acest nivel se produce replicarea virala urmata de diseminarea prin contiguitate, pe cale limfatica
si sanguina
- Dupa patrunderea si replicarea activa a virusului - se produce invazia ectodermului.
Aceasta se traduce clinic prin aparitia de leziuni caracteristice:
la nivel tegumentar = exantem – eruptie generalizata cu leziuni ce prezinta o evolutie tipica:
macule - papule - vezicule - cruste
la nivelul mucoaselor (respiratorie, digestiva, genitala) = enantem
- Diseminarea sanguina se realizeaza in valuri succesive ce urmeaza viremiei initiale - eruptiile au
un caracter polimorf (elemente eruptive in stadii diferite - de la macula la crusta) prezente simultan

Reactivarea infectiei (zona zoster)

- In cursul infectiei primare virusul migreaza pe calea: nerv senzitiv - ganglion senzitiv, cantonandu-se
sub forma latenta la acest nivel.
- Sub influenta unor factori imunosupresori, se produce reactivarea urmata de recrudescenta:
replicare activa virala in celulele ganglionului senzitiv, urmata de eliberarea virionilor care pe calea
nervilor senzitivi ajung la nivelul terminatiunilor nervoase senzitive tegumentare.
27
- Rezultatul este o eruptie veziculoasa strict localizata pe teritoriul cutanat al nervului respectiv.
Eruptia este precedata si acompaniata de hiperestezia dureroasa a zonei respective. Veziculele parcurg
aceleasi etape evolutive ca la infectia primara.
Tratament
HERPES ORAL
- Acyclovir (Zovirax) - medicament antiviral de electie, analog nucleozidic purinic, derivat din guanina,
actioneaza strict in celulele infectate viral.
- Exista diversi derivati care se administreaza in cantitati mai mari Valacyclovir (Valtrex) sau famcyclovir
(Famvir) in cantitati mai mici.
- Episodul initial –tratat cu o cantitate mai mare si pe o durata mai lunga (7-10 zile) cu Acyclovir 200 mg
5x/zi, daca forma de primoinfectie este foarte grava, se recurge la administrarea intravenoasa de
Acyclovir 5 mg/kg IV, la fiecare 8 ore, timp de 5 zile.
HERPES GENITAL - scheme diferite de tratament, in cazuri severe - se administreaza
Acyclovir zilnic, timp de un an. Dozele se calculeaza individual.
HERPES NEONATAL - prin tratamentul cu Acyclovir in ultima perioada de sarcina (ultimul trimestru sau
ultima luna) se poate evita transmiterea la fat, daca deja a avut loc infectia, se face tratament cu acyclovir,
administrat IV. Acyclovir IV este eficient in tratarea infectiei la nou-nascut si a encefalitelor.
VZV – Vaccin varicelo-zoster

Beta Herpesvirusuri (β-HV)

Replicare lenta, citopatogenicitate redusa, reactivari majoritar in conditii de imunosupresie, dependenta replicarii de
stadiul mitotic al celulei gazda

CMV
Infectia cu CMV
La imunocompetenti – infectie primara asimptomatica
La imunosupresati – infectii primare si reactivari simptomatice
 CMV post-transfuzii : mononucleosis like
 CMV+SIDA : retinite/encefalopatii
 CMV post-transplant :
- Pneumonie (letalitate ridicata >85%)
- Hepatite, colite, encefalite

Transmiterea materno-fetala CMV (majoritar la primoinfectia in sacrina)

- Parental : teratogen = determina malformatii congenitale severe (microcefalie, retard mental, chorioretinita,
pierderea auzului, anomalii osoase) ; calcificari intracerebrale-prognostic sever pentru dezvoltarea neurologica
- Perinatal : determina « boala cu incluzii citomegalice a nou nascutului » (hepatosplenomegalie, icter, anemie
hemolitica, trombocitopenie) ; manifestari cutanate
- Postnatal : infectie asimptomatica sau asemnatoare mononucleozei infectioase

Principalii agenti infectiosi cu transmitere materno-fetala ce determina malformatii congenitale

TORCH (testul TORCH este folosit la femeile insarcinate)

toxoplasma v.rubeolos CMV HSV2

altii : VZV, VHB, HIV, HTLV, Coxackie B, streptococ grup B, etc.

28
Tratament
De obicei, tratamentul consta tot in administrarea unor derivati de Acyclovir:
 Ganciclovir (Cytovene)- are un radical hidroxil in plus fata de Acyclovir
 Cidofovir - pentru tratarea retinitei CMV
 Foscarnet

Virusul herpetic uman tip 6 – Human herpesvirus 6 (HHV-6)

Virusul herpetic uman tip 7 (HHV-7)
- Subfamilie : β-herpesvirusurilor
- Raspandire : ubicuitara 95% din populatie prezinta anticorpi anti-HHV-6,
80% - anticorpi anti-HHV-7
HHV-6 a fost detectat in principal la gazde imunocompromise
- HHV-6 este implicat in etiologie a doua sindroame:
- Exantemul subit (Roseola infantum) – boala febrila asociata cu eruptie cutanata, la copii mici
- Limfadenopatia (la adulti)
- HHV-7 a fost izolat din celule mononucleare la indivizi sanatosi ; semnificatia clinica nu a fost inca
elucidata

Gama Herpesvirusuri
Epstein-Barr Virus
Infectia primara: mononucleoza infectioasa (boala sarutului):
febra, adenopatii (laterocervicale, axilare, inghinale), mucosa palatina si faringiana eritem intens, frotiu sg
periferic predominanta mononucleatelor
La barbati : umflare testicule, splenomegalie
 Se transmite interpersonal, prin contact cu saliva infectata.
Reactivarea infectiei latente
Transforma limfocitele B umane in vitro
•Limfom Burkitt - endemic in Africa, la copii
•Carcinom Nasofaringean - endemic in Asia
•Boala limfoproliferativa - post-transplant
•Leucoplazie viloasa a limbii - in infectia HIV
Virus herpetic uman tip 8 (HHV-8)
- A fost izolat de la nivelul leziunilor din sarcomul Kaposi, fiind numit initial herpes virus asociat
sarcomului Kaposi (KSHV)
- Nu induce infectii cu caracter ubicuitar, acestea fiind limitate in populatia generala. Persoanele din
Africa sub-sahariana prezinta rata cea mai mare a infectiei (~50% din populatie)
- Transmitere: contact sexual (in special la homosexuali), prin saliva persoanelor infectate, transfuzii de
sange, transplant de organe solide de la donatori seropozitivi
- Nu s-a gasit la indivizii sanatosi
Sarcomul Kaposi este o tumora vasculara, ce apare la nivelul tegumentului, mucoaselor si viscerelor, cu evolutie ce merge de la
forme indolente, cu afectare minima a tegumentului sau ganglionilor limfatici, pana la forme fulminante, cu manifestari viscerale
si cutanate extensive. SK este endemic in Africa ecuatoriala sub-sahariana, in alte regiuni ale globului SK este rar, la persoane
adulte din bazinul mediteranean si Europa de Est.

29
 Curs 5: Neuroviroze
Neurovirozele = infectii virale care pot sa afecteze meningele, substanta corticala sau pot sa implice si
maduva spinarii. Cele mai frecvente sunt meningitele aseptice, se mai numesc si cu „lichid clar”, in
special pentru a face diagnostic dieferential cu meningitele bacteriene
Meningita = inflamatia acuta a meningelor produsa de agenti infectiosi (virusuri, bacterii, fungi, protozoare
si metazoare) si neinfectiosi (ag.fizici, chimici)
Meningo-encefalita = meningita si afectare semnificativa a creierului
Encefalita = boala inflamatorie acuta a creierului
Encefalomielita = boala inflamatorie acuta a creierului si a maduvei spinarii
Neurotropism = capacitatea unui virus de a infecta celulele neuronale
Neuroinvazivitate = capacitatea unui virus de a intra in sistemul nervos central (SNC)
Neurovirulenta = capacitatea unui virus de a cauza boala tesutului nervos odata ce a patruns in SNC
Neuroinvazivitatea si neurovirulenta virusurilor neurotrope difera
foarte mult, de ex:
 Virusul rabic are neuroinvazivitate ridicata si neurovirulenta ridicata (se raspandeste cu usurinta in SNC,
ceea ce duce la o mortalitate de 100% in absenta unui tratament precoce).
 HSV are neuroinvazivitate scazuta, dar neurovirulenta ridicata (patrunde intotdeauna in SNP, dar rareori
intra in SNC).
 Virusul oreionului are neuroinvazivitate ridicata dar neurovirulenta scazuta (adesea invadeaza SNC, dar
boala neurologica este usoara).

Meningita aseptica
Descrie un sindrom de inflamatie meningeala, in principiu asociat cu o crestere celulara (pleiocitoza),
reprezentata primordial de limfocite si alte celulele mononucleate in LCR, si cu absenta coloniilor
bacteriene sau fungice.
In mod obisnuit, este de etiologie virala si autolimitata.

Etiologie
- Meningitele aseptice au cel mai frecvent ca agent etiologic enterovirusuri, care insumeaza 80-90% din
cazuri, aparand in special la copii
- Au caracter sezonier, mai ales primavara
- Restul de 10-20% cazuri reprezinta infectii determinate de:
A. Herpes-virusuri
B. Paramixovirusurile
C. Arbovirusuri
- Exista o triada simptomatica care usureaza diagnosticul clinic de meningita:
 febra, cu valori peste 38,5⁰C, deseori ajungand la 40⁰C
 cefalee paroxistica, puternica, care nu cedeaza la antialgicele antiinflamatorii obisnuite
• varsaturi incoercibile, necorelate cu alimentatia
- Pacientul poate acuza fotofobie si hiperestezie (sensibiltate accentuata la nivelul pielii)
- In cazuri extreme, un alt semn puternic sugestiv pentru diagnosticul de meningita este pozitia
antalgica adoptata de pacient, denumita specific „cocos de pusca” – extremitatea cefalica este in
hiperextensie, cu flexia gambelor pe coapse si a coapselor pe abdomen.
- Se mai poate constata redoarea cefei (ca obiectivare a iritatiei meningeale), nu intotdeauna exprimata, in
special in cazul copiilor la varste mici. Acestia sunt febrili, agitati, prezinta iritabilitate, plang aparent
fara motiv, sunt hipersensibili. Nu prezinta triada simptomatica orientativa diagnosticului clinic de
meningita, spre deosebire de copii la varste mai mari si adolescent.
30
Accesul infectiei in SNC
- Rareori este infectat direct sistemul nervos
- Replicare primara la nivelul portii de intrare (in orofaringe, tractul gastrointestinal, tractul respirator
superior si nodulii limfatici regionali)
- Virusurile inoculate direct se multiplica local sau in endoteliul vascular sau nodulii limfatici regionali
- Cand sistemele de aparare sunt depasite infectia se raspandeste fie pe cale hematologica, fie urmand
traiectul nervilor periferici
- Virusurile se replica in interiorul SNC si o parte dintre ele pot determina leziuni neuronale dar
majoritatea determina infectia microgliilor si astrocitelor cu activare siinflamatie masiva, care este
responsabila de simptomatologia caracteristica pe care o intalnim in cursul neurovirozelor, majoritatea
acestora fiind infectii acute.

A) Calea hematogena
SNC este protejat de bariera hemato-encefalica (BHE) si de lichidului cefalorahidian (LCR).
Virusurile au adaptat unul sau mai multe moduri de a depasi acest obstacol:
1. Unele virusuri infecteaza direct celulele endoteliale vasculare ale BHE, ceea ce permite trecerea directa a
acestora in SNC. Permeabilizarea BHE este in primul rand rezultatul inflamatiei sistemice.
2. In plus, exista zone ale SNC, cum ar fi plexul coroid si organele circumventriculare care nu sunt complet
protejate de BHE si servesc ca puncte de intrare pentru mai multe virusuri.
3. Celulele hematopoietice infectate sunt, de asemenea, utilizate pentru a transporta virusul in SNC - „cai
troieni”.

B) Calea septinevritica
Ca a doua cale importanta de patrundere a virusurilor la nivelul SNC este prin diseminare septinevritica,
acestea ajung in SNC prin transport axonal anterograd in special HV (HSV 1 si 2 cat si VZV)- pot sa
determine neuroviroze.
 La nivelul SNC patrund virusuri care sunt transportate retrograd (virusul rabic) care ajunge la nivelul
maduvei spinale si de acolo la nivelul SNC.
Exista si posibilitatea transmiterii transinaptice care este o modalitate foarte interesata, in special in cursul
virozelor respiratorii. La nivelul nervilor olfactivi exista contact sinaptic direct in SNC, prin intermediul
bulbului olfactiv, si virusurile care se transmit respirator se inmultesc la nivelul epiteliului olfactiv,
infecteaza neuronii olfactivi si ajung prin bulb olfactiv direct in SNC.

Enterovirusuri
Familie enterovirusuri si rhinovirusuri : Picornaviridae. Spre deosebire de rhinovirusuri, enterovirusurile
sunt stabile la pH acid și se replica in principal la nivelul intestinului
Enterovirusurile :
- v. Poliomielitei (1, 2&3)
- v. Coxsackie (A&B)
- v. Echo
- Enterovirusuri (68-71)
Forma: sferica, cu diametrul 27-30 nm, lipsiti de anvelopa.
Genom: ARN monocatenar (+)
Capsida: simetrie icosaedrica; 4 proteine structurale virale (VP1-
VP4). Conformatie v. Poliomielitei

31
Epidemiologie
 Enterovirusurile - rezista la variatii mari de temperatura; pot rezista pentru perioade de timp de ordinul
saptamanilor la 20-22⁰C.
 EV sunt stabile la actiunea pH-ului acid, a sarurilor biliare si activitatii enzimelor protelitice, ceea ce
explica diseminarea facila la nivelul tractului digestiv.
 Transmitere:
- digestiva (pe cale fecal-orala)
- respiratorie (mai ales iarna),
- indirecta (apa, alimente)
Virusul este excretat o perioada scurta in secretiile respiratorii, in timp ce in materiile fecale este eliminat
pentru un timp indelungat (se eliminain materiile fecala aproximativ la o luna de la debutul infectiei
de aceea se prefera ca produs patologic pentru izolarea EV).
 Incidenta sezoniera : mai mare vara/toamna

Virusurile Coxsackie
Determina: boli ale aparatului respirator, mialgia epidemica, conjunctivita acuta hemoragica, herpangina,
stomatita veziculoasa, etc.
Ocazional, virusurile Coxsackie pot provoca infectii severe:
- Meningita virala
- Encefalita
- Miocardita
Virusurile ECHO (Enteric Cytopathic Human Orphan)
Determina infectii sporadice, epidemice sau endemice, manifestate prin:
- meningita asociata cu pareze (tipurile 4, 6, 11)
- miocardite (tipurile 9, 22)
- infectii respiratorii (tipurile 8, 11, 18, 19, 20)
- enterite de vara (tipurile 11, 14, 19, 20, 22)
- conjunctivite (tipul 7), etc.
Caracterele morfo-structurale si replicative sunt similare celor descriese pentru v. poliomielitic.

32
Poliomielita
- Boala : infecto-contagioasa sistemica
- Zona afectata : primordial SNC
- Tablou clinic : variat (de la manifestari respiratorii usoare → encefalite/meningoencefalite cu paralizii)
- 1 caz paralizie / 200 infectii subclinice
- Ag. infectios: Virusul polio
- 3 tipuri antigenice:
 Brunhilde – epidemic
 Lansig – infectii subclinice
 Leon – frecventa redusa (<3%)

Epidemiologie
- Raspandire globala
- Produce epidemii in zone temperate si reci ; la tropice – pe tot cursul anului
- Predominant boala a copilariei (din primele luni de viata)
- Sexul masculin mai afectat cu 10-30% decat sexul feminin
- Rezervor de infectie: omul
- purtatori sanatosi
- forme inaparente
- bolnavi (paralitici sau nu)

- Virusul este cantonat in:

 orofaringe – cu 5 zile inainte si 4 zile dupa debut
 tract intestinal : - 100% din cazuri in cursul bolii
- 50% din cazuri dupa 3-4 sapt
- 12.5% dupa 7-8 sapt
Patogenie
- Incubatia: 7-14 zile
- Poarta de intrare : orofaringe, tub digestive
- multiplicare la poarta de intrare
- extindere la ganglionii regionali
- viremie minora, localizare in:
- celule SRE (ficat, splina, ggl.)
- muschi
- multiplicare in SRE
- viremie majora–BOALA MINORA
- Invadarea SNC –BOALA MAJORA
V. polio are efect citopatic direct asupra neuronilor motori din coarnele anterioare ale maduvei
spinarii:
- pot aparea leziuni ale neuronilor din coarnele laterale
- distrugerea a 1/3 din neuronii unei zone – pareze
- distrugerea a 1/2 din neuronii unei zone – paralizii

33
Manifestari clinice
Infectie inaparenta: - 90- 95% din cazuri
Boala minora (forma abortiva) - 4% din cazuri
- manifestari digestive
- manifestari respiratorii
Boala majora
1. Forma neparalitica – cu simptome de meningita acuta indusa de alte EV
2. Forma paralitica
- 1-2% in epidemii
- sub 0,5% in imbolnaviri sporadice
Forma spinala – paralizii de membre, trunchi, m. abdominali;
Forma bulbara– paralizii de n. cranieni,
- leziunea centrului respirator,
- leziunea centrului circulator,
- leziunea centrului vasomotor.
Forma encefalitica – cu forme spino-bulbare, spino - encefalitice, bulbo-encefalitice
Tratament
 Simptomatic
Preventie si Control
parenteral = oriunde in afara de gura sau digestiv ex : subcutanat

Vaccinarea se realizeaza cu:

- vaccin inactivat (tip Salk) cu administrare parenterala (VPI)
- vaccin viu atenuat (tip Sabin) cu administrare orala (VPOT) – contine toate cele 3 tipuri de virus.
In Romania vaccinarea se face in prezent cu vaccin antipoliomielitic trivalent viu atenuat (VPOT), dupa
urmatoarea schema:
• Primovaccinarea consta in administrarea a 3 doze de 0,2 ml (2 picaturi de
VPOT) pe cale orala, la sugarul in varsta de 2, 4, 6 luni.
• Revaccinarea I se face cu 0,2 ml VPOT, pe cale orala, la varsta de 12 luni.
• Revaccinarea a II a se practica la copilul in varsta de 9 ani tot cu 0,2 ml VPOT, pe cale orala.

34
Herpesvirusurile
- meningita herpetica: este determinata, mai ales, de HSV2 si se manifesta ca meningita severa, poate fi
intalnita in cazul unei reactivari, in special la imunosupresati
- meningitele aseptice pot fi cauzate si de CMV, VZV
- infectia cu VZV are risc de meningita, ca o complicatie in cazul unei primoinfectii (varicela). Astfel de
complicatii sunt mai frecvente daca primoinfectia apare la varste mai mari (de exemplu, 30% din cazurile de
varicela inregistrate la adulti s-au asociat cu meningita).

Paramixovirusurile
Dintre cele cauzatorare de meningite virale, se numara :
 virusul urlian – meningita este o complicatie frecventa; tabloul clinic este asociat cu orhita – tot
complicatie a infectiei; virusul urlian este agentul etiologic al parotidiei endemice = oreion
 virusurile paragripale – agenti ai unor traheobronsite, faringite, traheite, dar pot fi implicate in aparitia
unor meningite virale
 virusul rujeolos – are tropism pentru tesutul nervos si determina o serie de afectiuni la nivelul acestuia,
inclusiv meningite
Panencefalita sclerozanta subacuta (PESS)

- este o complicatie rara a rujeolei (1/10 000-300 000 cazuri)

- apare la distanta (3-15 ani) de infectia cu v. rujeolos
- este o infectie persistenta a neuronilor, care se extinde la oligodendrocite, astrocite si celule endoterliale (fara productie de
virioni progeni)
Stadiul I : disfunctii cognitive cu agravare progresiva (tulburari de comportament, afectare memorie)
Stadiul II si III : disfunctii motorii (instabilitate puls/TA, ataxie, atrofie optica)
Stadiul IV : hipotonie, disfunctii corticale – decesul poate surveni (complicatii infectioase/colaps vasomotor)

Arbovirusurile
 Infectia cu arbovirusuri este mai nou descrisa pe teritoriul Romaniei.
 Sunt agenti etiologici ai meningitelor aseptice, in categoria athropode-borne dieseases (au vectori de
raspandire ai infectiei; atropodele predominant implicate in transmitere sunt tantarii sau capusele; virusul
West Nile / WNV este transmis prin intepatura de tantari; WNV determina aparitia meningitei West Nile).

Encefalite
Encefalita reprezinta inflamatia parenchimului cerebral, provocata de obicei de un virus.
Clasificare anatomopatologica:
• polioencefalite - leziunile sunt prezente mai ales in substanta cenusie
• leucoencefalite - leziunile sunt prezente in substanta alba
• panencefalite - leziunile sunt perzente atat in substanta cenusie cat si in cea alba)

Tablou clinic: sunt prezente trei sindroame

1. Sindromul infectios general: astenie, fatigabilitate, cefalee, febra
2. Sindromul neurologic: crize convulsive, deviere oculogira, nistagmus, semne piramidale si
extrapiramidale, mioclonii, tonus muscular crescut, semne cerebloase, simptome vegetative
3. Sindromul psihic cu alterari ale constientei: obnubilare, delir, halucinatii, coma

35
Etiologie
Etiologia = ramura a medicinei care studiaza cauzele bolilor si factorii care influenteaza aparitia diverselor boli

Sindroame Etiologia posibila

Arbovirusuri
- Flaviviridae – v. West Nile
Meningo-Encefalita - Togaviridae – Eastern Equine Encephalitis virus
(EEE)
- Bunyaviridae
Herpesvirusuri: HSV1, HSV2, VZV; CMV; EBV
Encefalita acuta
Rujeola postinfectioasa (Measles), VZV, mumps,
influenza
Encefalo-Mielita Rabia

Meningo-encefalite
- Sunt cauzate mai ales de arbovirusuri (ARthropode BOrne viruses) transmise prin muscatura de tantar
sau capuse care actioneaza ca si gazde (vectori) intermediari
- Afecteaza mai ales muncitorii forestieri
- Exista focare endemice si forme circumscrise geografic (encefalita siberiana, africana, de taiga,
japoneza, nord-americana, centroeuropeana)
- Tablou clinic:
- sindromul infectios
- sindromul neurologic
- sindromul psihic
- modificari ale starii de constienta

In Romania, exista encefalite cauzate de o alta clasa de virusuri – flaviviridae- West Nile.

Encefalita acuta
- HSV-1 este asociat cu encefalita, apare la adolescenti si adulti imunodeprimati
- Apare rar, are evolutie letala (in encefalitele netratate – mortalitate pana la 70%)
- Manifestarile clinice sunt cele din encefalitele virale- debut brusc cu febra, cefalee, somnolenta,
obnubilare si instalarea rapida a comei
- Este o encefalita acuta necrotica si hemoragica
- In 2/3 din cazuri supravietuitorii prezinta sechele neurologice
- Celelalte HV pot da encefalite, insa ca urmare a unei complicatii a bolii de baza
- CMV poate fi asociat cu encefalita aseptica, dar ca manifestare extrema a unei reactivari a infectiei
latente, tabloul clinic fiind insotit de retinite si cazurile se refera in special la imunosupresati sau HIV+
- Encefalitele de etiologie virala apar si in urma unor complicatii, de obicei postinfectiei cu virusul urlian,
virusul rujeolos si destul de frecvent in cazul VZV

Encefalomielita
Encefalomielita presupune si afectarea maduvei spinarii.
Se intalneste in infectia cu virusul rabic, fiind o zoonoza, transmisa prin muscatura unui animal infectat.

36
Arbovirusurile (arthropode borne viruses)
Reprezinta un grup de peste 400 de virusuri care se transmit mai ales, dar nu exclusiv, prin artropode:
tantari, capuse, paduchi, etc.
Arbovirusurile sunt grupate in mai multe familii de virusuri:
 Flaviviridae
 Togaviridae
 Bunyaviridae
 Reoviridae
 Transmiterea prin vectori este esenial in realizarea lantului epidemiologic
Ciclul de viata al arbovirusurilor
- Rezervorul de virus – pasari si mamifere salbatice sau domestice
- Insecta vectoare – incubatia extrinseca (perioada de timp necesara pentru ca replicarea sa asigure un
titru suficient pentru infectia vertebratelor)
- Gazda terminala (dead-end) – la care viremia este insuficienta pentru a favoriza transmisia ex : omul
Sindroame clinice
Sindroamele cauzate de catre infectiile arbovirale pot fi impartite in:
- stari febrile, de regula cu dureri de cap, eruptii, cu sau fara artralgie si poliartrita (Denga, West Nile,
Chikungunya, Mayaro, Ockelbo, O'nyongnyong, Ross River, Semliki, Sindbis si altele)
- febre hemoragice (Crimea-Congo, Omsk, boala padurii Kyasanur, Denga, Febra galbena)
- deranjamente neurologice cu meningita si encefalite (encefalita de capusa, encefalita equina de est,
encefalita equina Venezueleana, encefalita equina de vest si altele).
Virusul West Nile (WN) – Flaviviridae, Complexul antigenic al Encefalitei Japoneze
- Izolat initial in Uganada in 1937, de la un pacient cu boala respiratory
- Infectii endemice in Africa, Orientul Mijlociu, sud-vestul Asiei – Boli febrile respiratorii usoare, cefale,,
rash, limfodenopatie
- Afectarea neurologica (meningite acute, encefalite, encefalo-mielite)
- Recent: epidemii de meningita si meningoencefalite cu rate inalte de mortalitate in bazinul Mediteranei,
SE Europei, SUA, uneori asociate cu importante epizootii la cai cu rate de mortalitate de 30-50%
Epizootie = Epidemie la animale ; Extinderea unei boli contagioase într-un timp scurt, prin contaminare, la un număr mare de
animale dintr-o localitate, regiune etc.

Epidemii de meningoencefalita WN
- Algeria, 1994 (50 cazuri, 2 decese)
- Romania, 1996 (>700 cazuri, 17 decese)
Frecventa cazurilor confirmate – 7,2 la 100 000 locuitori
Raport infectii aparente/inaparente – 1 :325 (estimatii - 94 000 pers infectate in Bucuresti)
– populatie naiva dpdv umunologic
- Tunisia, 1997 (173 cazuri, 8 decese)
- Rusia, 1999 (318 cazuri, 40 decese), 2001 (64 cazuri, 4 decese)
Scenarii pentru emergent WN
- Introducerea unui virus din Africa in Europa prin intermediul pasarilor migratoare
Transmiterea silvatica, mediate de tantari (Cx modestus) → amplificare a circulatiei virusului in randul
pasarilor rezidente → transmitere la tantarii peridomestici (Culex pipiens) → acestia se inmultesc in
bazinele subterane si marile containere inundate, apa poluata cu materie organica → infectii umane
37
- Importul tantarilor viruliferi
- Noi cai de transmitere pe langa cea mediate de vectori artropozi
 materno-fetala : perinatal, prin alaptare
 transfuzii de sange, plasma, masa eritrocitara
 transplant de organe
Prevenirea infectiei
- reducerea expunerii
- drenarea apei din zonele de reproducere a tantarilor
- utilizarea larvicidelor pentru tantari sau inhibitori de maturizare
- utilizarea sprayurilor insecticide
- substante insecticide (10-50% N,N – diethyl-3-methylbenzamide [DEET])
- vaccin

Rabia
- Virus : v. Rabic
- Transmitere : prin muscatura de la animal la om
- Izvor domestic : cainin, pisici
- Izvor silvic: vulpi, lupi, lilieci

Patogeneza

1. Incubatie (2-12 saptamani - 2 ani)

2. Prodrom (2-10 zile) – simptome asemanatoare gripei
3. Faza acuta – simptome neurologice specific: hiperexcitabilitate, anxietate, spasm faringian,
convulsii, paralizii
4. Coma (2-7 zile) – Evolutia este intotdeauna letala
Prodrom = simptom care precede sau anunta aparitia unei boli

Etape:
1. Virusul se transmite prin muscatura animalelor infectate (excretie salivara intensa de virus).
2. Intr-o prima etapa se multiplica la nivelul portii de intrare (in muschi si tesutul conjunctiv).
3. Incubatia variaza (cateva zile - 1 -2 ani ) in functie de localizarea si gravitatea plagii muscate
infectante.
4. Genomul viral trece in axoplasma nervilor periferici din vecinatatea portii de intrare. Dupa
multiplicareala acest nivel, infectia disemineaza centripet (spre SNC), pe traiectul nervilor periferici,
invadand creierul (encefalita rabica).
5. Dupa replicarea la acest nivel, virusul disemineaza centrifug, de-a lungul nervilor periferici,
ajungand sa invadeze alte tesuturi, inclusiv glandele salivare.
6. Datorita leziunilor nervoase centrale si periferice se produc simptome specifice: hiperexcitabilitate,
anxietate, spasm faringian, convulsii, paralizii.
7. Evolutia este intotdeauna letala.
Aspecte patognomonice:
Patognomic = caracteristic pentru o anumita boala

- Corpusculii Negri (incluziuni rotund ovalare observabile mai ales in citoplasma celulelelor piramidale
din cornul lui Ammon si celulele Purkinje din cerebel)
- Incluzii citoplasmatice eozinofile prezente in neuroni compuse din proteine virale si ARN viral

38
Tratament
Nu exista tratament etiologic, boala declansata duce la deces
Profilaxie postexpunere:
- spalarea, dezinfectia sau cauterizarea plagii potential rabigene
Vaccinare si ser (Ig specifice) antirabic in functie de:
- prezenta sau absenta rabiei in zona din care provine animalul
- tipul de expunere la virus
- gravitatea, profunzimea, numarul si localizarea muscaturilor, starea animalului muscator
Profilaxie preexpunere:
- reducerea rabiei la animale (vaccinare)
- vaccinarea veterinarilor, hingherilor, muncitorilor forestieri, etc.

Curs 6: Virusurile Hepatice

Hepatitele
HEPATITELE - boli necroticoiniamatorii ale ficatului cu etiologie infectioasa sau noninfectioasa (toxica,
alcoolica, autoimuna, metabolica, medicamentoasa, etc).
HEPATITELE VIRALE sunt determinate de:
 virusuri cu tropism preferential pentru hepatocit
- VH A,B,C,D, E
 In afara virusurilor hepatitice clasice sunt descrise si:
- virusuri care pot afecta ficatul si care determina afectiune
necroticoinflamatorie hepatica, incomplet caracterizate - F si G
 virusuri facultativ hepatotrope:
- herpesvirusuri (CMV, EBV)
- enterovirusuri ( v. Coxsackie)
- arbovirusuri (v. febrei galbene, Denge, West Nile, etc.)

Cai de transmitere
Din punct de vedere al transmiterii:
 virusuri cu transmitere pe cale enterica, digestiva, fecal-orala
- VHA, VHE
 virusuri cu transmitere preponderent parenterala, percutana/permucoasa
- VHB, VHC, VHD -adica prin solutii de continuitate la nivelul tegumentelor si mucoaselor cand
organismul vine in contact cu secretii infectioase (inclusiv transfuzii, interventii mica/mare chirurgie,
injectabile, echipament incomplet sterilizat, etc)
 Virusurile cu transmitere enterica determina hepatite usoare, numai acute, care
evolueaza benign, autolimitant, fara cronicizare
 Virusurile cu transmitere parenterala au evolutie mai severa, cu aparitia
hepatitelor cronice (in procente diferite in functie de virus, varsta celui infectat) si care poate la
randul lor sa evolueze sub 2 forme:
- hepatita cronica persistenta - virusul ramane in organism cu replicare intermitenta, leziuni hepatice
minime si in special de natura infamatorie, evolutia pe termen lung a pacientului este nesemnificativa
din punct de vedere al complicatiilor
- hepatita cronica agresiva - replicare continua, leziuni hepatice evoluate, cu infamatie masiva, care
depaseste spatiul port, cu necroza hepatocitara importanta „necroza in masa de carne” - in care

39
 aspectul ficatului este de „carne tocata”, hepatocitele fiind inlocuite de incercari de regenerare,
care deobicei este ineficienta si se face prin proliferarea fibroblasterlor
- tesutul fibrotic inlocuieste parenchimul hepatic, apar noduli de regenerare, benzi fibroase cu
concretizarea cirozei hepatice, cu insuficienta hepatica, ascita, edeme ale membrelor inferioare,
varice esofagiene, encefalopatie celulara, carcinom hepatocellular

Tipuri de hepatite virale

A B C D E
Sursa de virus Fecale Sange/derivate Sange/derivate Sange/derivate Fecale
Fluidele Fluidele Fluidele
organismului organismului organismului
Cale de Fecal-oral Percutan Percutan Percutan Fecal-oral
transmitere Permucos Permucos Permucos
Infectia cronica Nu Da Da Da Nu
Prevenire Imunizare Imunizare Modificarea Imunizare Igiena
pre/post- pre/post- comportamentului pre/post- alimentara
expunere expunere la risc expunere

Manifestari clinice
Clinic:
 Se inregistreaza o astenie intensa psihica si fizica
 Stare pseudogripala - cefalee, dureri musculare si articulare
 Stare pseudodigestiva - greata, inapetenta, dureri abdominale nespecifice usoare
 Icter- colorarea in galben a mucoaselor si tegumentelor determinata de depunerea bilirubinei directe
 Colorarea intensa a urinii(ca berea neagra) si decolorarea materiilor fecale
 Hepatomegalie dureroasa spontan si la palpare
 Aparitia unor eruptii
 Anomalii biochimice:
- Citoliza hepatica accentuata prin care se elibereaza enzime → cresc transaminazele serice (la cateva
mii/ml); creste bilirubina directa, conjugata, creste moderat fosfataza alcalina
- Disproteinemie: cresc γ-globulinele, apar tulburari ale factorilor de coagulare

Virusul hepatitei A (HBA)

- Familia: Picornaviridae
- Genul: Hepatovirus
- Forma: sferica
- Dimensiuni: 27 – 32 nm
- Anvelopa: fara invelis extern
- Genom: ARNmc, liniar, (+)
- Capsida: simetrie icosaedrica
- “infectioasa” sau “alimentara”
- in trecut ca enterovirus 72
- procentaj ridicat de forme inaparente (90%)
- nu se cronicizeaza
- la adulti forme severe
- Hepatita A:
- endemica
- la o varsta mai tinara
- in regiunile cu igiena precara
- nivel socio-economic scazut
40
Cai de transmitere
 contact direct - (fecal-oral: maini murdare, obiecte etc.)
- mediu familial, cresa, gradinita, colectivitati
 alimente si apa contaminate
- consumate crude/neprelucrate termic
- contaminate dupa prelucrare
 expunere la sange sau saliva (rar)
- donor in incubatie, seringi contaminate, picaturi de saliva
 sexual (rar)
Aspecte clinice
Perioada de incubatie: in medie 25-30 zile
 Virusul patrunde in organism pe cale orala se localizeaza initial in epiteliul mucoasei gastrointestinale
 In perioada de viremie se localizeaza in ficat – in urma multiplicarii virale, se produc leziuni de
degenerescenta, cu pastrarea stromei reticulare de baza - fapt ce permite regenerarea ulterioara a celulelor.
 Clinic, se caracterizeaza prin modificarea starii generale: febra, cefalee, greata, dureri abdominale,
hepatomegalie, urina hipercroma, scaune decolorate
 Pot evolua cu icter sau fara (forme anicterice in 90% din cazuri la copil)
 Insanatosirea - in 2-3 luni
 Vindecare fara cronicizare
 Forme fulminante – 1% din cazuri
Hepatita A – evolutia formei clasice de boala

Imunitatea umorala sistemica este solida si protejeaza organismul fata de o noua reinfectie (anticorpi IgM -
cateva sapt. – 12 luni; IgG – protectie la reimbolnavire; IgA – saliva, fecale – nu sunt neutralizanti)
Profilaxie
Profilaxia nespecifica:
- masuri de igiena, sterilizare
- controlul surselor de apa, controlul alimentelor
- educatia sanitara a populatiei.
Profilaxia specifica:
- prin administrarea de gamaglobuline pre- si postexpunere
- imunizarea activa prin vaccinare (vaccinuri inactivate, vaccinuri recombinate sau vaccinuri din peptide
sintetice)

41
Virusul hepatitei B (HBV)

- Isi pastreaza infectivitatea la 30°C – pentru minim 6 luni si la -15°C pentru 15 ani
- Infectios minim o saptamana in sange uscat
- Expunere la eter, acid (pH 2.4 cel putin 6 ore) si caldura (98°C pentru 1 min ; 60°C pentru 10h)
NU distrug immunogenicitatea sau antigenicitatea – inactivarea poate fi incompleta daca titrul viral este ridicat
- Inefectivitate distrusa dupa expunere AG HBs la :

 Autoclavare la 121°C pentru 20 min sau caldura uscata 160°C pentru 1 ora (poupinel)
 Hipoclorit de sodiu (500 mg clor liber/litru) pentru 10 minute, glutaraldehyda sol 2% la Rt pentru 5 min,
formaldehyda 18.5g/l (5% formalina in apa), alcool isopropylic 70%, alcool etilic 80% pentru 2 min,
dezinfectanti cu iodophor diluat 1 :213
 Tratament combinat β-proprionolactona si iradiere UV

Familie: Hapadnaviridae
 3 tipuri de particule:
- virion complet = particula Dane - infectios
- particule sferice –20 – 22 nm, goale in interior, structuri ale invelisului viral (AgHBs), neinfectiose
- formatiuni filamentoase –lungime 50 – 230 nm, rezulta din agregarea particulelor sferice, neinfectiose

 Particula Dane:
- Forma : sferica, 42 nm
- Genom : ADN circular bicatenar, partial monocatenar
- Capsida : icosaedrica
- Anvelopa : da
- Prezenta in ser = multiplicare virala active
Particula sferica
Structura si antigene Particula filamentoasa
AgHBs = Ag de suprafata HBs Particula Dane
AgHBc = Ag nucleocapsidic HBc (antigenul central al virusului), este prezent in
hepatocite, nu apare in sange
AgHBe = componenta solubila a AgHBc (antigenul prezent intre invelis si miez)
este secretat si apare in ser. Denota o replicare activa virusului.
Antigene si anticorpi (markeri serologici)
Trei sisteme majore antigen-anticorp sunt operante in cursul infectiei HBV(acute sau cronice)
Acestea sunt:
 antigenul de suprafata (AgHBs) si anticorpii fata de acesta (AcHBs)
 antigenul miezului ("core") (AgHBc) si anticorpii fata de acesta (AcHBc de tip IgM si IgG)
 antigenul "e" (AgHBe) si anticorpii fata de acesta (AcHBe)
 AgHBs se gaseste atat in ser cat si intrahepatocitar, sub forma libera (sfere,tubuli) sau incorporata in
particulele Dane.
 AgHBc se gaseste doar in nucleul hepatocitelor infectate (nu apare in ser), insa o portiune solubila a sa
este eliberata prin proteoliza la nivelul membranei hepatocitare ajungand astfel in sange sub forma AgHBe.
 Prezenta AgHBe in ser denota prezenta AgHBc in hepatocit si replicarea virala activa.

42
Markerii serologici in infectia HBV

Replicare
- Virusul patrunde in hepatocit prin endocitoza
- Dupa decapsidare complexul ADN-ADNpolimeraza patrunde in nucleul celulei infectate
- In nucleu, ADN viral este transcris intr-un ARN intermediar (trasatura caracteristica hepadnavirusurilor).
- Aceasta molecula de ARN (pregenomul) este apoi introdusa intr-o capsida nouformata, impreuna cu o
molecula de ADNpolimeraza virala
- Acest complex reintra in citoplasma celulei
- Polimeraza virala realizeaza reverstranscriptia pregenomului intr-un nou lant de AND negativ si, pe
masura ce acesta este sintetizat, pregenomul este distrus de enzimele virale
- Apoi, ADN-polimerazele pot sintetiza lantul pozitiv folosind ca model lantul negativ
- In momentul cand virusul paraseste celula, capsida si ADN-ul viral sunt introduse intr-o
anvelopa externa
- ADN-HBV se poate integra in genomul celulei gazda
Transmitere
Substante in care se regaseste VHB
Inalt Moderat Scazut/nedetectabil
Sange Lichid spermatic Urina, Materii fecale, Gl.
Ser Secretie vaginala Sudoripare, Lacrimi, Lapte
Exsudat rani Saliva matern

Exsudat = Lichid bogat în albumină, fibrinos, hemoragic sau seros, ieșit din vasele sangvine, limfatice sau din țesuturi, în urma
unui proces patologic, microbian, bacterian sau a intervenției unui factor chimic, fizic sau traumatic

43
Cai de transmitere
- Parenteral
- Sexual
- Perinatal
- Contact direct (material medical nesterilizat, folosire obiecte de uz personal in comun – lama de ras, etc.)
In 2000 cca 21 milioane infectii VHB atribuite practicilor nesigure de administrare a injectiilot in mediul
spitalicesc
Patogeneza
HBV patrunde pe cale parenterala, mai rar pe cale sexuala sau transplacentara.
 Virusul patrunderea in sange, se ataseaza de membrana hepatocitelor (receptor de albumina in invelisul
viral), patrunde in hepatocit, se multiplica intracelular si dupa 10-12 zile, este eliberat, urmeaza perioada de
viremie.
 Tipurile de infectie HBV sunt mult mai variate decatin cazul HAV, evolutiile fiind influentate de o serie de
factori legati de organismul infectat (varsta la care survine infectia, sex, starea sistemului imun):
1. Hepatita acuta
- inaparenta
- simptomatica (tipica sau atipica)
2. Hepatopatii cronice
- status de purtator asimptomatic
- hepatite cronice
- ciroza hepatica
- carcinom hepatocelular primar

44
Hepatita cronica VHB:
1. Ag HBS > 6luni
2. Incarcarea virala >10(4)-10(5) copii/ml
3. Transaminaze crescute
4. Biopsie hepatica pozitiva –fibroza

45
Tratament

Preventia infectiei cu VHB

- Vaccinare – Engerix B (SKB) 0-2-6 luni (10ug/20ug)
- Ig Specifice anti VHB – la 48 de ore de la expunere, nou nascuti din mame AgHBs si Ag Hbe (+)
- Alte masuri – Triaj donatori, precautii universale

Virusul hepatitei D (VHD)

 Agentul Delta are cel mai mic genom intre virusurile animale, este un virus defectiv
 Satelit subviral al VHB (helper) – ii asigura ciclul biologic
 Replicarea este dependenta de infectia mixta cu VHB care ii confera structuri (AgHBs) necesare cuplarii
de receptorii hepatocitelor

Virionul delta
- Forma: sferica, diametru 35-40 nm
- Anvelopa: da (AgHBs)
- Genom: ARNmc
- Antigen : delta
Manifestari clinice
Exista doua forme de infectie acuta: coinfectia si suprainfectia.
Coinfectia
• Subiectul este simultan infectat cu HBV si HDV
• Boala acuta severa
• Risc mai scazut pentru cronicizare (5%)
Suprainfectia
• Risc crescut de cronicizare (80% din cazuri)
• Formele cronice rezulta cel mai des prin suprainfectia unui purtator cronic HBV

46
Transmitere
• Percutan - utilizatorii de droguri injectabile
• Transmitere sexuala - contact neprotejat
Profilaxie
Coinfectie HBV-HDV
 Profilaxie pre- si postexposunere
Suprainfectie HBV-HDV
 Educarea persoanelor purtatoare de VHB

47
Virusul hepatitei C (HCV)
- Familie: Flaviviridae
- Genul: Hepacivirus
Virion:
- Forma : sferica, diametru: 50-60 nm
- Capsida : simetrie icosaedrica
- Genom : ARNmc, liniar, (+)
- Anvelopa : invelis extern cu proiectii fine
- Sensibil la solventi organici (cloroform)
- HCV se caracterizeaza printr-o varietate antigenica, diferentiindu-se 6 tipuri majore
Variabilitate-Heterogenitate
- Rata mare de replicare
- incorporare eronata a nucleotidelor in cursul replicarii
- rata mare a mutatiilor (1,92 x 10(3) substitutii de nucleotide /situs / an)
- Nucleocapsida bine conservata
- Invelisul difera - mare variabilitate
- Genotipul influenteaza:
- eficacitatea tratamentului
- evolutia bolii

- 6 genotipuri majore -20-38% diferente

 Genotip 1b – posttransfuzional
- raspuns slab la interferon
- risc de ciroza/ carcinom hepatocelular
 Genotip 2 - forme asimptomatice de boala
 Genotipuri 2 si 3
- consum de droguri i.v.
- raspuns favorabil la interferon
Transmitere
Parenteral
- Transfuzii/transplant de la donator infectat – fereastra serologica
- IDU (utilizare de droguri intravenos)
- Hemodializa
- Leziuni accidentale in mediul spitalicesc/nonspitalicesc – prevalenta infectiei la personalul medico-
sanitar > populatia generala. Din aceste motive in chirurgie se testeaza pacientul pentru VHC in cazul in
care un medic se inteapa sau daca i se rupe o manusa in timpul operatiei.
Perinatal (<)
- Transmitere doar de la mame HCV-ARN (+) la nastere
 Rata medie de infectie 6%
 Mai ridicata coinfectia cu HIV 17%
 Fara asociere cu mod nastere/alaptare
- Copii infectati asimptomatici, evolutie buna, hepatita severa rara

48
Sexual (<)
Eficienta redusa
- Rar in cupluri monogame
- MSM (Men who have Sex with Men)
Patogeneza

Manifestari hepatice :

Manifestari hepatice
 Hepatita acuta simptomatica sau asimptomatica.
 Formele icterice sunt rare.
 De cele mai multe ori, simptomatologia hepatica poate trece neobservata, ea fiind acompaniata de
simptome atipice (90% din cazuri).
 Testele de hepatocitoliza sunt elevate in cursul fazei acute.
 Formele fulminante sunt o exceptie.
 In 60-85% din cazuri, virusul nu poate fi eliminat si infectia se cronicizeaza. Hipervariabilitatea
genetica a HCV joaca un rol important mutante care scapa recunoasterii de catre sistemul imun al gazdei
 Infectia cronica HCV este de asemenea asimptomatica, cu hepatocitoliza moderata sau chiar absenta
(fluctuatii ale valorilor transaminazelor).
 Riscul de dezvoltare a unei ciroze hepatice si/sau a carcinomului hepatocelular primar exista si este
augmentat in cazul asocierii altor factori de agresiune hepatica (alcool, infectie HBV cronica)
Manifestari extrahepatice
 Sunt urmarea faptului ca HCV nu poseda numai tropism hepatocitar.
 Patologia extra-hepatica indusa de HCV cuprinde o serie de afectiuni cu mecanisme patogenetice mai mult
sau mai putin elucidate: anomalii imunologice, porfiria cutanata tardiva, lichenul plan, sialadenita
limfocitara, etc.

49
Tratament
Scopul tratamentului in hepatita C cronica
RVS – Raspuns virusologic sustinut – ARN VHC nedetectabil la 6 luni de la stoparea tratamentului =
vindecare in >99% cazuri (replicarea intracitoplasmatica, fara rezervoare virale hepatice/extrahepatice)
ARN nedetectabil – imbunatatirea histologiei hepatice cu disparitia inflamatiei si regresia fibrozei
Optiuni terapeutice
Clasic PEG – IFN + RBV – 24-28 saptamani, rata de raspuns cca 50%, dependenta de genotip viral, grad
de fibroza, incarcare virala initiala si de factori genetici – polimorfism la nivelul IL28B – CC favorabil / TT
prognostic nefavorabil
PEG – IFN – Antiviral, Imunomodulator ; RBV – Mutageneza letala, Imunomodulator, accentueaza
apoptoza celulelor infectate
In prezent : combinatii de medicamente cu actiune directa antivirala (DAA)
Inhibitori proteaza NS3/4A
Inhibitori proteaza NS5B
Inhibitori NS5A

50
Virusul hepatitei E
Neincadrat, asemanator cu Caliciviridae si Togaviridae
- Forma : sferica, diametrul - 32-34 nm
- Anvelopa : absenta
- Genom : ARNmc, liniar, (+)
- Capsida : simetrie icosaedrica
Manifestari clinice
Perioada de incubatie: medie 40 zile, limite 15-60 zile
- Rata fatalitatii: aprox. 1%-3%
- Gravide: 15%-25%
- Severitatea bolii: creste cu varsta
- Cronicizare: NU
Epidemiologie
 Epidemii asociate cu consum de apa contaminata cu fecale
 Epidemii masive, explozive: India, Nepal, China, Africa de Nord, Somalia, Mexic
 Rezervor: omul
 Transmitere: fecal-orala

Profilaxie
 Masuri generale:
- igiena individuala, colectiva, alimentara
- clorinarea apei
- control sanitar al apei potabile
 Profilaxie pasiva
- IgG polivalente – nu impiedica infectia
 Profilaxie activa
- vaccinuri in curs de experimentare

51
 Curs 7: HIV, HPV
HIV
HIV = Human Immunodeficiency Virus
AIDS = Acquiered Immunodeficiency Deficiency Syndrome
SIDA = Syndrom d’Immunodéficience Acquise

Origine HIV
HIV1 – inrudit cu SIVcpz; Cimpanzeul (Pan Troglodytes) din Africa Centrala = rezervor natural
HIV2 – inrudit cu SIVsm; Sooty Mangabey din Africa de Vest = rezervor natural
HIV si SIV (Simian Immunodeficiency Virus) sunt virusuri care au un precursor comun. In Coasta de Fildes
au fost descrise forme de trecere de la SIV → HIV, care determina la om infectii asimptomatice. Populatia
rurala, in afara grupelor de risc pentru achizitia infectiei HIV, continua contaminarea omului cu tulpini
simiene.
70 de milioane de persoane ar fi fost infectate cu HIV de la inceputul pandemiei in 1981, din care peste 35
de milioane au murit. (National Institute of Health). Dupa ONU, Africa subsahariana ar fi regiunea cea mai
afectata din lume cu HIV, avand 24.7 milioane de persoane afectate din totalul de 35 de milioane de
persoane care traiesc cu aceasta boala (2013).
Pe 1 decembrie este ziua mondiala de combatere a SIDA

Structura HIV
- Famiale : retroviridae
- Subfamilie : lentivirinae
- Tipuri antigenice virale implicate in patologia umana:
 HIV-1
 HIV-2

Retroviridae sunt virusuri cu genom ARN monocatenar pozitiv – ARNss (+), prezent in 2 copii identice = genom diploid. Acest
genom este asociat cu o reverstranscriptaza – enzima particulara pentru aceste virusuri; aceasta foloseste o matrita de ARN
pentru a fabrica un ADN complementar acestuia. (ADN → ARN = transcriere; ARN → ADN = reverstranscriere).

- Forma : sferica, diametrul de 100 -120 nm

- Anvelopa : de natura lipidica, iar la suprafata sa proemina spiculi glicoproteici (glicoproteina gp120 are
rol in de atasre, iar gp41 rol de proteina de fuziune)
- Capsida : simetrie icosaedrica
- Genomul : ARN mc(+), alcatuit din doua molecule identice
- Genomul viral contine doua tipuri de gene:
- gene structurale –codifica sinteza diferitelor proteine si glicoproteine (gag, pol, env)
- gene functionale (modulatoare) au rol in multiplicarea intracelulara a virusului.
Virusul HIV-2 este asemanatoare dpdv structural cu HIV-1, diferenta find greutatea moleculara a
glicoproteinei de la nivelul prelungirilor (gp41)

Transmiterea HIV
- Sexuala - contact sexual neprotejat heterosexual si homosexual; infectia HIV este principala boala cu
cale de transmitere sexuala

52
- Materno-fetala - cea mai scazuta eficienta de transmitere
- Orice contact cu fluidele infectioase ale corpului - cale parenterala/percutana /percumucoasa -transfuzii
de sange contaminat, contact direct prin rani deschise/prin zgarieturi /fisuri la nivelul pielii cu lichid
infectios si prin acte medicale sau non-medicale de tip parenteral - injectiile, interventii de mica si mare
chirurgie cu instrumentar incorect si incomplet sterilizate, acupunctura, piercing, tatuaje, manichiura,
utilizarea comuna a lamelor de ras
- Toate caile de transmitere au grupe de risc asociate.
Remarca : NU se transmite prin saliva, doar daca este sange in saliva

Efcienta transmiterii
1. sangele si derivatele din sange (plasma si masa eritrocitara) sunt cele mai infectioase
2. secretiile genitale (sperma si lichidul vaginal)
3. lichidul amniotic

Transmiterea pe cale materno-fetala se produce in 15-30% din cazuri, cu precadere in cursul nasterii, mai
putin transplacentar.
Transmiterea este posibila si dupa nastere, atat prin alaptare (HIV exista in concentratii sufciente pentru
transmitere in laptele matern), cat mai ales prin contactul strans dintre mama si fat (in cursul alaptariiprin
mici fisuri la nivelul areolei mamare, prin care virusul poate patrunde in organismul copilului - lichid
interstitial infectios extravazat).

Celule tinta in infectia HIV

- limfocitele T4 (CD4+)
- limfocitele T helper
- macrofage
- celule foliculare dendrititce (CFD)

Replicarea HIV

1. Initierea infectiei
2. Atasarea proteinelor virale gp120 initial de un receptor principal (CD4) si ulterior de coreceptori
pentru chemochine
3. Patrunderea virionului in celula se face prin endocitoza si fuziunea anvelopei (factor de fuziune -
gp41) cu membrana celulara
4. Revers-transcrierea genomului viral: initial se formeaza un hibrid ADN-ARN, ARNdegradat,
ADNmc- sinteza ADNdc (ADN proviral)
5. Integrarea ADN proviral in ADN celular cu ajutorul integrazei virale
6. Transcriptia si sinteza proteinelor virale - se sintetizeaza mai intai sub forma de poliproteine care
sunt apoi clivate de proteazele virale (9,10)
7. Asamblarea se realizeaza concomitent cu eliberarea virionului prin inmugurire

Evolutia Infectiei cu HIV

In mod clasic, evolutia infectiei HIV trece prin 4 stadii:
1. Infectia primara
2. Faza asimptomatica
3. ARC - AIDS related complex - este o faza simptomatica manifesta prin semne si simptome determinate
de infectii oportuniste cu germeni banali, putini virulenti in mod obisnuit, dar care devin patogeni in
contextul unui sistem imun deficitar
4. AIDS / SIDA - apar infectii oportuniste si neoplasme oportuniste cu risc vital, este ultima faza a
infectiei
53
Pentru a urmari trecerea dintr-o etapa in alta, se monitorizeaza diferiti parametri:
a. parametrul clinic - nu este foarte sugestiv
b. parametrul imunologic - dat de numarul de celule CD4+ care scade treptat, progresiv pe parcursul
infectiei
c. parametrul virusologic - cel mai de incredere, se defineste prin concentratia virusului in sange denumita
titru viral sau incarcare virala – care reprezinta numarul de copii ARN HIV / mL plasma.
→ In fiecare etapa a infectiei, toti acesti parametri variaza.

1. Infectia primara (Sd. retroviral acut)

- tritru viral ridicat > 10M copii ARN HIV/ml
- scadere tranzitorie numar celule CD4+
- infectia preponderenta a macrofagelor – cal troian (tulpini HIV ce utilizeaza coreceptorul CCR5)
- simptomatologie nespecifica (febra, oboseala, rash, limfadenopatii, Sd. Mononucleosis-like)
- fereastra serologica – diagnostic – ARN HIV prin Rt-PCR

2. Infectia asimptomatica – RI puternic

- Virionii provin din cellule CD4+ infectate recent, activate in curs de diviziune
- Raspuns citotoxic eficient
- Productia de novo de limfocite CD4+ compenseaza liza produsa direct de virus si cea CD8 indusa
→ Virusul persista in ggl limfatici si celule dendritice ; limfocitele CD4+ de memorie au ADN
proviral integrat

3. ARC-AIDS Related Complex

- Replicare virala masica in tesutul limfoid-selectie tulpini CXCR4 (SI)
- Depletie limfocite T CD4+ infectate

54
 → Hiper-activare imuna generalizata
4. SIDA/AIDS
- Cresterea masiva a tritului viral – la nivelul din infectia primara
- Scadere numar celule CD4+ <200/mm3 (500-1500/mm3 in mod normal)
→ Infectii oportuniste (IO) cu risc vital

Boala SIDA propriu-zisa

Infectia acuta : se manifesta clinic cu febra prelungita, mialgii, cefalee, limfadenopatie persistenta, eruptii
cutanate sau eczeme, semne nervoase (meningita, meningoencefalita).
Semnele paraclinice : leucopenie, limfopenie, trombocitopenie, anemie hipocroma, cresterea beta - 2
globuline serice, cresterea lactatdehidrogenazei serice, fosfatazei alcaline (triada principala).
Infectii secundare (apar pe parcursul evolutiei) :
- infectii oportuniste cu flora bacteriana conditionat patogena (E. coli,Proteus, Piocianic, germeni
anaerobi, mycobacterii), protozoare (Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii) si virusuri
(HSV,VZV, CMV, EBV)
- leziunile de la nivelul mucoaselor, tegumente si organe evolueaza spre septicemie
- tumori cu evolutie rapida: sarcomul Kaposi, limfoame sau limfosarcoame
- procese neuro-psihice cu: semne neurologice (pareze, paralizii, meningita, meningo-encefalita) si
psihice (confuzie sau dementa, degenerescenta definitiva a functiilor cerebrale)
- asocierea infectiei SIDA cu tuberculoza si lues.

Metode de diagnostic
1. Diagnostic serologic
- Teste de triaj – sensibilitate inalta
ELISA, Teste rapide
- Teste de confirmare – sensibilitate inalta
Western Blot, Radioimunoprecipitarea (RIPA), Imunofluorescenta indirecta

2. Detectia directa a virusului sau a produselor virale

- Izolare virala
- Detectia Ag p24 – ELISA de detectia a Ag virale
- Detectia acidului nucleic viral (ARN HIV plasmatic)

Utilizarea metodelor moleculare in infectia HIV

- Fereastra serologica – perioada de la contactul infectant pana la sinteza Ac anti-HIV ; testele
serologice sunt negative
- Nou nascutii din mame seropozitive HIV – toti sunt seropozitivi – testele seropozitive sunt
pozitive, Ac materni trec bariera fetoplacentara
- Initierea si monitorizarea terapiei antivirale

Tratamentul in infectia cu HIV

Tinte pentru inhibarea replicarii HIV
- Raltegravir – inhibitor al integrazei
- Indinavir, Darunavir – inhibitor al proteazelor
- NRTI, NNRTI – inhibitor al reverstranscriptazei virale

55
Profilaxia transmiterii HIV – Preexpunere
Caprisa 004 (The Centre for the AIDS Program of Research in South Africa) – Gel vaignal 1% tenofovir
= analog nucleotidic inhibitor al Rt
Incidenta HIV:
- La cele care au primit tenofovir : 5.6% femei/an
- La cele care au primit placebo : 9.1% femei/an
→ reducere risc infectie HIV cu 39% / 54% la cele cu aderenta mare
Truvada (tenofovir – analog nucleotidic inhibitor al Rt; emtricitabine – analog nucleozidic inhibitor al Rt)
→ reducere risc infectie HIV la MSM in medie cu 44-73% (aderenta mare)

Preventia transmiterii materno-fetale (PMTC)

Etapa Sarcina Nastere Nou nascut
Tratament ZDV 100mg po 5x/zi ZDV IV 2mg/kg corp => ZDV sirop 2mg/ kg corp
1mg/kg corp/h q 6h x 6 saptamani
Tinta tratament In utero Intrapartum Postpartum

56
 Harta genetica a genomului HPBV16
Human Papiloma Virus (HPV) (Doorbar J. Clinical Science, 2006)

- Familia : Papovaviridae
- Genul : Papilomavirus
- Genotipuri : >100 genotipuri, dintre care 30-40 de
tipuri au fost detectate la nivelul aparatului genital
- Capsida : cu diametrul de 52-55 nm, prezinta
simetrie icosaedrica
- Genom : ADNdc circular
- Anvelopa : absenta
- Este cea mai frecventa infectie virala cu transmitere
sexuala
- Se estimeaza ca cel putin 50 % dintre adultii activi
sexual au avut o infectie cu HPV.

Genomul HPV conţine circa 8000 pb si codifica:

- 8 proteine precoce (virus-dependente) E1-E8
- 2 proteine tardive (structurale) L1 si L2
- Regiunea lunga de control (LCR): secvente care controleaza transcrierea genomului viral

Transmitere
- Prin contact sexual
- Fara contact sexual – prin contact genital cu o persoana infectata
- In cazuri rare – prin transmitere verticala (de la mama la nou-nascut) in cursul nasterii
- HPV poate fi transmis chiar daca partenerul infectat nu prezinta semne sau simptome
→ Nu toate infectiile cu HPV produc cancer cervical. Cele mai multe se vindeca spontan sau in urma
tratamentului. Screeningul citologic permite detectarea timpurie si interventia eficienta, dar cancerul cervical
nu se poate dezvolta in lipsa unei infectii persistente cu HPV!

Patogeneza
- HPV prezinta tropism pentru tesutul epitelial scuamos tegumentar si al membranelor mucoase
- La acest nivel virusul se replica si induce proliferarea tisulara, generand formatiuni tumorale
- Replicarea virala si expresia genica sunt dependente de gradul de diferentiere al celulei epiteliale
infectate, generand infectii persistente in stratul bazal si infectii active in keratinocite
- Infectia are, de obicei, un caracter localizat si o evolutie spontan regresiva.
- In cazul anumitor papillomavirusuri, genomul viral poate persista intracelular (prin integrarea
ADN viral in genomul gazda), cauzand recurente. Anumite tipuri produc displazii cu potential de
malignizare (in asociere cucofactori carcinogeni) fiind implicate in etiologia cancerului de col
uterin, a cancerului anal, vulvar, penian si a unor forme de cancere orale si laringiene
Infectia Litica – infectia productiva in celulele permisive din stratul extern ce se exfoliaza
Genomul HPV mentinut in stare episomala, expresia secventiala a genelor timpurii E1-E5 si a genelor
tardive structural L1, L2
Infectia Persistenta – in celulele nonpermisive din stratul bazal cu transformare
Genomul HPV integrat – supraexpresia genelor E6, E7 → pierdere control ciclu celular (prin inactivarea
antioncogenelor p53 si Rb)

57
E6 este HPV-asociat cu p53 = degradare la nivel proteazom → pierdere controlului ciclinerlor → progresie
necontrolata in ciclul celular
E7 este HPV-asociat cu Rb = inactivare-eliberare E2F → activare necontrolata a genelor implicate in sinteza
ADN (c-myc, c-fos, ADN polimeraza)
Gena LCR – Controlul expresiei genelor virale – contine „enhanceri“ care pot fi activati de factori celulari
sau virali

Manifestari clinice
- Incubatie variabila (2-6 luni)
- Infectie asimptomatica posibila
- Infectie multipla posibila
- Localizare: uretra, penis, scrot, vulva, vagin, cervix, perineu, oerianal (autoinoculare, sex
nonpenetrativ)
- Produce:
 Papiloame cutanate si mucosae
 Papiloame genitale
- Nu orice infectie HPV conduce la aparitia cancerului de col uterin. Majoritatea infectiilot sunt
tranzitorii, autolimitante. DAR, infectii persistente cu HPV, genotipuri cu risc oncogen inalt se
gasesc la >95% din femeile cu cancer de col uterin
HPV risc oncogen scazut HPV cu risc oncogen inalt
Genotipuri 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 16, 18, 31, 33, 39, 45 , 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,
82
Patologii Displazie cervicala usoara LGSIL, HSIL ; cancer col uterin ; alte cancere
Condiloma accuminata anogenitale, cancer cap-gat
Papilomatoza respiratorie recurenta LSIL-low-grade squamous intraepithelial cells
HSIL-high-grade squamous intraepithelial cells

58
Screening
Progresia de la infectia HPV – peristenta la cancer invaziv 10-15 ani. Leziunile cervicale pre-invazive sunt
gradate pe baza aspectului hitopatologic CIN 1 – CIN 3
Citologie Pap conventionala sau in faza lichida +/- testare ADN HPV si genotipare
La 3 ani de la inceperea vietii sexuale / 21 de ani
LSIL – displazie usoara, CIN I (Cervical intraepithelial neoplasia) – Colposcopie si biopsie
HSIL – displazie moderata/severa, CIN II/III, carcinoma in situ – Colposcopie si biopsie si/sau chiuretaj
endocervical
Tratament cu LEEP, crioterapie, laser, conizatie sau histerectomie
Incidenta cancer cervical
Pre-PAP 30-40/100 000
Post-PAP 8.8/100 000 (reducere cu cca 75%)

Metode de diagnostic
Algoritmul de screening cel mai eficient cuprinde:
1. Citologia exfoliativa cervico-vaginala
Testul Babes-Papanicolau
La 3 ani de la inceperea vietii sexuale sau periodic intre 21-65 de ani
1. Recoltarea secretiei cervico-vaginale
2. Intinderea pe lama
3. Fixare pe lama
4. Observare la MO
Tesuturile infectate prezinta aspecte histologice caracteristice : hiperplazie celulara cu producerea de
keratina in exces (hiperkeratoza). Celulele infectate prezinta vacuole citoplasmatice (koliocitoza).

2. Diagnostic virusologic (detectia ADN-HPV si genotipare)

1. Detectia prezentei virusului / demonstrarea infectiei active
Detectia ADN-ului viral din leziune – PCR sau Real Time PCR
2. Decelerarea genotipului de virus implicat in infectie
Genotipare HPV prin LiPA (Line Probe Assay)

Preventie
Vaccinarea este singura metoda de prevenire a infectiei HPV, iar screeningul periodic este
indispensabil in diagnostic.
Vaccinarea nu poate inlocui screeningul citologic/virusologic periodic si nici invers. Vaccinarea nu trebuie
sa afecteze masurile de profilaxie impotriva BTS.

59
60