IONELA ROTARU

I\1edic primar hematologie, Sef de lucrări UMF Craiova

'

MANUAL DE
...., -

HEMATOLOGIE CLI ICA

Editura Alma - Craiova

2019
Descrierea CIP a Bibliotecii NationaJe a României
'
ROTARU, IONELA
Manual de hematologie clinică / Ionela Rotaru - Craiova : Alma, 2019
Conţine bibliografie
ISBN 978-606-567-376-2

616.15
 Manualul de hematologie cuprinde noţiuni de bază în principalele
afecţiuni hematologice, utile studenţilor, dar şi medicilor rezidenţi de
diferite specialităţi, pentru însuşirea cunoştinţelor care să le permită
formularea unui diagnostic de încadrare şi îndrumarea pacienţilor
într-o clinică de hematologie specializată.
Incidenţa afecţiunilor hematologice neoplazice este în continuă
creştere. În manual sunt prezentate noţiuni legate de anemii, foarte
frevente in practică medicală, cefe mai frecvente neoplazii hemato-
logice, dar şi noţiuni de transplant de celule stern, procedură terape-
utică disponibilă în România de aproximativ 20 de ani. Nu am insistat
asupra tratamentului specific, abordarea terapeutică, in continuă
schimbare, fiind prezentată pe scurt, ca şi principii de tratament.
Progresele înregistrate în ultimii ani în hematologie sunt expo-
nenţiale. Tehnicile de biologie moleculară, care au ajutat la înţele­
gerea mecanismelor patogenice şi descoperirea unor terapii ţintite,
au devenit disponibile şi în practica medicală curentă. De asemenea,
tehnici imagistice noi, cum este tomografia cu emisie de pozitroni,
sunt extrem de utile pentru evaluarea cu acurateţe a răspunsul la tra-
tament şi pentru ghidarea terapiei. Examenul citogenetic şi molecular
furnizează principalii factori de prognostic. în majoritatea afecţiunilor
hematologice neoplazice, au fost elaborate grupe prognostice, in
care pacientul nou diagnosticat trebuie încadrat. Scopul este acela al
abordării terapeutice diferite, care să îmbunătăţească răspunsul fa
tratament şi să se traducă prin creşterea supravieţuirii, in paralel cu
limitarea pe termen lung a efectelor adverse legate de terapie. Toate
acestea converg, de fapt, către terapia personafizată a pacientului
hematologicf deziderat de mare actualitate în medicină în general.
Hematologia fiind un domenju foarte dinamic, noţiunile prezen-
tate în manual se vor a fi o sinteză a datelor disponibile actual şi cu
siguranţă vor trebui actualizate periodic.

Dr. lonefa Rotaru

5
 t ANE IILE
1. GENERALITĂTI
'
Anemia se defineşte ca scăderea valorilor p ~ o r care
apreciază cantitatea de emrocite din circulaţie: numărul eritrocitelor
3
(normal 3e1.5-4 milioane/mm 3 la\femeiJ 4-5,5 milioane/mm I ~
vofumul eritrocitelor a redat prin vafo~tocritului ... normal
\ 36-42~j fa femei şi \40-45~ fa bărbat) şi mcărcarea acestora cu
he~ină (hemoglobina sub 13 75 g/dl la bărbat şi sub 12 g/dl la
femei). Anemia ~ ~ e , ci un sjndrom care întotdea-
una are una sau mai multe cauze ce trebuie depistate şi, dacă este
posibil, înlăturate înaintea iniţierii terapiei specifice.
Originea hematiilor este în c lufa stern hemato o· ti ă din mădu­
va ~ă, care la adtJlt se găseşte în oasele,şcurte şi
late. Din aceasta, ia naştere cefula formatoare de colonii granulo-
_,.,,..._
eritro-megacario-monocitară (CEC-GEMM).~- care la rândul ei gene-
rează celula formatoare de colonii eitroide (~E, celulă orientată)
ce va genera proe_~ittpblaştuf, celula c ~ r i e pentru seria eritroi-
dă. Proeritroblastul este prima celulă identificabilă morfologic prin
examinarea în microscopie optică a a __ · i med Iar. Existenţa
CFC-GEMM şi CFC-E a fost demonstrată cu ajutorul culturilor cefu-
lare:-m-mediul de cultură cu adaos de eritropoietină, aceste celule au
capacitatea de a ~ a colo@~ceJuJare. Proeritrobfastul parcurge
mai multe etape de maturare până la hematia adultă, pe care o regă­
sim în sânge ,;:
I~ periferic: eritroblast bazofil, eritrobf ast policro matofii,
~ ,.

eritroblast oxifil, reticulocit, hematie

~ ~
adultă. Stimularea
._,,--==- ' eritropoiezei
'
este asigurată de către eritropoietină (EPO), o glicoproteină sinteti„
zată în proporţie de 90% în rinichi. Sinteza eritropoietinei este sti-
mulată de hipoxia tisulară.

Clasificarea anemiilor

Clasificarea ariemiHor se realizează în functie de trei criterii:

I

valoarea hemoglobinei, valoarea volumuf~ediu (criteriul

morfologic) şi în funcţie de capacitatea de producţie eritrocitară a
măduvei osoase hematogene (criteriul funcţional).

7
 Clasificarea în funcţie de valoarea hemoglobinei este or'ent ă
şi nu intotdeauna cu imp9rtantă clinică, întrucât gravitatea unui
sindrom anemic este determinată în principal de răsunetul pe care îl
are valoarea hemoglobinei asupra organismului, severitatea fiind mai
degrabă corelată cu timpul în care se instalează anemia şi tarele
~

organismului.
Pur didactic, în funcţie de valo[!re hemoqlC!_binei, anemiile se
clasifică în:
·"I- -anemie uşoară când valoarea hemoglobinei (Hb) este cuprinsă
între 10-12 g/df
. ., anemie moderată când valoarea hemoglobinei este cuprinsă
între 7-1 O g/dl
- anemie severă când valoarea hemoglobinei este c~prinsă între 5-
7g/dl
- anemie gravă când valoarea hemoglobinei este cuprinsă <5 g/df
Gravitatea sindromului anemic depinde de rapiditatea instalării
a~ei, vâ~ta paci_şntului şi stare·a functională a aparatului cardio..;'
v~ufar, aceeaşi valoare a hemoglobinei fiind bine tolerată de un
organis(!l tânăr, la care anemia s-a instalat. ltlnt, pe parcursul mai
multor luni şi prost tolerată de un organism. vârstnic, cu afeeţiuni
card,o~ufare, care s-a anemiat într-o p e r i o a ~ timp.
Clasificarea morfologică a anemiilor în funcţie de volumul eritro-

---- ' -
citar mediu (VEM) şi concentratia medie a Hb (CHEM) 32-36%:
normocrome-no[mocitare: VEM cuprins intre 80-95 fi sau µ3 ,
1.
CHEM 32-36% --.
2. h~me-m~are: VEM<80 fi sau 1i, CHEM <30%
3. normocrome-macrocitare: VEM>95 ff sau µ3, CHEM 32--36%
Când VEM>120fl sau µ3 se utilizează termenul de
me_safoblastoză.
·\\\, Clasificarea funcţională a anemiilor se realizează în funcţie de
__.,,, numărul de reticulocite (Rt), care atestă răspunsul măduvei osoase
hematogene la anemie:
1. anemii reg_eQeratîve
2. anemii hipo/aregenerative
Numărul normal de reticulocite reprezintă 0,5-2% din numărul de
eritrocite. Maturarea reticulocitelor durează aproximativ g ~le, din
care 2 zile se desfăşoară la nivelul măduvei osoase hematogene şi

8
 una in sângele periferic. La pacientul anemic, reticulocitele sunt
expulzate p ~ e în circulatie, în încercarea măduvei 0s9ase de a
compensa deficitul de hematii din periferie. Rezultatul ii constituie
creşterea perioadei de maturare din sângele periferic astfel: la
hematocrit 45% 1 zi, la hematocrit 35% 1,5 zile, la hematocrit 25% 2
zile şi la hematocrit 15% 2,5 zile. Astfel, în anemiile severe, este
necesară corectarea val~rilor reticulocitelor, care se realizează prin
calcularea indicelui de productie medulară (1PM), după formula: 1PM
= Rt% Ht ideal/Ht pacient: timpul de maturare. Dacă fPM > 3 anemia
este regenerativă, iar dacă IPM~ anemia este h~vă.
Numărul reticulocitelor din sangele periferic este irr]portant pentru
încadrarea corectă a sindromului
...........,_
anemic în una dintre cele două
---
categorii: regenerativă sau hipo/aregenerat_ivă.

Orientarea diagnostică in anemii în funcţie de volumul

eritrocitar mediu (VEM) si numarul de reticulocite (Rt)
CW~--=-{_ci -~(o
Sidere.mie!
CTFL t Anemie feriprîvă ~)\Af
Feritină serică J

VEM <80ff Sideremie i

Anemie CTFL N Anemie cronică simplă
microcitară Feritină serică t
Sideremie ţ
CTFL N Talasemie
Feritină serică f

Aplazia medulară
HLG ~ii
completă Metastaze medulare
+
frotiu
de sânge
VEM 8Q-95 ff
Anemie
norrnocitară
Determinarea
numărului
de reticulocite
Rt>2%
-
Anemiile carentiafe

Anemia hemolitică
...,,,,,..,,...
periferic R Anemie Anemia -..___..
re enerativă ost emoragică

Anemia prin defi~

Prezente
... Anemia prin deftg~
VEM > 95 fl Megalocite şi/sau Utilizarea unor medicamente
Anemie neutrofile
Hfpersegmentate
Pe frotiul de
sânge periferic Consum de aJcooi
Absente Sindrom mieLodîŞQlazic 5'F1!J
Afecţi~ţ1~atice

9
 Condiţii etiopatopatogenice asociate cu anemii regenerative
sau hipo/aregenerative
Anemii regenerative Anemii hipo/aregenerative
(FU cresc, 1te) (Rt scăzute)
Distructie crescută Anomalii ale măduvei osoase
Anemii h~o/ltice - aefazia medulară
I. I.n!@.f.orP.usculare - a~razia eritrnidă 8,-Ură
1. deficite m ~ r e - leucemii
-~
2. deficite enzimatice
.......,- - metastaze medulare
3. deficite în s i ~ :
~e (talasemii)
sau ~ e (hJ2.mogt9-
binopatii)
li. Extracorpusculare
~imune
-AHAI
- Q0stmedicamentoase
-incompatibilitatea ABQ/R_b
2. nonimune
1/-.c.ID ~ SllhL\ ~Ji(_ u.,~c_\ ~..... -~~I"..;.
lJ -:.HT -\ r~.j\:' ~1-v .

3)- hemoglobinuria de IŢla~ b '~ ,

"1)- hemoliza mecanică -
stenoze vahtuf are strânse
Anemia posthemoragică Deficienţa unor facLori de
si'!f~ză şi Hb:
-fier R
- vitamina fl12
„ acid foJic

-J;PO - afecţiuni~Je

În investigarea unei anemii, obligatoriu, sunt necesare:

1. hemoleucograma completă care oferă informaţii asupra valorilor
hemoglobinei, hematocritului, indicilor eritrocitari, dacă anemia se
însoţeşte sau nl:I de leucopenie şi sau trombocitopenie.
2. determinarea numărului de reticulocite este util pentru împărţirea
în două mari categorii a anemiilor: regenerative şi hipo/aregene-

10
 rative. CE31e rE3g~gerntive sunt in general de cauză ~e~ril!§!~=a
(posthe g1ce, , e), cele bipQ{aregenerative sunt in
general de cauză centrală prin afectarea producţiei medulare
(anemia ~ă sau anemiile carentiale prin deficit de~,
vitaming_fil 2, acid folie).
3. aspectul frotiului de sânge periferic oferă informaţii asupra
morfologiei eritrocitare, a încărcării cu hemoglobină, prezenţa
precursorilor eritrgizi (erit[oblaşti în sângel_e periferic) sau a unor
celule atipice.
Examenul morfologic al măduvei osoase, la un pacient cu ane-
mie, ,:,u se indică de rut!_nă, însă este obligatoriu in următoarele
situatii:
'
I. reacţie e~itroblastică (prezenţa în sângele periferic de
precursori ai seriei granufocitare şi eritrocitş[_e ), aspect care
sugerează invazia neoplazică a măduvei osoase.
2. eritrocite dispuse în rulouri,
gar:napatie monoclonală. - aspect care sugerează o

3. când anemia este însoţită de leucopenie şi trombocitopenie

( ~ i e ) cu Rt scăzute (aplazie medulară, insufi~ienţ"ă
de producţie, leucemie acută aleucemică).
4. prezenta unui număr mic de rl].ieloblaşti în sâng~lg pe,Pteric
(aspectul măduvei osoase diferenţiază o leu,cemie acută de
un sindrQm mielodis_plazic).
Exame~fogic al măduvei osoase poate da informaţii
despre rezervele de f!2r de. la nivel m.edular (hemosiderina medu-
lară se detectează prin coloraţia Pearls ), dar, întrucât starea
depoziteJ.Qr de fier se corelează cu nivelul seric al ferit.inei serice,
puncţia medulară pentru analiza hemosiderinei medulare nu se
indică la pacienţii cu anemie prin deficit de fier, fiind o metodă
invazivă care nu aduce informaţii suplimentare celor obţinute prin
determinarea feritinei s~rice.

11
 Anemia feriprivă este cel mai frecvent tip de anemie in1
clinică. Morfologic este o anemie hipocromă microcitară, d
unei cantităţi insufici~fier in organism, fier necesar
hematopoieza eficientă pe seria eritrocitară. Din punct de
funcţionat, este anemie hiporegenerativă, ca toate anemiile
CaYDT\..
~,
tiale. Anemia feriprivă n.u~ -
este o boală in sine, ea apare ca m
tare în cadrul alţei boli de bază, ce trebuie obligatoriu depistat~
tată. Prin urmare, orice anemie feriprivă are ~ . După stc(( .
diagnosticului pozitiv de C?nemie, pacientul trebuie investi
vederea deeistării şi, dacă este posibil, a înlăt_urării cauzei.
Incidenţa anemiei feriprive se situează intre ~ % în ţări
voltate, fiind cea mai comună cauză de anemie atât în State~
cât şi fa niyel mondial. în Statele Unite are Americii, preze
anumite alimente a_ unor qanti_ţăti suplimentare de fier şi uti
suplimentelor alimentare care conţin fier, au redus mult inc
globală şi severitatea deficitului de fier, care rămâne încă o pro
pentru anumite grupe: persoane cu d i e ~ ~ e r , cu
~ e , cu sâpgŞ[~~~~~Q.Q!ţe. Majoritatea
defor care nu primesc fier suplimentar în cursul sarcinii de
deficit de fier datorită necesitătilor
. , crescute .
Stadii evolutive ale deficitului de Fe:
1. def~nt: se caracterizează prin absenţa sindromului a1.t-t1'h\~

--
clinic, hemoglobina se . păstrează la valori normale, în s
valoarea feritinei serice Începe să scadă, semnificând con
r@fierului din depozite.
2. anemie cl~~ic manifestă: se caracterizează prin sindrom a
H~ cfinig prezent, hemoglobina este sc~zută, capacitatea tote
C---C Lî {!) l~are a fierului este crescută, fe!l!!Da şi hemosiderina
:::f:ji scazute.
·Y\~ 3. stadiul tisular al deficitu~ fier: se instalează în d~ficitur ,
Q.Uer, când apare suferinţa ţEtŞuturilor cu rată mare de p
rare şi se caracterizează prin unghii fri 2 bife, coilqnichi~
friabil, care cade în cantităţi. exagerate.

12
 Cantitatea totală de Fe din organism este d e ~ repartizată in
p~tru compar,timente: h~nă (aproximativ 3 g), compartimentul
de tr9nsport (aproximativ 3 mg, reprezentat de transferină), comparti-
mentul de ~ i t (aproximativ~' reprezentat de feritină şi hemo-
siderină), fierul tisular (aproximativ 300 mg, reprezentat de enzime
"'------""
care conţin fier cum sunt citocromii, catalazele, peroxidazele).
Fierul intră in componenţa hemului. Valorile normale ale sidere-
miei variază intre 70-150 micrograme /dJ la bărbat şi între 50-120
micrograme /dl la femeie. Niyelul seric al f@.ritin~i se corelează cu
starea depozitefor de fier, deci o scădere a valorilor acesteia traduce
o reducere a depozitelor de fier. F eritina serică nprmală .are valori de
!Jl. micrograme/f la. bărbat şi}5 Jllicrograme/f fa femeie.
Rolul cel mai important al .f.!s:ruhJi în organism constă în sinteza
hemoglobinei. Hematiile adulte eliberate in circulaţie din. măduva
osoasă hematogenă, după ,.120 de zile de viaţă, exprimă markeri .de
s~nţă recunoscuţi în special de către macrofagele spfenice.
Hemati~ătrânite sunt distruse in şplină, eliberându-se. astfel
fie~inut, sub acţiunea unei enzime, numită emoxi enaza O
parte din fierul ~lib~rat se stochează sub formă de f~ritină şi hemosi-
derină în macrofage. Cea mai mare parte însă se reîntoarce în. plas-
~ ' unde, legat de transferină, reintră în ciclul.de sinteză al ~ -
e O cantitate redusă de fier este transportată în ~t, unde este
folosită pentru sinteza__§[LZimefor şi mioglobinei.
Organismul nu dispune de mijloace eficiente de excreţie a fierului
şi, prin urmare, controlul absorbţiei fierului din alimentaţie de ta
nivelul dypdenului joacă un rol important în homeostazia fierului in
organism. Absorbţia E_reş_le în cazul ~aducerii depozite.lor de fier sau
a creşterii eritrop2_iezeî şi scade in supraîncă~nismului cu
fier.
;.;:::::,,--

Necesităţile zilnice de fier sunt 1-2 mg. o cantitate echiv.şlentă

reprezentând-o pierderile prin descuamarea mucoasei intestinale,
me~aţie şi alte pierderi de s~nge.
Fierul din organism este distribuit în mai multe compartimente,

_____
cea mai mare cantitate găsindu-se în hemoglopină, ficat, muşchi şi
celulele macrofage ale sistemului...____reticuloendotelial. În timp ce fierul
.

13
 este esenţial pentru metabolismul celular şi respiraţia aerobă, supra-
încărcarea cu fier cefufar duce la toxicitate şi moartea celulelor prin
formarea de radicali liberi. În anumite circumstaote patologice, atunci
când cantitatea de fier pfaşm~tic este c&scu_ţş, se saturea,ză trans-
-ferina. Cantitatea de fier în' - :plus,___ .-,_
care depăşeşte capacitatea de
legare a transferinei se reagă de "@fbumină 1,i are capacitatea de a
pătrunde uşor În tesuturi, în special în ficat şi cord, apărând hemo-
cromatoza. Organismul nu are mecanisme care să asigure ~imin-
area fier41,ui în e~ces. Supraîncărcarea cu fier poate fi deci prevenită
prin reglarea absorbtiei intestinale.
Absorbtia fierului alimentar se realizează la nivelul enterocitefor
'
d~n dug__~en prin mecanis~ite. Fierul alimentar există intr-o
formă oxidată, f i ~ (Fetii): care nu este biodisponibil şi trebuie
mai întâi să fie re.@S la fqr.ma fier feros (Fell) înainte de a fi trans;
portat prin epiteliul i[ttestinaf. Enzima responsabHă de reducerea
fierului este o proteină membranară numită duodenal citocrom
reductaza B (DcytB) exprimată în celulele marginii în perie a duode-
nului. Acidul citric şi acidul ascorbic favorizează transformarea fie-
~ ~
rului feric în fier feros, crescânff abşgcbţia intestinală. ·
Transportul fierului in organism se realizează cu ajutorul unei
P-roteine, transferina proteină h~ifă ce leagă ..,,2 molecule de
@) Transferina fixează aproximativ 1Q0 micrograme de Fe/dl,
valoarea aceasta reprezentând de fapt valoarea s i ~ i . Capaci-
tatea totală de legare este de 300 micrograme/dl, deci, în mod nor-
mal, saturaţie transferinei este de 30%, restul reprezentând capaci-
tate lştentă de fixare a fierului.
Fierul redus (Fel I) este apoi transportat în celul.ă printr-un trans-
portor numit divalent metalic transporter 1 (DMT1 ), care realizează şi
transportul altor substanţe cum ar fi ~ t c ~ şi c~lt.
Fenomenul de pătrundere a fierului in celulă este co_!!lplex şi pre-
supune fixarea complexului transferîna-tp din plasmă pe celula care
necesită ~r prin intermediul unor receptori specifici aflaţi la supra-
fata! .
cef ulei,
.
cu mare afinitate. Preluarea fierului de către celule este
mediată prin internalizarea complexelor fier-transferină. Complexele
formate se leagă de receRtorii transferinei situaţi pe faţa externă a
membranei plasmatice şi sunt internalizate cu ajutorul endozo_milor,
care vor elibera fierul :z;::::::
în citoplasmă. Structura receptorilor pentru

14
 transferînă este dimerică. Numărul ior este ~ iabil în funcţie cu
necesităţile celulare de fier 1 ajungând până la 300.000 pe suprafaţa
· reticulocitelor şi la un număr şi mai mare pe ce~ufele eritroide din
măduva osoasă, deoarece fierul. este utîliz~t in. principal în sJ.Q!~
Q!tmoglobinei.@) dintre receptorii pentru transferină se găsesc pe
supr~fata progenitorilor seriei eritroide. Atunci când o celulă are nevoie
:;a

de fier expresia receQtorilor creşte, pentru a f ~ captarea fierului.

Prin clivajul proteolitic al domeniului extracelular rezultă o fo,rmă
solubilă a receptorului transferinei care circulă liber în plasmă.
Deficitul de fier induce Greş~ea exprimării receptorilor transferinei
pe supra~efor şi indirect a niveluJui seric al receptoruJui.gen ...
tru tranş{firină, în timp ce supraîncărcarea cu fier generează o expre-
sie scăzută a receptorilor şi un nivel seric scăzut al receptorului een- zc

tru transferină. Nivefuf seric al receptorului pentru transferină este un

indicator fidel af deficitului de fier, nefiind influenţat de factori care pot
interfera cu nivelul seric al feritinei, cum sunt: boli cronice, neoplazii,
in~ţii, in~ii. Investigaţia este însă c~stisitofil_e şi nµ este ytiliz~-
tă uzual în pr_actica medicală.

,..__-
de ~epozit se realizează prin intermediul\feroportinelor\
' ---
Eliberarea fierului din enterocit după absorbtie sau din cel ul ele

Au fost identificate o serie de gene care codifică P(Qteine cu

efecte demonstrate asupra homeostaziei fierului, fiind propuse mai
multe modele care să explice implicarea acestor proteine în reglarea
absorbţiei de fier, fără a putea fi atribuit în final un rol definitoriu
uneia dintre efe.
Rol principal în reglarea sideremiei are e cidin un hormon ~ -
t~, cu crearence reoal care se sintetizează la nivelul ficatului. Hepci-
dina, formată din 25 aminoacizi cu 4 leaături disulfidice, joacă un rol
central în regfarea absorbtiei fierului din celula mucoasei intestinului şi
eliberarea acestuia din 111acrofa9e. Acumularea de Fe în fic~t va
stimula sinteza hepcidinei şi odată eliberată, aceasta va broca feropor-
!lnele (responsabile de elibera ea fierului din hepatoci.te ;n circulaţie) şi
secundar va scădea absorbţia Fe la nivelul d ~ i .
Hepcidina îşi exercita rolul de reglare a fierului prin legarea de o
proteină trarismembranara transportoare a fierului, exprimată atât pe
celulele mucoasei intestinale şi celulele macrofage. Odată realizată
această legătură hepcidină-proteină transmembranară, complexul

15
 rezu ta su"'era un proces e proreo ,za. onsecm a o reprezm 1

imRosibilitatea transferului fierului din celul~tin_ale sau ~o-

fage in P.Lasmă, scăd~rea absorbtiei la nivel g_astrointe~tinal şi ~
derea con~entraţiei plasmatice a fierului. Producţia hepcidinei este

- -
stimulată de citokine infh-:.,matorii, cum ar fi inter!eukininefe (IL-1 şi IL-
,......_~
§2. Supraproducţia de hepcidină este unul dintre factorii implicaţi în
patogeneza anemiei inflamaţiei cronice.
Ficatul reprezintă"\prînqipaluf organ de depozit\a fifil'u~i în orga-
nism. Supraîncărcarea cu.Jier a ficatului determină formarea de ragj_-
caH liberi cu afectarea ţesutului hepatic putând evolua către ciroză şi
cc1rcinom gasţric. Fierul se depozitează în hepatocite sub formă de
ferifină
~
sau hemosidednă.

----
Feritina este localizată şi la nivelul intestinului. Este o proteină ce
are deja iegat Fe III şi este şolubilă. în absenţa fierului, proteina se
numeşte apoferitina. Feritina .este ,degradată parţial I~ o altă_prg1eină
-/4

ce se găseşte majoritar în măduva hematogenă, h~J!!,oside,dna,

proteină insolubilă.

Clasificarea etio(li!togenică a deficitllQ!i de !ier

I. Piecgeri exagerate de fier

- S@_ngerări gastro-intestinale
- pierd~ri me_!lstruale exagerctte
- ritm..excesiv al şedinţelor de donare a sângelui
- ~gJobinur,li
- boala Rendu - Osler
- tulburările hemostazei primare şi secundare
... hemoroizi

nesteroidiene)
-
- sângerări iatrogene (corticoterapie, antiinframatoare
........_
-----
- ulcer gastric şi duodenal
- hernia hiatală
- diverticuf oza
- neoplasme
- rectocolita hemoragică

-
- parazitoze
- cauze diverse

16
 insuficient de fier
- dietă carentată (s~cqpil 'Ilic)
- malabsorbţia (a~rie, rezecţii gastrice, boala celiacă)
111. Necesităti crescute
- perioada de creştere (copil)

•·-
- sarcina
- perioada de lactaţie

Clinic

Dacă scăderea valorilor hemoglobinei se realizează tc.eptg.t, se

poate ajunge la anemii moderate şi chiar severe, in care principala
manifestare clinică este numai scăderea tolerantei la efort. De obicei
1

pacientul se adresează medicului când valorile hemoglobinei ajung

în m!3die la 8 g/91. Deficitul latent se manifestă prin astenie fizică.
Scăderea valorilor hemoglobinei se poate însoţi în anemiile severe

----.. ·- ~........ -
de ametefi, cefalee, acufene, fosfene.
Tulburările cardiovascufare constau în disp!J§e de~fort, palpitaţii,
eţjrasistole şi apar mai frecvent la pacienţi m.ai vârstnici, la examenul
obiectiv putându-se evidenţia sufJuri pluriorificiale.
în cazul deficitului de fier in stadiul tisular, apar suferinţe ale
ţesuturilor cu rată mare de p~are: teg.umE,mte, ~ s e .
Clinic, pacienţii prezintă ragaqe la nivelul comisurilor bucale,
părul este friabil se ru12e uşor şi cade în cantit§ţi exagerate, uqghiile
sunt friabile, prezintă striatii longitu_dinale, se exfoll~ză .!J_..Şor, apare
coilonichia. Stomatita an~ulară reprezintă manifestarea clinică a
hiposideremiei tisulare asociată cu deficit de riboflavină. Apar tul-
burări ale mucoasefor: atrofii ale papi!Glor linguale, parestezii În
li~, limba lăcuită. RJ~ din sindromul Pfl:Jmmer-Vinson {entitate
clinică descrisă, dar, rar întâlnită în clinica anemiei feriprive) se mani-
festă@a
-.li'}J.ente şoUdeJ nicio.dgtă la lichide. Gastrita hipotrofică
apa-
re la 5°~ din pacienti. Nu are manifestări clinice şi poate fi eviden-
,d

ţiată prin bioesîe gastrică. Antrenează la copil fenomene de

~ i e pentru g ~ (steatoree). Atrofia mucoasei nazale se
traduce prin ozenă. Sindromul Pica (ingestia de substante neco-
mestibile cum ar fi ~ă, p~nt, var, hârtie... ) se instalează ta@)
din pacienţii cu anemie feriprivă gravă.

17
 În investigarea unui pacient cu suspiciune de anemie feriprivă,
hemoleucograma completă este obligatorie.
--........~--====--- .,____ HeQJ,oglobina, numărul
54-. . ..

HEM) sunt scăzuti,

'- -
hematiilor, hematocritul sunt scăzute. Indicii eritrocitari (VEM, CHEM,
--- _ , confirmând caracterul hipocrom microcitar al
anemiei feriprive. Numărul de reticulocite este scăzut, fiind o anemie
rt-© carentială, deci din punct de vedere. funcţional hiQoregenerativă.
l:1' Numărul de leucocite este normal, iar numărul de trombocite poate fi

·,~h\·\' nqrmaf sau crescut (r~v, în anemia datorată pierderifor de sânge).

Pe frotiul de \sânge periferic Ise descrie hirgccpmie şi microcitoză.
a:::.
Prezenţa unei ma. ri dezordini eritrocitare ( p o ~ a ~tă)
poate sugera o tal~semie minoră. -:'.) (;~~
Examenele paraclinice la un pacient cu anemie hipocromă
microcîtară trebuie continuate cu investigarea metabolismului fierului,
deoarece cea mai frecventă cauză a anemiei hipocrome microcitare
este defi(?itul de fier. Investigarea metabolismului fierului cuprinde.
obligatoriu:
determinarea fierului circulant (sideremia)
determinarea capacităţii totale de legare a fierului (CTLF),
care în anemia feriprivă este întotdeauna crescută (singurul
tip de anemie cu CTLF crescută)
determinarea valorii feritinei serice
În cazul în care, investigarea metabolismului fierului evidenţiază
valori .nor"1_ale sau cr~scute ale sideremiei şi feritf nei serice, in pre-
zenţa unei pQ!kilocitoze marcate pe frotiul de sânge periferic se
suspicionează tal.asemia mi □ Q(ă şi se recomandă efectuarea electro-
forezei de hemoglobină pentru confirmarea diagnosticurui.
Examenl.JJ măduvei osoase nu se indică la un pacient cu anemie
----
feriprivă, dacă anemia nu se însoţeşte de leucopenie şi /sau trombo-
citopenie. Singură informaţie ce se poate obţine prin efectuarea
examenului morfologic al măduvei osoase hematogene este apre-
cierea depozitelor de hemosiderina medulară (depozite sau rezerve
de fier). Aceeaşi informaţie legată de rezervele de fier ale organis-
mului se poate obţine însă prin determinarea nivelului seric al feritinei
serice. Prin urmare, examenuf măduvei osoase care presupune
prelevarea de maduvă osoasă hematogenă prin aspirat medular,

McY\
18
 metodă invazivă~ nu se justifică. un pacient cu anemie feriprivă.
Măduva osoasă la un pacient cu anemie feriprivă e s t e ~
sau există higerplazie eritroblastică, cu predominanţa formelor
iroatyce; eri~tii sunt rnici, Q§IZOfllir cu citoplasmă zdrentuită
(eritfOblasti feri privi).
La un pacient diagnosticat cu anemie feriprivă, investigaţiile
trebuie obligatoriu extinse în vederea stabili~ii c.auzei anemiei. Se va
efectua examen ginecologic obligatoriu la..._ femei şi investigarea ima-
gistică a tra_ctului gastrointestinal atât la ~~i cât şi la bărbati, deoa-
rece o anemie feriprivă poate fi cauzată de sângerări mi~i şi repetate,
~ ' determinate de o neoQfazie genitală sau digestivă, î n ~ în
sta~!u localizat, posibil curabil.

Diagnostic pozitiv

-
Anamneza trebuie făcută riguros, insistându-se asupra a~e-
dentelor personale şi heredocolaterare, perioada de timp în care s-a
instalat @emia, al~ome prezente, dacă pacientul a scăzut
ponderal semnificativ.
Paraclinic, datele care susţin diagnosticul sunt ~nemie hipocro- \,J..-lr
mă microcitară, sid~remie scăzută, feritina serică scăzută, caRacitate c_rŢLFî'
totală de legare a fierului crescut_ă. ~4---
Diagnosti~ul c~renţei de fier este în mod obligatoriu urmat de
diagnosticul eţiofogic al acestei carenţe: examen clinic atent, ~ -
tarea bolilor asociate, explo!ări imagistice, endoscopice.
Explorarea hemostazei primare, efectuarea testului Ham (pozitiv
în hemoglobinuria paroxistică nocturnă, afecţiune caracterizată prin
hemoliza intravasculară manifestată prin he.maqlobinemie, hemo-
globinurie şi hemosiderinurie), determinarea ~i~rinuriei, sunt
uneori utile atunci când cauzele sângerării nu au fost identificate.

Diagnostic diferenţial

Trebuie să includă obligatoriu alte anemii hipocrome microcitare:

1. talasemia roiooră sau tara talasemică. Pacientul cu tară
talasemică clinic poate prezenta o uşoară splenomegalie ( g r ~
anemie hipq~romă rr,icrocitară, retic'4l2cite cres~ute (reg~ivă din

19
 puâcfcîe--vedere--funcţ,onal, fiind o
anemie hemolitică), poikilocitoză
marcată şi mare dezordine eritrocitară pe frotiul de sânge periferic,
sideremie şi feritină serică normale sau crescute, CIi E oocmr3lă.
Diagnosticul se stabileşte cu ajutorul electroforezei de hemo lobină
evidenţiază scădere creştere uşoară A.2_)
care
întrei ~5%.(
o
w;
~i o Hb
Jj
2. alte hemoglobinopatii. Diferenţierea se realizează pe baza
examenului froti~lui de sânge periferic, prezenţa semnel~hemoHzei.
Diagnosticul de certitudine este stabilit de electroforeza de hemo-
globină, care evidenţiază prezenţa hernoglobinefor anormale.
3~ anemia cronică simplă (20-30% dintre anemiile cronice simple
sunt hipocrome microcitare, restul normocro~e normocitare ). În
anemia cronică simplă, există un deficit de utilizare a fi~o 11! 1i medular
care se găseşte în cantităţi suficieote sau e?(agerate. În patogenia
anemiei cronice simple sunt implicate cj!Q!1ne care, pe tângă bloca~
rea fierului la nivel ul cef ulef or sistemului reticuloendoteliaf, determină
(Î)f'-lCJ.\Ju''il-•: şi supresia precursorilor eritroizi precum şi scăderea sintezei de
~~ eritropoietină serică.
4. anemia siderobfastică. Diferenţierea
se face pe baza exame-
nului "!)Orfofogic al măduvei osoase hematogene, care prezintă side-
robfasti inelari, cu granule de hemosiderină dispuse „în inel", la
periferja eritroblaştilor medulari.
5. diseritropoiezefe congenitale, afecţiuni ram, sunt anerniL.bJf!.2:

------
crome moderate, microcitare in care există poikilocitoză moderată.
Prezenţa eritroblaştilor ~!nuc~aţi, dacă predomină, este sugestivă
pentru dicmnostic. Sideremia este crescută şi eleptroforeza de
hemoglobină normală.

Principii de terapie

Etapele obligatorii ale tratamentului în anemia feriprivă sunt:

1. diagnosticul de anemie feriprivă
2. depistarea şi înlăturarea cauzei
3. terapia pentru corecta_rea anemiei şi refacere~ depozitelor de
fier --
Stabilire~ diagnosticului de anemie feri privă necesită intervenţia
terapeutică imediată pentru corectarea valorilor hemoglobinei şi

20
 ameliorarea simptomatologiei determinată de acestea. întrucât în
general anemia feriprivă se instalează l ~ e s i v , este bine tole-
rată de organism, de obicei nu este necesară tercmia substitutivă cu
masă eritrocJtară, aceasta fiind rezervată cazurilor cu anemie se'leră
şi vâr,sticUQr cu tare organice. Se evită- astfel şi eventu_alele riscuri şi
complicaţii legate de terapia transfuzională, care nu, sunt de n~glijat.
în majoritatea cazurilor, se preferă administrarea preparatelor de fier
care să determine organismul să reacţioneze prin mecanismele fizio-
patologice normale ale eritropoiezei. Preparatele de fier pot fi admi-
nistrate pe cale orală sau parenterală, calea orală fiind Rreferabilă.
Există mai multe principii după care trebuie ales preparatul de fier: ~
f7J - cantitatea de fier per tabletă trebuie să fie cuprinsă între. 30,: ·-,'
100
L:?oo mg fier elementar. Doze mai mici determină o recuperare mai ':)
fentă a valorilor hemoglobinei, iar doze mai mari sunt însoţite de
~anifestări de int9!erantă gastrică.
l_sJ - preparatele de fier să se dizolve optim într-un pH acid,
eficiente fiind şi preparatele cu eliberare lentă.
~) - forma de -~_bsoibţie este cea de fier feros. rt 2..-t
@- costul preparatului să fie, dacă se poate, r ~ .
Acidul ascorbic sau fructoza cresc absorbtia fierului.
Doza zilnică eficientă este de \150-200 mg fier elementar~ divizată
în 3-4 prize, administrate a jeun, cu o oră înainte de masă. Există şi
...........:...
preparate cu administrare in timpul mesei sau d~pă masă (ex.
~ e r comprimate masticabif e )1 în general maj bîne_tolerate decât
cele cu administrare a jeun. Preparatele pentru copii sunt sub formă
de sirop şi se administrează prin calcularea dozei în„ funcţie de
greutate (3 mg/kgc/zi). Există mai multe preparate cu administrare
orală care conţin fier (glutamat feros, fuIT!9 rat feros, sulfat feros,
hidroxid de fier polimaltozat). Recomandarea este de a evita
utilizarea prepara@!or m~e, care să conţină pe lângă fier şi vitamina
812 sau acid folie.
Majoritatea pacienţilor tolerează bine dozele terapeutice, sau pot
prezenta reacţii adverse digestive minore cum sunt gceaţă, _gus.t
m~talic, e.eJgastraj_gii, cqnstipa!!e, crampe abdominale. Re.d.uc~rea
dozei sau schi~~preparatului de fier pot fi luate în considerare
în aceste cazuri, cu evolutie
-1-=--
favorabilă. Pacientii trebuie avertizati ca
J ,

preparatele de fier colorează scaunul în negru .

.,...
G:.N...u..~Z::-

21
G~)\ ~l,c
G,c1,·~c._½J
~°'V\~,~\;~~~
 - - - , - • , _ . ,_ _ _ ,_~-,_,,--.-.,,.,,.,,•,--V_'-O-e-•-,-..,....,_, _ _,__._....._ _ _ _ _ ~,.,.,_ ___,_....,_,_ • - - - ~ - - ~ - -

Indicaţiile utilizării căii de administrare parenterală sunt:

- sindroa~mefe de malabsorbţie
- ga~, ulcerga~trîc, hemoragie digestivă recentă
- intol~ranţă fa preparatele orale
- necesităţi f o a r t ~ i e r care depăşesc ~portul pe
cale orală
- pacienţi necooperanţi.
Doza care trebuie administrată parenteral se calculează după
formula Fe (mg)= (Hb normală - Hb pacientufui) x G (kg).
Preparate cu administrare injectabilă: fiEtrsucrozat (Venof~r 1Q0
mg/5 ml) 5 z!l_e consecutiv, fier ~@aftoz~t (f:erinject 50 mg/ry,I)
cu administrare săQtămânală în doză de 1900 mg/săptămână.
Răspunsul la f~roterapie este certificat de apariţia crizei reticu-
locitare: reticulocitele cresc la 3-4 zile după administrarea injectabilă
şi fa 7-12 zile de administrare per os. Hemoglobina creşte cu~% în
4 săptămâni şi se normaliz!?ază la 2 luni. Administrarea fierului
continuă încă minim două ma„xîm patru luni, chiar după nor~rea
valorii hemogfobineif pentru refacerea depozitelor de fier. Fierul se
administrează indefin!t în sâng_erările cronice necorectabile chir.y,rgi-
Q§I şi în hemolize{e cronice intravasculare.
Administrarea profilactică de Fe se recomandă în a 2-a jumătate
a sarcinii şi la donatorii onorifici de sânge.

Bibliografie selectivă:
1. Camaschella C. lron-Deficiency Anemia N Engf J Med 2015;
372: 1832-1843
2. Lopez A, Cacoub P, Peyrin-Biroufet L. Iran deficiency
anaemia. The Lancet 2016.Volume 387: 907-916.
3. Jimenez K, Kulnigg-Dabsch S, Gasche C. Management of
lron Deficiency Anemia. Gastroenterology & Hepatology Voi urne 11,
lssue 4 April 2015. 241-250.
4. Taylor S, Rampton D. Treatment of iron deficiency anemia:
practicai considerations. Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej
2015; 125 (6): 452-460.
5. AIDallal S. Iran Deficiency Anaemia: A Short Review. J
fmmunooncof 2016, 2: 1. 1-6.

22
 6. Goddard AF, James MW, Mclntyre AS, Scott 88 (2011)
Guidelines for the
7. Management of iron deficienc anaemia. Guţ 60: 1309-1316.
8. Kaur S. Jron Deficiency Anemia (IDA): A Review; Internaţional
Journal of Science and Research (fJSR) 2016, Volume 5 lssue 4;
1999-2003.
9. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim
Biophys Acta. 2012;1823(9):1434-1443.
10. Thomas DW, Hinchliffe RF, Briggs C, et al. Guideline for the
Jaboratory diagnosis of funcţional iron deficiency. Br J HaematoL
2013; 161 (5):639-648.

3. ANEMIA CRONICĂ SIMPLĂ

Anemia cronică simplă sau anemia din inffamatia

_.....,~·,·~ u 4ZdhaJ!,..
cronică
. ,.
., •.•.,...........
nu
'
este
.......

o entitate de sine stătătoare. Apare în infecţiile cronice (tuberculoză , _

sifilis), boli neoplazice, boli autoimune care se însoţesc de inflamatie c_ţs
c;:ronipă (lupus erit~stemic, poliartrit~uma_toidă). Din punct R
de vedere morfologic, este o anemie normocromă normocitară în
general, putând fi şi hipocromă microcitară în 20-30% dintre cazuri.
Din punct de vedere fi~iopatologic, inţelegerea mecanismului de
apariţie a anemiei in inflamaţia cronică a fost facilitată de descope-
rirea rafului ·hegcidinei şi feronortinelor în reglarea metabolismului
~1v~ \'v~v'Y'--- .
fierului. Precursorii eritroizi, în stadiul de eritroblast policromatofil,
exprimă un număr crescut de receptori pentru transferină, cu scopul
de a creşte aportul de fier necesar eritropoiezei.
FJ_e,wl, eliberat odată cu degradare.a hemoglobinei rezultată din
h~za f.~lQ!99l9ă a e~ţ€tl9r s ~ ~ ' este depozitat sub

-
formă de feritină. Pentru a fi eliberat din formă de depozit este nece-
sară prezenţa feroportinelor, care reglează eUPerarea sau qfp~area
f~ui în rr:racrofage.
în inffamatia cronică, hepatocitele sintetizează cantităti crescute
-/4e h~ă, hormon reglatorcheie al metabolisrnuh,i fien;lui. Hepci-
dina leagă feroportinefe, se formează un complex care este interna-

23
 ,:...,,. . . .
l!.Lal ş;
I """m'""e'
U
(1 . . Iv.......................
...,, ULt:::11 :....!t::,..,
---~ata. DegraEl.ili~Ll~r~oQ"'OQJrtminefor face
imposibilă elib~raa/cap@rea flşrului di ,:n.acrofage.
"Furtuna de citokine" din inflamaţia cronică, şi in special factorul
de necroză tumorală alfa (TNF alfa)! interl~ukina 6 (IL6). interleukina
1 (IL 1), interferonul gama, au rol esenţial în creşterea nivelului hepci-
dinei, printr-un efect mediat de JAK şi STAT3
1
Hepcidina, in cantitate crestută:
.J.) - scade absorbţia intestinală a fierului
2..7 - blochează fierul în macrofage
Astfel, prin cefe două mecanisme, fierul devine indisponibil
eritropgie~ei.
Factorul de necroză tumorală alfa determină şi scăderea sin.t~zei
de eritropoietină, hormonul care stimulează producţia de ecltroc!te,
dar şi un răspuns inadecvat la eritropoietină al precursorilor eritrojzi
JtN din măduva osoasă hematogenă. lgterferonii, eliberaţi în _cantităţi ·
.J./ crescute în inflaQ1aţia ...croajţă, determină supresi~sorilor
rrs(' '• ' erit~zi.
0 ~l\tJ.(AivL,~nif"

~\~i~ · Paraclinic

Pe hemoleucogramă se evidenţiază anemie normocromă normo-

citară sau hipocromă microcitară moderată, cu valori ale hemoglo-
binei intre 8-10 g/df, numărul de retjcufocite este Q.QLIDal sau u~or
C@§QUt, iar numărul de leycocite şi trombocite variabit in funcţie de
bo~ de g_ază. Medulograma (care nu este obligatorie) evidenţiază
sideroblaşti medulari în număr redus şi creşterea numărului macrofa-
geror medulare care captează fier. Hemgşîde.rioa medulară este în
cantitate crescută, prin urmare depozitele de fier sunt pline.
Investigarea metabolismului fierului evidenţiază sideremie scă­
zută, transferina scăzută, coeficientul de saturatie , al transferinei
scăzut, capacitatea totală de legare a fierului (CTLF) scăzută, feritin@
serică crescută. Nivefuf seric al fierului trebuie interpretat numai
coroborat cu nivelul feritinei serice care apreciază starea depozitelor
de fier, în caz ~ r , anemia feriprivă PC?ate ~ confundată cu ane-
mia cronică simplă atunci când vorury,ul eritrocitareste scăzut.
~.~, "'Ţ ;·"·'.~"'.'.~,. . . .:·."·.: .

24
 Important în susţinerea diagnosticului de anemie cronică simpfă
este identificarea contextului clinic in care apare anemia şi
excluderea altor cauze de anemie.
Anemia cronică simplă trebuie diferenţiată în prif)1ul rând de alte
anemii normocrome normocitare sau hipocrome microcitare, celelalte
entităţi ale sindromului anemic putând fi uşor diferenţiate de aceasta
(anemiile m~tare, anemi~litice ... ):
- anemia prin diluţie din neoplasmele avansate, mielomul
multiplu, boala Wafdenstrom.
- anemia hemolitică. Sideremia este normală ---. sau crescută,
bifirubloa creş___cută pe seama fractiunii indirecte, semn.ele herno-
liz~i prezente, reticulopite crescute, test Coombs pozitiv in hemo-
liza autoimună.
~
- an~vă. Investigarea metabolismului fierului eviden-
tiază
, sideremie ~~---,-~~---~ scăzută, CTLF cr~~cută, dar cu feritina seric~
~

scăzută
.........., sau absentă
,.... .
- tala_1emia minoră. Aspect sugestiv af frotiului, p~locitC?eZă
~ă. Investigarea metabolismului fierului evidenţiază sidere-
m~e crescută, CT~lă, feritina serică crescută.
- anemia din metastazele medulare. Sideremia ~ sau
c~tă, prezenţa eritrocitşlOL1n.gicătură", prezenţa tabloului
~ s t i c în sârigele _periferic care trădează inv~ea
neopJaz~_§Lro.ăduvei osoase hematogene.
Jt-1DJ7
Principii de tratament

Tratamentul se adresează bolii de bază. Anemia necesită

tratament când devine simptomatică.
Tratamentul substitutiv cu masă eritrocitară se indică la pacienţii
cu anemie severă sub 7 g/dl, sau la valori intre 8-1 O g/dl fa pacienţii
vârstnici cu tare cardiovasculare care nu tolerează clinic aceste valori.
Preparatel!;l de fi§r clasice sunt în general ,.ineficiente.
fn ultimii ani au apărut preţ!arate f)Oi de fier, cum este Sideral
Forte, eficient în anemia din inflamaţia cronică. Inhibarea farmacolo-
gică a hepcidinei, poate îmbunătăţi anemia de cauză inflamatorie.

25
 Reducerea nivelului hepcidinei de- 1 ,..,.''"'",.....ază inhiba ea absortmeî
intestinale a fJ~rului la nivelul ent~ui şi debloch~ază feroporti-
rJruQr, deci, in consecintă, reglează furnizarea de fier către precur-_
sorii eritroizi cu rol în eritropoieză. Red_~cerea sintezei de hepcidină.
la nive~tic contribuie şi la reglarea producţiei de eritropoietină
de la nivelul ri~ui, afectată de inflam,aţie. Tratamentul cu Sideral
Forte trebuie administrat in paralel cu tratamentul bolii de bază.
Administrat în doză de 30 mg/zi zilnic minim 2 luni, creşte valoarea
hemoglobinei în medie cu 1-1,5 g/dl. Reprezintă o variantă terapeuti-
că utilă la pacienţii cu anşmie cronică mQderată, care nu au indicaţie
pentru tratam~nt su~stitutiv cu m 9 să eritrociţpră, dar la care valoarea
hemoglobinei are impact asupra calit~ţii vietii pacien_!ului.

Bibliografie selectivă:
1. Liew S. C. Folie acid and diseases - supplement it or not?
Rev Assoc Med Bras 2016; 62(1):90-100.
1
2. Kasper D.L, Fauci A. S, Hauser R et al. Harrison s Principles
of Internai Medicine, 19 th Edition, 2015. Mc Grow-Hill Educatîon.
ISBN 978-0-07-180216-1.
3. Provan D, Bag lin T, Dokal r et al. Oxford Handbook of Cliriical
Haematology, 4th edition; Oxford University Press. ISBN 978-0-19-
969330-7.
4. Fraenkel PG. Understanding anemia of chronic disease;
American Society of Hematology. Hematology 2015; 14 - 18.
5. Nemeth E, Ganz T. Anemia of inffammation. Hematol Oncof
Clin North Am. 2014;28(4):671-681.
6. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates
hypoferremia of inflammatîon by inducing the synthesis of the iron
regulatory hormone hepcidin. J Clin Înveşt. 2004; 113(9): 1271-1276.
7. Macci~ A, Madeddu C, Gramignano G, et al. The role of
inflammation, iron 1 and nutriţional status în cancer-related anemia:
results of a large, prospective, observaţional study. Haematologica.
2015;100(1):124-132.
8. Greer J.P., Arber DAJ., Glader 8. et al. Wintrobe's Clinical
Hematology, thirteenth Edition, 2014. Part IV, Red cell disorders: Ane-
mias secondary to chronic disease and systemic disorders; 998-1012.

26
 .. ". ·"·· ... ·····•··· ., .,, ....,. ... .•.. ·-···· . ........ . ....... , ... ,......•..........•..., ,...... ... ...... .. ,. ................... ---· ..
, - ·- -· ---- ·-··-- .....----~-----~- -- ~--··••···-···----·-··-·•"--·•·-•··--· .. ··•-··-·-·-·
""

4. SETA-TALASEMIA MAJORĂ (ANEMIA COOLEY)

Talasemia este o afecţiune congenitală în care există un C@fect

de s~ă al Jantului beta af globinei. Reprezintă f~Q9!!1~~tă a
bolii, în care ambele gene care codifică sinteza lantului beta al globi-
~

nei sunt afectate. Forma h~tă este reprezentată de talasem.La

rY)inoră sau ta~a talasemică, forma fără~ implicaţii. c.UDico-biologice
irn~te.
Hemoglobina la adultul sănătos este reprezentată În proporţie de
97-98 % de hemoglobină A1 (Hb A1) şi.~ hemoglobina A2,
uneori putând persista un procent mic, @de hemoglobiJ1.ă fetală

-
(HbF). \_
tll2...8..1 este alcătuită din două lanturi alfa şi două lanţuri beta
(alfa2beta2). La pacienW cu Qeta talasemie,<ffb A!}stesintetizată în f1 1-4:)
cantitate mică, proporţion~I cu deficitul Î□ sinteza Jantului beta. în
locul .bei.a, se sintetizează lanţuri l e _ Legarea lanţu,rilor
lanţurilor
delta de cele alfa generează cantităti crescute de Hb fetafă
(alfa2del!§2). Sinteza de Janţuri delta nu este însă compensatorie, în
sensul că se sintetizează o cantitQte mai mică decât cele alfa, astfel
încât rămân lan.turi. alfa libere, în ~ s , pt_ecipită şi r i ~
nematiile, care vor fi captate la trecerea prin sinusoidele splenice şi
hemolizate de către macrofaaele solenice.
a::. -:::-,.,

Clinic

Bolnavii cu a n e ~ e y prezjntă an~mie severă, cu debut in

-~,,...----
primul an de viată. În timp, datorită expansiunii măduvei osoase
'
hematogene, apar deforffi§d. ale o~or fate, facieş mongoloid,
întârzieri în dezvoltarea staturoponderală, semne.le hemolizei (icter, '-.,, t

splenomegalie, urini hipercrome ).

Spenomegalia creste progresiv, este în general de gr~re, şi
poate da fenomene compresive. Creşterea în dimensiuni a splinei se
datorează apariţJ_ei de focare de hematopoieză ext!amedulară, dar şi
datorită faptului că, În acelasi timp, splina este şi sedi.!,JI he,.OJolizei.
Hepatomegalia este pre!J.tă, dar mai puţin importantă compa-
rativ cu splenomegalia. Ficatul poate creşte foarte
......;;:;;::,~-..
mult în dimensiuni
....____...,
la pacienţii cu talasemie supuşi splenectomiei, datorită in principal

27
 oieză extramedulară din s
Din această cauză, splenectomia nu reprezintă o indicatie de rutină.
Se indică la pacienţii care prezintă s ~ e iQJportanţă, ce dă
fenomene de compresiune, cu infarcţe_splenice repetate, care dez-
voltă cLtogenii prin hipersplenism hematologic, pacienţi cu ruptură de
spiiQă pe splină patologică.
Datorită regimului transfuzional intensiv fa care sunt supuşi
aceşti pacienţi, se instalează hf!mocromatoza secu~dară, melano-
d~a şi apar insuficienţele de organ (insuficienţă ca~că,
-
pancreatică, gonadică).
Pacienţii
...__
cu talasemie pot prezenta litiază biliară pigmentară, cu
~"'- '
calculi de bilirubinat de calciu, secundară hemolizei cronice.

Paraclinic

Hemofeucograma are aspect caracteristic, evidenţiază anemie

-
severă, hipocromă microcitară, număr de reticulocite crescut, leuco-
citoză moderată,- număr normal de trombocite. Pe frotiul de sânge
_...

periferic se remarcă poikilocitoza marcată (aspect de ma~E}dezordine

eriţr:29jtară), cu prezenţa hematiilor "în semn de tras la ţintă". Eritro-
blaştii în număr mare în sângele periferic, semnifică existenţa focare-
lor de hematopoieză extramedulară de la nivel ul splinei.
Semnelor hemolizei sunt prezente: reticulocitoză, bilirubină totală
crescută pe seama fracţiunii indirecte, urobilinogen crescut.
Diagnosticul este confirmat de efectuarea electroforezei de
hemoglobină, care evidenţiază prezenţa hemoglobinei fetale in
procente intre 60-80%.

Evoluţie„ Complicaţii. Prognostic.

Speranţa de viaţă a bolnavului cu anemie Cooley nu depăşeşte

decât rareori 25 ani. În generat pacienţii care depăşesc această
vârstă, sunt incadrati, ca talasemie intermediară, forma intermediară
deosebindu-se de cea majoră prin clinica mai puţin exprimată şi o
sperantă de viaţă mai mare.
în evoluţie apar complicaţii care sunt generatoare de mo.,..rtqjiţ~te 1
cefe mai grave fiind cele legate de hem_Qţromgţ_<?~?~secundară.

28
 -
Complicatiile heRatice apar treptat, ficatul fiind, alaturi de splină,
sediul eritropoiezei extramedulare. Pacienţii cu talasemie prezintă
heQ.atomeg9Jie; hemocromatoza secundară afectează treptat şi ţesu­
tul hepatic, apare fibroză cu evoluţie către ciroză secundară hemo-
cromatozică. Pacienţii cu talasemie care sunt supuşi splenectomiei
ajung să prezinte dimensiuni impresionante ale ficatului, care uneori
ocupă întreg abdomenul, atât datorită eritropoiezei extramedufare,
:..::
cât şi datorit~ depunerilor de fier.
Complic~tiile cardiace se ·manifestă prin prezenta cardiomegaliei.
Depunerile de~ la nivel cardiac apar de obicei în al doilea der;§_oiu
de_~ă. Clinic se manifestă prin apariţia tulburărilor de ritm (extra-
sistole) şi a modificărilor EKG (alungirea intervalului PR). În timp, se
instalează insufi9ienţa cardiacă congestivă. Complicaţiile cardiace
constituie principala cauză de deces la pacienţii care nu decedează
dintr-o cauză infectioasă.
'
Complicaţiile endocrine se traduc prin reducerea toleranţei la
gtyfgză, hip~l}§ldism, hi2otiroidism şi hiQoparatîroidism cu ~~ipoc_.§11-
c~e şi tetanie sunt cele mai frecvente. Depunerile de fier la nivelul
pancreasului determină apariţia diabetului zaharat ~~_c_undar.
Complicaţii infecţioase sunt frecvente şi reprezintă o cauză
importantă de mortalitate la pacienţii cu talasemie. Germenii cei mai
frecvent incriminaţi sunt ~neumococ® Haef!1ophifus influenzae, ~~­
ningococul. Constatarea unei infecţii impune stoparea tratamentului
ch~latorje_ fier, deoarece acesta creş~nţa mic_r9orqe_nismelor.

Principii de tratament

Singura terapie cu intenţie curativă este reprezentată de allo-

tran~pfantul medular, care se indică în primJ!! an d~iaţă, înainte de
instalarea complicaţiilor.
Majoritatea pacienţilor sunt supuşi terapiei transfuzionale, scopul
fiind de a menţine valoril~oglobinei mai mari de 9,5-1 O g/?I.
Pentru că pacienţii cu talasemie primesc repetat şi constant substi-
tuţi~_9u „ masă eritrggitară, secundar transfuziilor un aport suplimentar
de fier. La pacienţii cu talasemie se recomandă monitorizarea peri-
odică a feritjg.eLs§rice. Terapia chelato~~~# fier este extrem de
importantă pentru prev~: compHcaţHlor legate de hemocroma-

29
 toza secundară. Po nsfuzional pot apare infecţii cu virusurile
hepatitice B şi C, infe~tie HIV.
Chelatorul de fier utilizat mult timp a fost Desferoxamina
(Desferal), administrate in doza de 1 g/zi la adult şi 40 mg/kg la copil.
La pacienţii peşte 2 ani şi la adulţi cu valoare a fertinei serice mai
mare de 1„200 mi_g(QQ/1, se administrează che~os, Desfe-
rasirox (Exjade), cu condiţia unei funqtii renale normale. Doza iniţială
este de 20 mg/kgc, dozele ajustându-se ulterior În funcţie de nece-
sităţi, la fiecare 3 sau 6 luni, in funcţie de răspunsul la tratament.
Exjade se administrează~ c , de preferinţă la aceea,Şi oră, cu cel
puţin 3Q de minute înaintea mesei, comprimatele dizolvându-se într-
un pahar cu apă sau suc de fructe.
Terapîa genică este cea care presupune înlocuirea genei afec-
tate cu o genă funcţională, capabilă să sintetizeze globina în cantităţi
suficiente, astfel încât anemia să poată fi corectată. Are caracter
experimental.

Formele heterozigote ... Talasemia minoră sau tara talasemică

Sunt destul de frecvente în practică medicală, uneori descoperite

fa vârste înaintate, tocmai datorită faptului că nu au semnificaţie
clinică importantă. Uneori sunt confundate cu anem.~_a fecterivă şi
tratate greşit cu prepa,ra.tsLge ~er, ambele fiind ane~rome
m~e.
Ceea ce atrage atenţia insă de la început la un pacient cu
suspiciune de talasemie minoră este aspectul caracteristic al frotiului
de sânge periferic, care evidenţiază poi~!!.~~itoza mc1rcată, cu tiematii
,,în semn de tras ra tîntă" şi mare dezordine eritrocitară.
Investigarea metabolismului fierului este cea care diferenţiază
clar cele două entităţi: în talasemia minoră, sideremia şi feritina
serică crescute, CTLF normală, in timp ce în anemia feriprivă
-====-
s ideremi a şi feritina sunt s.gă~ute, iar CTLF..._____.
crescută .
Diagnosticul de certitudine se stabileşte prin efectuarea electro-
forezei de hemoglobină care evidenţiază scăderea HbA1 şi creşterea
uşoară a HbA2 (peste 3,5%).
Diferenţierea cefar două entităţi este importantă din două puncte
de vedere:

30
 - in primul rând la pacientul cu talasemie minoră nu se admi-
nistrează preparate de fiert cu excepţia cazurilor care fa care deficitul
de fier este dovedit, administrarea făcându-se pe perioade scurte de
timp.
- in al doilea rând pentru sfatul genetic. Pacientul purtător de
tară talasemică poate transmite d~fecţgl şi din ~ e r i cu tară
tc:lasemică (defect heterozigot) exist~ şanse să rezulte un copil
cu defect homozigot (talasemie majoră).
Deoarece la pacienţii cu talasemie minoră există t.m proces
. .
crog_ic de bemoli~_~, sunt consumate rez;ervefe de a_gd foijc ale
organismului, suf{ciente pentru 3-5 Juni. De aceea, periodic, în
special primăvara şi toamna, dar şi în perioadele în care devin
simptomatici (astenie fizică, ameţeli), se indică substituţje cu acid
folie de 5 mg, o tabletă zilnic.

Bibliografie selectivă:
1. Aggarwaf R, Prakash A, Aggarwal M. Thalassemia: An
overview. Journal of the Scientific Society, 2014, Voi 41 (1 ):1-3.
2. Tari K, Ardalan PA, Abbaszadehdibavar M, Atashi A, Jalili A,
Gheidishahran M. Thalassemia an update: molecular basis, clinical
features and treatment. lnt J BioMed Public Health. 2018; 1(1 ):48-58.
3. Allehaiby AH, Afluheibi SM, Alnassar SM, Bayydih MA,
Almohammadi MMS, Alnashry LA, Alomair AA, Alzahrani MMA,
Abufaia RE, Alhajji RM, Alshamrani MFM, Badahman OHA, Aloraini
HMA. Assessment of Patients with Beta-thalassemia. The Egyptian
Journal of Hospital Medicine, 2017. Voi. 69 (7): 2814-2818.
4. Angastiniotis M, Lobitz S. Thalassemias: An Overview. lnt. J.
Neonatal Screen. 2019 (5): 1-16.

31
 Anemiile megaloblastice sunt afecţiuni datorate unor tulburări ~~de
diviziynii celulare care apar printr-un deficit de sinteză a acizJlor
nucleici. Consecintefe directe sunt transformarea megaloblastică şi
~ ' . . ···-=
hematopoieză îneficientă. _.
Din punct de vedere fiziopatologic, transformarea megalobfastică
se datorează unui deficit de sinteză a ADN-ului, care determină o
alungire a intervalului i ~ , cu bloqarea 1:1.lţi,r:!.l~_for diviziuni „de
maturatie". RezuJtă un asincronism de maturatie nucleo-citoplasma-
::s: ' '
tic, adică nucleul rămâne tânăr, in timp ce citoplasma prezintă carac-
tere de maturitate. Tot tulburarea diviziunii celulare este responsabilă
de apariţia altor anomalii cum sunt mitoze atieice şi tendi~ţa fa hiper-
segmentare a nucleului granulocitelor şi m~ca(~or.
O parte dintre aceste celule, care nu-şi desăvârşesc maturaţia şi
nu ajung în stadiul final de celufe functîonale, vor fi distruse intra-
medular, proces denumit hema~ogoieză ineficientă. Secundar, creşte
secreţia de eritroE2i§tină şi apare hiperplazia serie roşii în măduva
osoasă hematogenă (MOH), cu inversarea _rapoctului serie granylo-
citară/serie eritrocitară (G/E), în favoarea serie~ocitare. Hemato-
poieza ineficientă se manifestă şi în seriile Qranulocitară şi megaca-
riocitară, rezultând o scădere moderată a numărului de gr:~ite şi
trombocite în sângele periferic.
'----
Anemia megaloblastică apare asociat:
- deficitului de vitamina 8 12 şi/sau acid folie
- utilizării unor medicamente (ex. antifolice Metotrexat, anticon-
vulsivante, trimetoprim)
- infecţiei HIV, sindroamefor mielodispfazice, prin interferarea

-
directă cu sinteza ADN.
Anemia megaloblastică prin deficit de acid folie este mai frec-
~~~\,c.
ventă decât anemia prin deficit de vitamina 812- Suplimentarea cu
V
~'2-. acid folie la femei în perioada sarcinii şi la vârstnici, scade incidenţa
megaloblastozei indusă de deficitul de acid folie.
Anemia megaloblastică apare mai frecvent dup_ă 40 d~ ani, iar
prevalenta creşte fa populatia vârstnică. fncidenţa anemiei ~mer

32
 este mai mare în ţările n ice (Suediat Danemarca, Norvegia1
Marea Britanie) comparativ cu restul tărilor dezvoltate.
Din punct de vedere structural vitamina 812 este alcătuită dintr-un
nucleu tetrapirolic (centrat pe un atom de Co) şi un radical CN-
___.....
ciancobafamina. Derivaţii de vitamina 812 apar prin înlocuirea radi-
calului CN cu alti radicali: -t-fO ~ m i n a , forma activă intra-
muscular, -CH3 metilcobafamina cu rol de coenzimă în reacţia de
transformare a homocisteinei în metionină, -Ado adenozilcobafami-
na, rof de coenzimă in metabolismul unor aminoacizi (ex. acid.!:!L.Er.o-
Qionic).
Metilcobalamina este cofactor pentru metioninsintijtaza iar
deoxiadenozilcobalamina este cofactor pentru metil maronifcoenzima
A mutaza. Metioninsintetaza este enzima care ajută la conversia
homocisteinei în metionină, conversie car~ presup(Jne o __ reacţie, de
metilare (transferarea unor gn1P@:.Lmetil). Grupările metil transferate
provin din reacţia de demetifare a metHtetrahidrofolatului, care
funcţionează astfel ca un donor~de arupări metil.
Metiltetrahidrofolatuf reprezintă forma inactivă a acidului folie,
care, înainte de a genera forma activa de dihidrofolat, suferă un
proces de dermwJare, iar grupările metil rezultat~ sunt utilizate în
reactia de transformare a homocisteinei în metionină. Deficitul de
' c--=:==:'
:::==!!!.!!!!!5!!l;;;=

metilcobalamină (derivat de vitamin~ face ca activitatea metio-

ninsintetazei să scadă, reactia de transformare a homocisteinei în
' ' ~ .
metionina este mai lentă, deci sunt necesare mai puţine _grupări
metil, ceea ce înseamnă că se acumulează o cantitate n:iai mare de
metiltetrahidrofolat, scade cantitatea de acid_ teţ~ahidrofolic şi prin
urmare sinteza de tir'Q!sHoă care intră în component A~lui
"'capcana foJaţilor").
Aşadar, vitamina 812 intervine indirect în sinteza acizilor nucleici,
Jrin intermediul capcanei folaţilor, În timp ce acidul folie infuenţează
jirect sinteza acizilor nucleici.
Forma activă a acidufui folie este acidul tetrahidrofolic, care
)revine din acidLl!__gjhidrofolic, în prezenţa dihidrofolat reductazei
_inhibată de medicamente antifolice ex. Metotrexat).
r:':'~

- MetiJ malonilcoenzima A mutaza catalizează conversia metil

malonilcoenzimei A în succinil coenzima A. Cofactorul acestei
enzime este deoxi adenozilcobafamina (derivat de vitamina 8 12).

33
 Reacţia biochimică este importantă pentru producţia de energie_ din
grăsimi şi proteine. Succinil coenzima A este necesară şi pe~tru
sinteza hemoglobinei.
Mecanismul responsabil de leziunile de demierinizare · şi
consecinta acestora, sindromul neuro-anemic, nu a fost incă elucidat
'
cu exactitate.
Se pare că mecanismul de apariţie al leziunilor neurologice este
diferit de cel care induce transformarea megalobfastică. Este posibil
-=----
ca nivelul seric crescut af acidului metilmatonic să fie responsabil de
deficitul de mielinizare, interferând cu o producţie anormală de aciz'i
graşi nesaturaţi. O altă supoziţie este aceea că d e f i ~ a l a -
mînă interfera cu cJtokine şi factori de creştere cu efect neurotoxic.

Reprezentarea schematică a rolului vitaminei 8 12

şi acidului folie in sinteza ANO

timidilat ~ sintetaza
C l U M P - - - - - - d T M P - - - - - - timidina ---111' ADN
tdeoxiuridil- monofosfat) {deoxitimidin ~ monofosfat)

FH2
(acid dihidrofolic)

gJma7
senna __J dihidrofotat - reductaza
(blocată în tratamentul cu antifolice - MTX)
FH4 (acid tetrahidrotolic) 11 /- CH3-FH4
(acid metil tetrahidrofotic)
CH3 (forma inactivă a acidului folie)

wiZiil
coenzime mefionin ~ sintetaza
homocisteină metionină

Capcana
fofattJ,9,t

34
 Folaţii se găsesc atât în produsele de origin animală cât şi în
fructe şi vegetale. Acidul folie din surse alimentare se absoarbe sub
formă de acjfi:2 dihidrofoJic. Acesta este transformat in acidJ_etra„hi-

---
drofolic (FH4) şi apoi metilat.
Acidul folie este o vitamină din grupul B (acid pteroilmonoglu-
temic) dependentă de a_eort. Restricţia alimentară seyeră determin_ă
instalarea deficitului de acid folie în ~ i . Absorbţia se realizează
in duoden şi jejunul proximal. În cursul absorbţiei, are loc şi redu-
cerea cu formarea de FH4 şi parţial metilarea care continuă in ficat.
O cantitate importantă se elimină prin bilă, intră în circuitul hepato-
entero-hepatic şi reajunge la ficat. Transportul se face liber sau legat
de betaglobuline. Este depozitat in celule ca metiltetrahidrofolat,
majoritatea în t!_,caţ, stocul totr3Lfiind de 5-1 O rog. Acest circuit este
perturbat la ~ i . Nivelul ~ric normal este _5-29_ ng/ml.
Sursa principală de viţamina 812 este reprezentată de carne,
12._e__şte şi lactate ş~e găs~şte in vegetale şi fructe.
Vitamina 81 2 este singura vitamină hidrosolubilă depozitată in
organism. Rezervele de vitamina 812 sunt de 3- 5 mg, din care 1 mg
este depozitat in ficat, in timp ce pierderiJe zilnice (bUiare şi uFinare)
sunt de numg! 1 l:!9· Rezervele de vitamina 812 ale organismului sunt
suficiente pentru 3-5 ani, aceasta fiind perioada după care un pacient _
cu gastrectomie totală poate dezvolta anemie megaloblastică prin
deficit de vitamina 8 12 . Deficitul alimentar de vitamina 812 este
extrem de rar, exceptând vegetarianismul strict, copiii născuţi din
mame cu deficientă sau în cazul dietei restrictive din fenifcetonurie.
J

Absorbţî8 intestinală insuficientă reprezintă deci principala cauză de

deficit de vitamină 812- Necesarul zilnic este de 1-5 micro rame şj
este asigurat prin alimentatie. Nivelul seric af vitaminei 81 este ~00-
900 pg/ml. Transformarea megaloblastică apare la valori mai mici de
<100 pg/ml.
Vitamina 812 din surse alimentare se feagă nespecific de pro-
teine alimentare. în cursul digestiei, este eliberată şi legată de
proteina R, legătura favorizată de pH-ul acid din stomac. Complexul
cobalamînă-proteină R trece in d.l.!QQ.en, unde intâfneşte un pH alca- zc;.

llD şi enzime pancreatice care eliberează vit~mina 812 din acest com-
plex. Odată eliberată vitamin 812 se leagă de facto.ruf intrinsic. (FI)
"· ~

sintetizat de către c~u(ele pacieta(e gastrice în special din ~ a şi

35
 regiunea fundică. .Afinitatea FI pentru vitarr,ina 812 este mare în
mediul aen, spre deosebire de afinitatea proteinei R pentru
vitamina 812 care este crescută în mediul acid. Proteină R diferă de
FI şi prin capacitatea sa de a lega atât vitamina 812 form? a<?tivă cât
şi forme in._~ve ale vitaminei 8 12 , denumite analogi ai vitaminei 812-
FI este secretat de către celulele parietare gastrice, ca răspuns la
stimuli alimentari, de o manieră asemănătoare secretiei sucului
'
gastric (prin stimulare vagaJă şi hormonală). Complexul stabil format
din FI şi cobalamină traversează j ~ f , ajunge în ileon, unde există
receptori specifici pentru acest corn_pfex, localizaţi pe m.i9rovilii
cerulefor mucoasei jleale şi se a,bsoarbe. Vitamina 812 absorbită în
ileonul terminal este transportată fa celule de către proteina serică
• ~ >- <..- ~

transportoare, transcobalamina (TC). Transcobalamina fi este

adevărata proteină transportoare a vitaminei 812- Ea leagă aproape
întreaga cantitate de vitamina 812 ah.sorbită şi o„ transportă în întreg
organismul la nivelul recepţorifor membrapari ai celuJeJor.
TCi (forma.._saturată) are origine granulocitară, este implicată în
stocarea vitaminei• 81 2 şi are valori crescute la pacienţii cu l~ucemie
granulocitară cronică. 1Q!!L (for~a nesaturată) creşte în policitemia
vera (!:Y) şi in leucocitoze.
Receptorul pentru complexul Fl-cobalamină este format din două
proteine şi este denumit cubam, cu raf esenţial în transferul comple-
xului din lumenul intestinal în enterocite. Cubilina este componenta
mai mare a receptorului care leagă vitamina 812, iar partea care
ancorează rece~~I _d~ membrana celulelor mucoasei ileale, de 1O
ori mai mică decât cubilina, conferă capacitatea de endocitoză a
receptorului.
.;....--r
Disfuncţia receptorilor cubam este întâlnită in sindromul
lmerslund. Receptorii cubam necesită ioni de Ca2+ pentru legarea
complexului Fl-cobafamină, pentru care au afinitate şi specificitate
înarte, la un pH mai mic de 5,5. Receptorii-cubam nu leagă în schimb
~ .

FI liber, cobalamina sau comprexul proteina R-cobalamina. ffeonul

....__--
conţine suficienţi receptori cubam să lege până la 1 mg cobalamina
cuplată cu FI. La 3-5 ore de la administrare, vitamina 8 12 apare
legată de TCII în sângele portal (>90%) şi ajunge fa un maxim
plasmatic în 8 ore. Cobalamina în doze mari poate difuza pasiv prin
mucoasa bucală, gastrică şi jejunală. Mai mult de 90% din
'-' i.__.) '--"'

36
 cobalamina absorbită la nivel ieiunai sau injectată este iegată de
TCJI, proteina transportoare specifică ce livrează vitamina 8 12 ţesu-
turilor.
Forma circulantă a cobalaminei este \metilcobalamina\şi nu se
găseşte liberă în circulaţie, num 9i legată de ICII. TCi le,agă coba-
ia mina nelegată
î
de ŢCI f dar şi forme . b!ofo9ic
. . •
inactive, d~rivati de
cobalamină. Deoarece TCi Ql.J este o proteină transportoare a vita-
minei 812, ea detine mai mult un rol de stocare a acesteia fa nivel
'
pl 2 sm®ţ. TCHI leagă cu afinitate tnaltă u~ spectru larg de analogi ai
cobalaminei, îi transporta la fl§ţ ,de ~nde sunt excretaţi în pilă şi apoi
efiminati prin f~cale. între ~5 1şi 9 mcg de coba_lc;1mină cantitate care
ajunge la ficat adusă de ~ - este de asemenea excretată prin bilă
şiaproximativ@ctîn întreaga cantitate este reabsorbită (circuitul
enterohepatic al cobalamînei).

Clasificarea etiopatogenică a deficitului de acid folie

I. Deficit cantitativ absolut

1. aporţ alimentar insuficient
maln utritie
I

fierbere prelungită a alimenteror

2. prelucrare intestinală insuficientă:
sindroame de ~ s t i e : tranzit ~ a t , re~e
ga.strică ..
sindroame de m 9 [absorbţie: sprue tropicală, enteropatia
glutenică ...
3. absorbţie intestinală josyficientă
rezecţii de jejun proxima!

-
-
consum de alcool
anticonvulsivante
anticgnceptionale orale
boli intestinale ipflamatorii
male;1~bţia congenitaJă de foiaţi
11. Deficit cantitativ relativ
1. consum .crescut
sarcină

37
 - eritropojeză ractjvă (anemii t!_~~olitice, sân~ări, boli
mieloproliferative,
-----_..,,,,...,.-
cancere, dermatite exfoliative)
2. eliminare crescută
- afQoojism
- hepatite
- tratament cu ~tifolice
lactaţie prelUJ.Jgită
111. Deficit de utu;zare
- deficite enzimatice
,,______
- tratament cu antifolice
- absenţa unor "mediatori" - deficitul de vitamina 812

- al~ooJl.§m
infectii
...__'
uremie
~

sarcină
bolineRe.!e.zice şi inflamatorii cronice

Clasificarea etiopatogenică a deficitului de vitamina B 12

I. Deficit cantitativ absolut

1. aport in.şuficient
maJnutritie severă prelungită
regimuri veg_etariene absolute
2. consum crescut în intestin:
prin proliferare bacteriană (diverticuli intestinali, anasto-
moze, fistule, an~e excluse, stricturi, ac~rie ... )
prin paraziti intestinali (infestare cu botriocefal)
3. absorbtie intestinală insuficientă:
'
a) lipsa FI
prin defect genetic
prin mecanism autoimun ( boala Addisgo-Biermer)
prin eliminarea substrat~I.,ui s!:..cretor (rezecţie gastrică
totală sau partială, gastrite atrofice, cancere g~trice ... )

ireali
...___
-
b) deficit de fixare a complexului Fl-vit.812 pe receptorii

prin def~ct genetic ( sindromul Jmmerslund)

38
 insuficienţă pancreatică (sindromul ZolHnger-Elfison)
c) afectarea transportului transcelular:
- prin leziuni in!racel~lare ( alcoolism, iradiere, administrare
de PAS, cojgJlcină, neomicină)
- prin leziuni histologice (boli cu afectarea ileonului terminal
- enteropa~ia gfutenică1 boafa Crohn, limfoame, TBC ... )
prin ablaţie intestinală (rezecţii de ileon)
-
4. inhibiţie metabolică a· sintezei (Mtx, 6-MP, Azatîoprină,
Hidroxiuree, Cytosar)
II.
----
Deficit cantitativ relativ:
1. consum crescut:
- sarcină

- hipertiro.J9ie
- he1Ţ1atopoieză hiperactivă
- boli proliferative
2. eliminări crescute - posibil în leziunile hepato-celulare
III. Deficit de utilizare:
1. deficit de transport plasmatic - deficit congenital aj_ TC !l
2. defigit de fixare şi depozitare - ciroz_a....,.hepatică
3. blocarea reacţiilor enzimatice prin:
- defecte enzimatice congenitale - deficit de metilmaloniJ
Co A mutază ....
- analogi structurali ai vitaminei 8 12 ( experimental-

cobaloxime .... ).

39
 Este o boală autoil]lYnă. idlQQ~tică
.... 121imşră
,,_.,,,.""'".,,,,,.,"""""
specifică de organ, in
care deficitul de vitamina 8 12 este secundar prezenţei anticorpifor-
antimucoasă parietală gastrică sau anti factor intrinsec:-· Rolul
gastritei in apariţia anemiei Biermer este incomplet elucidat. Se pare
că in timp, prin insuficienţa segetorie, gastrita po~te fi responsabilă
de apariţia anemiei megaloblastice.

Clinic

Debutul este insid(ost cu sindrom anemic sau sindrom neurologic

chiar În absenţa anemiei, prezenţa şi severitatea manifestărilor
neurologice este inconstantă şi 'll:! se corelează cu severitatea
anemjei. Sindromul neuro-anemic este prezent numai Jn deficitul de.
vitamina a12 şi ni~ă în deficitul @ acid fglic. .
Qin punct de vedere clinic, pot fi identificate 3 sindroame:
1. sindromul anemic: tegumente palide, cu tentă galben-citrin,
lipsite de elasticitate, adesea subicterice (datorită distrucţiei
intramedulare a precursorilor eritroizi care nu reuşesc să îşi
desăvârşească maturarea), infiltrate edematos. Manifestările
cardiovasculare constau in apariţia de sufluri anemice,
pluriorificiale, manifestări de insuficienţă cardiacă, modificări
EKG ce constau in aplatizarea undei T, toate corectabile sub
tratament.
2. sindromul digestiv se manifestă prin apariţia glositei Hunter:
ma~ife şi vârfu~bii apar r.Q§_ii, ulterior limbă depapîlată,
l~tă; sindromul Plu!Timer-Vinson, mult mai frecvent în
anem~rivă, manifestat prin disfagie înaltă pentru solide,
niciocfetă pentru lichide; anaciditatea histamino-refractară
poate preceda cu câţiva ani instalarea bolii.
3. sindromul neuro-anemic apare la 30% dintre pacienţi. Mani-
festările neurorogice pot fi precoce, constând in parestezii
simetrice la nivelul membrelor, tulburări ale sensibil!ţăţii pI.Q-
funde, deficite motorii. Tardiv, apare „sindromul de fibre
lungi" sau „sindromul de cordoane medulare posterioare sau
._ ,,_._,_ r

laterale", care se manifestă prin diminuarea până la abolirea

~,,-

40
 reflexelor osteotendinoase, ................. ::.:....:----.....,_.~·-·- cu
Romberg ~vă, mers talonat, ,,sindromul picioarelor neli-
ni_şllte". Pot apare, de asemenea, manifestări psihotice, irita-
bilitate, tulburări de memorie, atenţie, concentrare, agitaţie,
halucinaţii în stadiile mai avansate. Manifestările neurologice
sunt reversibile. după tratament, cu condiţia să ~ mai
vechi de 6 luni. Severitatea manifestărilor neurologice nu se
coreJează cu severitatea anemiei, uneori pqt chiar oreceda
instalarea sindromyf yi anemic.

Paraclinic

Anemia este ~ariabilă 1 se însoţeşte de le':JC0penie, granulocito-

genie şi trombocitopenie uşoare. ~ este c~ut, frecvent peste
120 microni , uneori chiar depăşind 140 microni 3. Granulocitele sunt
3

de dimensiuni mari, cu tendinţă la hipersegmentare a nucleului, care

prezintă mai mult de 5 lobi. în formula leucocitară, poate apare o
uşoară deviere la stânga a formulei leucocitare, cu prezenţa in
sângele periferic a câtorva mielocite, metamielocite. Semn incon-
stant, dar important pentru diagnostic, este prezenţa in sângele
periferic a câtorva nJeqalgblasti.
Reticulocitele sunt s~ăzgte, fiind o anemie carenţială, hiQorege-
ner2lli[ă. Creşterea semnificativă a reticulocitelor după iniţierea
terapiei specifice, certifică eficienta terapiei.

---
Dozarea nivelului seric al vitaminei 81 2 indică valori scăzute.
În cazurile in care, suspiciunea clinică este de anemie megalo-
blastică, pacientul nu prezintă. sindrom neuroanemic care să confir-
me deficitul de vitamina 81 2, iar dozarea serică a vitaminei 812 şi a
acidului folie evidenţiază valori la limita inferioară a normalului (200-
300 pg/ml pentru vitamina 812 şi 2-4 ng/ml pentru acidul folie), pentru
confirmarea deficitului- de vitamina 81 2 sau acid folie se apelează la
.

teste~bolice. Testele metabolice constau în determinarea

nivelurilor serice ale homocişJ:einei şi acidului metilmalonic. Dacă
ambele sunt crescute se confirmă deficitul de vitamina 8 12 • Dacă
numai homocisteina este crescută şi acidul metilmalonic este normal
este confirmat deficitul de acid folie.

41
 ---➔ Examenul morfologic al măduvei osoase este important. Eviden-
ţiază o inversare a raporturu(G/[yn favoarea seriei eritrocitare,
transformare. m~_9!pblastică a morfologiei celulare normale, domină
eritroblaştii de dimensiuni mari, transformaţi megalobfastic, cu. asin-
cronism nucfeo-citoplasmatic (nucleu tânăr, citoplasma matură).
Aceste modificări apar in grade diferite mergând până la, anomalii
celulare extreme 1 cu aspectul de MO "albastră", datorită bazofiliei
citoplasmei megaloblaştifor. în seria granulocitară se observă meta-
mielocite gigante, iar în seria megacariocitară apare accentuarea
tendinţei fa hipersegmeritare a nuc~eului, megacariocite mici cu
nucleu „explodat".
~ Endoscopia digestivă superioară este obligatacie şi evidenţiază
atrofie gastrică. Trebuie efectuată înaintea iniţierii terapiei cu vitami-
na 812, pentru excluderea unor afecţiuni maligne digestive care se
pot asocia cu atrofia gastrică şi se pot fi însoţi de deficit de vitamina
812, situaţie in care terapia cu vitamina 812 trebuie e~ă.

Diagnosticul pozitiv

În stabilirea diagnosticului de anemie megaloblastică sunt

necesare parcurgerea următoarelor etape:
1. examen cfinic complet
2. hernoteucograma completă şi examenul MO
3. vitamina 812 serică scăzută

-
4. endosco_gie digestivă superioară care evidenţiază atrofia
mucoasei gastrice în 2/3 superioare
5. teste metabolice pentru diferenţierea deficitului de vitamina
812 de cel al acidului folie în cazurile la limită

Diagnosticul diferenţial

lmpfică, În primul rând, diferenţierea celor două mari cauze de

anemie me~loblastică, deficit de vitam~12 sau acid foHc. În cazul
în care, clinic, este prezent sindromur neuro-anemic; fa pacientul cu
diagnostic confirmat de anemie megafoblastică, cu certitudine ane-
mia se datorează unui deficit de vitamina 812- Altfel, diagnosticul de

42
 certitudine se stabileşte prin dozarea serică a celor două sau cu
ajutorul testelor metabolice.
În diagnosticul diferenţial intră şi entităţi mai rare, cun sunt alte
anemii macrocitare fără megaloblastoză, independente de vitamina
812 şi acidul folie:
anemii congenitale ~ritroP,getice
anomalii congenitale de me4Jbolism: aciduria erotică şi
metilmalonică
mixedem
sindroame mielodisplazice: anemii refractare
hepatopatii cronice: ciroze, hepatite cronice
inhibitori metabolici medicamentoşi: ai sintezei purinelor
(6-Mercapţopurina, Tioguanina, .Azotioprina), pirimidinelor
(QJ!pzin_@[abinozi®, FJ.uoroura__gil) sau .d_eoxjribonucleoti-
delor (Hidroxiuree)

Principii de tratament

Substitutia cu vitamina 8 12 in anemia Biermer se administrează

'
toată viata. În cazul prezenţei sindromului neuro-anemic tratamentul
se iniţiază cu doză mare, 1000 micrograme/zi, încercându-se astfel
rec~perarea leziunilor neurologice, în genetal rev~bile complet
dacă nu sunt mai vechi de 6 luni.
Administrarea de vitamina 8 12 se poate face intramuscular sau
oral. La pacienţii cu leziuni neurologice, se recomandă iniţierea
tratamentului prin administrare iniectabilă şi continuarea per· os.
Calea injectabilă este p~ă şi la pacienţii cu boala Cbran sau cu
rez~ctii ileale întinse, situaţii în care absorbţia vitaminei . 81 2
administrată per os nu . este eficientă datorită tulbuWilor ,_..,de
~e.
Există mai multe scheme de tratament, d~ exemplu:
- 100 micrograme vitarryina 81 2 zilnic sau 1 OOO micrograme
vitamina 812 două săptămâni '2.. ::,~.
- 1QQ_ micrograme vitamina 812 de_ trei ori .pe săptămână
patfU săptămâni ?; ~rr
- 100 micrograme vitamina ~ o dată pe săptămână patru
săptămâni ~~

43
 - 100 micrograme vitamina 8 12 pe lună tot restul vieţii
Există şi posibHitatea administrării per os a vitaminei 812, o doză
zilnică de 1OOO micrograme fiind suficientă fa pacienţii cu manifestări
hematologice. Este o alternativă utilă, de asemenea, fa pacienţii cu
deficit de vitamina. 8 12 şi care asociază a.facţiuni ce necesită adminis-
trarea continuă a unui aotJcoagulant, situaţie în ~are se contraindică
injecţiile intramusculare.
==
Urmărirea eficienţei tratamentului se face prin surprinderea crizei
reticulocitare care apare intre a\§_ şi a 9 ?i]când se determină numă­
rul de reticulocite. Reticulocitele sunt crescute semnificativ, 10-20 de
S?fL. Pe frotiul de sânge periferic, apar erit~ogite poUcromatofife, ~
macr,omegalocitele, hemoglobina şi -hematocritul se normalizează, se
normalizează numărul de granulocite şi trombocite. Hipersegmen-
tarea persistă mai„ mult timp. Clinic, semneJe de c;3meliorare sunt
rapide şi spectaculoase după primele_ administrări de 812. Jnitial se
~ .- - - - - . ·, 1

a·meliorează i~apete~ţa şi stareagenerală, apoi dispare glo,..sita.

în deficitele de vitamina 8 12 , altele înafara anemiei 8iermer, care
au o cauză corectabilă a deficitului, substitutia cu vitamina 812 se
I

recomandă pe perioade limitate de timp.

Cancerul gastric este de trei ori mai frecvent la pacienţii cu ane-
mie 8iermer, datorită prezenţei gastritei atrofice. De asemenea,
polipoza gastrică este mai frecventă la pacientii cu anemie Biermer.
De aceea, pacienţii diagnosticaţi cu anemie Biermer, care necesită
subsituţie continuă cu vitamina 812, trebuie supravegheaţi endo-
scopic periodic, mi"!Jm la 3 aoi, pentru a surprinde din timp orice
suspiciune de neoplazie gastrică, situaţie în care, tratamentul cu
vitamina 812 trebuie intreruQţ.
Administrarea de acid folie se justifică numai dacă există un defi-
cit concomitent de foiaţi. Administrarea singură a acidului folie, la un
pacient cu anemie megaloblastică prin deficit de vitamina 8 12 ,
determină remisiune hematologică dar, cu agravarea, sau, precipi-
tarea instalării s~ndromufui neurologic.

44
 1. Ralph Green. Vitamin 812 deficiency from the perspective of
a practicing hernatofogist. Blood, 2017; Voi 129, nr 19; 2603-2611.
2. Hannibal L, Lysne V, Bj0rke-Monsen AL, et al. Biornarkers
and algorithms for the diagnosis of vitamin 812 deficiency. Front Mof
Biosci. 2016; 3:27.
3. Stabler SP. Clinica! practice. Vitamin 812 deficiency. N Engl J
Med. 2013. 368(2):149-160.
4. Selhub J, Morris MS, Jacques PF. În vitamin 812 deficiency,
higher serum folate îs associated with increased total homocysteine
and methylmalonic acid concentrations. Proc Natl Acad Sci UŞA.
2007;104(50):19995-20000.
5. Kasper D.L, Fauci A. S, Hauser R et al. Harrison's Prînciples
of Internai Medicine, 19 th Edition, 2015. Mc Grow-HHI Education.
ISBN 978-0-07 „180216-1.
6. Provan D, Baglin T, Dokal I et al. Oxford Handbook of Clinical
Haematology, 4th edition; Oxford University Press. ISBN 978-0-19-
969330-7.
7. Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of
cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin
812: a review of literature. Eur J Cfin Nutr. 2014;68(5): 541-548.
8. Devalia V, Hamilton MS Molfoy AM. Guidelines for the
1

diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders; British

Journal of Haematology, 2014, 166, 496-513.
9. Greer J.P., Arber DAJ., Glader 8. et al. Wintrobe's CJinicaf
Hematology, thirteenth Edition, 2014. Part IV, Red cell disorders:
Megafoblastic anemiaas disorders of impareid DNA synthesis; 927-
954.

45
 7. ANEMIILE HEMOLITICE - GENERALITĂTI
,

Hemoliza este un procesul fiziologic care presupune d ~ a şi

eliminarea din circulaţie a hematmor îmbătrânite, care, după 120...d.e
zile de viaţă, exprimă marke.rL, de senescenţă, recunoscuţi de către
macrofagefe spl@ice, unde sunt hemolizate. În condiţii fiziologice,
există un echilibru intre d i ~ şi produ~citară, astfel încât
numărul eritrocitefor din sângele periferic să se menţină cgnşJ.gnt.
Acest proces se numeşte hemoliza fiziologică.
Există condiţii patologice asociate cu distructie eritrocitară preco-
ce sau e~cesivă.
....___ Acest proces se numeşte hemoliză patologică'. În
anemiile hemolitice severe, durata medie de viaţă a eritrocitului
scade foarte muft, fiind, în medie, de aproximativ 20 zile.
M~~ h~nă işi poate creşte producţia de
eritrocite de aproximati~i reuşeşte astfel să menţină, pentru
o perioadă de tir.np, un număr CQ.nstaQt de eritroc~culaţie,
chiar in condiţiile distru,cţiei precoce a acestora. Fenomenul se
numeşte hemoliza compensată.
Atunci când este depăşită capacitatea de producţje a măduvei,
apare anemia, iar fenomenul se numeşte hemoliză necompensată. ,,
Aprecierea capacităţii de producţie a m,ăduvei se realizează prin
determinarea numărului de reticulocite, care in hemoliză este c.o,_n:_
stant crescut, indiferent dacă hemoliza este co~ă (nu se înso-
ţeşte de anemie) sau n~compens~tă (se însoţeşte de ~ e ) . Aşa
cum s-a explicat în partea generală a anemiilor, în anemiile severe,
numărul de reticulocite trebuie corectat, reticulocitele fiind expulzate
precoce in circulaţie.
Diagnosticul pozitiv al unei anemii hemolitice presupune parcur-
gerea obligatorie a următoarelor etape:
I. diagnosticul de anemie: ~' I::!! scăzute
2. demonstrarea răspunsuJyi medular, a caracterului regene-
rativ prin determinarea numărului de reti.,culo_cite care este întot-
deauna crescut, corectat în anemiile severe
3. evidentierea semnelor distructiei eritrocitare: bilirubina
' '
totală crescută pe seama fracţiunii indirecte, urobilinogen
crescut, haptoglobina serică scăzută, hemopexina scăzută,
hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie.
 se ..JJ.e.a1CJJ.ze1 sau extrm,:ascyj.ară.
Semne de hemoliză intra'✓-aşculară exclusive sunt hemoglobi-
nemia, he_moglobi_nuria şi hemoside~inuria, iar dintre acestea cel
mai important este ultimul, primele două fiind greu de surprins în
clinică. Hemosiderinuria persistă câteva zile după episodul ·
hemolitic acut.
5. stabilirea caracterului imun sau nonimun al
- !'..JS!
hemolizei
6. diagnosticul eJLologic al hemolizei: i(Jj,Qpafică
sau secun-
dară. În cazul hemolizei secundare, identificarea entităţii in
cadrul căreia apare.

Clasificarea etiopatogenică a anemiilor hemolitice:

1. Anemii hemolitice prin anomalii corpusculare (care ţin de structura

şi/sau funcţia hematiei)
J. Congenitale
1. defect structural de membrană
- sferocitoză
- ovalocitoză
- pyropoikifocitoză
@defect enzîcoatic
- deficit de gfucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G-
6-P-DH)
- deficit de piruvat-kinaza (PK)
3. anomarn ale hemoglobinei
- calitative: defect de structură a globinei:
siclemia, alte pemoglobinopatii
- cantitative: defect de sinteză a globinei:
talasemiile
li. Dobândite - hemoglobinuria paroxistică nocturnă

2. Anemii hemolitice prin anomalii extracorpusculare

1. de cauze imune
- transfuzie incompatibilă/boala hemolitică a
nou-născutu fui
- post-medicamentoasă
- anemia hemolitică autoimună @)
47
 ~ - infecţioase: vi_rusuri (mononucle9ză,pneumonie
virală), b~ii (clostridium, streptococi şi st~filococi
hemolitici. .. )
- - medicamentoase: vitamina K, antimalarice, s§lic[aţi,
penicîlin~ ...
• - toxice chimice: pe~e şi in~cticjde
~- toxice vegetale şi animale: ciuperci otrăvitoare, v ~
de şarpe, de eăianjen ... Se pot însoţi de coagulare
intravasculară diseminată~
' ·--
•- distructie mecanică: valve cardiace artificiale, stenoze
•.

valvulare strânse, hemoglobinuria de marş, -anemii

hemolitice microangiopatice: CID, purpură tromboci-
topenică tromboembofică (PTT), vasculite.

În funcţie de sediul hemolizei, există:

1. hemoliză intravasculară: sunt distructii ~ute, masive, amenin-
ţătoare de viaţă. Se eliberează în circulatie hemoglobină liberă care
nu poate fi convertită rapid in bilirubină, ajunge în plasmă pe care o
colorează în roz (hemoglobinemie). O parte din hemoglobina liberă
din plasmă, se elimină prin urină (hernogrobinurie), motiv pen_tru care
\~ poate determina insuficienţă renală acută, prin precipitare în mediul
acid pe care ii întâlneşte fa acest nivel. Atunci când hemoglobina
liberă eliminată urinar nu este in cantitate foarte mare, este ce@.§9r-

.bită
_ şi catabofizată
...____ la nivelul tubifor renali. Fierul rezultat prin catabo-
---==--==- '
rizarea hemoglobinei şi depus în tubii renafi se elimină ca hemoside-
rină urinară {hemosiderinurie), prin descuamarea celulelor. Hemoglo-
binuria este un semn de hemoliză intravasculară care poate fi sur-
prins d~ in episoduL..,acyt, însă hemosiderinuria poate fi surprinsă şi,
la 2-3 zile după episodul hemolitic acut, fiind un indicator important al
hemolizei intravasculare. În acelaşi timp cu hemoglobină, in hemo-
LD up1 liza intravasculară se eliberează şi cantităţi mari de lactatdehidroge-
1W naza@ Valoarea crescută a LDH-ului seric reprezintă un marker
important de hemolizei e
intravasculare.
Hemoliza intrav~scufară poate apare, de exemplu, în transfuzia
' ~

incompatibilă în sistemul ABO.

48
 2. hemoliză extravasculară. Sediul principal al hemolizei extra-
vasculare este splină, dar distrucţia eritrocitară se poate desfăşura şi
la nivel hepatic. Anemie este normocromă normocitară din punct de
vedere morfologic, regenerativă, la un pacient fa care clinic se identi-
fică semnele hemolizei: icter sau subicter scleral, splenomegalie de
grad mic. Bilirubina totală este crescută cu predomînenţa formei indi-
recte, neconjugată, haptoglobina serică scăzută, urobilinogen
crescut.
Dacă hemoliza este mediată imun, testul Coombs este pozitiv.
Titrul anticorpilor serici şi gradul de pozitivitate al testului Coombs nu
se corelează cu intensitatea hemolizei, certifică numai mecanismul
imun al distructiei
, eritrocitare.

-
8. ANEMIILE HEMOLITICE AUTOIMUNE

Anemiile hemolitice autoimune (AHAI) sunt definite ca anemiile

în care scurtarea duratei de viată a hematiilor se datorează p r ~ i
anticorpilor antieritrocitari de tip@ @i rareori de tip@ care
recunosc antige~citare ce se găsesc pe suprafata h_~n,atiior.
Sunt cele mai frecvente anemii hemolitice în practică medicală,
reprezentând peste@din cazuri.

Clasificarea a AHAI

În funcţie de temperat~ra fa care are loc hemoliza, AHAI se

clasifică în:
I. AHAI ~'la cald". Temperatura optimă de producere a hemolizei
este 37 grade C. Distrucţia eritrocitară este mediată de anticorpi de
tip lgG, nefixatori de complement. Pot fi:
1. idiopatice
2. secundare ~?
L'2-S
- boli autoimmune: lupus eritematos sistemic, poliartrita
reumatoidă, tiroidita autoimună Hashimoto
~
B "
l1evĂ(:/'J?d-lo

- sindroame ~CQ!jferative cronice: leucemia Hmfocitară

cronică, macroglobulinemia Waldenstrom, limfoame maligne
non~kiniene.
t~,,Jt,,,
LL(_

wct.i_~s~

49
 - sindroame mieloproliferative cronice: metaplazia mieloidă
cu miefofibroză
- tumori solide
- secundare consumului unor medicamente
li. AHAI "fa rec~"- Temperatura optimă de producere a hemolizei
este 4 grade C. Distrucţia eritrocitară este mediată de anticorpi de tip
lgM, fixatori de complement. Auto-anticorpii se ataşează pe eritrocite
la temperaturi scăzute, împreună cu fracţiuni activate ale comgfe-
m~i. La temperaturi m ~ t e , -anticorpii se desprind qe pe
eritrocit, pe suprafata acestuia rămânând fixate moleculele de
, - I

corgplem@llt. Se clasifică în:

a. boala aglutininelor la rece
„ idioeatică
- secundară:
....._
- infecţii cu virusuf Epştein Barr (VEB)
- boU autoimune: lupus eritematos sistemic, poliartrită
reumatoidă i5i-".>
- Hmfoproliferări maligne.
b. hemoglobinuria paroxistică la frig
- idiopatică
.. secundară:
- sifilis
- oreion
- rujeolă
în AHAI cu anticorpi la rece, importantă este an.mljaţia termică a
anticorpilor (temperatura~ până la care pot ~ ,com~tul,
declanşând astfel hemoliza). Semnificaţia clinică este mult mai
redusă comparativ cu AHAI cu anticorpi „la cald" şi procesul poa_te fi
stăpânit prin plasarea organismului într-un mediu cald.
AHAI este catalogată ca şi idiopatică până ra evidenţierea unei
cauze. Cele mai multe AHAI sunt insă seQundjire, în majoritatea
cazurilor apărând În contextul unor · neoplazii, hematologice sau
nonhematologice sau în contexul colagenozelor.

50
 în herrtoliza cronică, debutul este ~ i v , pacientul acuzând
c~falee, oboseală, palpitatii, dispnee de efort, dureri precordiale de
tiQ anginos. Sindromul anemic se instalează în câteva zile, însoţit de
febră, diaree, şoc hipovolemic,\urini hiper_g:omâ. Din anamneza pot fi
'--"' '--" ~ ·----.:..-,--=---
identificatî' factorii declanşatori ai episodului acut, cum sunt infectia,
~

in~aţîa, intervenţi~gicală.
Clinic există paloare tegumentară, icter .sclero-tegumentar.
Icterul este prezent in 20% din cazuri; 50% din pacienţi prezintă
splenomegalie şi hepatomegalie. Acestea sunt întâlnite în general în
formele secundare şi aparţin tabloului clinic al bolii de bază.
În hemoliza ac11tă, debutul estefbrutal/ clinic .oacientuJ .orezintă
~ ~

pee, ier, f~ă,ci~ză, di@nee, dureri abdominale, oligurie,

hemoglobinurie. \\~ \QcJ~OA.Q. -~~~A.( ~ ,

L~~) ·~ Lc"'-ta~'t . .
Paraclinic ~ L ~,lw~""'~ .,
ţ)ţ~
c~~~
De la prelevarea probelor de sânge se poate produce o agluti-
nare spontană a hematiilor. Anemia este normocromă, normocitară
sau 01acrocitară, regenerativă, cu reticulocitoză importantă (20-60%).
Uneori, în anemiile severe care necesită substitutie cu masă eritroci-
.tară, este dificil să se determine grupa şangyJnă a pacientului, dato-
rită aglutinării şpo□ ts}ne a hematiilor. În formele severe, care necesită
suport transfuzional, se indică administrarea de sânge de grup Ol Rh
negativ.
Paraclinic sunt prezente semnele hemolizei. Hemoliza acută
intravasculară este caracterizată prin asocierea: hemoglobinurie-
hemoglobinemie lasmatică >Z_OO mgldl, plasma ~ sau J:2.Ş_ie.
· ~ \ Hemosiderinuria reprezintă cel mai jmportant semn de hemoliză
intravasculară pentru diagnosticy hemoglobinemia şi hemoglobinuria

----
fiind rapid tranzitorii.
Demonstrarea caracterului imun al hemolizei şi prezenţa a □ Ucor-
pUor antieritrocitari se realizează prin efectuarea testului Coombs-d..v-L
direct şi evidenţiază
indirect. Testul Coombs direct anticorpii_antieri-~
trocitari fixaţi pe suprafaţa hematiilor. Testu f Coombs este pozitiv
atunci când pe suprafaţa eritrocitu fui se aff ă >400-500 molecule de

51
 lg. fn majoritatea cazurilor de AHAI fa cald există anticorpi de fiR fgG 1
şi ma@f) lc9§. Testul Coombs _indirect evidenţiază anticorpii serici
liberi, prin incubarea unor hematii test normale cu ser de studiat şi
efectuarea apoi a testului Coombs direct.

Evoluţie. Prognostic

Evoluţia poate fi cronică, cu acutizări periodice. Alteori, un episod

acut este urmat de o perioadă de remisiune îndelungată sau de
"vindecare" aparentă. Prognosticul AHAI secundare depinde de
prognosticul bolii de bază.

Principii de tratament

Tratamentul va fi individualizat, în funcţie de tipul de AHAI

(idiopatică sau secundară) şi de gravitatea simptomelor iniţiale. În
formele secundare, se va iniţia terapia bolii de bază.
în hemolizefe acute şi masive este necesar tratamentul
substitutiv cu maş§___ eritrocitară. Transfuziile se indică la valori sub 1
gldl ale hemoglobinei, în conformitate cu gr'-:'pa sanguină sau grJJp QI
f3gegativ, numai cu eritrocite spălate (pentru a nu se aduce în
circuJaţie cantităţi suplimentare de albumine şi complement).
AHAI cu anticorpi la cald:
1. Linia I. Este reprezentată de corţicoteraeie. Se utilizează
cs ~Prednisonul] in doze de\ 1-2 mg/kgcorp/zil Dacă răspunsul a fost
obţinut, după 3-4 săptămâ,ni, dozere vor fi reduse progresiv, cu 5
mg/săptămână până la Q d,Qză de întreţinere care controlează
hemoliza, În general l10-20 mg/zu până fa negatiygrea testului
Coombs. Pacienţii car~ !IY;;;.răspund în 3-6 lupi,. sau care ~ d cu
episode de acutizgre în cursul cortjcofecapiei, au indicaţie de trata-
ment cu imu~oglobuline administrate intravenos, b.4gJKgclj§timp de
~ zile, sau SP.f§Q@CtQB_lie.
2. Linia a li-a. Este reprezentată de splenectomie sau adminis-
trarea de Rituximab. Terapia cu anticorpi monoclonali anti· CD20J
acţionează prin scăder~ucţiei de anticor,Qi anti,eritrocitari, de
către Hmfocitere 8. Nu este rambursată în România.

5?
 3. Tratamentul de linia a IH-a. Este reprezentat de plasmafereză,
tratament imunosupresor, imunoglobuline asociat cu cocţicotera_gje,
alcaloizii de yinca, ciclofosfamidă, terapii care se adresează cazurilor
refractare. Se poate administra\ lmuran 50-100 mg/zi 1-2 Juni~ sau
\1'rednison 30-40 mg/zilasociat cu Ciclofosfamidă 50 mg/zi. Cidospo-
rina, în unere cazuri n.eresponsive poate avea efecte ţayorabHe·. în
cazurile refractare se poate administra Ciclofosfamidă în doză mare,
50 mg/Kgc/zi, timp de 4 zile.
AHAI cu anticorpi la rece:
Principala măsură terapeutică în AHAI cu anticorpi,• la rece o
reprezintă întreruperea expunerii la frjg, fiind în general, re'l_ersibij_e
s~nţ_gn. Când apar secundar afec~nilor maligne sau unor boli
infecţioase (cu Mycopfasma pneumoniae), tratamentul afecţiunii de
bază determină remiterea hemolizei.
În boală aglutininelor fa rece, uneori poate fi necesară
administrarea de imunosupresoare. Plasmafereza se foloseşte în
crizele de hemoliză acută severă7 când este necesară îndepărtarea
din plasmă a cantităţii mari de anticorpi antieritrocitari.

Bibliografie selectivă:
1. Zanella A, BarcelJini W. Treatment of autoimmune hemolytic
anemias. Hhaematologica f 2014; 99(1 O): 1547-1554.
2. Zeerleder S. Autoimmune haemolytic anaemia - a practicai
guide to cape with a diagnostic and therapeutic challenge. The
Netherland Journal of Medicine. 20117 voi. 69(4 ): 177-184.
3. Park SH. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic
anemia: dassic approach and recent advances. Blood Ras. 2016;
51(2): 69-71.
4. Bass GF, Tuscano ET, Tuscano JM. Diagnosis and
classification of autoimmune hemolytic anemia. Autoimmun
Rev. 2014;13:560-564.-
5. Salama A. Treatment options for primary autoimmune
hemolytic anemia: a short comprehensive review. Transfus Med
Hemother. 2015;42:294-301.
6. Park SH, Choe WH, Kwon SW. Red bfood cell transfusion în
patients with autoantibodies: Îs it effective and safe without
increasing hemolysis risk? Ann Lab Med. 2015;35: 436-444.

53
 Conceptul de celulă stem

Celulele stern sunt celule nedi~te capabile să genereze

celule specializate, necesare funcţionării tuturor ţesuturifor şi
organelor. În funcţie de sursa de provenienţă, celulele stern pot fi:
1. embrionare (fetale) care pot genera orice celulă din organism.
2. adulte (somatice) care ajută la repararea ţesuturilor, prin
înlocuirea celulelor uzate.
Celula stern embrionară poate rămâne pe perioade indelungate
în@ se poate au.tor.epflca şi se poate diferenţia către diverse finii
celulare, fapt determinat de programul genetic şi de stimuli primiţi din
micromediu~ Are aspect de l i ~ şi exprimă pe suprafaţă mar-
keri specifici. ln vitro, a fost demonstrată capacitatea ei pluripotentă,
sub influenta , citokinefor.
Celule stern adulte sunt nediferenţiate (nespecializate) şi sunt
localizate în ţesuturile diferenţiate.
în 1961 şi 1963 apar primele publicaţii care relatau prezenţa a
două tipuri de celule stern în măduva hematopoietică: celule stern
hematopoietice, cele din care iau naştere efementere figurate afe
sângelui şi celure medulare stromale (cefure stern mezenchimale), o
populaţie heterogenă de celule precursoare, care se pot diferenţia în
celuJe osoase, cartil,aj, adipocite şi celule ale tesutului conjunctiv al
măduvei osoase hematogene. Până în prezent, celule cu proprietăţi
asemănătoare celulelor mezenchimale au fost descoperite în toate
ţesuturile diferenţiate (cord, ficat, pancreas, creier, pulpa dentară,
epiderm etc.).
Celulele stern mezenchimale au o viaţă replicativă mai scurtă
decât a celulelor stern . embcf01.1are, aproximativ ~ di\d__ziur,i
celulare. Senescenta replicativă este determinată de scurtarea tefo-
"---- '
merefor, regiunea terminală a cromozomului, alcătuită din terminaţia
repetitivă
-
de tipul TTAGGG. La fiecare diviziune cerulară, se pierde o
parte din secvenţa repetitivă, din cauză replicării· incomplete. Scur--
tarea treptată a telomerelor duce la alterarea progresivă a AD~ şi,
implicit, la moartea celulară.

54
 În funcţie de capacitatea de a genera celule diferenţiate, celulele
stern pot fi:
@ tutipotente - generează celule care formează placenta şi
toate tesuturile. Singurele celule tutipotente sunt ovocituf fertili~at
şi celulele rezultate din primele diviziuni ale zigotului. Pot forma
un organism în totalitatea sa.
@ pluripotente - sunt celulele care aparţin ovulului fecundat
înainte de nidare (a Z:!E-zi - stadiul de bfastocist). Pot genera
peste 200 de celule diferite ale tuturor ţesuturilor, mai puţin
placenta. Au capacitatea, de a genera oricare dintre celulele
ţesuturilor rezultate din cele trei foite germinatiye, au capacitate
de autoreplicare în cultură şi se pot diferenţia in orice celulă
specializată. În ultimii ani, s-a încercat, şi chiar reuşit, inducerea
în laborator a diferenţierii celulelor pluripotente în anumite celule
specializate, utilizate pentru transplant. Aceste celule, obţinute în
laborator, se numesc celule stern pluripotente induse.
3. multipotente - au capacitatea de a se diferenţia în celule
care apartin aceluiaşi ţesut. De exemplu, celula stern hemato-
poietică adultă generează eritrocite, leucocite, trombocite. Pot fi
izolate din ţesuturi, din organismului adult.
4. ofigopotente - sunt celule care se diferenţiază în celule
care aparţin aceleiasi linii celulare. De exemplu, celula stern
hematopoietică limfoidă sau mieloidă.
5. unipotente - celule care pot genera un număr limitat de
celule şi repară ţesuturile prin înlocuirea celulelor uzate cu celule
specializate. Dau nastere unui singur tip de celulă şi au capaci-
tate de autoreplicare. De exemplu: celulele stern musculare.
Existenţa celulelor stern a fost demonstrată cu ajutorul markerilor
de suprafaţă. Celulele stern hematopoietice exprimă pe suprafaţă
CD34 şi sunt negative pentru CD38, iar celufele stern mezenchimale
exprimă pe suprafaţă STRO1. Celulele CD34+ reprezintă 2-5% din
celularitatea medulară, existând în măduvă o celulă stern hematopo-
ietică la 3 milioane de celule mononucleate. În procent mic, O, 1%,
acestea se găsesc şi in sângele periferic. Procentul celutelor CD34+
din sângele periferic creşte semnificativ prin mobilizare din măduva
osoasă, cu ajutorul factorilor de creştere şi reprezintă principala
sursă de celule stern utilizată în prezent pentru transplantul medular.

55
 Proprietăţile ceiufei stem hematopoietice sunt:
1. autoreplicarea care se referă fa capacitatea de a genera o
copie identică, una dintre celule se reintoarce în compartimentul
celulelor stern şi asigură menţinerea constantă a acestuia pe
parcursul vieţii în condiţii normale, cealaltă intrând în procesul de
diferentiere. 1

2. diferenţierea reprezintă
capacitatea celulei stern de a da
naştere progenitorilor mieloizi şi limfoizi, de a se diferenţia către
cele zece tipuri de elemente figurate.
Aplazia medulară reprezintă o afecţiune caracterizată prin
insuficienţă medulară, datorată unui compartiment celular stern
hematopoietic insuficient, redus cantitativ, care nu este capabil să
menţină în limite normale valorile elementeJor figurate în sângele
periferic. Consecinţa este reprezentată de apariţia pancitopeniei care
explică cefe trei sindroame clinice: anemic, infecţios şi hemoragipar.

Clasificare:
1. Congenitală
- anemia FANCONf - anomalii staturoponderale şi ale
membrelor superioare, hipogonadism, malformaţii ale urechii,
mafformatii
, renale
- diskeratoza congenitaf ă
- sindromul Shwachman-Diamond
- anemia aplastică familială
- anemia aplastică din sindroame nonhematofogice -
sindromul Down
2. Dobândită
Secundară - 25%
- radiaţii - expunerea fa doze mari ;n timp scurt
- medicamente ( Cloramfenicol prin reacţie idiosincrazicăt
săruri de aur, antinflamatoare nesteroidene, antiepileptice) şi
substanţe chimice (benzen, coloranţi, industria plasticelor)
- agenţi citotoxici
- virusuri: hepatitice nonA, nonB, none, HfV, parvovirus 819
(aplazia eritroidă pură)
- boli imune

56
 - reacţia grefă contra gazdă (GVHD)
- hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)
- sarcina
Idiopatică - 75%
Forma congenitală de aplazie medulară este rară, cel mai
frecvent este vorba de sindromuf Fanconi, afectiune autozomaf
'
recesivă, care în formă homozigotă dezvoltă apf azie medulară
severă până la vârsta de 8-9 ani. Singura terapie eficientă este
allotransplantul medular.
Mecanisme etiopatogenice implicate în aplazia medulară:
- mecanism direct generat de virusuri, medicamente,
iradiere, chimicale.
- mecanism indirect, amorsat de actiunea
, factorilor enu-
meraţi anterior sau de particularităţile gazdei, care declanşează
mecanisme imune ce afectează compartimentur stern hemato-
poietic, reducându-l sever.
Radiaţiile ionizante afectează atât compartimentul celulelor
progenitoare cât şi compartimentul celulelor stern. La 2-4 săptămâni
de fa iradiere, apare pancitopenie dependentă de doză, ce afectează
compartimentul celulelor progenitoare, aflate in ciclu replicativ.
Radiaţiile ionizante determină o pancitopenie care poate duce ra
moarte (dacă doza e foarte mare) sau la "restitutio ad integrum", deci
o aplazie medulară tranzitorie, similară celei induse de citostatice.
Supunerea succesivă si prelungită la radiaţii sau citostatice poate
produce mai degrabă un sindrom mielodisplazic, ce poate evolua
către leucemie acută, decât aplazie medulară. Aceasta se poate
explica prin leziunile genetice induse de expunerea repetată la doze
mici şi repetate de radiaţii sau citostatice.
Medicamentele pot induce aplazie medulară reversibilă la întreru-
perea administrarii, în funcţie de doza administrată. În această cate-
gorie intră medicamentele citostatice, antiinflamatoarele nesteroidienet
anticonvulsivantele ... Cloramfenicolul poate induce aplazie medulară
prin două mecanisme: unul dependent de doză, aplazie reversibilă la
întreruperea administrării şi altul independent de doză, care apare la
prima administrare sau la distanţă de momentul administrării medica-
mentului şi care este severă, ireversibilă (mecanism idiosincrazie).

57
 Indiferent de factorii etiologici incriminaţi, majoritatea cazurilor de
aplazie medulară rămân de etiologie neclară. Totuşi, este unanim
acceptat că mecanismul de apariţie al aplaziei medulare este unul
imun, supresia imună a celulei stern, in peste 80% dintre cazuri.
Argumente pentru teoria imună sunt: creşterea celulelor T supre-
soare care inhibă celulele hematopoietice, prezenţa unui număr cres-
cut de de limfocite T citotoxice activate! care produc cantităţi exage-
rate de interferon gama (I FN gama) şi factor de necroză tumorală
alfa (TNF alfa), două citokine care inhibă proliferarea celulelor
hematopoietice. Pe de altă parte progenitorii hematopoietici, pe
1

lângă faptul că sunt în număr redus, nu răspund la stimularea cu

factori de creştere, chiar în cantităţi crescute. În schimb, stroma
medulară a pacienţilor cu aplazie medulară este intactă, aceasta
explicând succesul allotransplantului la pacienţii cu aplazie severă.

Clinic

Manifestările clinice sunt exprimarea clinică a citopeniilor din

sângele perjferic. Bolnavul are în general o stare de nutriţie bună şi
există discrepanţe între statusul biologic, ce nu este foarte alterat, şi
parametri hematologici care sunt prăbuşiţi.
Cea mai frecventă manifestare clinică este prezenţa sindromului
hemoragipar, datorat trombocitopeniei.
Anemia se manifestă prin astenie fizică, ameţeli, toleranţă
scăzută la efort, tulburări de atentie, concentrare.
'
Granulocitopenia poate genera infecţii severe.
Evoluţia naturală a unui bolnav cu aplazie medulară severă este
gravă, numai 10% dintre aceştia supravieţuind la un an, dacă trata-
mentul este strict de sustinere. Evolutia este mai bună in cazul
J J

pacienţilor cu forme moderate sau uşoare, cu excepţia celor care

evoluează către forme severe. Singura opţiune terapeutică ce oferă
supravieţuire mai mare o reprezintă allotransplantul de celufe stern
periferice, care are însă indicaţii limitate şi mortalitate ridicată legată
de complicaţiile posttranspfant.

58
 Hemofeucograma evidenţiază bicitopenie sau pancitopenief o
uşoară macrocitoză, dar cu elemente de aspect morfologic normal
pe liniile granulocitară şi trombocitară. Reticulocitele sunt scăzute
(anemie hiporegenerativă). Prezenţa reticulocitozei şi a semnelor
hemolizei intravasculare ridică suspiciunea unei evoluţii către hemo-
globinurie paroxistică nocturnă. În formula leucocitară poate exista o
limfocitoză relativă, lipsesc însă obligatoriu celule tinere (blaşti).
Efectuarea medulogramei este obligatorie la un pacient cu bi sau
pancitopenie pentru aprecierea sectorului central şi diferenţierea cito-
peniilor de cauză centrală de cele de cauză periferice. Frecvent,
puncţia medulară la pacienţii cu aplazie medulară este însă Halbă"
(nu se extrag grunji medulari). Examenul măduvei osoase hemato-
gene în aplazia medulară presupune obligatoriu efectuarea biopsiei
osoase cu examen histopatologic. La examenul histopatologic se
descrie o măduvă săracă, cu ţesut hematopoietic care ocupă mai
puţin de 30% din secţiune şi cu:
ţesut hematopoietic restant redus, dar cu aspect morfologic
normal
ţesutmedular în care domină adipocitele, celulele stromale, fiind
prezente, în acelaşi timp, rare limfocite si plasmocite
absenţa fibrozei meduf are şi a infiltrării medulare cu alte celule
patologice
- ţesut hematopoietic nonmegalobfastic

Criterii obligatorii de diagnostic:

pancitopenie
ţesut hematoformator < 30% la biopsia osoasă

Criterii de aplazie medulară severă:

Necesită asocierea criteriului central cu minim 2 criterii periferice.
- criteriul central ;.... celularitate medulară biopsia osoasă .
<25% sau <50 % celularitate medulară, dar cu < 30% celule
hematopoietice
- criterii periferice
- granulocite <500/mm 3 ( <200/mm3 în formele foarte severe)

59
 - reticulocite <20 000/mm 3

Diagnostic diferenţial

Presupune excluderea altor cauze de pancitopenie.

Cauzele pancitopeniei
Scăderea producţiei I. fnfiltrarea măduvei osoase
- leucemii acute
- hairy celf feukemia
- mielom multiplu
- fimfoame cu invadarea măduvei
- mielofibroza
- metastaze ale unor neoplazii solide
2. Aplazia medulară
Hematopoieză 1. Sindroame mieJodisplazice
ineficientă 2. Deficit de vitamina B 12, acid folie
Creşterea distrucţiei I. Hipersplenism
periferice 2. Boli autoimune
3. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
Miefosupresia I . Posti radiere
2. Utilizarea unor medicamente mielo-
supresive

Prezenţa organomegaliilor exclude diagnosticul de aplazie me-

dulară idiopatică. Pancitopenia poate constitui o primă manifestare in
hiperspfenism, lupus eritematos sistemic sau în sindromul Evans.
Metaplazia mieloidă cu miefofibroză în stadiul fibrotic se înso-
ţeşte de o splenomegalie de gradul III, IV sau V, tablou leucoeritro-
blastic in sângele periferic.
Alte cauze de pancitopenie: anemia Biermer, hairy cefl leukemia
(pancitopenie cu neutropenie şi splenomegalie).
Cel mai important însă 1 aplazia medulară trebuie diferenţiată de
sindromul mielodispfazic forma hipocelulară şi leucemia acută forma
aleucemică (fără descărcare de braşti în sângele periferic). Exa-
menul măduvei osoase, care include examenul morfologic,

60
 imunofenotipic, citogenetic şi biologie
stabiHrea diagnosticului corect.

Principii de tratament

Tratamentul specific poate fi curativ sau paleativ.

Aplazia medulară severă:
Tratamentul aplaziei medulare este curativ numai pentru
pacienţii care pot beneficia de allotransplant medular.
Beneficiul maxim este pentru grupa de vârstă sub 20 de ani, cu
aplazie severă. Determinarea compatibilităţii cu membrii familiei
trebuie făcută rapid şi aceştia îndepărtaţi dintre donatorii de masă
eritrocitară sau masă trombocitară pentru a evita izoimunizarea.
Pentru pacienţii cu aplazie severă şi vârste intre 20-50 de ani,
prima indicaţie este tot allotransplantul medular, dacă pacientul are
un status biologic bun şi există un donator compatibilf dar cu
morbidjtate şi mortalitate mai mari, astfel încât fiecare caz în parte
trebuie evaluat în ceea ce priveşte balanţa risc/beneficiu.
Avantajele aflotransplantului medular in aplazia medulară
severă:
- reuşeşte corectarea hematopoiezei deficitare
- supravieţuirea pe termen lung aproximativ 80%-90% ( cu
donator HLA identic)
- majoritatea pacienţilor se vindecă prin allotransplant medular
Restrictii:
'
- vârsta sub 50 de ani (in continuă creştere datorită progreselor
efectuate în îngrijirea pacienţilor allotransplantaţi)
- dificultatea găsirii unui donator identic pentru 70% dintre
pacienţi
- 25-40% risc de reacţie grefă contra gazdă
Allotransplantul medular işi menţine superioritatea asupra teapiei
imunosupresoare, chiar in cazul unui donator compatibil neînrudit.
Pentru ceilalţi pacienţi, care nu au indicaţie de allotransplant sau
nu au donator compatibil şi nu pot beneficia de alfotransplant medu ...
Iar, terapia este imunosupresoare. Se utilizează terapia cu globulină
antitimocitară, 40 mg/kg/zi, 4 zile administrată intravenos prin perfu-
zie cu durată de 12-18 ore şi Cicfosporină (Neoraf) administrată per

61
 os, 12 mg/kg/zi, continuu maxim 2 ani, doza putând fi redusă ient,
după obtinerea răspunsului. Fiecare doză de globulină antitimocitară
necesită premedicaţie cu metilprednisolon i. v. 1 mg/kgc, un antihista-
minic şi, dacă este cazul, masă trombocitară pentru menţinerea nu-
mărului de trombocite peste 20.0QQ...30.000/mm 3• Premedicaţia este-
importantă pentru prevenirea reacţiilor adverse imediate (rush, hipo-
tensiune arterială, şoc anafilactic, sindrom de detresă respiratorie
acută) sau tardive (boala serului care apare intre zilele 7-14 de la
iniţierea administrării, manifestată prin artralgii, mialgii, febră, rush). ·
Utilizarea imunosupresoarelor este paleativă şi nu curativă.
Răspunsul se obţine lent, între 4-12 săptămâni şi, în majoritatea
cazurilor este tranzitoriu. Aproximativ 60-70% dintre pacienţi intru . .
nesc criteriile unui răspuns complet la 6 luni de la iniţierea terapiei
(independenţă de transfuzii, granulocite >1500/mm 3 şi trombocite
>150 OOO/mm 3). Răspunsuri superioare, de până la 90% răspunsuri
complete la 6 luni, se obţin prin asocierea fa terapia imunosupre-
soare a Eltrombopag (agonist al receptorului pentru trombopoietină -
leagă şi stimulează receptorul pentru trombopoietină). Jumătate din-
tre pacienţii recăzuţi răspund la o a doua cură cu imunosupresoare.
Pacienţii care urmează terapie imunosupresoare, pot evolua
către HPN, sindrom mielodisplazic sau leucemie acută. Această
evoluţie a aplaziei medulare către o boală clonală, sugerează o
fragilitate a sistemului hematopoietic, trăsătură comună tuturor
formelor de aplazie.
Aplazia medulară nonseveră nu are indicaţie de aHotransplant
medular, opţiunile terapeutice fiind:
- watch a nd wait.
- androgenii, care cresc sensibilitatea celulelor hemato-
poietice la factorii de creştere şi stimulează producţia endogenă
de eritropoietină. Rata de răspuns este limitată, 45%, rezultatele
sunt tranzitorii, necesitând 6-1 O luni de tratament. Administrarea
lor se însoţeşte de efecte adverse importante.
- tratament imunosupresiv ra pacienţi selectaţi, care evolu-
ează către forme severe.
Corticoterapia, 1 mg/kgc/zi timp de 2-3 luni, este indicată având
în vedere mecanismul imun al aplaziei, dar, în general, pe perioade
scurte. Dacă nu se obtin rezultate se întrerupe având in vedere
f

62
 efectele adverse care pot apăreaţ fiind necesară o atentă cântărire a
raportului risc/beneficiu.
Tratamentul suportiv presupune corectarea valorilor hemoglo-
binei prin administrarea de masă eritrocitară izogrup, antibioterapie
cu spectru .larg, masa trombocitară, la pacienţii cu trombocitopenie
sub 10 000/mm 3 sau sub 20 000/mm 3 , dacă ~xistă sindrom hemo-
ragipar clinic manifest.
Eficienţa factorilor de creştere este limitată de lipsa sensibilităţii
celulelor hematopoietice la acţiunea acestora.
În cazul terapiei substitutive îndelungate, se poate lua în caJcuJ
terapia chelatoare cu Desferal, pentru a preîntâmpina instalarea
hemocromatozei secundare şi a complicaţiilor legate de aceasta.

Bibliografie selectivă:
1. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Guidelines for the diagnosis
and management of adult aplastic anaemia. British Journal of
Haematology, 2016, 172, 187-207.
2. Bacigalupo A., Socie G., Hamljadi R.- M. Et al. Current
outcome of HLA identical sibling vs unrelated donor transplants în
severe aplastic anemia: an EBMT analysis. 2013; Blood, 122, 21.
3. Garson J.L, Grossman B.J, Kleinman S et aJ. ClinicaJ
Transfusion Medicine Committee of the AABB. Red blood cell
transfusion: a clinical practice guideline from the AABB*. AnnaJs of
Internai Medicine, 2012; 157, 49-58.
4. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J et al. Guidelines for the
diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol
2009; 147(1 ): 43-70.
5. Rov6 A, Tichelli A, Dufour C. Diagnosis of acquired aplastic
anemia. Bone Marrowîransplant2013; 48(2): 162-167.
6. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired apfastic
anemia. Blood 2012; 120(6): 1185-1196.
7. Tichelli A, Marsh JC. Treatment of aplastic anemia în elderfy
patients aged >60 years. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 180.
8. Singh P, Kamath A. P, Sinha A et al. Aplastic Anemia - A
Quick Review. J Cancer Prev Curr Res 2017, 7(5): 00251.

63
 9. Tawns.ley OM, Scheinberg Pf WînkJer T. EJtrombopag Added
to Standard lmmunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med.
2017;376: 1540-50.
1O. Bezie M, Mesfin Y, Biyazen H. Stern CeU Biology and its
Rofe în Regenerative Medicine: A Concept Shaping the Future of
Medicine. J Regen Med 2016, 5:1.

64
 I

Leucemiile acute sunt boli maligne care se dezvoltă din cefufefe

stern hematopoietice sau progenitorii hematopoietici limfoizi sau
mieloizi.
Transformarea malignă este un proces multistep, care presu-
pune acumularea de anomalii genetice dobândite, cu caracter
nonletal, la nivelul unei celule stern hematopoietice sau a unui
progenitor care capătă proprietate de autoreplicare.
Genele implicate în apariţia neoplaziilor pot fi inductoare ale
fenotipului malign (oncogene) sau supresoare ale fenotipului malign
(antioncogene). Oncogenele sunt variante anormale, patofogice a
unor gene normale care se numesc protooncogene. Prin mutaţii ale
acestor protoncogene iau naştere oncogenele, care au caracter
dominant ( este suficientă Jezarea unei singure alele pentru a se
exprima). Proteinele codificate de oncogene sunt proteine anormale
care interferă cu proliferarea, diferenţierea, maturarea, apoptoza
celulară ... , dereglând astfel ciclul celular. Antioncogenele sunt gene
normale cu rol în supravegherea genomului uman, cea maj
cunoscută dintre acestea fiind p53, numită şi „gardianul genomului".
Rolul acestora este de a îndepărta celulele care dobândesc mutaţii
genice ireparabile, inducând apoptoza acestor celule. Antioncoge-
nele au caracter recesiv (este nevoie de lezarea ambelor alele
pentru a se exprima).
Aşadar, in feucemme acute, anomaliile cromozomiale sau gene-
tice dobândite, rearanjamentele genetice sau alterarea expresiei
unor gene sunt implicate în dereglarea proliferării, diferenţierii, matu-
rării şi supravieţuirii celulare. Consecinţele sunt rată înaltă de prolife-
rare, cu proliferare clonală indefinită, blocarea maturării, inhibarea
apoptozei. Evoluţia clonei maligne este marcată de noi anomalii
genetice, ce vor genera leziuni celulare noi cu implicaţii in expansiu-
nea şi agresivitatea neoplaziei, iar la nivel clinic cu apariţia rezis-
tentei la tratament.
'
Schema activării celulare presupune existenţa unui stimul
(ligand), a receptorului pentru ligand, implicarea mecanismelor care
transmit informaţia de la membrană fa nucleu (mecanisme transduc-

65
 ţionale) şi mecanisme de decodare a informaţiei (transcripţionale),
totul finalizând in codificarea sintezei unor proteine care modulează,
apoptoza, diferenţierea, maturarea şi multipficarea cefufară. la toate ·
cele patru nivele pot apare deregf ări determinate de anomalii
citogenetice sau moleculare care să transforme genele ce codifică
aceste elemente în oncogene. în leucemiile acute, principalele căi
patogenice implicate sunt cele care interferă cu mecanismele
transducţionale şi transcripţionafe.
Leucemogeneza presupune ipoteza double hit, care înseamnă
acumularea de leziuni genetice care au impact în inducerea avanta-
jului de proliferare (mutaţie de clasa I) şi în blocarea capacitătii de
diferenţiere (mutaţie de clasa li).
În leucemia acută, clona malignă inhibă/sufocă hematopoieza
normală prin acumularea de celule tinere, blaşti, peste 20% la nivelul
măduvei osoase hematogene, iar, ra nivelul sângelui periferic, apar
citopenii (anemie, granulocitopenie, trombocitopenie) şi hiatus leuce-
mie (blaşti şi elemente mature cu absenţa formelor intermediare).

Etiopatogenie

- Ipoteza radiaţiilor ionizante - expunerea repetată la doze

mici care induce alterări genetice/ cromozomiale.
- Infecţiile virafe: a fost demonstrată cu certitudine implica-
rea retrovirusurifor în Jeucemogeneza aviară.
Human T feukemia virus 1 (HTLV1 ), inrudit HTLV3 {HIV),
este un virus cu răspândire endemică în zona caraibiană şi sudul
Japoniei. Se asociază cu leucemia/limfom de tip T a adultului,
care se poate prezenta ca forme acute, subacute, cronice sau
smoldering.
- Factorii genetici şi congenitali - sindrom Down, anemia
Fanconi, afecţiuni care presupun fragilitate cromozomială
- Asocierea cu expunerea la substanţe chimice:
o benzen - induce iniţial un sindrom mielodisplazic
care ulterior poate evolua către ,eucemie acută
o alchifanţi (Clorambucil, Melfalan, Cariofosyne) -
determină leucemii acute secundare caracterizate
prin anomalii afe cromozomilor 5 şi 7 cu prognostic

66
 nefavorabil, apar 3
incidenţă la 7 ani de la expunere
o derivaţii de epidopofilotoxină (Etoposid) - pot
induce leucemie acută cu caracter monocitar la
aproximativ un an de la expunere.
Leucemiile acute mieloblastice sunt boli maligne heterogene din
punct de vedere clinic, biologic şi molecular.
Leucemiile acute mieloblastice, in 48% dintre cazuri, prezintă
cariotip normal la examenul citogenetic convenţional. În restul de
52% dintre cazuri, există o serie de anomalii citogenetice recurente
asociate leucemmor acute mieloblastice, unele conferind prognostic
favorabil t(8; 21 ), t(15; 17), inv cromozomului 16, altele nefavorabil:
11 q23, del 5 1 def 7.
Categoria leucemiilor acute mieloblastice cu cariotip normal, pot
prezenta anomalii moleculare cu impact prognostic important, care
pot influenţa strategia terapeutică. De aceea, pentru stratificarea
riscului prognostic, investigaţiile citogenetice şi moleculare sunt
obligatorii, la diagnostic, rezultatele acestora încadrând pacientul în
una dintre grupele prognostica cu risc scăzut intermediar sau
crescut, în funcţie de care se stabileşte abordarea terapeutică.
în leucemiile acute nonmieloblastice există anomalii numerice:
hiperdiploidia peste 50 cromozomi sau tetradiploidia au prognostic
favorabil şi hipodiploidia are prognostic nefavorabil. T(9;22) cu
prezenţa cromozomului Ph1 şi p190 detectată la examenul de biolo-
gie moleculară, se asociază cu prognostic foarte grav in l_eucemia
acută limfoblastică. O altă anomalie cu prognostic negativ în
leucemia acută limfoblastică este t(4; 11 ).

Clasificarea Ieucemiilor acute

Clasificarea morfologică (FAB - fraco-americano-britanică) a

leucemiilor acute, deşi veche, este încă folosită.

Clasificarea FAB a LAL

LAL 1 - este mai frecventă la copil, are prognostic favorabil.
Peste 75% din populaţia blastică are următoarele caracteristici
morfologice: blaşti de dimensiuni mici, cu cromatină nucleară

67
 condensată, cu nucleol slab vizibH sau care nu se vede, cu
.
citoolasmă bazofilă în cantitate redusă.
.

LAL2 - este mai frecventă la adult, are prognostic mai

rezervat. Aspectul populaţiei bfastice este neomogen, blaşti de
dimensiuni diferite, cu nucfeu rotund, cu 1-2 nucleoli vizibili, cu
cromatină mai faxă şi cu citoplasmă mai abundentă, agranulară.
LAL3 - rară, 2-3% dintre cazuri, forma feucemică a limfo-
mului Burkitt. Morfologic celule blastice de dimensiuni mari, cu
cromatina laxă, cu nucleoli vizibili, caracteristica morfologică fiind
prezenţa unor vacuole în citoplasmă, rămase în urma spălării
imunoglobulinelor în procesul de fixare al lamei.

Clasificarea FAB în LAM:

LAMO - cu blaşti nediferenţiaţi, diagnosticul poate fi stabilit
imunofenotipic, celulele blastice exprimând pe suprafaţă CD33,
CD34 (marker de celulă stern).
LAM1 - fără diferenţiere, >3% dintre celule sunt mielope-
rodidazo-pozitive (MPOX+ ), unii blaşti au granulaţii azurofife sau
chiar corpi Auer.
LAM2 - prezenţa unei diferenţieri dincolo de promielocit,
granulaţii azurofile mai frecvente în populaţia blastică şi corpi
Auer. Poate asocia t(8; 21) cu prognostic favorabil.
LAM3 - promielocitară, uşor de recunoscut morfologic -
blaşti de dimensiuni mari, cu numeroase granulaţii şi corpi Auer
dispuşi în „litere chinezeşti" sau „că beţele de chibrituri". Aceasta
reprezintă varianta clasică, ce asociază t(15;17), cu prognostic
favorabil. Există şi M3v (variantă), În care blaştii sunt de dimen-
siuni mici, granulaţiile de asemenea, fiind vizibile numai in
microscopia electronică. Evoluează cu număr scăzut de leuco-
cite şi se poate complica cu coagulare intravasculară diseminată
(CID), compficaţie evitată prin administrarea in primele zile de
tratament, înaintea terapiei citostatice a acidului alftransretinoic
(ATRA, Vesanoid), substanţă cu proprietăţi reversoare. Poate
apare, ca şi complicaţie a tratamentului cu A TRA, sindromul aci-
d ului retinoic (dispnee, retenţie hidrică, sindrom de leucostază
pulmonară) care se tratează prin administrarea de
Dexametazon.

68
 - mielomonocitară - prezenţa
blaşti de linie mieloidă şi monocitară. Morfologic mielobfaştii au
caracterele descrise anterior. Blaştii de linie monocitară sunt de
dimensiuni mai mari, citoprasma este mai abundentă, cromatina
laxă. Asociază frecvent inv cr16, cu prognostic favorabil.
LAM5 - forma monocitară pură, are două subtipuri: slab
diferenţiată sau monoblastică (70-80% dintre celule au caracter
de celulă tânără, cu nucleu mare, nucleoli vizibili cu aspect
vacuolar) şi varianta diferenţiată (pe lângă monoblaşti care se
găsesc intr-un procent mai redus există şi promonocite şi
monocite). Această formă se caracterizează prin infiltrate
periferice cutanate şi hipertrofii gingivale.
LAM6 - eritroleucemîa, rară, >50% din elementele medulare
aparţin liniei eritroide + minim 20% din populaţia noneritroidă
trebuie să aibă caracter de blast. Există anomalii multiple,
morfologice ale liniei eritroide, megafoblastoză, anomalii nuclea-
re, celule cu 2 nuclei. lmunofenotipic gficoforina A este pozitivă
(marker de suprafaţă al celulelor seriei eritroide).
LAM7 - megacariobrastică, celulele blastice au caracter
nediferenţiat, se asociază cu fibroză medulară. Blaştii sunt
MPOX negativi, dar pozitivi pentru peroxidaza pfachetară.
lmunofenotipic sunt prezenţi markerii CD41 t CD61.

Progresele înregistrate in ultimii ani în ceea ce priveşte

caracterizarea citogenetică şi moleculară a leucemiifor acute sunt
regăsite în ultima clasificare a leucemiilor acutef elaborată de
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (World Health Organisation, WHO)
in 2016, în care sunt incluse entităţi noi, unele provizorii, asociate
unor anomalii citogenetice sau moleculare.

Clasificarea WHO a LAM (2016)

1. LAM cu anomaJii citogenetice recurente

LAM cut (8; 21 )(q22; q22.1 ); RUNX1-RUNX1T1
LAM cu inv (16)(p13.1 q22) sau t (16; 16)(p13.1; q22);
CBFB-MYH11
LAP cu PML-RARa

69
 LAM cu t (9; 11 )(p~1.3; q23.3 ); MLL T3-KMT2A
LAM cut (6; 9)(p23; q34.1); DEK-NUP214
LAM cu inv (3)(q21.3q26.2) sau t (3; 3)(q21.3; q26.2);
GATA2, MECOM ,
LAM megakariobfastică cu t (1; 22)(p13.3; q13.3);
RBM15-MKL 1
Entitate provizorie: LAM cu BCR-ABL 1
LAM cu mutatii ale NPM1
'
LAM cu mutatii bialelice CEBPA
'
Entitate provizorie: LAM cu mutaţii RUNX1
2. LAM cu modificări mielodisplazice
3. LAM secundară terapiei - alkilante, inhibitori de
topoizomerază, iradiere
4. LAM NOS fără altă încadrare
LAM cu minimă diferentiere
'
LAM fără maturatie
'
LAM cu maturatie
'
LA miefomonocitară
LA monoblastică/monocitară
Eritroleucemia
LA megakarioblastică
LA bazofi lică
Panmieloza acută cu mielofibroză
5. Sarcomul mieloid
6. Mieloproliferări asociate sindromului Down
Miefopoieza anormală tranzitorie
Leucemia mieloidă asociată sindromului Down
Clasificarea WHO 2016 recunoaşte, în cadrul neoplaziilor
hematologice şi categoria leucemiifor acute cu linie de proliferare
ambiguă (bifenotipice ).

Clasificarea WHO a LAL (2016):

Leucemia acută/limfomul limfoblastic B

Leucemia acută/limfomul rimfoblastic, NOS
Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu anomalii citoge-
netice recurente

70
 Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu t (9; 22)(q34.1;
q11.2); BCR-ABL 1
Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu t (v; 11 q23.3)
Leucemia acută/limfomul Hmfoblastic cu t (12; 21)(p13.2;
q22.1)
Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu hiperdiploidie
Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu hipodiploidie
Leucemia acută/limfomul fimfoblastic cu t (5; 14)(q31.1;
q32.3)
Leucemia acută/limfomul fîmfoblastîc cut (1; 19)(q23; p13.3)
Entitate provizorie: Leucemia acută/limfomuf limfoblastîc,
BCR-ABL 1-like
Leucemia acută/limfomul limfob/astic T
Entitate provizorie: Leucemie acută limfoblastică cu celule
precursoare early T
Entitate provizorie: Leucemia acută/fimfomuf Jimfoblastîc cu
celule NK

Clasificarea imunofenotipică în LAL

Identifică două categorii de leucemie acută limfoblastică: LAL cu

precursori de lin ie B (85%) şi cu precursori de linie T ( 10-15% ).
Fiecare dintre acestea cuprinde mai multe entităţi, in funcţie de
echivalentul celular identificat în ontogeneza limfoidă normală cu
care hemopatia are similitudini morfologice, imunofenotîpice şi de
biologie moleculară.

I. LAL nonT sau 8

1. LAL-pre B care cuprinde:
a) LAL pro 8 sau pre 8 timpuriu (CD34, HLA-DR, TdT,
CD19, CD22 intracitoplasmatic. Lipsesc lanţurile grele
intracitoplasmatice şi antigenul CALLA);
b) LAL pre pre 8 acelaşi imunofenotip la pre B şi în plus are
CD10 sau antigenul CALLA pozitiv, sunt prezente
rearanjamente ale lanţurilor grele ale imunoglobulinelor
de suprafaţă;
c) LAL pre B are aceleaşi antigene, plus CD1, lanţuri µ

71
 intracitoplasmatic. Prezintă rearanjamente are genelor
care codifică sinteza lanţurilor grele. Nu exprimă lg de
suprafaţă.
2. LAL-8 corespunde LAL3 din clasificarea FAB, exprimă
markeri de linie B şi in plus CD37. Caracteristică este
expresia fg de suprafaţă (lgM), caracteristică ce apropie
celula de o celulă matură. Clinic evoluează cu masă tumorală
mare, asociază t(8; 14), prognostic nefavorabil şi reprezintă
aproximativ 3% dintre cazurile de LAL.
li. LAL-T care cuprinde:
a) LAL pre T - 80% dintre cazuri, corespunde stadiului de
protimocit (Tdt, CD34 şi HLA-DR moştenite de fa celula
stern şi in plus CD?, CD2, CD3 intracitoplasmatic şi COS.
Prezintă rearanjamente ale genelor ce codifică TCR;
b) LAL-T comun exprimă markerii menţionaţi anterior şi în
plus CD1 marker de timocit, pfus CD4, CDB. Nu prezintă
receptorul pentru antigen al limfocitului T (TCR) pe
suprafaţa celulelor;
c) LAL-T HTLV1 este tipul de origine virală. Celula
proliferantă este limfocitul T activat, care exprimă pe
suprafaţa TCR a şi f3.

Clinic

Debutul simptomatologiei este de dată recentă, zile sau săptă­

mâni. Pacienţii pot prezenta unul, două sau toate cele trei sindroa-
me: anemic, infecţios şi hemoragipar, expresia clinică a citopeniilor
datorate insuficienţei medulare generată de infiltrarea cu bfaşti
leucemiei a măduvei osoase hematogene.
Tot clinic, poate fi prezent sindromul infiltrativ, ca în LAM5 (hiper-
trofii gingivale, splenomegafie, determinări cutanate - leucemide,
sindrom Sweet - dermatoza acută neutrofHică, cloroame), LAL-T
(adenopatii mediastinale importante) sau LAL-8 (adenopatii} spleno-
megaHe, infiltrarea SNC). Datorită expansiunii măduvei osoase
hematogene pacienţii pot acuza dureri osoase generalizate, în
special în formele limfobfastice. Sindromul de Jeucostază cerebrală
sau pulmonară pot fi prezente de la debut, in cazurile cu număr mare

72
 de leucocite la diagnostic, peste 100.000 leucocite/mm 3, datorită
faptului că blaştii leucemiei sunt rigizi şi nu pot străbate vasele de
dimensiuni mici.
Pot apare determinări fa nivelul sistemului nervos central (menin-
gita leucemică) sau testiculare, numite "sanctuare", în special în
leucemia acută limfoblastică. În evoluţie, pot rămane celule cu
capacitate tumorigenă la nivelul acestor "sanctuare", deoarece cito-
staticele folosite în inducţia remisiunii complete nu pătrund fa aceste
nivele. Persistenţa celulelor maligne în "sanctuare" este responsabilă
de recăderi, care apar ulterior obţinerii remisiunii complete de boală.

Paraclinic

Se evidenţiază bicitopenie sau pancitopenie cu prezenţa de

celule tinere (blaşti) în sângele periferic, cu evidenţierea hiatusului
leucemie in formula leucocitară (blaşti şi elemente mature, fispsind
formele intermediare de maturare), care trădează un blocaj sau arest
de maturaţie. ElementeJe celulare mature prezente pe frotiul de
sânge periferic reprezintă rezultatul hematopoiezei normale restante.
Indiferent de procentul de bJaşti prezenţi în sângele periferic,
diagnosticul de leucemie acută se stabileşte pe examenul măduvei
osoase hematogene care evidenţiază infiltrat cu cefule tinere,
blastice într-un procent mai mare de 20%.
Investigaţiile uzuale, evaluarea funcţiilor hepatică şi renală, dozarea
acidului uric seric, a LOH-ului seric, indicator al masei tumorale, testarea
virală pentru virusurile hepatitice B, C şi testare HIV, teste de coagulare
şi screening pentru CID, ecografia cardiacă cu determinarea fracţiei de
ejecţie a ventriculului stâng completează investigaţiile obligatorii la
diagnostjc. Pentru pacienţii high risk, tineri sub 45 de ani, uneori până la
60 de ani în funcţie de comorbiditati, cu indicaţie de allotransplat
medular în prima remisiune completă, la diagnostic, se va efectua
tipizarea HLA şi se va demara identificarea unui donator HLA compatibil
înrudit sau, în lipsa acestuia, a unui donator neînrudit.
După stabilirea diagnosticului de leucemie acută este foarte
importantă diferenţierea LAM-LAL şi stabilirea cu certitudine a subti-
pului de leucemie acută pentru încadrarea într-o grupă prognostică,
în vederea alegerii strategiei terapeutice corecte.

73
 1. etapa examenului morfologic: descrierea bfaştilor leucemiei
pe frotiurile de măduvă osoasă hematogenă şi sânge
periferic colorate Giemsa. În general, miefoblaştii sunt de
dimensiuni mai mari comparativ cu limfobfaştii, au nucleu cu
cromatină nucleară mai laxă, nucleoli vizibili in număr mare
(3-4), citoplasma mai abundentă, care poate conţine granu-
laţii azurofile sau corpi Auer. Limfobfaştii au raport nucfeo-
citoplasmatic în favoarea nucleului, nucleu cu cromatină
nucleară condensată, nucleoli invizibili sau in număr mic ( 1-
2 ), citoplasmă puţină, bazofilă, agranufară, dispusă ca un
inel perinucfear. Singurul criteriu morfologic de diferenţiere
sigură este reprezentat de prezenţa corpilor Auer, celelalte
având caracter orientativ (bfaştii care au corpi Auer sunt
sigur miefoblaşti).
2. etapa examenului citoenzimatic - mieloperoxîdaza, negru
Sudan B pozitive în miefoblaşti, esterazefe nespecifice
caracteristice seriei monocitare (pozitive în LAM4, LAM5),
peroxidaza pfachetară pozitivă în LAM7, reacţia PAS pozitivă
in LAL. Nu totdeauna reactiile
, citoenzimatice sunt edificatoa-
re. De exemplu blaştii din LAMO, nediferenţiaţi, sunt MPOX
negativi, la fef LAMS, LAM7. Reacţia PAS este pozitivă în
limfoblaşti, dar este pozitivă şi in LAM6 (eritroleucemia).
3. etapa imunofenotipică - evidenţiază markerii de suprafaţă cu
ajutorul flowcitometriei. Markerii de linie mieloidă sunt CD 13,
CD33, HLA-DR, CD117. Markerii de linie limfoidă 8 sunt
CD19, CD22, iar de linie T CD2, CD7. în feucemiile acute
apar exprimaţi şi markeri de imaturitate cum sunt: CD34
marker de celulă stern hematopoietică, CD10 (CALLA -
antigen comun leucocitar- marker exprimat în majoritatea
leucemiilor acute limfobfastice, în anumite neoplazii limfoide
cu imunofenotip imatur şi pe progenitorH limfoizi normali) şi
TdT (deoxinucleotidiltransferaza terminală), exprimat pe
limfoblaşti.
4. etapa examenului citogenetic - cu valoare mai mult prognos-
tică. Din punct de vedere al anomaliilor citogenetice identifi-

74
 cabile la analiza cariotipică există două categorii de leucemii
acute mieloblastice: 52% cu cariotip anormal şi 48% cu
cariotip normal. Anomaliile citogenetice recurente cu prog-
nostic favorabil sunt t(8;21 ), t(15;17\ inv16, cu prognostic
nefavorabil def5, del7, t(9;22), cu prognostic intermediar
trisomia 8.
5. etapa examenului molecular - utilizarea tehnicilor de biologie
moleculară au arătat o mare diversitate din punct de vedere
molecular a leucemiilor acute cu cariotip normal, la exa-
menul citogenetic convenţional. Anomaliile moleculare pot fi
cu prognostic favorabil mutaţie NP~ 1 (nucfeofosmina) pre-
zentă în 45%-62% din cazuri (localizată pe cromozomul 5,
q35), cu prognostic nefavorabil mutaţie FL Î3 (gena ce codi-
fică receptor FL T 3 din famiHa tirozinkinazelor) prezentă in
23%-33% (focalizată pe cromozomul 13, q12), duplicaţie în
tandem MLL prezentă în 5%-10% (localizată pe cromozomul
11, q23). 60 % dintre pacienţii cu mutaţie NPM1 au prog-
nostic favorabil, supravieţuind peste 11 ani. NPM1 are prog-
nostic favorabil chiar şi la pacienţii vârstnici, > 70 de ani, pre-
zenţa mutaţiei NPM 1 fiind factor independent de prognostic
favorabil. Dacă mutaţia NPM 1 se asociază însă cu mutaţie
FL Î3, prognosticul este nefavorabil.

Prognostic

Coroborând examenul citogenetic şi molecular se identifică trei

grupe prognostice în leucemia acută mieloblastică:
I. prognostic favorabil - t{8,21 ), t(15;17), inv16, cariotip normal
cu NPM+, cariotip normal cu CEBPA pozitiv (cere binding
factor - factor de transcripţie) şi absenţa mutaţiei FLT3.
2. prognostic intermediar - trisomia 6, 8, 21, 22.
3. prognostic nefavorabil - del5, def?, 11 q23, t(9;22), anomalii
complexe de cariotip, FL T3 pozitiv+/- NPM.
Anomalii citogenetice şi moleculare în leucemia acută limfoblastică:
LAL3 - t(8;4 ), t 2;8), t(8;22). T(9;22) este prezentă fa 25-30% dintre
cazurile de fa adult şi reprezintă factorul de prognostic cel mai
nefavorabil. Alte anomalii cu prognostic nefavorabil t(4;11 ), rearanja-

75
Ţ, ~,~-,-~.-•· -~- ,.,..,,_..,,_,_,~----~,-----.-,-~ - - - - ~,-~--~ ~•,-•••-,-,-•r•••...,.-•,-se~-•-~•-•SS•.....,.,•••~C~~,~•-~,r-""Oc~ -~••-"~--•-<-,-,<-.,~,-•-,,.--,-,..,...,-,_•<•~--.---•••~>•••.,•-• •••~,.-,............,,,,.,............. _,-,~-•• •-•~•,.."-~,-",~,•,.,.__._,__, _____ , ~ ~ - ~ - ~ • ~ • - - , " " - - • - ~ - - . . - , , . ~ ..-•--• ••~_,....,.,.. _ __

mente ale genei MLL 1 cu supravieţuire scăzută (20%).

Mai frecventă la copii, hiperploidia > 50 cromozomi şi t(12;21) au
prognostic favorabil, iar hipopfoidia, t(4; 11) şi mai ales t(9;22) au
prognostic nefavorabil şi sunt mai frecvente la adulţi.
Pe lângă factorii genetici şi moleculari, în feucemiile acute există
o serie de alţi factori cu potenţial prognostic.
Alti factori cu impact prognostic negativ în LAM:
Factori legaţi de pacient
- vârsta > 50 ani
~ boli asociate - procent crescut de decese în timpul
tratamentului de inductie
'
- statusuf de performanţă ECOG 3-4
Factori legaţi de caracteristici ale LAM
- formele secundare I de novo
- Mo, MS, M6, M7, M3 varianta microgranulară
- imunofenotiparea: prezenţa CD34
Factori legaţi de masa tumorală
- leucocitoză (>100.000/mm 3) în momentul diagnosticului
- sindrom tumoral (hepato-/splenomegalie) la diagnostic
Factori legaţi de rezistenţa celulelor Jeucemice la citostatice
- prezenţa unor markeri ai chimiorezistenţei - gficoproteina
P(MDR-1)
- absenţa obţinerii remisiunii comprete după 21 de zile
Alti factori cu impact prognostic in LAL:
- eşecul obţinerii remisiunii comprete după 21 zile
- leucocite >30 000/mm 3 in LAL 8
- leucocite >100 000/mm 3 in LAL T

concluzie, in faţa unui pacient cu susp1c1une de leucemie

în
acută, pentru confirmarea diagnosticului, este obligatoriu de efectuat
puncţia aspiraţie medulară, din aspiratul medular efectuându-se:
I. examen morfologic
2. examen citoenzimatic
3. examen imunofenotipic
4. examen citogenetic
5. examen de biologie moleculară

76
 Alte entităti care trebuie diferentiate de leucemia acută:
' f

1. reacţiile feucemoide care apar în infecţii severe, neoplazii.

Leucocitoza este moderată, formuf a leucocitară deviată fa
stânga cu absenţa hiatusului feucemicf examenul MO
stabileşte diagnosticul de ceritudine
2. sindroame mielodisptazice - blaşti în MO intre 5-19%
3. mononucleoza infectioasă
1

4. reumatismul articular acut (LAL la copii)

5. alte cauze ale bi/pancitopeniilor
Foarte importantă este diferenţierea LAM - LAL şi încadrarea
pacientului în una dintre grupele prognostice, ambele stabilind
atitudinea terapeutică.

Principii de tratament

Tratamentul in leucemia acută cuprinde terapia de susţinere şi

terapia de fond.
Terapia de sustinere:
Măsurile generale se referă la izolarea pe cât posibil a pacien-
tului, igiena riguroasă a cavităţii bucale (gargară cu soluţii antisep-
tice), limitarea pe cât posibil a vizitelor aparţinătorilor şi personalului
non-medical, instalarea unui cateter central in caz că se preconi-
zează chimioterapie agresivă, utilizarea măştilor de către toţi cei care
vizitează pacientul.
Pentru corectarea valorilor hemoglobinei se administrează masă
eritrocitară la valori ale hemoglobinei < 8 g/df, sau între 8 şi 1O g/dl
dacă anemia nu este tolerată.
Masă trombocitară la valori ale trombocitelor <10.000/mm 3, sau
la valori mai mari dacă există sindrom hemoragipar clinic manifest.
Administrarea plasmei se justifică la pacienţii cu leucemie acută care
prezintă coagulopatie de consum.
Antibioterapia se poate administra profilactic (Ciproffoxacin,
Fluconazol), empiric, până fa aflarea rezultatelor hemoculturilor,
uroculturilor şi a antibiogramei (Cefafosporine de generaţia III +
aminoglicozid + antifungic) şi ţintită conform antibiogramei.

77
 Hidratare şi MiJurit pentru corectarea hipe;uricemiei şi p;evenirea
sindromului de liza tumorală la pacienţii cu număr mare de leucocite
la diagnostic (>1 00.000/mm 3).
Leucocitoza > 100. 000/mm3 la diagnostic, sau o creştere foarte
rapidă a numărului de leucocite în primele zile de la diagnostic sunt
asociate cu complicaţii severe de organ datorită fenomenelor de
leucostază, în special leucostază pulmonară şi cerebrală. În aceste
condiţii, se impune citoreducţia de urgenţă, înainte de începerea
chimioterapiei de inducţie a remisiunii complete. Riscul de leuco-
stază este mai mare în leucemia acută mieloblastică. Citoreducţia de
urgenţă se poate face fie prin leucafereză, fie prin doze mari de
Hidroxiuree (3-6 g/zi). Citoreducţia poate determina instalarea sin-
dromului de liză tumorală, manifestat prin hiperuricemie, insuficienţă
renală acută, hiperpotasemie, hiperfosfatemie şi hipocalcemie. Pen-
tru prevenirea sindromului de liză tumorală, care poate duce la dece-
sur pacientului, sunt obligatorii: hidratarea corespunzătoare, stimula-
rea diurezei, alcalinizarea urinii, administrarea de alopurinol pentru
corectarea hiperuricemieit corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Terapia de fond:
Obiectivul terapiei de fond la tineri este curabifitatea, care se
poate obţine atât prin pofichimioterapie cât şi prin aflotransprant de
celule stern periferice. Primul pas în obţinerea vindecării este
reprezentat de obţinerea remisiunii complete, definită ca:
- restabilirea statusului bolnavului dinaintea îmbolnăvirii
aspect normal al hemoleucogramei cu formula leucocitară
-
normală (absenţa blaştilor in sângele periferic, Hb>10 g/dl,
granulocite >1 500/mm 3, trombocite >1 00.000/mm 3)
- blaşti în măduva osoasă <5%.
Remisiunea completă nu echivalează cu vindecarea (reprezintă
reducerea masei tumorale de la 1012 la 109 celule neoplazice) şi de
aceea terapia trebuie continuată: in cazul LAM cu terapie de
consolidare, iar în cazul LAL sunt obligatorii alte trei etape:
... profilaxia SNC
- consolidarea precoce
- terapia de menţinere a remisiunii complete.

78
 Tratamentul de fond LAM:
În LAM, la pacienţii tineri, fa care intenţia terapiei specifice este
curativă, cura de inducere a remisiunii complete este ldarubicin 12
mg/m 2 zilele 1, 3, 5 sau Daunorubicin 60mg/m 2 zilele 1-3 + Citarabină
(în pev continuă, 24 ore), 100-200 rng/m 2 , zilele 1-7. Protocolul de
inducere a remisiunii complete este agresiv şi este urmat de o fază
de pancitopenie severă, cu un maxim între zilele 12-14 de la iniţierea
terapiei. În această perioadă, pacientul necesită tratament suportiv
energic, substitutiv, antibioterapie cu spectru larg. Complicaţiile cefe
mai de temut în această perioadă sunt hemoragiile (risc major de
hemoragie meningee la trombocite < 10.000/mm 3) sau septicemia.
După traversarea acestei perioade, rezultatul obţinut se contro-
lează prin repetarea medulogramei, cel mai frecvent la 21 de zile de
la iniţierea terapiei, sau după recuperarea hematologică.
În această situaţie există trei posibilităţi:
1. remisiune completă (blaşti <5% în măduva osoasă): se
continuă terapia cu 3-4 cure de consolidare, cu Cytosar (Cita-
rabină) high dase (3 g/m 2 zilele 1, 3 şi 5) apoi tratamentul se
întrerupe în cazul tinerilor cu factori de prognostic favorabili.
Dacă recad, se indică allotransplant de celule stern periferice
de la donator HLA înrudit, după inducerea unei noi remisiuni
complete prin chimioterapie (cazuri chimiosensibile). Pentru
pacienţii tineri cu factori de prognostic nefavorabili, allotrans-
plantuf se indică în prima remisiune completă (40-45 de ani
chiar până la 60 de ani dacă statusul biologic al pacientului
este bun, nu prezintă comorbiditati, după o discuţie în preaJa-
bif cu pacientul căruia ii trebuie explicate atât riscul cât şi
beneficiul procedurii).
2. remisiune parţială (blaşti mai puţini decât la diagnostic în
măduva osoasă dar >5% ): se încearcă obţinerea remisiunii
complete cu cure de linia a li-a, Cytosar high dose sau cure
care conţin medicamente ce nu au fost folosite în prima
inducţie. Pacienţii care răspund şi obţin remisiunea completă
au indicaţie pentru aflotransplant medular.
3. boalăcu rezistenţă primară: evoluţie fatală.
Progresele înregistrate în patologia moleculară au determinat
progresul terapiei în cazurile de leucemii acute care asociază ano-

79
 malii moleculare cu impact prognostic nefavorabil, aşa cum este
utilizarea inhibitorilor de FL T3 (Sorafenib) in inducerea remisiunii
complete, asociat chimioterapiei clasice.
Allotransplantul de celule stern periferice în LAM se indică la
pacienţii tineri (<45-50 de ani) în prima remisiune completă fa cei cu
factori de prognostic nefavorabil la diagnostic, în caz de recădere fa
cei cu factori de prognostic intermediar sau favorabil, sau, fa pacienţii
cu rezistenţă primară la terapie, dacă răspund la terapia de salvare.
Autotransplantul de celule stern periferice nu are intenţie curativă
(se utiJizează celule stern periferice recoltate de la pacient in
remisiune completă de boală) şi se indică la pacienţii cu risc interme-
diar ca terapie de consolidare a remisiunii complete, fără a exista o
dovadă clară de superioritate comparativ cu terapia de consolidare
prin chimioterapie.
La pacienţii vârstnici cu LAM, care nu tolerează chimioterapia
agresivă de inducere a remisiunii complete, intenţia terapiei este
paleativă. Se utilizează Cytarabina low dose, Etoposid, Decitabina
(la pacienţi vârstnici cu comorbiditati care nu au primit terapie
anterioară, 20 mg/m 2 5 zile/lună, continuat cât există răspuns la
tratament sau până la apariţia semnelor de boala progresivă).
La pacienţii care asociază mielodisplazie multiliniară şi bfaşti 20-
30% în măduvă, se poate administra Azacitidina 75 mg/m 2 s.c., 7
zile, cu evaluarea răspunsului după 6 luni. Terapia se continuă cât
timp există beneficiu pentru pacient, sau până la apariţia semnelor
de progresie a bofiL

Tratamentul leucemiei acute promielocitare

Tratamentul in leucemia acută promielocitară este similar cu
tratamentul din celelalte tipuri de leucemii acute mieloide, însă
înainte de iniţierea acestuia, în mod particular, se utilizează trata-
mentul cu acid aH trans retinoic - ATRA (Tretinoin, Diamalin, Vesa-
noid). Acesta este un medicament cu administrare orală, care are
proprietăţi reversoare, inducând maturarea bfaştifor leucemiei. Prin
utilizarea acidului all trans retinoic, se evită eliberarea substantelor
,
procoagulante conţinute in granulaţiile blaştilor preleucemici odată cu
distrugerea acestora prin chimioterapie clasică şi astfel declanşarea
coagulării intravasculare diseminate1 complicaţie frecventă şi care

80
~~~~ ,,,,,,,cc ~v, ,,,,, %"''' ,,,, ,, ,_,, ,~,'c.,c", --'C" ✓"• --""''"

induce o mortalitate ridicată la aceşti pacienţi in primele zile de la

diagnostic. Doza de ATRA este de 45 mg/m p.o. până fa obţinerea 2

remisiunii compfete. Se administrează apoi chimioterapie clasică 3-4

cicluri, urmate de tratament de menţinere a remisiunii complete cu
Purinethol 50 mg/m 2/zi, p.o., zilele 1-5 ale fiecărei săptămâni şi
Methotrexat 15mg/m2 p.o., ziua 6 a fiecărei săptămâni timp de 2 ani.
1

La fiecare 3 Juni se repetă administrarea A TRA 45mg/m 2/zi, p.o.,

zilele 1-15.
Utilizarea ATRA poate fi urmată de apariţia sindromului de dife-
renţiere sau sindromului ATRA. Acesta poate apare la 10-25% dintre
pacienţii trataţi cu ATRA. Se manifestă prin detresă respiratorie
acută, cu dispnee, tuse, infiltrate pulmonare micronodu,are, pleure-
zie. Se datorează diferenţierii promielocitefor leucemice. Apare o
creştere a numărului de leucocite intre zilele 7-12 de la iniţierea
A TRA şi se tratează cu corticoterapie, Dexametazon 20 mg/zi +/-
asocierea chimioterapiei (ldarubicină), diuretice dacă valorile tensiu-
nii arteriale permit administrarea acestora.
La recădere, se repetă protocolul de inducere, eventual se poate
adăuga trioxid de arsen (ATO), medicament care poate fi folosit şi în
inducere, după diferite scheme de tratament, dar care nu este dispo-
nibil în România. în a doua remisiune completă, se poate utiliza auto-
transplantul medul ar, ca şi terapie de consolidare. Fiind o formă de
leucemie acută cu prognostic favorabil şi rată mare de curabilitateJ
nu are indicaţie de aUotransplant medular.

Tratamentul de fond LAL:

În LAL sunt obligatorii patru etape de tratament:
1. inducerea remisiunii complete - utilizează Prednison 60
mg/m 2 zilnic 30 zile şi apJicaţii săptămânale de Vincristină şi o
antraciclină. Din ziua a 1O-a se administrează o enzimă
citostatică (L-asparaginaza) 1O.OOOUl/zi 1O zile, cu precauţie,
pentru că poate determina pancreatită acută sau afectarea
funcţiei hepatice.
2. profilaxia sistemufui nervos central (SNC) - este obligatorie,
deoarece citostaticele utilizate în inducerea remisiunii com-
prete nu traversează bariera hemato-encefalică, în schimb,
bfaştH leucemiei, da. Se reaHzează prin administrarea intrate-

81
 caiă de Metotrexat, Cytosar şi Dexametazon, 6-8 administrări.
sau iradierea axului cerebrospinal cu o doză totală de 18-24
Gy.
3. consolidarea precoce utilizează citostatice în doză mare
(Cytosar, Metotrexat), cu scopul reducerii cât mai mult a bolii
minime reziduale.
4. terapia de întreţinere sau menţinere a remisiunii complete -
Purinethol zilnic şi Metotrexat săptămânal (p. o), continuu, 2
ani, 2 ani şi jumătate dacă remisiunea completă se menţine.
În primul an al remisiunii complete se fac reinduceri ale remi-
siunii complete, cu Vincristină şi Prednison, din 3 în 3 luni,
ocazie cu care se repetă şi profilaxia SNC.
AHotransplantuf de celule stern periferice se indică În LAL în
prima remisiune completă numai la pacienţii high risk: t(9;22),
t( 4; 11 ), rearanjament MLL sau în cazurile Philadelphia negative
dar cu factori de prognostic negativ: leucocite >30.000/mm 3 în
LAL B, >100.000/mm 3 în LAL T sau, pacienţi care nu obţin
remisiunea completă după prima cură de inducţie.
Autotransplantuf de celule stern periferice în LAL nu se
indică.

Exemple de regimuri chimioterapice utilizate în leucemiile acute

LAL
Protocol Hoelzer
1. lnductia
, RC I.
Vincristin (iv) - 2 mg, zilele 1, 8, 15, 22
Doxorubicin (iv, 30 min), 25 mg/m 2 , zilele 1, 8, 15, 22
L-Asparaginaza (iv, 30 min), 5.000 fU/ m 2 , zilele 15, 17, 19, 21, 23,
25,27
Prednison (po) 60 mg/ m 2, zHefe 1-28 urmate de reducerea treptată
1

a dozelor
Metotrexat (MTX) intratecal (i.t) - 15 mg, ziua 1
2. lnductia
, RC li.
Cictofosfamidă (iv) - 650 mg/m2, zilele 29, 43, 57
Citarabină (iv, 1 h)- 75 mg/m 2 , zilele 31-34, 38--41, 45-48, 52-55
6-Mercaptopurine (po) - 60 mg/ m2, zilele 29-57

82
 MTX intratecai - 15 mg, zilele 31, 38, 45, 52
3. Consolidare I. (HDARAC+Doxo) + (HDMTX+Asp+6MP)
Citarabină (iv, 3 h, la 12 ore)-1.000 mg/ m2 , zilele 1-4
2
Doxorubicin (iv, 30 min) - 30 mg/m zilele 3-5
MTX (iv, 24 h) - 1.500 mg/m 2 , zilele 1, 15 + Leucovorin (iv, la 24 ore
de la începerea MTX) 6 doze fa interval de 6 ore
L-Asparaginase (iv, 30 min)- 10.000 U/ m 2, zilele 2, 16
6-Mercaptopurine (po) - 25 mg/ m2 , zilele 1-5, 15-19
4. Reinducere I.
Vincristin (iv) - 2mg, zilele 1, 8, 15, 22
Doxorubicin (iv, 30 min) - 25 mg/ m 2 , zilele 1, 8, 15, 22
Prednison (po) 60 mg/ m 2, zilele 1„2a, urmate de scăderea treptată a
dozelor
MTX 15 mg + Citarabină 50 mg + Dexametazonă 4 mg, intratecaJ
ziua 1
5. Reinducere li.
Ciclofosfarnidă (iv) - 650 mg/ m , ziua 29
2

Citarabină (iv 1 h) - 75 mg/ m2, zilele 31-34, 38-41

1

6-Thioguanina (po) - 60 mg/ m2 , zilele 29-57

MTX 15 mg + Citarabină 50 mg + Dexametazonă 4 mg, intratecal,
ziua 29
6. Consolidare li. (Etoposid + Ara-C) + (CicJofosfamida + Ara-C)
Etoposid (iv, 1 h) - 100 mg/m 2 , zilele 1-5
Citarabină (iv, 1 h) - 150 mg/m2 , zilele 1-5
Ciclofosfamidă (iv) - 1.000 mg/m , ziua 1
2

2
Cytarabine (iv, 24 h) - 500 mg/m , ziua 1
MTX 15 mg + Citarabină 50 mg + Dexametazonă 4 mg, intratecal
ziua 1
7. fntreţinere - până fa 30 luni (2,5 ani) de la obţinerea remisiunii
complete.
a. .
Mercaptopurine (po) 60 mg/ m 2 , zilele 1-5
MTX (po)-12,5 mg/ m2 , ziua 6
Protocol HyperCVAD
1. Ciclul A.
Ciclofosfamidă (iv, 3h, la 12 ore) 300mg/m 2 , zilele 1,2,3 (în total 6
doze)
MTX intratecal 15 mg, ziua 2

83
 Doxorubicină (iv, 30 min) 50 , ziua 4
Vincristin (iv) 2 mg, zilele 4, 11
G-CSF Filgrastim 5µg/kg, s.c., zilele 5+, pana fa neutrofile >
1.500/mm3, sau Peg-fifgrastim 6 mg, se, ziua 6
Dexametazonă (iv sau po) 40 mg zilele 1-4 si 11-14
Citarabină intratecal 70 mg, ziua 7
2. Ciclul B
MTX (iv, 24h) 1.000 mg/m 2 ziua 1
J

Leucovorin (iv, la 24 ore de la începerea MTX) 6 doze la interval de 6

ore
Citarabină (iv, 2 ore, fa 12 ore) 3.000 mg/m 2 , zilele 2,3 (în totar 4
doze)
G-CSF - fifgrastim 5µg/kg, se, zifele 4+, până la neutrofile >
1.500/mm3, sau Peg-filgrastim 6mg, sc, ziua 4
În total 4 cicluri A + 4 cicluri 8.

LAM
1. lnductia: cura 3/7
'
Jdarubicin (iv sau po ), 12 mg/m 2 zilele 1,3,5 sau Daunorubicin
60mg/m 2 zilele 1-3
Citarabină (iv, 24 ore), 100-200 mg/m 2 , zilele 1-7 sau, 100, mg/m 2 ,
perfuzie 3 h x 2/zi, zilele 1-7 (in total 14 doze)
2. Consolidare: 3-4 cure
Citarabină (iv 3h, la 12 ore) 3 g/m 2 zilele 1,3,5
Se repetă administrarea după recuperarea hematologică pentru 3-4
cure
3. Recădere: cure de salvare, chimioterapie intensivă, ex. FLAG
FI udarabină (iv, 30 min) 25 mg/m 2 , sau po, 40 mg/m 2 zilele 1-5
Citarabină (iv timp de 4h, la 4h de la FJudarabină) 2 g/m2 zifele 1-5
G-CSF (se) 5 mg/Kg, ziua 1, până la neutrofile > 500/mm
3

Se repetă după recuperarea neutrofifefor, 4 cure.

LAMâ
lnductia:
1

Acid aH-trans retinoic (ATRA) 45 mg/m 2 1 p.o, ziua 1 până la

remisiune completă
ldarubicin 12 mg/m 2 , zilele 2, 4, 6, 8

84
 . . ,., . '\ A.
Doxorub1cma (rv, 30 m,n, 50 mg.1
m2 .
, ziua .
Vincristin (iv) 2 mg, zilele 4, 11
G-CSF Filgrastim Sµg/kg, s.c., zilefe 5+, pana la./ neutrofile >
1.500/mm3, sau Peg-filgrastim 6 mg, se, ziua 6
Dexametazonă (iv sau po) 40 mg zilele 1-4 si 11-14
Citarabină intratecal 70 mg, ziua 7
2. Ciclul B
MTX (iv, 24h) 1.000 mg/m 2 , ziua 1
Leucovorin (iv, fa 24 ore de fa începerea MTX) 6 doze la interval de 6
ore
Citarabină (iv, 2 ore, la 12 ore) 3.000 mg/m 2 , zilele 2,3 (în total 4
doze)
G-CSF - filgrastim 5µg/kg, sc, zilele 4+, până la neutrofile >
1.500/mm3 , sau Peg-filgrastim 6mg, se, ziua 4
În total 4 cicfuri A+ 4 cicluri B.

LAM
1. Inducţia: cura 3/7
ldarubicin (iv sau pp), 12 mg/m 2 zilele 1,3,5 sau Daunorubicin
60mg/m 2 zilele 1-3
Citarabină (iv, 24 ore), 100-200 mg/m 2 , zilele 1-7 sau, 100 mg/m 2 ,
perfuzie 3 h x 2/zl, zilele 1-7 (în total 14 doze)
2. Consolidare: 3-4 cure
Citarabină {iv 3h, la 12 ore) 3 g/m 2 zilele 1,3,5
Se repetă administrarea după recuperarea hematologică pentru 3-4
cure
3. Recădere: cure de salvare, chimioterapie intensivă, ex. FLAG
Ffudarabină (iv, 30 min) 25 mg/m 2 , sau po, 40 mg/m 2 zilele 1-5
Citarabină (iv timp de 4h, la 4h de la Fludarabină) 2 g/m 2 zilele 1-5
G-CSF (se) 5 mg/Kg, ziua 1, până la neutrofile > 500/mm 3
Se repetă după recuperarea neutrofifelor, 4 cure.

LAM3
lnductia:
1

Acid aH-trans retinoic (ATRA) 45 mg/m 2 t p.o, ziua 1 până Ja

remisiune completă
ldarubicin 12 mg/m 2, zilele 2, 4, 6, 8

84
 ConsoHdare (3 cicluri de chimioterapie):
ldarubicin 5 mg/m 2 zilele 1-4, urmat, fa 28 zile, de:
Mitoxantron 1O mg/m 2 zilele 1-5, urmat fa 28 zile de:
ldarubicin 5 mg/m 2 zilele 1-4
Întreţinere (la 28 zile de fa ultima consolidare) timp de 2 ani
Purinethol 50 mg/m 2 /zi, po, zilele 1-5 ale fiecarei săptămâni
Methotrexat 15 mg/m 2, po, ziua 6 a fiecarei săptămâni
ATRA 45mg/m 2/zi, po, zilele 1-15, fa 3 luni

Bibliografie selectivă:
1. Le-Coco F, Cicconi L, Breccia M. Current standard treatment
of promyelocytic leukemia. Br J Haematol. 2016; 172(6): 841-4.
2. Hoelzer O, Bassan R, Dombret H et al. Acute lymphoblastic
leukaemia în adult patients: ESMO Clinical Practice Guidefines for
diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2016; 27
(Supplement 5): v69-v82.
3. O'Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN et al. Acute Myeloid
Leukemia, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines în
Oncology. Journal of the Naţional Comprehensive Cancer Network,
2017; Volume 15 Number 7.
4. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to
the Worfd Health Organisation (WHO) classification of myeloid
neoplasm and acute leukemia. Blood 2016; 127: 2391-2405.
5. Dohner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute myefoid
feukemia. N Engl J Med 2015; 373: 1136-1152.
6. Hiddemann W. Handbook of acute leukemia. 2016. Springer
fnternaţional Publishing, 92.
7. De Kouchkovsky I, Hay MĂ. Acute myefoid leukemia: a
comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016; 6(7):
e441.
8. Arber DA, Borowitz MJ, Cessna M et al. Iniţial
Diagnostic
Workup of Acute Leukemia Guidefine From the Colfege of American
Pathologists and the American Society of Hematology. Arch Pathol
Lab Med - Voi 141, October 2017.
9. Prada-Arismendy J, Arroyave CJ, Răthlisberger S Molecular

85
biomarkers în acute myefoid leukemia. Bfood, 2017; Volume 31,
lssue 1, Pages 63-76.
1O. Gorin N1 Giebel S, Labopin M et al. Autologous stern cefl -
transplantation for adult acute feukemia în 2015: time to rethink?
Presant status and future prospects. Bone Marrow Transplantation
(2015) 50, 1495-1502.
11. Lim SH, Dubiefecka PM, Raghunathan VM. Molecular
targeting în acute myeloid leukemia. J Transf Med 2017; 15: 183.
12. Cessna M, Wang SA. Iniţial Diagnostic Workup of Acute
Leukemia. A pocket guide for clinicians. 2017; 5.

86
 Neoplaziile miefoprofiferative cronice sunt afecţiuni clonare care
rezultă printr-o proliferarea unei celule stern multipotente, proliferare
ce poate să îmbrace caracter particular, în funcţie de linia de dife-
renţiere. Spre deosebire de leucemia acută mieloblastică, în neopla-
ziile mieloproliferative cronice, maturarea se produce cvasinormal,
întâlnind în sângele periferic precursori ai liniei granulocitare în toate
stadiile de maturaţie (nu există hiatus leucemie). Toate liniile ceJufare
sunt afectate, în funcţie de predominenţa uneia dintre efe identifi-
cându-se entităţi diferite ale mieloproliferarUor cronice.
Sunt boli ale celulei stern hematopoietice, un argument fiind
posibilitatea de a se transforma din una in alta şi, mai muft, posibili-
tatea de a se transforma dintr-o mieloproliferare cronică în mieloprofi-
ferare acută şi chiar Jimfoproliferare acută, ca în cazul leucemiei mie-
loide cronice, dovadă că leziunea este situată la nivelul progenitorilor
medulari multipotenţi, înainte de diferenţierea celor două finii
mieloidă şi limfoidă.
Caracterul clonal în neoplaziile mieloproliferative este demons-
trat de prezenţa aceleiaşi anomalii cromozomiale/molecufare.
Trăsături comune ale neoplaziilor mieloide cronice sunt:
hematopoieză clonală
proliferare multiliniară
creşterea valorilor elementelor figurate care derivă din
liniile mieloide transformate
- evolutie cronică
'
potenţial de evoluţie clona fă
Deşi pentru majoritatea neoplaziilor miefoproliferative cronice au
fost elaborate criterii clare de diagnostic, există forme de tranziţie,
care nu pot fi încadrate în niciuna dintre entităţi, sau care asociază
mieloproliferarea cu mielodisplazia (sindroame mieloproliferati-
ve/mielodisplazice ).
Existenţa formelor de tranziţie sau care asociază mieloprolifera-
rea cu mielodisplazia r~prezintă un argument că afectarea este la
nivelul celulei stern hematopoietice.

87
 1 LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ
e

Leucemia miefoidă cronică (LMC) este o boală clonală a celulei

stern hematopoietice care determină o expansiune a comparti-
mentuf ui celular mieloid.
Este cel mai frecvent neoplasm miefoproliferativ cronic şi repre-
zintă 15-20% din totalul leucemiilor.
Este primul neoplasm caracterizat din punct de vedere citoge-
netic: celula stern transformată mafign prezintă o anomalie citoge-
netică dobândită (cromozomul Phildelphia), care ii conferă avantaj
de creştere şi supravieţuire comparativ cu celulele stern normale.
Existenţa cromozomului Philadelphia (Ph 1) a fost demonstrată pentru
prima dată în 1960, de către Nowell şi Hungerford, 20 de ani mai
târziu, în 1980 stabilindu-se că acesta este un cromozom 22 mai
scurt, rezultat prin schimbul inegal de material genetic între braţele
lungi ale cromozomilor 9 şi 22 t(9;22) (q34; q 11 ). Mecanismul
declanşator al apariţiei cromozomului Philadefphia şi timpul până la
progresie către boara clinic manifestă sunt necunoscute. Anomalia
este întâlnită în precursorii granulocitari erîtroizi şi megakariocitari şi
uneori chiar în cei limfoizi 8, demonstrând că afectarea este la
nivelul celulei stern hematopoietice înainte de diferenţierea mieloid-
limfoid.
La nivel molecular, t(9;22) determină apariţia genei de fuziune
BCR-ABL, cu activitate tirozinkinazică exagerată. Gena de fuziune
BCR-ABL:
- reprezintă unul dintre criteriile obligatorii de diagnostic,
- reprezintă baza terapiei ţintite in LMC,
- este utilizată pentru monitorizarea moleculară a răspunsului la
tratament.
T(9;22) presupune mutarea genei ABL (Abelson) de pe braţul lung
al cromozomului 9 pe braţul fung al cromozomului 22, care se rupe în
zona BCR (breakpoînt cluster region). Gena ABL este o protoonco-
genă care reprezintă omologul celufar normal al oncogenei virale din
virusul leucemiei murine Abelson. Codifică o proteină cu activitate
tirozinkinazică, implicată în proliferarea celulară. Pe braţul fung al
cromozomului 22, există 3 zone in care poate apare punctur de
ruptură: majoră, minoră şi micro. În funcţie de zona de ruptură

88
 implicată, pot rezulta 3 tipuri de transcript:
- BCR-ABL major când punctul de ruptură este situat in
zona majoră, care cuprinde exonii 12-16, numiţi şi b1-b5.
Exonii implicaţi sunt b2 sau b3, rezultând două tipuri de
transcript, e13a2 (b2a2) sau e14a2 (b3a2), ambele codificând
proteina p 210, caracteristică leucemiei mieloide cronice.
- BCR-ABL minor când punctul de ruptură este situat la
nivelul exonului e1, rezultând transcript e1 a2, ce codifică pro-
teina p 190, caracteristică leucemiei acute limfoblastice.
- micro BCR când punctul de ruptură este situat la nivelul
axonului e19, rezultând transcript e19a2 (c3a2), ce codifică
proteina p 230, caracteristică leucemiei cronice forma cu,
neutrofife. Deci, diferenţa dintre cromozomul Philadefphia
identificat în LMC şi cel identificat în LAL este reprezentată de
regiunea în care apare punctul de ruptură în regiunea BCR a
braţului lung al cromozomului 22, ceea ce se soldează cu
codificarea unei proteine diferite, p21 O, respectiv 190.

Reprezentarea grafică a variantelor transcriptului BCR ...ABL

rezultate în urma translocaţiei t(9;22)

~ 0 0 0 0 0 ITJ 00 000

_J t t t
BCR minor BCR major BCR micro
Ph+ Ph+ Ph+
p190 p,210 p230

Celulele precursoare CD34+, BCR-ABL pozitive, se caracteri-

zează prin proliferare crescută, reducerea apoptozei, alterarea ade-
ziunii celulare şi tulburări de migrare. Proteina p21 O fosforilează sub-

89
 strate proteice, activând cascade de semnale intracelulare care
influenţează procesul de creştere, diferenţiere şi supravieţuire celu-
lară. Celulele leucemice au tendinta
, de a acumula noi anomalii ero-
mozomiale, aceasta dovedind potenţiarul de evoluţie clonală af bolii.

Clinic

Evoluţia naturală a bolii este în trei faze (cronică, accelerată şi

bJastică). Pacientul se poate prezenta la diagnostic în oricare dintre
acestea, existând pacienţi cu faza cronică asimptomatică de scurtă
durată, care sunt diagnosticaţi direct în fază accelerată sau blastică.
Peste 90% djntre pacienţi sunt diagnosticaţi în faza cronică.
Debutul cfinic .cel mai frecvent este nespecific (fatigabilitate,
astenie, scădere în greutate, anorexie, transpiraţii abundente) sau cu
disconfort abdominal (senzaţie de greutate in hipocondrul stâng,
balonări). Mai rar, debutuf poate fi printr-o complicaţie :
- infarct splenic cu dureri intense în hipocondrul stâng şi umăruf
stâng
- artrită gutoasă, consecinţă a hiperuricemiei
- priapism, datorită leucostazei fa nivelul corpilor cavernoşi
- manifestări nervoase acute de tip delir, stupoare, diplopie,
tinitusf care sugerează sindromul de feucostază cerebrală
- sindromul de leucostază pulmonară manifestat prin dispnee,
ortopnee, sindrom de detresă respiratorie acută
10-15% din bolnavii cu LMC sunt asimptomatici, diagnosticul
fiind stabilit in urma unor investigaţii de control sau de screening
pentru angajare.
Splenomegalia este evidenţiată în 90-95% din cazuri, splina
devenind palpabilă când leucocitoza depăşeşte 50.000/mm 3 • Dimen-
siunea splinei se corelează cu numărul de leucocite în faza cronică a
bolii, în fazele accelerată şi blastică fiind discordantă cu numărul de
leucocite.
Hepatomegalia moderată (50% din cazuri), paloarea tegumen-
tară uşoară, durerile sternale la palpare, micropoHadenopatia (numai
10% din cazuri depăşeşte 1 cm) sunt relativ frecvente. Asocierea cu
ulcerul duodenal este citată la 15% din bolnavii cu LMC.

90
 Leucocitoza este prezentă de la debut, în 50% din cazuri depă­
şind 100.000/mm3 • Formula feucocitară este deviată fa stânga, până
fa mieloblast, în formula leucocitară fiind prezente elemente ale seriei
granulocitare în toate stadiile de maturaţie (mieloblast, promielocit1
mielocit, metamielocit, nesegmentat, segmentat); procentul de miefo-
blaşti in sângele periferic în faza cronică este sub 5%. Există două
vârfuri, unul la nivelul mielocitelor şi metamiefocitelor, al doilea la
nivelul segmentatelor şi nesegmentatelor, aceste,;3 dominând în for-
mula leucocitară. Bazofifia absolută este întâlnită în toate cazurile.
Bazofilia se accentuează în faza accelerată şi in puseul blastic al
bolii. Prezenţa a peste 40% bazofile în sângele periferic, in absenţa
fazei accelerate sau blastice sugerează o formă particulară de boară,
LMC forma cu bazofile. Eozinofilia absolută este constantă. Când
eozinofilia domină tabloul sanguin periferic, poate fi varianta de LMC
cu eozinofile.
Trombocitoza apare in aproximativ 50% din cazuri. Frecvent
apare anizocitoza trombocitară moderată. Complicaţiile hemoragice
şi trombozele sunt rare. Trombocitopenia, când apare, ridica suspi-
ciunea virării către faza accelerată sau blastică.
Hiperuricemia poate apare ca urmare o degradării nucleoprotei-
nelor eliberate din distrucţia celulară, necesitând măsuri suplimen-
tare de precauţie la iniţierea terapiei.
Vitamina 812 şi capacitatea de legare a vitaminei 812 au nivele
serice crescute, datorită producerii în exces de transcobalamina I şi
HI de către granulocite. LDH -ul seric este crescut.
Fosfataza alcalină leucocitară (FAL) este scăzută sau absentă la
>90% din cazuri. Ea este crescută sau normală în inflamaţii sau
infecţii severe, in remisiunea bolii (sub tratament), în evoluţia spre
mielofibroză, in fază accelerată sau acută, în sarcină.
AJte anomafii biochimice: hiperhistaminemia se datorează bazofi-
liei, creşterea fizozimului seric şi urinar datorită monocitozei, altera-
rea testelor coagulării cu test de sângerare alungit: tulburări de ade . .
rare şi agregare plachetară.
Examenul morfologic al MO aduce puţine informaţii pentru
diagnosticul de LMC, dar este obligatoriu, prelevând material

91
 necesar studiilor citogenetice. Măduva osoasă este hiperplazică.
Seria granulocitară predomină, raportul G/E = 15-20/1 (faţă de 2-4/1
normaf ), cu procent de elemente imature mai mare decât în sângele
periferic. Seria eritroblastică este redusă procentual, domină eritro-
blaştii bazofili, în unele cazuri fiind prezentă deviaţia megaloblastică.
Seria megakariocitară este normală sau crescută.
Examenul citogenetic este obHgatoriu şi evidenţiază markerul
citogenetic, cromozomul Philadelphia fiind prezent în 95% dintre
cazuri. Absenţa cromozomului Philadelphia nu exclude diagnosticul
de boală, diagnosticul necesitând însă, obligatoriu, prezenţa la exa-
menul molecular (PCR - pofimerase chain reaction) a transcriptufui
BCR-ABL. Cuantificarea acestuia prin PCR cantitativ la diagnostic şi
după iniţierea terapiei permite monitorizarea din punct de vedere
molecular a răspunsului ta terapia specifică.

Criterii WHO obligatorii de diagnostic în faza cronică:

- spfenomegalie semnificativă, de grad mare, III, IV sau V
- leucocitoză cu devierea la stânga până fa mieloblast a
formulei leucocitare, Mbl <5%, cu două vârfurj NS+S,
Mc+Mtc;
- bazofHie absolută, dar <15%;
- prezenţa cromozomului Ph 1 (95%);
- prezenţa genei BCR-ABL b2a2 sau b3a2 la examenul
molecular

Criterii WHO de fază accelerată

Blaşti 10-19% în sângele periferic sau MO
Bazofile >20%
Trombocitopenie <1 00.000/rnm 3 neindusă de tratament
sau trombocitoză >1.000.000/mm 3 , nonresponsivă la
tratament
Leucocitoză şi splenomegafie progresive, nonresponsive
la tratament
Evoluţie clonală citogenetică (anomalii noi, neevidenţiate
în momentul diagnosticării fazei cronice)

92
 Criterii WHO de fază blastică:
Blaşti >30% in puseu blastic de tip mieloid sau Mbl+Pr
>50%
Blaşti >20% in puseu blastic de tip limfoid
Prezenta unor infiltrate blastice extramedulare
f

Diagnostic diferenţial:

1. Reacţiile leucemoide {infecţii, neoplasme, etc.) - există

leucocitoză de obicei cu zecile de mii, nu depăşeşte 50.000/mm 3, cu
deviere la stânga a formulei leucocitare, dar nu până la mieloblast,
fără bazofilie, în contextul prezenţei semnelor şi simptomelor
afectiunii de bază.
;

2. Celelalte neoplasme miefoproliferative cronice: pe baza

criteriilor de diagnostic.
3. Diferenţierea LMC prezentat direct în puseu blastic de
leucemia acută "de novo". Clinic, pacientul cu LMC în puseu blastic
prezintă splenomegalie de grad mare şi cele trei sindroame clinice
anemic, infecţios şi hemoragipar. Paraclinic hiatusul leucemie nu
este foarte bine conturat, putând persista în procent scăzut şi forme
intermediare de maturare a leucocitelor, există bazofilie importantă,
peste 20%, iar prezenţa cromozomului Ph 1 şi a genei hibride BCR-
ABL ce codifică proteina p21 O confirmă diagnosticul.

Evoluţie. Complicaţii. Prognostic.

LMC evoluează în principiu in trei faze:

- faza cronică are o durată medie de 2-5 ani (rareori durează
peste 1O ani);
- faza accelerată, mai mult sau mai puţin conturată, in care
afecţiunea capătă caracter agresiv. Durează între 3 şi 18 luni. Nu
este obligatorie.
- faza acută (blastică ), caracterizată prin blastoză periferică şi
medufară rezistentă la terapie şi durată medie de supravieţuire
redusă (3-6 luni). Trecerea la faza acută se poate face fie brusc, fie
treptat prin faza accelerată. Transformarea blastică poate fi de tip
miefoblastic (80% dintre cazuri) sau limfoblastic (20% dintre cazuri).

93
 Posibilitatea ca puseul blastic să fie de tip fimfoblastic, practic ca o
mieloproliferare cronică să evolueze către o limfoproliferare acută,
reprezintă un argument că, în LMC, afectarea este la nivelul celulei
stern hematopoietice, deci cefula care suferă transformarea mafignă
este celufa stern muJtipotentă 1 înainte de diferenţierea celor două linii,
mieloidă şi, limfoidă.
Prognosticul pacienţilor cu LMC depinde în primul rând de faza
bolii. Pacienţii diagnosticaţi În faza accelerată sau bfastică au
prognostic nefavorabil.
Deşi în timp au fost identificaţi mai mulţi factori cu importanţă
prognostică în LMC, în era terapiei care utilizează inhibitorii de
tirozinkinază, scorul prognostic utilizat pentru pacienţii diagnosticaţi
în faza cronică este scorul EUTOS, uşor de calculat în practică.
Scorul se calculează în funcţie de dimensiunile splinei şi procentul de
bazofile din sângele periferic (4x număr cm cu care splina depăşeşte
rebordul costal + 7x procentul de bazofile din sângele periferic).
Pacienţii cu scor > 87 sunt consideraţi cu risc înalt şi prognostic
nefavorabil (probabilitate crescută de a nu obţine răspuns citogenetic
complet dupa 18 luni de rmatînib ). Calcularea scorului prognostic se
face la diagnostic şi are importanţă în alegerea inhibitorului de
tirozinkinază care va fi utilizat in linia I, în condiţiile în care, ca terapie
de linia I sunt disponibili trei inhibitori de tirozinkinază.

Complicaţii:

1. induse de spfenomegalie - compresiune, infarct spfenic

2. induse de citopenii - sindrom hemoragipar, anemic,
infectios
J

3~ induse de numărul mare de leucocite. Neurologic : Jeu-

costază cerebrală,infiltrate subarahnoidiene blastice, hemoragii,
amauroză unilaterală. Priapism - leucostază 1a nivelul corpilor
cavernoşi.

4. hiperuricemie
5. litiaza urinară
6. sindrom de riză tumorală la iniţierea terapiei citoreductoare
7. citopenii induse de tratament: neutropenia/trombo-
citopenia)

94
 8. complicaţii datorate terapiei:
- retenţie hidrică, rush cutanat, greaţăr, dureri osoase -
lrnatinib
- epanşamente pleurale - Dasatinib
- tulburări cardiace alungirea intervalului QT, moarte subită -
Nilotinib

Principii de tratament

Cuprinde tratamentul specific (de fond) şi tratamentul de

susţinere, simptomatic şi al complicaţiilor.

Principiile terapiei de fond

În ciuda progreselor înregistrate în terapia leucemiei granufoci-

tare cronice, singura metodă cu intenţie curativă rămâne allotrans-
plantul de celule stern,
Totuşi, supravieţuirea pacienţilor a crescut foarte mult în ultimii
ani, în era inhibitorilor de tirozinkinază, supravieţuirea la 1O ani
crescând de la 11 % în anii '80 ra 85% după 1O ani de la introducerea
lmatinibului (2001 ), primul inhibitor de tirozinkinază aprobat în
tratame-ntul LMC.
Inhibitorii de tirozinkinază nu vindecă boala, deci utilizarea lor nu
are intenţie curativă, deoarece nu se adresează cronei mafigne, nu
eradichează clona malignă, ci anihilează activitatea produsului de
sinteză a genei de fuziune BCR-ABL, proteina p21 O. Prin urmare,
numai allotranspfantul de celule stern poate reuşi eradicarea clonei
maligne, deci curabilitatea, dar, datorită complicaţiilor majore şi ratei
crescute a mortalităţii postaHotransplant, precum şi rezultatelor exce-
lente obţinute cu inhibitorii de tirozinkinază în ceea ce priveşte supra-
vieţuirea şi cafitatea vieţii pacienţilor cu LMC, linia întâi de tratament
este reprezentată de inhibitorii de tirozinkinază. Dezavantajele utifi ...
zării acestora constau in faptul că trebuie administraţi a la long,
frecvent toată viaţa şi costul ridicat.
Aşadar, indicaţia pentru allotransplant de celule stern nu este o
opţiune de linia I, fiind rezervată pacienţilor care au epuizat toate
liniile de inhibitori, sau care prezintă progresie de boală sub

95
 cu a~r:;t%~n•,a.
lmatinibul (Glivec), este un inhibitor de tirozinkinază de generaţia
I, tirozin kinazele fiind implicate în transducţia semnalului generat de
gena BCR-ABL. Are rol in stoparea proliferării sau apoptoza celulelor
ce poartă această anomalie moleculară. Inhibitorii de generaţia a li-a
sunt Dasatinibuf şi Nilotinibul, Bosutinibul, iar inhibitor de generaţia a
HI-a Ponatinibul.
În momentul actual, în linia I, se poate folosi oricare dintre inhibi-
torii de generaţia I sau all-a (cu excepţia Bosutinibului), opţiunea fiind
dictată de grupa de risc prognostic, comorbidităţile, toleranţa şi
particu rarităţile pacientu fui.
Se pare că, Dasatinibul utilizat în linia I, determină un procent
mai mare de pacienţi care obţin BCR-ABL < 10% la 3 luni, răspuns
ce se corelează cu supravieţuirea. Utilizarea inhibitorilor de tirozin-
kinază de generaţia a 11-a se asociază cu un răspuns molecular mai
precoce şi mai profund, aceştia fiind opţiunea terapeutică preferată la
pacienţii tineri, la care se poate lua în considerare, la un moment dat,
discontinuarea terapiei. Pentru pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi,
opţiunea de linia I optimă este rmatinibur.
, LMC are cel mai sensibil sistem de evaluare a răspunsului la
terapie din întreaga hematologie. Monitorizarea răspunsului la
terapie se realizează fa nivel hematologic, citogenetic şi molecular.

Criterii de remisiunea hematologică (RH) completă:

- Splina nepalpabilă
... Hb > 11 g/dl
- L < 10 000/mm 3
- T < 450 000/mm 3

Criterii de remisiune hematologică parţială:

- diminuarea cu mai mult de 50% a leucocitozei, sau persistenţa
unor valori cuprinse între 10-20.000/mm 3
- hemoleucograma şi medulograma normale cu persistenţa
sp!enomegaliei.

96
 minimal = Ph 1 prezent în peste 95% din metafaze;
minor = Ph 1 prezent în 35-94 % din metafaze;
major= Ph 1 prezent în 1-34% din metafaze;
complet = Ph 1 absent în toate metafazele;

Analiza moleculară se realizează prin RT-PCR (real time

polimerase chain reaaction) şi determină raportul între gena ABL,
care este normală în celula stern sănătoasă şi gena de fuziune
bcr/abl prezentă în clona malignă.

Răspunsul molecular este stratificat astfel:

Răspuns molecular major - MR 3 - detectarea bolii la un nivel
< O, 1% şi corespunde la o reducere de 3 log - 10 - 109
12

celule maligne.
MR4 - < 0,01 % reducere cu 4 log. Test suficient de sensibil
încât poate detecta prezenţa unui tra nscript bcr-abl la
10.000 de gene ABL.
M~, 5 < 0,0032 reducere cu 4,5 log sau test suficient de
sensibil pentru a detecta un transcript la 32.000 gene ABL.
MRs < 0,001 reducere cu 5 log sau test suficient de sensibil
pentru a detecta un transcript fa 100. OOO gene ABL.
MR6 < 0,0001 reducere cu 6 log sau test suficient de
sensibil pentru a detecta un transcript la 1.000.000 gene
ABL (metodele disponibile actual nu pot atinge acest
prag).

Rezultatele terapiei cu inhibitori de tirozinkinază sunt excerente,

determinând o rată a remisiunii hematologice complete de 88%. Răs­
punsul hematologic este evidenţiat după 2 săptămâni, iar remisiunea
hematologică completă poate apare după 4 săptămâni.
La 12 Juni de la iniţierea terapiei se aşteaptă obţinerea unui
răspuns citogenetic complet (absenţa cromozomului Ph 1).
Monitorizarea moleculară se recomandă a se efectua precoce,
ţinta fiind obţinerea unui răspuns cât mai precoce şi cât mai profund,
deoarece acesta se corelează cu supravieţuirea de lungă durată.
Răspuns optimal se consideră obţinerea la 3 luni a unui nivel de

97
 luni: au şanse foarte mari să obţină un răspuns molecular major la 12
luni (nivel al transcriptului sub O, 1%), răspunsul optim corelându-se
cu o rată crescută a supravieţuirii.

Criteriile ELN (European Leukemia Net) 2013 de răspuns

la tratamentul cu inhibitorii de tirozinkinază

ELN Răspuns Atentionare

t
Eşec terapeutic
2013 optimal
3 luni Bcr-abl < 10% Bcr-abl >10% Fără RH şi/sau
şi/sau Ph + < şi/sau Ph+ 35%- Ph >95%
35% 65%
6 luni Bcr-abl < 1% Bcr-abl 1- 10% Bcr-abl >10°/o
şi/sau Ph + şi/sau Ph + 1 - şi/sau Ph +
absent 35% >35%
12 luni Bcr-abl < O, 1% Bcr-abl O, 1 - 1 % Bcr-abl >1%
şi/sau
Ph+ >O
După 12 Bcr-abl < O, 1% Anomalii Pierderea RHCt
luni şi citogenetice RCyC, RMM
oricând suplimentare
clonare

În cazul obţinerii unui răspuns optim la tratament, terapia cu

inhibitori de tirozinkinază se mentine indefinit.
'
După obţinerea la 12 luni a răspunsului molecular major, ulterior
pacienţii sunt monitorizaţi din punct de vedere molecular anual, pentru
a surprinde precoce pierderea răspunsului molecular, situaţie în care
se impune schimbarea inhibitorului de tirozinkinază cu un altul de
generaţia a li-a (Dasatinib, Nilotinib ). Doza de lmatinib în faza cronică
este de 400 mg/zi, continuu, 600 mg/zi în faza accelerată şi 800 mg/zi
în faza blastică. Dasatinibul în faza cronică se utilizează în doză de 50
mg de 70 mg la 12 ore în faza blastică. Doza pentru Nifotinib este 300
mg/zi la 12 ore în linia I şi 400 mg/ 12 ore în Hnia a 11-a.
Pacienţii care pierd răspunsul la inhibitorul utilizat în linia I sau
sunt intoleranţi la acesta, vor primi un altul la alegere în funcţie de

98
 ranţei la inhibitorii de generaţia I şi 11, se optează pentru Ponatinib
(activ şi la pacienţii care prezintă mutaţie T3151 in domeniul
tirozinkinazei, mutaţie care conferă rezistenţă la toţi ceilalţi inhibitori}.
După aproape 20 de ani de la introducerea inhibitorilor de tiro-
zinkinază ca tratament standard în LMC, se discută tot mai frecvent
de posibilitatea întreruperii tratamentului, având în vedere costurile
extrem de ridicate pe care le implică la nivel mondial administrarea
continuă a acestora. Recomandările actuale sunt de a întrerupe
medicaţia la pacienţii care sunt în tratament de minim 5 ani, aflaţi în
remisiune moleculară majoră de minim 2 ani şi pentru care există
posibilitatea monitorizării moleculare lunar, într-un laborator standar-
dizat de biologie moleculară. Astfel poate fi surprins precoce momen-
tul in care nivelul transcriptului are tendinţa de creştere şi terapia
reluată rapid.
Pentru pacienţii tineri, sub 45 de ani, cu intoleranţă sau pierderea
răspunsului la toţi inhibitorii de tirozinkinază sau care prezintă
mutaţie T315I se indică aflotranspfant de celule stern periferice.
Tratamentul fazelor accelerată şi bfastică are ca obiectiv recon-
versia in fază cronică şi se poate realiza cu doze crescute de Glivec
(800 mg/zi) sau Dasatinib (140 mg/zi) sau utilizând combinaţii poli-
chimioterapice asemănătoare celor utilizate în tratamentul leuce-
miilor acute de novo. Numai 25% din aceşti bolnavi obţin RC. 10-
15% din bornavii în faza blastică supravieţuiesc >1an. Alfotrans-
plantul de celule stern periferice se indică fa pacienţii în fază blastică
sau accelerată, tineri care răspund la terapie. Deşi rata mortalităţii
este deosebit de mare, un procent redus de bofnavi supravieţuiesc
mai mult de 5 anL
Hidroxiureea prezintă indicaţie ra bolnavii cu leucocitoză impor-
tantă pentru citoreductie, având avantajul intrării rapide în acţiune.
Doza zilnică utilizată intre 2-8 g, în funcţie de gradul leucocitozei.
fniţierea terapiei cu Hydroxiuree poate induce sindromul de liză
tumorală, cu creşterea valorilor creatininei, acidului uric mergând
până la insuficienţă renară acută, hiperpotasemie, hiperfosfatemie,
hipocalcemie. Pentru prevenirea sindromului de liză tumorală
pacienţii primesc Milurit 300-600/zi şi hidratare p.o şi i. v.

99
 Bibliografie selectivă:
1. Hochhaus A, Saussefe S, Rosti G et af. Chronic myeloid
leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and foflow-up. 2017; Annals of Oncofogy 28 (Supplement
4): iv41-iv5.
2. Hehlmann R, SauBele S, Voskanyan A, Silver RT. Manage-
ment of CML bfast crisis. Best Pract Res Clin Haematol 2016; 29:
295-307.
3. Gratwohl A1 Pfirrmann M, Zander A et al. Long-term outcome
of patients with newly diagnosed chronic myeloid feukemia: a
randomized comparison of stern cell transplantation with drug
treatment. Leukemia 2016; 30: 562-569.
4. Hoffmann VS, Hasford J, Deininger M et al. Systematic
review and metaanafysis of standard dase imatinib vs. high dase
imatinib and 2nd generation tyrosine kinase inhibitors for chronic
myeloid leukemia. J Cancer Res Clin Oncol 2017; 143: 1311-1318.
5. Cross NC, White HE, Colomer D et al. Laboratory recommen-
dations for scoring deep molecular response following treatment for
chronic myeloid feukemia. Leukemia 2015; 29: 999-1003.
6. Cross NC, White HE, Mu„ller MC et al. Standardized
definitions of molecular response in chronic myeloid leukemia.
Leukemia 2012; 26: 2172-2175.
7. Hanfstein B, Mu„ller MC, Hehfmann R et al. Early molecular
and cytogenetic response îs predictive for long-term progression-free
and overaJI survival în chronic myeloid Jeukemia (CML). Leukemia
2012; 26: 2096--2102.
8. Arber DA, Orazi A,Hasserjian R et al. The 2016 revision to
the World Health Organization cJassification of myefoid neopfasms
and acute leukemia. Blood, 2016; Volume 127, Nunber 20, 2391-
2405.

100
 Concentraţia normală a hemoglobinei (Hb) fa adult se situează
între 13-17 g% la bărbat şi 12-15 g/df fa femeie, iar hematocritul (Ht)
între 38-50%. Depăşirea acestor limite ale Hb şi Ht definesc
eritrocitoza sau poliglobulia.
Cf asificarea eritrocitoze for:
1. Eritrocitoza absolută (creşterea masei eritroide totale)
poate fi la rândul ei de două feluri:
- policitemia vera (PV) - proliferare autonomă a unei celule
stern preponderent pe linie eritroidă
- eritrocitoza noncfonală (secundară) determinată de
disfuncţii cardiace, respiratorii, renale ...
2. Eritrocitoza aparentă/relativă (masa eritroidă totafă în
limite normale) determjnată de:
- reducerea volumului plasmatic
în cazul în care un pacient prezintă valori crescute ale hemo-
globinei şi hematocritului, trebuie exclusă o eventuală cauză de poli-
globulie reactivă, secundară de exemplu stărilor de hipoxie (fumători,
pacienţi cu bronhopneumopatii cronice obstructive, şunturi car-
diace ... ) sau secundară unor tumori secretante de eritropoietină,
poliglobuliile secundare fiind mai frecvente comparativ cu policitemia
vera. Determinarea valorilor eritropoetinei serice are o valoare impor-
tantă în delimitarea poliglobuliilor reactive, care se însoţesc întotdea-
una de valori crescute ale eritropoetinei serice, de policitemia vera,
în care, eritropoietina serică are întotdeauna valori scăzute, poli-
globulia având deci caracter autonom, independentă de stimuli.
Policitemia vera (PV) este o boafă mieloproliferativă cronică în
care proliferarea interesează toate liniile celulare medulare, dar
predomină pe linie eritroidă, determinând valori crescute ale hemo-
globinei şi hematocritului. Face parte din mieloproliferările Phila-
delphia negative, alături de trombocitemia esenţială şi metaplazia
miefoidă cu miefofibroză. Manifestările clinice sunt în primul rând
determinate de vâscozitatea sanguină crescută, secundară
policitemiei.

101
 Majoritatea manifestărifor clinice sunt datorate sindromului de
hipervâscozitatel ce poate determina:
- manifestări cardiovasculare: crize anginoase, fenomene de
insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială cu valori care se
corectează odată cu corectarea valorii hematocritului. Se datorează
hipervâscozitatii, dar este, in special, secundară creşterii volemiei.
- accidente ischemice sau/şi trombotice la nivelul sistemului
nervos, tulburări de vedere (fosfene), acufene.
- la nivelul circulaţiei periferice pot apare manifestări de tipuJ
sindrom Raynaud, cfaudicaţie intermitentă.
Complicaţiile trombotice sunt rare la debut, pot interesa orice
teritoriu arterial sau venos, în 30% din cazuri localizarea fiind intra-
abdominală: tromboza de venă portă, a venelor suprahepatice.
Pacienţii cu policitemia vera şi tromboze în teritoriile atipice ar trebui
investigaţi şi pentru o eventuală trombofiHe asociată (mutaţia F V
Leiden, mutaţia Fli protrombinic, antitrombina III).
10% din bolnavii cu PV asociază boală ulceroasă ce poate evo-
lua spre hemoragie digestivă superioară (HDS), spontan sau fa
administrarea intempestivă de antiinflamatoare nesteroidiene. Inci-
denţa crescută a ulcerului se datorează hiperhistaminemiei. Pruritul
tegumentar este exacerbat de baia catdă datorită vasodilataţiei, fiind
explicat prin hiperplazia mastocitară ce determină eliberarea de
mediatori vasoactivi.
La examenul obiectiv se constată coloraţia roşie viofacee a tegu-
mentelor, în special a celor expuse la soare (faţă, mâini), splenome-
galie in peste 75% dintre cazuri, de gradul I, li mai rar III, hepatome-
galie ra o treime dintre pacienţi, uneori leziuni de grataj.

Paraclinic

Valorile Hb şi Ht sunt muft crescute, de obicei pacienţii prezen-

tându-se fa diagnostic cu valori ale Ht care depăşesc 60% şi care se
asociază cu creşterea masei eritrocitare. Creşterea masei eritroide
totale este un indiciu deosebit de sugestiv în asociere cu splenome-
galia, pentru această afecţiune. Majoritatea pacienţilor au o creştere

102
 moderată a plachetelor sanguine, cuprinsă între 400.000-
800.000/mm3. Pe hemoleucograma poate exista o uşoară leucoci-
toză, frecvent sub 20.000/mm3. Leucocitoza şi trombocitoza din
sângele periferic sunt expresia afectării seriilor granulocitară şi
megacariocitară în cadrul procesului malign. Hiperuricemia este
comună şi poate asocia manifestări de tip gută.
Caracterul clonal al proliferării este demonstrat prin determinarea
prezenţei mutaţiei JAK2kinazeiV617F, prezenta la 95% dintre
pacienţii cu policitemia vera. Aceasta constă intr-o mutaţie puncti-
formă prin care guanina este înlocuită cu timidina, mutaţie care se
traduce prin înlocuirea valinei cu fenilalanina. Mutaţia este localizată
la nivelul axonului 14. Rezultatul constă în anihilarea controfului
inhibitor al activităţii catalitice a kinazei şi o proliferare independentă
de citokine a liniilor celulare. Pacienţii cu suspiciune de policitemia
vera şi JAK2 negativi, trebuie investigaţi pentru mutaţia JAK2kinazei
fa nivelul axonului 12. Dacă şi această mutaţie este absenta şi,
suspiciunea de policitemia vera persistă, este necesară determi-
narea nivelului seric al eritropoietinei (criteriu minor de diagnostic
conform criteriilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii), pentru stabilirea
diagnosticului de certitudine.
Examenul măduvei osoase hematogene (biopsie osoasă)
evidenţiază hipercefularitate pe toate cefe trei linii hematopoietice, la
>90% din pacienţi. În măduva osoasă hematogenă există megaka-
riocite de dimensiuni variabile, unele mici altele gigante, fără
anomalii de maturaţie. Fibroză medulară este rar prezentă la debut,
de tip reticulinic, gradul 1, rar de gradul 2, dar se accentuează în
evoluţie, fiind prezentă la aproximativ 20% dintre pacienţii cu PV.
Nivelul seric al eritropoietinei serice este scăzut, aceasta
denotând caracterul autonom, fără stimuli, al proliferării eritrocitare.

Diagnostic pozitiv

Nu există criteriu unic pentru diagnosticul de policitemia vera.

Stabilirea diagnosticului necesită coroborarea datefor clinice şi
paraclinice, excluderea unei poliglobulii reactive/secundare şi întruni-
rea criteriilor obligatorii de diagnostic elaborate de către Organizaţia
Mondială a Sănătătii.
'

103
 Criteriile WHO de diagnostic in policitemia vera
Criterii majore 1. Hb > 16,5 g/dl la bărbaţi şi peste 16 g/dl
la femei sau Ht > 49% la bărbati sau > 48%
I

fa femei sau o creştere a masei eritroide cu

>25%
2. Biopsia osteomedulară care evidenţiază
hipercelularitate (panmiefoză), cu proliferare
eritroidă, granulocitară şi megacariocitară şi
cu prezenţa de megacariocite mature de
diferite dimensiuni
3. prezenţa anomaliei Jak2kinazeiV617F
sau a mutatiei JAK2 la nivelul axonului 12
'
Criterii minore 1. nivel seric scăzut al eritropoietinei serice

Diagnosticul pozitiv necesită prezenţa celor trei criterii majore

sau primele două majore plus criteriul minor (în absenţa anomaliei
Jak2kinazei).
Biopsia osteomedulară nu este obligatorie în cazurile cu valori
mai crescute ale hemoglobinei şi hematocritului (hemoglobina> 18,5
g/dl sau hematocrit > 55,5% la bărbaţi şi hemoglobina > 16,5 g/dl
sau hematocrit > 49,5% la femei) dacă este prezentă mutaţia
JAK2kinazei şi criteriul minor este îndeplinit. Oricum, fibroza medu-
lară prezentă iniţial până la 20% dintre pacienţi poate fi evidenţiată
numai prin efectuarea biopsiei osoase. Hipercelularitatea poate fi un
factor predictiv ai unei progresii mai rapide către mielofibroză
(mielofibroză post policitemia vera).

Diagnostic diferenţial

Presupune excluderea altor entităţi clinice care se însoţesc de

creşterea valorilor hemoglobinei şi hematocritului;
1. poliglobuliilor reactive: hipoxia de diferite cauze, tumori
secretante de eritropoietină.
2. celorlalte entităţi ale sindromului mieloproliferativ cronic,pe
baza criteriilor de diagnostic.
3. eritrocitoza pură care este o afecţiune cu caracter clonal, în
care celula proliferantă derivă dintr-o celulă stern orientată, ceea ce

104
 va determina proliferarea numai pe linie eritroidă, leucocitoza şi
trombocitoza fiind absente.

Evoluţie. Complicaţii„ Prognostic

Complicaţiile trombotice reprezintă principal a cauză de mortali-

tate şi morbiditate. Pacienţii nou diagnosticaţi trebuie evaluaţi din
punct de vedere al riscului de complicaţii trombotice, încadrarea în
una dintre grupele prognostica permiţând şi o abordare terapeutică
diferită a acestora.
Principalii factori de risc sunt vârsta peste 60 de ani şi prezenţa
complicaţiilor trombotice în istoricul pacientului. Pacienţii peste 60 de
ani şi/sau cu istoric de tromboze se încadrează în grupa high risk şi
necesită terapie citoreductoare.
În evoluţie jumătate dintre pacienţi prezintă complicaţii trombo-
tice, 20% se pot transforma în metaplazie mieloidă cu miefofibroză,
iar 10% dintre cazuri se pot transforma în leucemie acută miefo-
blastică1 cu prognostic sever.
Supravieţuirea medie a bof navilor .cu PV este mai mare de 1O
ani, fiind mai bună decât a celor cu MMM, dar mai redusă decât a
celor cu trombocitemie esenţială (TE).

Principii de tratament

Policitemia vera este o boală incurabilă cu evof utie

' '
lentă, in care
scopul terapiei este controlul valorilor hemoglobinei şi a hematocri-
tului, prevenirea şi tratarea complicaţiilor specifice. Corectarea valo-
rilor hemoglobinei se poate obţine prin flebocenteze repetate sau
prin terapie citostatică citoreductoare (Interferon, Hydroxiuree).
Alegerea terapiei se reaHzează în funcţie de factorii de risc,
astfel:
- pacienţii low risc (< 60 de ani, fără complicaţii trombotice) -
flebocenteze r~petate a câte 250 ml până la o valoare a hemato-
critului sub 45%, corectarea factorilor de risc cardiovasculari şi doze
mici de antiagregant pfachetar (Aspenter 75-100 mg/zi continuu).
Ritmul flebocentezeror poate varia de la un pacient la latul, de la
câteva săptămâni la câteva Iuni, în funcţie de rata de proliferare.

105
 - pacienţii high risk (> 60 de ani şi/sau cu istoric de tromboze) -
terapie citoreductoare cu Hydroxiuree 1,5-2 g/zi, corectarea factorilor
de risc cardiovasculari, doze mici de antiagregant plachetar"
(Aspenter 75-100 mg/zi continuu), flebocenteze, dacă sunt necesare
(atunci când doza de Hidroxiuree nu poate fi crescută pentru
controlul hematocritului, existând riscul leucopeniei sau trombocito-
peniei).
Interferonul alfa (IFNa) este o citokină cu caracter antiproliferativ
eficient în PV prin scăderea numărului de plachete, a hemoglobinei
şi granulocitelor, inhibând şi procesul de mielofibroză. Interferonul
este preferat la pacienţii tineri, sub 60 de ani cu istoric de tromboze1
care necesită terapie citoreductoare, datorită potenţiafului mutagen al
Hidroxiureei care poate induce leucemii acute secundare (deşi există
şi studii care nu au confirmat riscul leucemogen al utifizării Hydro-
xiureei) sau mielodisplazii secundare, riscul fiind de 6% la 1O ani,
16% la 15 ani şi 24% la 20 de ani.
Terapia suportivă constă în hidratarea adecvată a pacientului,
care trebuie să consume minim 2 I de lichide zilnic p.o., hidratare i.v
în parafei cu efectuarea flebocentezelor pentru a nu accentua
hipervâscozitatea, Milurit pentru profilaxia hiperuricemiei accentuată
de terapia citoreductoare.

Bibliografie selectivă:
1. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F et al. Philadelphia
chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosist treatment and forlow-up;
2015. Annafs of Oncology 26 (Supplement 5): v85-v99.
2. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J et aL Efficacy and safety of low-
dose aspirin în polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350: 114-124.
3. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia:
2013 update on
diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematof
2013; 88: 507-516.
4. Arber DA, Orazi A,Hasserjian R et al. The 2016 revision to the
World Health Organization dassification of myeloid neoplasms and
acute leukemia. Blood, 2016; Volume 127, Nunber 20, 2391-2405.

106
 3. TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ (HEMORAGICĂ)

Trombocitemia esenţiala (TE) este neoplazie mieloproliferativă

cronică în care există o proliferare autonomă a trombocitelor, in
absenţa unei condiţii etiopatogenice care poate induce o trombo-
citoză reactivă, secundară şi în absenţa unei alte entităţi a neo-
plaziilor miefoproliferative cronice, exclusă pe baza criteriilor WHO
de diagnostic al acestora. TE se asociază cu o incidenţă crescută a
trombozelor şi/sau a manifestărilor hemoragice. Coexistenţa hemora-
giilor şi trombozelor se datorează trombopatiei asociate.

Clinic

Majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici la diagnostic, la un

sfert dintre pacienţi debutul fiind printr-o complicaţie trombotică
şi/sau hemoragică, de obicei in teritorii atipice la tineri. Incidenţa
complicaţiilor in evoluţia bolii depăşeşte 50% şi pot avea focalizări
dintre cele mai diverse: accident vascular cerebral ischemic/trombo-
tic, epistaxis, hemoragii fa nivelul tractufui digestiv, tromboze venoa-
se (tromboza venei porte, sindrom Budd - Chiari).
Manifestările vasomotorii sunt întâlnite la peste 1/3 din cazuri şi
cuprind: cefalee vasculară, parestezii, acrocianoză, eritromelafgie.
Eritromelalgia, definită ca o senzaţie de arsură, de căldură dureroasă
fa nivel ul extremităţilor, este probabil determinată de obstrucţia siste-
mului microvascular de către trombocitele anormale. Fenomenele se
ameliorează semnificativ fa administrarea de Aspirină. Mai puţin de
50% din pacienţi au splina pafpabilă la diagnostic, spfenomegalia
fiind în general de grad mic, I sau IL

Paraclinic

Hemoleucograma evidenţiază un număr crescut de trombocite

>450.000/mm 3, dar in majoritatea cazurilor >1.000.000/mm 3• în
formula leucocitară pot apare, în procent mic, precursori mieloizi
(mielocite, metamielocite) şi eritroblaşti. Trombocitele pot prezenta
modificări de formă şi dimensiuni, prezenţa trombocitelor gigante cu
tendinţă la agregare pe frotiul de sânge periferic pot fi sugestive

107
 pentru trombocitemie esenţială. Trombocitoza se poate însoţi de o
leucocitoză moderată, care nu depăşeşte, de obicei, 20.000
leucocite/mm 3•
Pacienţii care prezintă trombocitoză trebuie investigaţi pentru o
eventuală cauză secundară/reactivă a trombocitozei:
- pierderi de sânge
- postsplenectomie
- inflamatii cronice
'
- boli autoimune
... boli infectioase
'
- boli inflamatorii (vascufite 1 reacţii alergice)
- intervenţii chirurgicale şi distrugeri tisulare (infarct miocardic,
pancreatite)
- boli maligne (tumori soHde, limfom)
- deficienta de fier, anemie hemolitică
'
- revenirea după polichimioterapie sau după PTI
- bolile renale (insuficienţă renală, sindrom nefrotic).
Demonstrarea caracterului donai al proliferării se realizează prin
determinarea mutaţiei JAK2V617F kinazei, prezentă în 50-60% dintre
cazuri. Pentru pacienţii JAK2 negativi, se recomandă determinarea
mutaţiei calreticulinei (CALR) şi/sau a mutaţiei genei care codifică,
receptorul pentru trombopoietină (MPL). 10-15% dintre pacienţii cu
trombocitemie esenţială şi metaplazie mieloidă sunt triplu negativi
pentru toţi cei 3 markeri. Pentru aceştia, djagnosticul pozitiv necesită
obligatoriu examenul histopatologic al măduvei osoase hematogene
prin biopsie osteomedufară.
Examenul MO evidenţiază celularitate medulară normală, rareori
uşor crescută. Cazurile cu panmieloză moderată sau crescută suge-
rează mai degrabă un debut de policitemia vera. În seria megacario-
citară, există un număr crescut de megacariocite, de dimensiuni
mari, unele gigante, cu nuclei polifobaţi şi citoplasma matură. Dispu-
nerea megacariocitelor este normalăt nu formează aglomerări aglo-
merări de megacariocite. Nu exista fibroză reticufinică. Acest aspect
diferenţiază trombocitemia esenţială de stadiul prefibrotic al meta-
plaziei mieloide cu mielofibroză (early MMM).

108
 Diagnostjcul de TE este unul de excludere, fiind obligatorie
eliminarea unei trombocitoze reactive, apoi a celorlalte entităţi ale
sindromului mieloprolîferativ cronic.
Diagnosticul este sugerat de:
- prezenţa în antecedente sau in istoric a fenomenelor trombo-
Uce sau hemoragice
- prezenţa simptomelor vasomotorii
- persistenţa unui număr crescut de plachete sanguine
(>450.000/mm 3)
şi confirmat pe baza criteriilor WHO de diagnostic.

Criteriile WHO de diagnostic în trombocitemia esenţială

Criterii majore 1. număr de trombocite > 450 000/mm 3

2. proliferare in principal megacariocitară la
biopsia osoasă, cu rnegacariocite de dimen-
siuni mari, dar cu morfologie matură, cu nu-
clei polilobaţi. Creştere nesemnificativă a
seriilor granulocitară şi eritrocitară şi foarte
rar creşterea fibrelor de reticulină (graduf 1).
3. excluderea celorlalte neoplazii mieloprofi-
ferative cronice (LGC, PV, MMM, SMD)
conform criteriilor WHO, a sindroamelor
mielodispf azi ce sau a altor neoplazii
mieloide.
4. demonstrarea prezenţei unui marker clo-
nat: prezenţa anomaliei Jak2kinazei V617F,
CALR,MPL
Criterii minore 1. Prezenta , unui alt marker clonal sau ab-
senţa unei cauze de trombocitoză reactivă.

Pentru diagnostic trebuie îndeplinite toate cele patru criterii

majore sau primele trei majore plus criteriul minor.

109
 Diagnosticul diferenţial presupune eliminarea:
- trombocitozelor reactive enumerate mai sus
- LMC: clinic pacientul prezintă splenomegalie importantă, core-
lată cu numărul de leucocite care de obicei depăşeşte 100 OOO/mm 3,
paraclinic aspectul caracteristic al formulei leucocitare, deviată la
stânga până fa mieloblast, prezenţa cromozomului Ph 1 la examenul
citogenetic şi a transcriptului BCR-ABL la examenul molecular.
- PV: clinic tegumente eritrozicet paraclinic valori crescute ale
hemoglobinei şi hematocritului, aspectul măduvei osoase fa puncţia
biopsie osoasă.
- MMM: există trombocitoză in MMM in faza iniţială, proliferativă,
dar prezenţa splenomegaliei gigante, a tabloului feucoeritrobfastic şi
aspectul măduvei osoase la examenul histopatologic al biopsiei
osoase, tranşează diagnosticul.
- SMD/SMPC: sindroamele mielodispfazice/mieloproliferative cro-
nice sunt entităţi de tranziţie, care nu întrunesc criteriile pentru a fi în-
cadrate în una dintre entităţile neoplaziilor mieloproliferative cronice, in
care coexistă modificări displazice la nivelul liniilor celulare medulare.

Evoluţie. Complicaţii~ Prognostic.

Evoluţia este marcată de manifestări trombotice şi hemoragipare,

care sunt mai frecvente ra bolnavii de peste 60 ani, deoarece aceştia
asociază şi alţi factori de risc: ateroscferoza, dislipidemiit hiperten-
siune arterială. Riscul trombotic se corelează slab cu numărul de
trombocite, dar este semnificativ mai crescut în cazul prezenţei unui
accident trombotic în antecedente. Riscul hemoragipar se corelează
mai strâns cu numărul de trombocite, pacienţii cu trombocite > 1 OOO
OOO/mm 3 nu trebuie să primească Aspirină ca antiagregant pfachetar,
tocmai datorită riscului hemoragic crescut.
Prognosticul "ad vitam'' este cel mai bun în raport cu celelalte
entităţi ale neoplaziilor mieloproliferative cronice. Pacienţii nou diag-
nosticaţi tebuie încadraţi în una dintre grupele de risc prognostic high
risk, low risc în funcţie de factorii de risc prezenţi, aceeaşi ca in
policitemia vera, adică vârsta peste 60 de ani şi prezenta compJi-

110
 catiilor trombotice şi/sau hemoragice în antecedente. Stratificarea
'
oroanostică în trombocitemia esentială trebuie imbunătătită, unii
j ....., } '

autori recomandând includerea unei grupe de risc intermediar, im-

precis însă definită şi a cărei abordare teraputică este încă discutată.
În general, se acceptă că, în grupa de risc intermediary ar trebui
incluşi pacienţii fără accidente trombotice şi/sau hemoragice in
antecedente, dar care au factori de risc asociaţi care predispun fa
accidente: dislipidemH, boli cardiovasculare, diabet zaharat etc.

Principii de tratament

Terapia TE nu este pe deplin standardizată. Controversele per-

sistă în aprecierea beneficiului legat de administrarea terapiei cito-
reductoare la persoanele tinere (in scopul diminuării fenomenelor
trombotice) şi riscu I posibil al mutaţiilor genetice pe de o parte, şi
administrarea sau nu a antiagregantelor plachetare.
Pacienţii cu risc scăzut (tineri, fără compficaţii trombotice sau
hemoragice) nu necesită terapie mielosupresivă, trebuind numai supra-
vegheaţi clinico-biologic. Utilizarea Aspirinei în doze mici (75 mg/zi) este
o decizie individualizată, pentru fiecare bolnav în parte cântărindu-se
foarte atent raportul risc/beneficiu, fiind indicată atunci când exista
factori de risc suplimentari. Pacienţii asimptomaticiJ cu valori ale
trombocitelor sub 1.500.000/mm3 nu necesită tratament antiprofiferativ.
Pacienţii cu risc crescut au indicaţie de terapie miefosupresivă.
La bolnavii cu risc crescut trombotic, Hidroxiureea reprezintă
tratamentul de efectie, , determinând scăderea numărului de trom-
bocite şi ameliorând manifestările ischemice sau hemoragipare.
Riscul leucemogen al Hidroxiureei nu a fost clar evaluat, dar există şi
nu ar trebui neglijat. De aceea, la pacienţii tineri, care necesită
terapie specifică, se preferă Anagrelidul, inhibitor al maturării
megacariocitelor, determinând deci o scădere numai a numărului de
trombocite, prin efectul său ţintit pe seria megacariocitară, spre
deosebire de Hidroxiuree, care, pentru că are acţiune neselectivă,
poate determina şi o scădere a leucocitelor sau a valorilor
hemoglobinei. Doza zilnică de Anagrefid este de 2 -4 mg.
Hidratarea abundentă şi administrarea de Allopurinol previn
hîperuricemia.

111
 1. Vannucchi AM, Barbui T 1 Cervantes F et al. Phifadelphia
chromosome-negative chronic myefoproliferative neoplasms: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and foffow-up;
2015. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v85-v99.
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to the
Worfd Health Organization classification of myeloîd neoplasms and
acute leukemia. Blood 2016; Volume 127, Number 20, 2391-2405.
1

3. Gianem U, Bossi A, Cortinovis I, et al. Reproducibility of the

WHO histological criteria for the diagnosis of Philadelphia chromoso-
menegative myeloproliferative neoplasms. Mod Pathol.
2014;27 (6):814-822.
4. Bench AJ, White HE, Foronî L, et al. Molecular diagnosis of
the myeloproliferative neoplasms: UK guidelines for the detection of
JAK2 V617F and other relevant mutations. Br J Haematol 2013;
160:25.

4. METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOFIBROZĂ

Metaplazia mieloidă cu mielofibroză (MMM) este o neoplazie

mieloidă cronică ce face parte din neoplaziile mieloide cronice Phila-
delphia negative, alături de policitemia vera, trombocitemia esenţială
şi alte neoplazii mieloide cronice rare.
Mielofibroza poate fi primară sau mai rar secundară atunci când
apare în evoluţia altor neoplazii mieloîde cronice. Pacienţii cu polici-
temia vera pot evolua către mielofibroză secundară în 10% dintre
cazuri după 1O ani şi sub 4% dintre cazuri, după 1O ani, în cazul
pacienţilor cu trombocitemie esenţială.
Se caracterizează prin fibroză medulară şi hematopoieză extra-
med ul ară, care se desfăşoară in principal la nivelul splinei, spleno...
megalia fiind de grad mareî în general peste gradul III. Există un sta-
diu proliferativ, în care nu există citopenii, fază în general asimpto-
matică, dar, pe măsură ce fibroza medulară devine extensivă 1 se
instalează o fază de epuizare medulară, în care hematopoieza
devine insuficientă1 apar citopeniile, pacienţii devin dependenţi de
tratamentul substitutiv cu masă eritrocitară, apar complicaţii legate

112
 de splenomegalîa gigantă, care devine simptomatică. Proliferarea
fibroblaştilor are caracter poficlonal, fiind un proces reactiv, datorat
eliberării în micromediul medular, de către clona malignă, a unor
factori de creştere.

Clinic

Aproximativ 20% dintre bolnavii cu metaplazie miefoidă sunt

asimptomatici, diagnosticaţi întâmplător 1 prin investigarea unei spfe-
nomegalii asimptomatice.
Cefe mai frecvente manifestări clinice sunt datorate anemiei, dar
pot fi determinate şi de splenomegalie (senzaţie de saţietate preco-
ce, jenă/senzaţie de greutate în hipocondrul stâng sau durere inten-
să în hipocondrul stâng, iradiată în umărul stâng şi însoţită de subfe-
brilităţi, simptomatologie care ridică suspiciunea de infarct splenic).
Manifestările hemoragipare sunt rare, apar în special în fazei e
avansate când se instalează trombocitopenia, explicată atât prin
scăderea producţiei medulare, cât şi prin sechestrarea splenică. Sunt
implicate şi anomalii de coagulare. În general însă, manifestările
hemoragipare sunt rare şi au intensitate redusă.
Un procent redus de pacienţi prezintă simptome constituţionale
de tipul scădere ponderală, transpiraţii nocturne şi subfebrilităţi
generate de caracterul activ al proliferării.
La examenul obiectiv pacienţii prezintă splenomegalie care, în
majoritatea cazurilor, are caracter tumoral. Dimensiunile splinei nu se
corelează cu numărul de leucocite din periferie, spre deosebire de
leucemia mieloidă cronică, în care splina devine palpabilă, când
leucocitele ajung la 50.000/mm 3 , creşte paralel cu creşterea numă­
rului de leucocite şi scade paralel cu scăderea numărului de leuco-
cite după iniţierea terapiei citoreductive. Se consideră că spfenome-
galia progresează cu aproximativ 1 cm anual.

Paraclinic

Hemoleucograma evidenţiază, în fazele iniţiale, valori normale

ale hemoglobinei, leucocitoză moderată, zeci de mii rareori depăşind
50.000/mm 3, trombocitoză, prezentă în aproximativ 50% dintre

113
 cazuri, frecvent moderată. în formula leucocitară există precursori ai
seriei granulocitare de tipul promiefocite, mielocite, metamielocite,
formula fiind deviată la stânga şi eritroblaşti în sângele periferic.
Prezenţa acestui aspect, denumit tablou reucoeritroblastic, semnifică
prezenţa focarelor de hematopoieză extramedulară. Hematiile "în
picătură '~sau "în lacrimă , numite şi dacriocite, sunt întâlnite la fie-
11

care câmp de imersie, reprezentând o trăsătură majoră a frotiului de

sânge periferic.
În fazele avansate apare anemia < 10 g/dl, la 50-60% din
pacienţi. Trombocitopenia este prezentă la 1/3 din cazurif fiind dato-
rată diminuării numărului megacariocitelor medufare prin avansarea
fibrozei medulare, dar şi distrugerii excesive la nivelul splinei mărite.
Puncţia medulară aspirativă, în fazele iniţiale, evidenţiază o
măduvă hipercelulară, în care predomină proliferarea pe seria granu-
locitară şi megacariocitară şi o scădere a precursorilor eritroizi. Poate
exista fibroză reticulinică, dar de gradul 1.
În mielofibroza primară, aprecierea compartimentului central
medular se face prin efectuarea biopsiei osteomedulare cu examen
histopatologic, care poate aprecia corect tipul şi gradul fibrozei
medulare, precum şi celularitatea medulară. Megacariopoieza este
caracterizată de distribuţie anormală a megacariociteror medul 9 re la
nivelul măduvei osoase hematogene, care prezintă atipii traduse prin
anomalii ale dimensiunilor (variind între megacariocite de dimensiuni
mici şi până la aftele gigante), nuclei pficaturaţi, bulboşi 1 giganţi, cu
raport nucleocitoplasmatic modificat în favoarea nucfeului. Frecvent
sunt prezenţi nuclei liberi de megacariocite. Megacariocitele din
mielofibroza primară prezintă cele mai pronunţate atipii celulare,
comparativ cu cele întâlnite în celelalte neoplazii mieloproliferative
cronice. Fazele avansate se caracterizează prin fibroză reticulinicăt
mai mare sau egală cu gradul 2, şi apariţia fibrozei colagenice. În
evoluţie apare osteoscleroza şi creşterea componentei adipoase.
Sinusurile medulare sunt dilatate, găzduiesc focare de hematopoieză
restantă, în care domină de asemenea megacariodtele.
Gradul fibrozei medulare este important în încadrarea mielofi-
brozei primare în stadiul incipient sau avansat.
Conform consensului european, există 4 grade de fibroză
medulară, prezentate în tabelul de mai jos:

114
 cazuri, frecvent moderată. În formula leucocitară există precursori ai
seriei granulocitare de tipul promiefocite, mielocite, metamielocite1
formula fiind deviată la stânga şi eritroblaşti în sângele periferic.
Prezenţa acestui aspect, denumit-tablou feucoeritroblastic, semnifică
prezenţa focarelor de hematopoieză extramedufară. Hematiile "in
picătură "sau "în lacrimă , numite şi dacriocite, sunt întâlnite la fie-
11

care câmp de imersie, reprezentând o trăsătură majoră a frotiului de

sânge periferic.
În fazere avansate apare anemia < 10 g/dl, la 50-60% din
pacienţi. Trombocitopenia este prezentă la 1/3 din cazuri, fiind dato...
rată diminuării numărului megacariocitefor medulare prin avansarea
fibrozei medulare, dar şi distrugerii excesive la nivelul splinei mărite.
Puncţia medulară aspirativă, in fazele iniţiale, evidenţiază o
măduvă hipercelulară, în care predomină proliferarea pe seria granu-
locitară şi megacariocitară şi o scădere a precursorilor eritroizi. Poate
exista fibroză reticulinică, dar de gradul 1.
În mielofibroza primară, aprecierea compartimentului central
medular se face prin efectuarea biopsiei osteomedulare cu examen
histopatologic, care poate aprecia corect tipul şi gradul fibrozei
medulare, precum şi celularitatea medulară. Megacariopoieza este
caracterizată de distribuţie anormală a megacariocitelor medulare fa
nivelul măduvei osoase hematogene, care prezintă atipii traduse prin
anomalii are dimensiunilor (variind Între megacariocite de dimensiuni
mici şi până la altele gigante), nudei plicaturaţi, bulboşi, giganţi, cu
raport nucleocitoplasmatic modificat în favoarea nucleului. Frecvent
sunt prezenţi nuclei liberi de megacariocite. Megacariocitele din
mielofibroza primară prezintă ceJe mai pronunţate atipii celurare,
comparativ cu cele întâlnite în celelalte neoplazii mieloproliferative
cronice. Fazele avansate se caracterizează prin fibroză reticulinică,
mai mare sau egală cu gradul 2, şi apariţia fibrozei colagenice. În
evoluţie apare osteoscleroza şi creşterea componentei adipoase.
Sinusurile medulare sunt dilatate, găzduiesc focare de hematopoieză
restantă, în care domină de asemenea megacariocitefe.
Gradul fibrozei medulare este important în încadrarea mielofi-
brozei primare in stadiul incipient sau avansat.
Conform consensului european, există 4 grade de fibroză
medulară, prezentate în tabeluf de mai jos:

114
 o de reticulină Hneare, care nu se intersectează şi care
corespund măduvei osoase normale
MF1 Fibre de reticulină care se intersectează, formează o reteat
'
în special în arme perivasculare
MF2 Creşterea şi densificarea retelei de reticulină, uneori
f

fascicule focale de colagen şi/sau osteoscleroză focafă

MF3 Fibroză reticulinică densă,
cu multiple intersectări şi fibroză
colagenică crescută, frecvent asociată cu osteoscleroză

Hiperuricemia este relativ frecvent întâlnită, LDH-ul seric crescut

şi pot apare niver uri serice crescute ale vitaminei B 12, histaminei,
fizozimufui seric şi urinar.
Caracterul clonal al miefofibrozei primare este demonstrat de
prezenţa unor anomalii morecuf are, cea mai frecventă dintre acestea
fiind mutaţia JAK2V617F kinazet întâlnită la aproximativ 50% dintre
pacienţi. În absenţa acesteia, pacienţii trebuie testaţi pentru mutaţia
calreticulinei (genă ce codifică proteina cu acelaşi nume implicată în
reglarea mecanismelor transcriptionale de la nivelul nucfeulu i) şi
mutaţia la nivelul genei care codifică receptorul pentru trombopo-
ietină (MPL). Există cazuri, foarte rare, tripf u negative pentru toţi cei
trei markeri moleculari.
Examenul citogenetic nu este obligatoriu pentru diagnostic, dar
oferă informaţii utile pentru aprecierea prognosticului. Anomalii cito-
genetice cu prognostic nefavorabil sunt: trisomia 8, defetia 7, deletia
5, izocromozom 17q, rearanjament 11 q23.
Examenul molecular a fost inclus alături de examenul molecular
în calcularea scorului prognostic, este util pentru identificarea paci-
enţilor high risk, a căror speranţă de viaţă este în medie de 2 ani,
comparatrv cu pacienţii low risk a căror speranţă de viaţă poate
depăşi 15 ani.
O încadrare prognostică cât mai corectă şi completă ra diag-
nostic este utilă în special în cazul pacienţilor tineri, la care se poate
lua în discuţie, ca metodă terapeutică, transprantul alfogen de celule
stern periferice, de la donator compatibil înrudit familial, singura
metodă curativă a bolii în prezent. Procedura este asociată cu o rată
crescută a mortalităţii, chiar în cazul în care se utilizează regimuri de

115
 condiţionare de intensitate redusă, motiv pentru care, cazurrle
îndrumate către transplant trebuie atent sef ecţionate.

Criteriile WHO 2016 de diagnostic în metaplazia mieloidă

cu mielofibroză

Criterii majore 1. Proliferare megacariocitară cu atipii (mega-

cariocite de dimensiuni diferite, de la mici la gi-
gante, cu raport nucleo-citoplasmatic alterat, nu-
clei polilobaţi), însoţită de fibroză reticufinică
şi/sau cofagenică. În absenţa fibrozei reticulinice}
anomaliile megacariocitare se însoţesc de creş­
terea celularităţii medulare, proliferare granuloci-
tară şi frecvent scăderea eritropoiezei (stadiul
prefibrotic al metaplaziei).
2. Excluderea altei neoplazii mieloproliferative
cronice conform criteriilor WHO de diagnostic
3. Prezenta anomaliei Jak2kinazeiV617F, sau a
'
altui marker clonal (ASXL 1, EZH2, TET2,
IDH1/IDH2, SRSF2, SF381 ), sau excluderea
fibrozei medulare reactive (infecţii, boli autoimu-
ne sau alte afecţiuni inflamatorii cronice, hairy
cell leukemia sau alte neoplazii limfoide, cancere
metastazate sau mielopatii toxice).
Criterii minore 1. Anemie neatribuită unei alte comorbiditătiI

2. Leucocitoză > 11.000/mm 3

3. Tablou leucoeritroblastic
4. LDH seric crescut
5. Splenomegalie palpabilă

Pentru diagnostic sunt necesare toate cele trei majore şi minim

un criteriu minor, confirmat la două determinări consecutive.

Diagnostic diferenţial

Diagnosticul diferenţial cuprinde:

1. Mielofibroza secundară unor afecţiuni nonmaligne:

116
 - procese infecţioase histoplasmoza)
- boli autoimune
- expunere la toriu, radiaţii, benzen, Busuffan, Clorambucil etc ...
2. Celelalte neoplazii mieloprofiferative cronîce/mielodisplazice
3. Mielofibroza acută în care există fibroză medulară, un număr
crescut de megacariocite anormale, imature, blaşti în măduva
osoasă hematogenă. Majoritatea acestora sunt de fapt leucemii
acute cu megacarioblaşti (LAM7 din clasificarea FAB ).

Evoluţie„ Complicaţii. Prognostic„

Supravieţuirea la 5 ani a bolnavilor cu miefofibroză primară este

de aproximativ 60%. Supravieţuirea este mai bună pentru bofnavii
asimptomatici, cei ce nu au anemie sau trombocitopenie şi cei ce nu
prezintă hepatomegalie.
Splenomegalia poate determina fenomene compresive digestive,
pot apare infarct splenic sau ruptură traumatică de splină.
Hipertensiunea portală apare datorită splenomegaliei, alte
mecanisme implicate fiind hematopoieza hepatică intrasinusoidală,
asocierea unei hepatopatii şi/sau hemosiderozei posttransfuzionale,
tromboza de venă portă, sindrom Budd Chiari (tromboza venelor
suprahepatice).
Incidenţa infecţiilor poate fi crescută de granulocitopenie.
Manifestările hemoragipare sunt datorate trombocitopeniei,
deficitelor plachetare funcţionale (HDS fiind una din cauzele de
deces) şi coagulopatiilor.
Transformarea in leucemie acută (LA) reprezintă o complicaţie
terminală, incidenţa acesteia fiind mai crescută la cei ce au primit
tratament citostatic (aproximativ 25%). Prognosticul este nefavorabil,
fiind leucemie acută secundară, la un pacient cu măduva epuizată.
Alte cauze de mortalitate sunt reprezentate de: progresie de
boaJă, complicaţii infecţioase, trombotice, hemoragice, hipertensiune
portală, complicaţii posttransplant, alte cauze, inclusiv neopf azii
secundare.
Prognosticul în miefofibroza primară se apreciază prin calcufarea
scorului internaţional de prognostic (IPSS lntemational Prognostic
Scoring System), care se realizează acordând câte un punct

117
 prognostic pentru fiecare dintre
- vârsta peste 65 ani
- prezenţa simptomelor constituţional
- anemie< 10 g/dl
- leucocite> 25.000 mm 3
- blaşti > 1% in sângele periferic.
Astfel, la diagnostic, prin calcularea scorului prognostic, pacientul
trebuie încadrat in una dintre următoarele grupe prognostica, definite
astfel:

Grupa prognostică Scor prognostic Supravieţuirea medie - ani

Low risk o 11,3
Low intermediate 1 1 7,9
Low intermediate 2 2 4
High risk >3 2,3

Scorul prognostic dinamic utilizează aceeaşi parametri, cu deo-

sebirea că, pentru anemie se acordă două puncte prognostica şi se
calculează oricând pe parcursul evoluţiei bolii.
Tehnicile de biologie moleculară au identificat anomalii molecu-
lare care pot avea impact prognostic negativ, dar determinarea aces-
tora nu reprezintă o rutină În practica medicală. Calcularea IPSS la
diagnostic este importantă pentru selectarea pacienţilor candidaţi
pentru allotransplant de celule stern periferice şi aprecierea speranţei
de viată.
'

Principii de tratament

Mielofibroza primară este o afecţiune incurabilă, singura posibi-

litate curativă fiind allotransplantul de celule stern periferice care are
însă indicaţii !imitate, la pacienţii tineri, sub 40 de ani, high risk sau
low intermediate 2, cu donator compatibil înrudit. Apariţia mofecufelor
noi cu efecte benefice chiar şi în cazul acestor pacienţi, a mutat
indicaţia pentru alfotransplant în linia a doua terapeutică. Totuşi,
testarea HLA şi căutarea unui donator compatibil trebuiesc iniţiate
pentru cele două grupe prognostica menţionate, imediat după
confirmarea diagnosticului.

118
 Scopul terapiei, la pacienţii
care nu au indicaţie de allotransplant
medular, este asigurarea unei bune calităţi a vieţii şi ameliorarea
duratei de supravieţuire.
Pacienţii low risk şi low intermediate 1, asimptomatici, nu nece-
sită tratament specific, fiind numai supravegheaţi clinico-biologic.
Iniţierea terapiei este dictată de prezenţa anemiei, a simptomelor
constituţionale şi a splenomegaHei simptomatice.
La pacienţii low risk, cu anemie moderată între 8 şi 10 g/dl, se
recomandă determinarea nivelului seric al eritropoietinei serice. Dacă
acesta este scăzut < 125 mU/mf, se indică tratament cu eritropoie ...
tină, până la o valoare a hemoglobinei de 12 g/dl. Dacă tratamentul
nu este eficient după trei luni de administrare, administrarea eritropo-
ietinei se întrerupe. Pacienţii nonresponsivi, sau cu anemie severă
primesc tratament substitutiv cu masă eritrocitară.
Tratamentul specific urmăreşte reducerea sau distrugerea clonei
maligne şi blocarea sau reversia fibrozei medufare. Eradicarea clonei
maligne se poate reafiza numai prin allotranspfant, care are însă
jndîcaţii limitate, aşa cum s-a menţionat mai sus.
Tratamentul citoreductor se adresează pacienţilor care prezintă
simptome constituţionale (transpiraţii, astenie fizică marcată, scădere
ponderală semnificativă 1 mai mult de 10% din greutatea corporală
anterioară în ultimele 6 luni) sau care prezintă splenomegafie simpto-
matică (fenomene compresive, fenomene de hiperspenism hemato-
logic, infarcte splenice repetate ... ).
Inhibitorii de JAK2 kinază (RuxoHtinib/Jakavi) au efect în reduce ...
rea importantă a splenomegaliei, dar nu au eficienţă în ameliorarea
citopeniilor şi nu ameliorează fibroza medulară. Dacă administrarea
inhibitorilor are efect benefic, însemnând reducerea cu cel puţin 50%
a dimensiunifor splinei în primele 6 luni, administrarea acestora se va
face cât timp beneficiile se menţin. Dacă răspunsul nu se obţine în
primele 6 luni se întrerupe tratamentul.
Hydroxiureea este un agent citoreductor cu efecte favorabile în
ceea ce priveşte reducerea splenomegalieif in general este bine
tolerat, cu efecte adverse minore. Utilizat pe termen lung are poten-
ţial leucemogen, dar care, în general este redus. Creşterea trombo-
citelor> 600.000/mm 3 reprezintă un factor major de risc pentru trom-
boză şi hemoragii şi necesită iniţierea Hydroxiureei. Terapia este

119
 iniţiată cu 1,5 g/zi, iar odată cu scăderea spienornegaliei şi a numă­
rului de leucocite, doza se reduce la 500 mg-1 g/zi. Hydroxiureea nu
are acţiune selectivă şi de aceea este necesară supravegherea
atentă a terapiei pentru a nu induce granulocitopenie.
Splenectomia este o indicaţie din ce în ce mai rară şi se indică
numai la pacienţii cu splenomegalie simptomatică, refractară fa
terapia medicamentoasă. Este urmată de o serie de complicaţii care
pot pune în pericol viaţa pacientului. Splenectomia necesită o
evaluare atentă a funcţiei cardiace, pulmonare, hepatice, renale şi a
coagulării. Postspfenectomie, apare trombocitoză, care predispune la
complicaţii trombotice. Îndepărtarea chirurgicală a splinei şi implicit a
focarelor de hematopoieză extramedulară din splină este urmată de
mutarea acestora la nivel ul ficatului, apărând hepatomegalie ce poa-
te ajunge la dimensiuni impresionante, cu alterarea funcţiei hepatice.
Iradierea polului inferior al splinei se poate recomanda pacienţilor
cu spfenomegafie simptomatică, care nu tolerează inhibitorii de JAK2
kinază şi au contraindicaţie pentru splenectornie. Focarele de hema-
topoieză extramedulară sunt extrem de sensibile fa radioterapie 1

motiv pentru care, iradierea trebuie făcută cu doze mici, fracţionate,

sub controlul permanent al hemofeucogramei. Doza de iradiere
variază între 015 şi 1 Gy, zilnic sau de 2-3 ori pe săptămânăf până la
o doză totală de 6 Gy.
Corticoterapia în doze moderate, 30-50 mg/zi, poate avea efecte
favorabile în ameliorarea trombocitopeniei sau în situatia aparitiei
- 1 '

anemiei hemolitice autoimune, în ameliorarea valorilor hemoglobinei.

Pentru corectarea hiperuricemiei se indică hidratarea bolnavilor,
atât per os cât şi intravenos şi administrarea de Allopurinol 300-600
mg/zi.

Bibliografie selectivă:
1. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F et al. Philadelphia
chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up;
2015. Annals of Oncofogy 26 (Supplement 5): v85-v99.
2. Rumi E, Pietra D, Pascutto C et af. CHnicaJ effect of driver
mutations of JAK2, CALR or MPL în primary myelofibrosis. Blood

120
 1062-1069.
3" Arber DA, Orazi A~ Hasserjian R et al. The 2016 revision to the
World Health Organization classification of myeloid neoplasms and
acute leukemia. Bfood, 2016; Volume 127, Nunber 20, 2391 - 2405.
4. Bench AJ, White HE, Foroni L, et al. Molecular diagnosis of
the myeloproliferative neoplasms: UK guidelines for the detection of
JAK2 V617F and other relevant mutations. Br J Haematol 2013;
160:25.

121
 Sindroamele limfoproliferative cronice reprezintă un grup de
proliferări maligne în care celulă de origine este reprezentată de o
celulă matură, aparţinând liniei celulare limfoide B sau T, În diferite
stadii de maturare, începând cu stadiul de limfocitul naiv sau virgin şi
terminând cu stadiul de plasmocit.
Sunt afecţiuni care presupun proliferarea clonală a unei celule
transformate malign, unele indolente (leucemia limfatică cronică)
altele înalt agresive (limfomul Burkitt), unele curabile în procent
ridicat (limfomul Hodgkin), altele incurabile cu mijloacele terapeutice
actuale (mielomul multiplu).
În categoria fimfoprofiferărilor cronice sunt incluse leucemia
Hmfatică cronică, limfomul Hodgkin, Hmfoamele maligne nonHodgki-
niene, mielomul multiplu.

Ontogeneza limfoidă B

Ontogeneza limfoidă 8 reprezintă totalitatea etapelor parcurse

de limfocitul B de la celula stern hematopoietică orientată limfoid din
măduva osoasă hematogenă, până la plasmocitele care sintetizează
imunoglobulinele implicate în apărarea imună şi celule B de memorie
care intervin în răspunsul imun secundar.
Se desfăşoară in două etape.
Prima etapă are foc la nivelul măduvei osoase hematogene şi
este definitivată când limfocitul B are exprimat pe suprafaţă
receptorul pentru antigen, care este o imunoglobulină, numită imuno-
globulină de suprafaţă şi notată Slg. Limfocituf B care are asamblat
şi exprimat pe suprafaţa receptorul pentru antigen, se numeşte
limfocit naiv sau virgin, deoarece nu a luat încă contact cu antigenul.
Maturarea de la nivelul măduvei este, aşadar, etapa antigenîn-
dependentă a ontogenezei limfoide 8.
Receptorul pentru antigen al limfocitului B aşadar este o
imunoglobulină, alcătuită din două lanţuri grele şi două fanţuri
uşoare, identice între ele. Lanţurile grele şi uşoare au o porţiune
constantă şi o porţiune variabilă. Regiunile constante ale lanţurilor
grele şi uşoare formează porţiunea constantă a receptorului, care

122
 ancorează Slg de suprafaţa limfocitului Porţiunile variabile ale
lanţurilor grele şi uşoare formează porţiunea variabilă a Slg; cea care
vine in contact cu antigenul.
Sinteza lanţurilor grele este codificată de gene aflate pe
cromozomul 14. Lanţurile grele pot fi de tip alfa, gama, delta, miu,
epsilon şi dau tipul de imunoglobufină (ex. lanţ miu lgM, lanţ alfa,
lgA .... ). Lanţurile uşoare pot fi de tip kappa sau lambda, şi sunt
codificate de gene aflate pe cromozomul 2, respectiv 22.
Întrucât marii diversităţi a receptorului pentru antigen trebuie să ii
corespundă o mare diversitate a informaţiei genetice care codifică
sinteza receptoruJui, organismul recurge la mecanismul rearanja-
mentufui genetic, aceasta însemnând recombinarea la întâmplare a
fragmentelor V (variety) J Uoint) D (diversity) pentru lanţur greu şi V
(variety) şi O (diversity) pentru lanţurile uşoare. Iniţial se sintetizează
lanţul miu intracitoplasmatic, iniţiindu-se rearanjamentul genetic
pentru porţiunea variabilă a lanţului greu, apoi pentru porţiunea varia-
bilă a lanţului uşor urmând ca ulterior să se sintetizeze regiunea con-
stantă. Următoarea etapă este cea a asamblării imunoglobulinei,
intracitoprasmatic, imunoglobulină care ufterior va fi expusă pe
suprafaţa limfocitului B. Imunoglobulina de suprafaţă a limfocitului
virgin este de tip lgM în majoritatea cazurilor, sau de tip lgD._
Limfocitei e B autoreactive, cele care reactionează cu structurile seff,
1

sunt eliminate, neajungând în circulaţie.

După părăsirea măduvei osoase hematogene, limfocitul B virgin
îşi desăvârşeşte maturarea în organere limfoide secundare, la nivelul
zonelor B dependente, maturare declanşată de întâlnirea cu anti-
genul (etapa maturării antigendependente).
Ganglionul limfatic este alcătuit din zona corticală şi zona
medulară.
Zona corticală cuprinde corticala superficială, care este zona B
dependentă şi conţine foliculii limfoizi primari şi secundari şi corticala
profundă, zona T dependentă în care are loc iniţierea răspunsului
imun, prin întâlnirea fimfocitului T cu antigenul.
Zona medulară este situată central şi conţine limfocite B, T,
plasmocite. În această zonă, limfocitele B activate suferă un proces
de proliferare clonală, urmat de transformarea în plasmocite sinteti-
zatoare de anticorpi de tip IgM, implicate în răspunsul imun primar.

123
 Plasmocitele care apar prin activarea
multe etape succesive până la diferenţierea finală în plasmocite
efectoare, suferind modificări morfologice şi imunofenotipice prin
care se pierd şi se acumulează markeri de suprafaţă, unii cu rol în
proliferare, cum sunt CD38, CD71.
Limfocitul B recunoaşte antigenul neprocesat sau fragmente ale
acestuia. Preia antigenul prin intermediul Slg, îl procesează şi îl
expune în cupa MHC de clasa alt-a limfocitului T helper CD4+, care
determină activarea completă a limfocitului B şi transformarea în
plasmocit. Întâlnirea cu antigenul a limfocitului B se soldează, aşa- ,
dar, cu apariţia plasmocitelor efectoare implicate in răspunsul imun
primar, dar generează şi apariţia limfocitelor B de memorie, care vor
interveni în răspunsul imun secundar.
O mare parte a Hmfocitelor B activate de contactul cu antigenul
rămân în zona medulară şi derulează răspunsul imun primar. O parte
dintre acestea, insă, migrează în zona corticală, la nivelul foliculilor
limfoizi primari unde proliferează intens. Foliculii primari se trans-
formă în foliculi secundari care contin trei zone: centrofoliculară,
1

zona de manta şi zona marginală. În cursul proliferării intense de la

nivelul centrului germinativ, se produc d9uă fenomene extrem de
importante: fenomenul de switch şi fenomenul mutaţiilor somatice.
Switch-ul presupune inlocuirea lanţului greu al Slg cu lanţ de tip
gama sau alfa, astfel incât, anticorpii sintetizaţi de către plasmocitele
provenite din aceste limfocite vor fi de tip lgG sau lgA, mult mai
eficienţi in răspunsul imun secundar. Fenomenul mutaţiilor somatice
se referă la mutaţii punctiforme care se realizează la nivelul porţiunii
variabile a receptorului pentru antigen, cu scopul creşterii specifi-
cităţii in recunoaşterea antigenului. Fiind un proces care se desfă­
şoară rapidf în urma lui pot rezulta şi limfocite cu receptor cu specifi-
citate mică pentru antigen, acestea urmând să intre în apoptoză, fiind
fagocitate de către macrofage. În selectarea acestor celule un rol
important ii au celulele foliculare dendritice.
Răspunsul imun secundar este deci mult mai rapid, mai amplu şi
mai eficient comparativ cu răspunsul imun primar, tocmai datorită
implicării limfocitelor B de memorie care recunosc mai specific
antigenul şi sintetizează imunoglobuline de tip lgG, mai eficiente în
apărarea imună.

124
 Originea limfocitelor T este tot in progenitorii miefoizi orientaţi pe
linie limfoidă. Limfocitefe T se diferenţiază intratimic din progenitorii
hematopoietici care provin din măduva hematogenă, începând cu
săptămâna şapte de gestaţie. Primul marker exprimat pe progenitorii
timocitelor (preT) din măduva osoasă este markerul CD7. Aceştia
conţin o enzimă specifică, cu focalizare nucleară, numită deoxi
nucieotidif transferaza terminală (TdT). Următorul marker exprimat
este CD2. Atât CD2 cât şi CD? vor fi exprimaţi in toate stadiile de
diferenţiere. Timusul joacă rolul vital în diferenţierea limfocitefor T,
lipsa sa având consecinţe majore în imunitatea celulară. Receptorul
limfocitului T (TCR - T cell receptor) este format din două lanţuri, alfa
şi beta (95% dintre cazuri) şi mai rar gama şi epsilon. Fiecare tip de
lanţ conţine o regiune constantă şi una variabilă. Zonefe hiperva-
riabile ale domeniilor variabile sunt cele care interactionează cu
I

antigenul. Similar sintezei lanţurilor receptorului pentru antigen al

limfocitului B, şi în cazul TCR, pentru asigurarea diversităţii acestuia,
organismul apelează r~ mecanismul rearanjamentului genetic al
genelor care codifică sinteza lanţurilor ce compun receptorul. Iniţial,
rearanjamentuf genetic se produce la nivelul genelor care codifică
sinteza lanţului beta, apoi la nivelul genelor care codifică sinteza
lanţului alfa. Etapa următoare constă în sinteza şi asamblarea lanţu­
rilor intracitopfasmatic, urmată de exprimarea receptorului pe supra-
faţa limfocitului T, care exprimă, în acest stadiu, concomitent CD4 şi
CD8 (limfocite T dublu pozitive).
Limfocitul T nu recunoaşte antigenul direct, ca atare, ci prin inter-
mediul CMH, sub forma complexului peptid-CMH de pe suprafaţa
celulei prezentatoare de antigen.
Se consideră că până la 99% dintre timocitefe corticale nu sunt
capabile să asambleze corect receptorul pentru antigen sau să inte-
racţioneze corect cu molecufef e complexului major de histocompa-
tibifitate (CMH ). Acestea intră în apoptoză.
Prin urmare, Hmfocitefe T7 înainte de a ajunge în circulaţie, suferă
un proces de selecţie, astfel încât cele autoreactive sunt eliminate.
Limfocitele T sunt supuse procesului de selecţie pozitivă şi selecţie
negativă.

125
 Selecţia pozitivă se referă la supravieţuirea limfocitelor T care
recunosc cu afinitate rezonabilă moleculele CMH, ceea ce înseamnă
că vor supravieţui cefe care recunosc prin intermediul CMH determi-
nantul antigenic seif de maniera moderată, restul fiind supuse apop-
tozei. Selecţia pozitivă se soldează 1 aşadar, cu supravieţuirea acelor
celule ce sunt capabile de recunoaşterea propriilor antigene (CMH)
ale organismului prin intermediul receptorilor pentru antigen.
În medulară, limfocitele T sunt supuse însă şi selecţiei negative,
fiind eliminate cefe seif-reactive, cefe cu afinitate crescută pentru
antigenere seif, proces important în inducerea toleranţei fără de seif
şi prevenirea bolilor autoimune.
Când limfocitul T imatur migrează în medulară, se pierde fie
CD4, fie CD8 dar dispare şi TdT (enzima specifică localizată nuclear,
prezentă din faza celulelor preî). În interacţiunea dintre TCR şi CMH
de clasa I sunt implicaţi receptorul TCR şi CD8, limfocitul pierde CD4
şi se diferenţiază în limfocit CD8+ (supresor) care părăseşte timusul.
În interacţiunea TCR şi CMH de clasa a li-a sunt implicaţi receptorul
TCR şi CD4, limfocitul pierde CD8 şi se diferenţiază în limfocit CD4+
(helper) care părăseşte timusul. Aceste rimfocite sunt limfocite cu
imunofenotip matur şi părăsesc timusul prin venulele postcapilare de
la nivelul joncţiunii corticomedulare, trecând in circulaţia periferică
spre organele limfoide periferice.
După întâlnirea cu antigenul, în organele limfoide secundare,
proliferează intens şi devin limfocite mature efectoare sau de
memorie.

1. LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ

Leucemia limfocitară cronică (LLC) reprezintă limfoproliferarea

cronică în care celufa proliferantă este limfocitul B, în marea
majoritate a cazurilor (95-97% ), leucemia limfocitară cronică tip T
fiind excepţia. Aceasta apare în special cu caracter endemic legată
1

de infecţia cu human T leukemia virus 1(HTL V1 ).

Este o afecţiune cu evoluţie indolentă, incurabilă, dar cu multiple
linii terapeutice disponibile în prezent, asociată cu o supravieţuire
care, în marea majoritatea cazurilor, depăşeşte zece ani.

126
 Cefufa de origine este limfocitul B transformat malign, care are
un imunofenotip particular, în sensul că exprimă pe suprafaţă
markeri de linie B, imunoglobulina de suprafaţă este slab pozitivă,
exprimă CD5 (marker de linie T). Prezenţa restricţiei kappa/fambda
demonstrează caracterul monoclonal al fimfoprof iferării. Restricţia
kappa/lambda reprezintă o modalitate de demonstrare a caracterului
monoclonal în cazul tuturor limfoproliferarHor 8.
S-a constatat că există forme cu leucemie limfocitară cronică, cu
caracteristici morfologice şi fenotipice identice, dar cu prognostic şi
evoluţie clinică diferite. Studiile de biologie moleculară au evidenţiat
că celula de origine este limfocitul B în ambele entitatt dar impactul
transformarii maligne are loc în stadii diferite ale maturării antigende ...
pendente a acestuia.
Astfel, celula de origine poate fi limfocitul 8 naiv din zona
marginală a foliculului limfatic care suferă transformarea malignă in
momentul expansiunii ca urmare a stimurării antigenice şi care nu a
suferit procesul mutatiilor somatice la nivelul regiunii variabile a
lanţului greu al imunoglobulinei de suprafaţă (status nemutat) sau
poate fi limfocitul B care a traversat centrul germinativ şi care a sufe-
rit fenomenul mutaţiilor somatice ca urmare a stimulării antigenice
(status mutat). Statusul nemutat se corelează cu un prognostic
negativ, evoluţie clinică agresivă şi supravieţuire redusă.
Celulele maligne din leucemia fimfocitară cronică supravieţuiesc
mult, numărul lor creşte prin acumulare, datorită inhibării apoptozei
prin supraexpresia bcf-2, invadează măduva osoasă hematogenă,
ulterior apare descărcarea leucemică în sângele periferic şi infiltrarea
organelor limfoide secundare (ganglioni limfatici, splină) sau a altor
ţesuturi şi organe.

Etiopatogenia

Este necunoscută, fiind incriminate expunerea fa radiaţii ioni-

zante, pesticide, insecticide, benzen, xilen, infecţii virare HTLV1 şi 2 1

virusul Ebstein Barr (VEB). fmpficarea factorilor genetici a fost spe-

culată datorită constatării unei agregări familiale a bolii. Rudele
pacienţilor cu leucemie Hmfocitară cronică au risc de două ori mai
mare de a dezvolta leucemie limfocitară cronică sau o altă Hmfopro-

127
 liferare cronică. De asemenea, în leucemia limfocitară cronica" a--fo-st
descris fenomenul de anticipare, care înseamnă apariţia unor forme
mai severe de boală, la vârste din ce în ce mai tinere, la generaţii
succesive.
Pacienţii cu leucemie limfocitară cronică prezintă imunodepresie.
severă, care afectează in principal imunitatea de tip umoral, datorită
hipogamaglobulinemieî, dar şi imunitatea de tip celular.

Clinic

Întrucât boala este una cu evoluţie rentă, indolentă, pacienţii se

pot prezenta la medic asimptomatici, care descoperă fa un control de
rutină leucocitoză cu limfocitoză, sau la examenul clinic periodic, pre-
zenţa adenopatiHor sau a sptenomegafieî (25% dintre pacienţi).
Adenopatiile pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică sunt, în
general, de dimensiuni mici, elastice, nedureroase, fără fenomene
inflamatorii sau fenomene de periadenită, simetrice, nu aderă la pla-
nurile superficiale sau profunde, nu formează conglomerate şi nu
dau fenomene de compresiune. Apariţia unui ganglion sau conglo-
merat ganglionar cu afte caractere, însoţită de alterarea stării gene ...
rale, simptome de tip B, ridică suspiciunea unei transformări focali-
zate, într-un limfom agresiv şi impune efectuarea biopsiei ganglio-
nare cu examen histopatologic şi imunohistochimic pentru confirma-
rea diagnostică.
Pacienţii simptomatici pot acuza simptome constituţionale nespe-
cifice, cum sunt astenie fizică (care nu se corelează cu gradul ane-
miei), febră >38 de grade în absenţa unei infecţii, scădere ponderală
semnificativă, transpiraţii nocturne abundente care obligă la schim-
barea lenjeriei. Pacienţii cu leucemie fimfocitară cronică pot avea un
istoric de infecţii frecvente, uneori severe, în special bacteriene
datorită imunodepresiei.

Paraclinic

Hemoleucograma evidenţiază leucocitoză cu limfocitoză mai

mare de 5 000/mm 3 în valoare absof ută, cu limfocite de aspect
morfologic adult. Pe frotiul de sânge periferic pot fi descrise umbre

128
 nucleare Gumprecht, rezultate din strivirea nucfeilor limfocitelor, care
sunt fragile şi se distrug în momentul efectuării frotiului. Umbrele
nucleare nu sunt specifice reucemiei limfocitare cronice, pot apare şi
în alte limfoproliferări, pot sugera diagnosticul, dar nu reprezintă un
criteriu de diagnostic. Anemia şi trombocitopenia se pot datora unui
mecanism imun sau pot fi de cauză centrală, prin infiltrat limfoid
important fa nivelul măduvei osoase hematogene.
Examenul flowcitometric din sângele periferic Ja un pacient cu
leucocitoză cu limfocitoză mai mare de 5 000/mm 3 este obligatoriu şi
descrie imunofenotipul particular al celulei proliferante: CD19+,
CD20+, CD23+, Slg slab+, expresia aberantă a markerului CD5+,
marker de linie T, exprimat pe limfocitul transformat malign. Demons-
trarea restricţiei kappa/fambda este de asemenea obligatorie pentru
diagnostic şi demonstrează caracterul monoclonal al limfoproliferării.
Examenul măduvei osoase hematogene nu este obligatoriu pen-
tru diagnostic. Dacă se efectuează, evidenţiază infiltrat medular cu
rimfocite de aspect morfologic adult, mai mult de 30%. Puncţia medu-
lară aspîrativă cu examen morfologic este utilă însă la pacienţii la
care există citopenii (anemie şi/sau trombocitopenie), care nu pot fi
explicate prin mecanism imun.
Biopsia ganglionară nu se indică de rutină, în scop diagnostict la
pacientul cu suspiciune de leucemie Hmfocitară cronică. Dacă se
efectuează, examenul histopatologic evidenţiază aspect de limfom
limfocitic difuz, entitate similară leucemiei limfocitare cronice, care
beneficiază de aceeaşi abordare terapeutică. Prin urmare, biopsia
ganglionară reprezintă o metodă invazivă care nu aduce informaţii
suplimentare şi nu influenţează stategia terapeutică. Biopsia ganglio-
nară cu examen histopatologic şi imunohistochimic se indică într-o
singură situaţie, la pacientul cu leucemie limfocitară cronică, şi
anume, atunci când se suspicionează transformarea Richteriană.
Hiperuricemia, LDH seric crescut, beta2microglobulina crescută,
sunt indicatori ai masei tumorale. Dacă pacientuJ prezintă anemie
hemolitică autoimună, numărul de reticulocite este crescut, bilirubina
totală crescută pe seama fracţiunii indirecte, urobilinogen crescut,
testul Coombs pozitiv.
Testarea virală pentru infecţia cu virus hepatitic B este obliga-
torie la pacienţii fa care se indică iniţierea terapiei specifice cu anti ...

129
 corpi monoclonaii anti CD20 (Mabthera), care pot reactiva infecţia
virală. Se recomandă determinarea antigenului HBe, a anticorpilor
anti HBc şi anti HBs, în funcţie de care, pacienţii pot beneficia de
tratament antiviral odată cu Începerea chimioirnunoterapiei, sau pe
parcursul acesteia.
Ecografia cardiacă şi evaluarea fracţiei de ejecţie a ventriculului
stâng se indică la pacienţii care urmează să primească polichimio-
terapie care conţine antraciclină.
Examenul citogenetic şi testele de biologie moleculară nu se
indică de screening la toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu leucemie
limfatică cronică, ci numai atunci când există intrunite criterii de initi-
,
ere a terapiei, întrucât rezultatul acestora are impact asupra deciziei
terapeutice de linia I. Determinarea statusului mutaţional nu este
recomandată la diagnostic, de screening fa toţi pacienţii nou diag-
nosticaţi şi se realizează o singură dată, statusul mutat sau nemutat
rămânând neschimbat in evoluţia bofii. Examenul citogenetic
convenţional evidenţiază prezenţa anomaliilor cromozomiale clonale
în 40-50% dintre cazuri: trisomia 12 sau defeţia 13q cu prognostic
favorabil, 11 q - care se asociază cu masa tumorală mare. Anomaliile
citogenetice sunt rare în clona jeucemică, dar apar odată cu pro-
gresia bolii. Tehnicile de biologie moleculară, mult mai sensibile com-
parativ cu examenul citogenetic convenţional, identifică anomalii clo-
nale in 80% dintre cazurile de leucemie limfocitară cronică. Deletia
'
17p conferă rezistenţă la tratament, prezenţa acesteia asociindu-se
cu prognostic negativ. 17% dintre pacienţi prezintă mutaţia p53 care
se asociază cu eşec terapeutic şi rezistenţă la tratament. Ca şi in
cazul statusului nemutat, prezenţa deleţiei 17p şi a mutaţiei p53
influenţează alegerea terapiei de linia I.

Criterii obligatorii de diagnostic:

1. Leucocitoză cu fimfocitoză monoclonală 8 peste 5 000/mm 3•

2. Limfocitele maligne exprimă pe suprafaţă markeri pan B
(CD19, CD20, CD23), Slg slab pozitivă şi exprimă markerul COS.
3. Prezenţa restricţiei kappa/lambda.

130
 Stadializarea Rai
Este sistemul de stadializare utilizat mai ales în Statele Unite
şi cuprinde cinci stadii:
Stadiul O - prezenţa criteriilor de diagnostic
Stadiul 1 - prezenţa criteriilor de diagnostic + adenopatii
Stadiul 2 - prezenţa criteriilor de diagnostic +/- adenopatii +
hepato/spfenomegaf ie
Stadiul 3 - prezenţa criteriilor de diagnostic+ anemie <11 g/dl
(indiferent de organomegalii)
Stadiul 4 - prezenţa criteriilor de + trombocitopenie <
100. OOO/mm 3
Stadiafizarea Binet
Este sistemul de stadiafizare utilizat mai frecvent în Europa şi
cuprinde trei stadii:
Stadiul A - mai puţin de 3 sectoare ganglionare limfatice
interesate (zonefe afectate simetric se numără o singură dată)
Stadiul B - mai mult de 3 sectoare ganglionare interesate
Stadiul C - indiferent de numărul sectoarelor gangfionare
interesate cu anemie şi/sau trombocitopenie de cauză centrală.
Supravieţuirea în stadiile iniţiale depăşeşte 12 ani t in timp ce
în stadiile avansate este în medie de 6 ani. Aceste date, privind
supravieţuirea au fost mult îmbunătăţite de terapiile noif leucemia
fimfocitară cronică beneficiind la ora actuală de o multitudine de
opţiuni şi linii terapeutice.

Diagnostic diferenţial

1. limfocitoze reactive. -Apar in infecţii virale cu citome-

galovirus, varicelă, sindroame mononucleozice, sifilis,
postsplenectomie
2. limfocitoza monoclonală 8. Presupune prezenţa de
limfocite circul ante cu imunofenotip similar limfocitelor din
leucemie Hmfocitară cronică, dar < 5 OOO/mm 3 , absenta I

adenopatiHor, a anemiei şi/sau trombocitopeniei. Incidenţa

creşte cu vârsta: 0,3% sub 40 de ani, 2, 1% între 40-60 de

131
 ani şi 5,2% între 60-90 de ani. Frecvenţa limfocitozei
monoclonale 8 la rudele de gradul I ale pacienţilor cu
leucemie limfocitară cronică este semnificativ mai mare.
Progresia către leucemie limfocitară cronică este de 1-2%
pe an. Limfocitoza monoclonală B a fost recent introdusăt
ca entitate distinctă, in clasificarea World Health Organi-
sation (WHO) din 2016 a neoplaziilor limfoide.
3. alte limfoproliferări
maligne: limfomul limfocitic difuz,
limfomul zonei marginale, limfomul zonei de manta. în
general, în leucemia fimfocitară cronică domină descărca­
rea leucemică, în timp ce în limfoamele maligne tabloul
este dominat de masă tumorală (adenopatii, hepatosple-
nomegalie), descărcarea leucemică fiind de mică am-
ploare. Diagnosticul diferenţial de certitudine este stabilit
pe baza examenului histopatologic şi imunohistochimic.
4. leucemia prolimfocitară poate apare de novo sau
secundar, prin transformarea unei leucemii limfocîtare
cronice. Diagnosticul necesită prezenţa în sângele
periferic a mai mult de 55% prolimfocite, celufe mari cu
nucleu rotund/ovalar, cu nucleol vizibil. Pacienţii prezintă
splenomegalie gigantă, adenopatme fiind adesea absente.
lmunofenotipic, celula malignă nu exprimă CD5 şi
exprimă CD20 intens pozitiv.
5. macroglobulinemia Waldenstrom se caracterizează clinic
prin organomegalie (adenopatii, hepatosplenomegalie),
sindrom de hipervâscozitate, paraclinic pick monoclonal
seric de tip lgM, măduva osoasă infirtrată cu
fimfoplasmocite.
6. limfomul splenic cu limfocite viloase. Clinic splenome-
galie, leucocitoză moderată de obicei sub 25 000/mm 3 ,
prezenţa in sângele periferic de limfocite cu fine prelungiri
citoplasmatice, asemănătoare celulelor hairy din leucemia
cu celure păroase, dar de dimensiuni mai mici. lmunofe-
notiparea stabileşte diagnosticul de certitudine.

132
 În leucemia Jimfocitară cronică evolutia
, este lentă, indolentă, se
întinde pe parcursul mai multor anif parcurgând mai multe etape:
etapa asimptomatică, in care există numai întrunite criteriile de
diagnostic, etapa tumorală în care apare sau se exacerbează
organomegalia (adenopatii, hepatosplenomegalie), etapa de apariţie
a complicaţiifor şi etapa terminală care este dominată de infecţii
severe şi caşexie.

Prognostic

Au fost studiaţi mai mulţi factori cu potenţial prognostic:

Factori de prognostic favorabil Factori de prognostic nefavorabil

stadiile O, I sau A, B Stadiile avansate HI, IV sau C
Status mutat Status nemutat

Cariotip normal sau del 13q Oei 17p,del 11q

Timpul de dublare ar limfoci- Timpul de dublare al Hmfocitozei <
tezei > 12 luni 12 luni
LDH seric şi beta2microglo- LDH seric şi beta2microglobulina
bulina normale crescute
Prolimfocite < 10% în sângele Prolimfocite < 10% în sângele
periferic periferic
Jmunofenotip tipic lrnunofenotip particular CD23
negativ, FMC7 pozitiv

Dintre aceşti factori, cei mai importanţi factori de prognostic nega-

tiv sunt statusuf nemutat şi del 1?p, asociată sau nu cu expresia p53.
Aproximativ 50% dintre pacienţii cu leucemie limfocitară cronică
prezintă status nemutat, cefufele maligne ale acestora caracterizându-
se prin instabilitate genetică, putând acumula noi anomalii genetice.
Supravieţuirea globală în grupul pacientilor cu status nemutat şi timpul
până la care necesită tratament specific sunt mai scurte comparativ cu
grupul pacienţilor cu status mutant. Pacienţii cu del 1?p şi p53,

133
 (aproximativ 5% ia diagnostic şi până la 10% după-in.iţiereaterapîe,),
au o supravieţuire generală intre 2 şi 5 ani.
Recent a fost elaborat indecefe de prognostic international în
LLC, similar celui utilizat în limfoamele maligne nonHodgkiniene,
care ia in calcul cinci parametri, pentru care se acordă puncte
prognostica.
Calcularea scorului prognostic la diagnostic este predictiv pentru
timpul până când pacientul nou diagnosticat necesită iniţierea
terapiei.

IPI (lnternational Prognostic Index) în LLC

Factor prognostic Puncte

Del17p sau mutatia p53 4
Status nemutat 2
Beta2 microgJobulina >3,5 mg/I 2
Stadiul I-IV Rai 1
Vârsta > 65 ani 1

Scor prognostic Categoria prognostică Perioada liberă de

tratament la 5 ani
0-1 Risc scăzut 78%
2-3 Risc intermediar 54%
4-6 Risc crescut 32%
7-10 Risc foarte crescut 0%

Complicaţii

1. Infecţioase. Reprezintă principala cauză de mortalitate.

Infecţiile trebuie diagnosticate şi tratate precoce şi energic,
altfel pun în pericol viaţa pacientului. Domină infecţiile bac-
teriene, datorită deprimării imunităţii de tip umoral în princi-
pal, limfocitele B proliferante din leucemia limfocitară croni-
că fiind incompetente din punct de vedere imunologic.
Alterarea apărării imune este însă complexă în leucemia
fimfocitară cronică, fiind implicate mai multe mecanisme:
scăderea funcţiei fagocitante şi bactericide asociată cu

134
 anomalii ale capacităţii de migrare şi chemotaxie a
neutrofilelor, scăderea activităţii citotoxice a monocitelor şi
macrofagelor, defecte de activare şi legare a comple-
mentului, alterarea raportufui limfocitelor T CD4/CD8, cu
creşterea limfocitelor CD8, alterarea funcţiei de cooperare
al acestora cu limfocitele 8, rezultând incapacitatea limfo-
citelor T de a iniţia, susţine şi finaliza răspunsul imun.
2. Autoimune. Anemia hemolitică autoimună, trombocitopenia
autoimună sau asocierea celor două (sindrom Evans).
Acestea pot apare şi în stadiile iniţiale ale bolii, la pacienţi
asimptomatici şi se tratează cu corticoterapie. Recurenţa
episoadelor autoimune şi lipsa de răspuns la corticoterapie
impun iniţierea terapiei specifice a bolii de bază.
3. Asocierea celei de a doua neoplazii care poate fi rareori
hematologică, <1% din cazuri (leucemie acută, mielom
multiplu) şi mai frecvent nonhematologică (neoplasm pul-
monar, melanom malign ... ), favorizată de supravieţuirea de
lungă durată şi de statusul irnunodeprimat al acestor
pacienţi.
4. Sindromul Richter. Apare în 2-10% dintre cazuri şi constă
în transformarea bolii într-un limfom cu celulă mare, agre-
siv. Prognosticul este extrem de nefavorabil şi se suspicio-
nează atunci când starea generală a unui pacient cunoscut
cu leucemie limfocitară cronică se alterează, apare o ade-
nopatie cu caracter dur, uneori compresiv. Necesită biopsie
cu examen histopatologic, imunohistochimic, citogenetic şi
de biologie moleculară pentru confirmarea diagnosticului.
Este, de altfel, singura situaţie în care se indică biopsie
ganglionară la un pacient cu feucemie limfocitară cronică.
Mai rar, transformarea Richteriană se poate face sub forma
unui limfom Hodgkin.
5. Transformarea prolimfocitară.
2% dintre pacienţi după 2-3
ani de evoluţie prezintă agravarea citopeniilor, accentuarea
organomegaliei, devin rezistenţi la tratament, procentul de
prolimfocite din sângele periferic creşte peste 55%. Prog-
nosticul este nefavorabil.

135
 Leucemia limfocitară cronică este o boală incurabilă prin mijloa-
cele terapeutice actuale. Prin urmare tratamentul specific este
pafeativ, urmărind ameliorarea calităţii vieţii şi creşterea duratei de
supravieţui re.
Tratamentul de sustinere:
f

hidratare care să asigure o diureză > 2 000ml

Milurit pentru profilaxia hiperuricemiei
- profilaxia infecţiilor:
o profilaxie cu Aciclovir dacă a avut istoric de zona
zoster sau reactivare a virusului varicefo-zosterian.
o profilaxia infecţiei cu pneumocystis carinii, prin
administrarea de Cotrimoxazol 480mg, de două ori
pe zi, pe parcursul tratamentului şi încă 8
săptamâni după terminarea acestuia.

Tratamentul de fond:

Boala fiind incurabilă, terapia specifică nu se administrează în

stadiile iniţiale, la pacienţii asimptomatici, care necesită numai supra-
veghere clinico-biologică periodică, la 3-6 luni. Tratamentul trebuie
iniţiat numai la pacienţii cu boala acUvă.
Prin urmare, etapele strategiei terapeutice în leucemia limfocitară
cronică sunt:
1. stabilirea cu certitudine a diagnosticului de leucemie limfoci-
tară cronică pe baza criteriilor de diagnostic enumerate mai sus.
2. stabilirea necesităţii iniţierii terapiei specifice ce presupune
prezenţa cel puţin a unui criteriu de iniţiere a terapiei dintre cele
enumerate mai jos.
3. alegerea medicaţiei în funcţie de vârstă şi comorbiditătile
pacientului.

Criterii WHO de iniţiere a terapiei specifice:

- prezenţa simptomatologiei de tip 8 (febră, scădere ponderală
semnificativă, astenie fizică marcată, transpiraţii nocturne ce obligă
la schimbarea lenjeriei)

136
 - stadiile avansate când există insuficientă medulară care
determină Hb < 10g/dJ, si/sau trombocitopenie< 100 000/mm 3
- splenomegalie importantă (>6 cm sub rebordul costal),
progresivă sau simptomatică
- adenopatie semnificativă ( >1 O cm diametru), progresivă sau
simptomatică
- limfocitoză progresivă cu >50% in 2 luni sau dublarea
limfocitozei în mai putin de 6 luni
- apariţia complicaţiifor autoimune care nu cedează la cortico-
terapie
- determinări extranodale simptomatice: cutanate, purmonare ...
Prezenţa mutaţiei p53, a def 17p sau statusul nemutat nu sunt criterii
de iniţiere a terapiei. De aceea nici nu se recomandă testarea pacienţilor
pentru cele două anomalii decât în momentul în care se stabileşte necesi-
tatea iniţierii terapiei specifice, conform criteriilor mai sus enumerate.
Pentru pacienţii fără comorbiditati, cu funcţie renală normală, fără
del 1?p şi/sau mutaţie p53, status mutat terapia "standard of care"
este reprezentată de asocierea Rituximab + Fludarabină + Cîcfofosfa-
midă (RFC), 6 cure, administrate la interval de 28 de zile. Pacienţii cu
comorbidităţi importantet care nu tolerează regimurile pe bază de
Ffudarabina, in linia J primesc asociere Cforambucil (Leukeran) cu un
anticorp monoclonal anti CD20 (Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumu-
mab). Răspunsurile cele mai bune traduse în rata remisunifor com-
p fete, durata perioadei libere de boală şi boala minimă reziduală sunt
.
obtinute cu combinatia '
Clorambucil + Obinuzumab.
Pacienţii cu def 1?p şi/sau mutaţie p53, status nemutat au
prognostic nefavorabil, cureJe de tip RFC nu induc remisiuni
complete de fungă durată, astfel încât indicaţia ca terapie de linia I
este de a utiliza agenţi terapeutici noi de tipul Jbrutinib (inhibitor de
Bruton tirozin kinază). lbrutinibul are avantajuJ administrării orale, dar
şi o serie de dezavantaje: trebuie administrat continuu, pacienţii tre-
buie monitorizaţi din punct de vedere cardiologic, deoarece pot
dezvolta episoade de fibrilaţie atrială paroxistică ce impun întrerupe-
rea terapiei şi, nu în uitimul rând, costul ridicat al preparatului.
Fiind o boală incurabilă, recăderiJe sunt o constantă în leucemia
fimfocitară cronică.

137
 Pacienţii care recad în primii 2~3 anf dupa terapie de ~m,ia TRFG~
sau care sunt refractari la RFC au indicaţie de terapie cu lbrutinib.
fnhibitorii de BCL2 (Venetoclax) se indică pacienţilor cu def 17p care
au primit cel puţin o linie de terapie anterioară sau sunt rezistenţi fa
lbrutinib. Pentru pacienţii recăzuti tardiv, după 2-3 ani de la prima
remisiune, se poate repeta linia I sau se poate iniţia lbrutinib.
Autotransplantul medular nu se indică în leucemia limfocitară
cronică.
Allotransplantul se poate lua în discuţie la pacienţii refractari sau
pacienţii cu del 17p şi/sau mutaţie p53 cu recădere precoce şi care
obţin remisiunea completă utilizând lbrutinib sau Venetoclax. Decizia
pentru indicaţie de allotransplant nu este una de rutină şi este
restricţionată de o serie de factori: vârsta pacientului, existenţa unui
donator compatibil, comorbidităţiie pacientuiui. De asemenea, deci-
zia trebuie luată după o discuţie cu pacientul şi aprecierea corectă a
raportului risc/beneficiu, rata de mortalitate fiind semnificativă.

Exemple de regimuri chimioterapice utilizate în LLC

RFC
Rituximab (Mabthera): 375 - 500 mg/m 2 , iv ziua 1 (375 rng/m 2 la
primul ciclu, apoi 500 mg/m 2 la ciclurile următoare). Î naintea
administrării tratamentului cu Rituximab, este necesară premedicaţie
cu corticoizi şi antihistaminice.
Fludarabină, 25 mg/m2, iv, bolus, în 10 ml ser fiziologic, zilele1-3
Ciclofosfamidă 300 mg/m 2, iv, bolus, înainte de Fludarabină,
zilele 1-3
Ciclurile se repetă ra 28 zile, 6-8 cicluri.

Leukeran + Obinutuzumab
Obinutuzumab 1 OOO mg i.v. ziua 1, cu excepţia ciclului 1, când
se administrează 100 mg ziua 1 şi 900 mg ziua 2
Leukeran 0,5 mg/kgc, oral, zilele 1 si 15
Ciclurile se repetă la 28 zile, 6 cicluri.

R-CVP
2
Rituximab - 375 mg/m ,ziua 1

138
 Cicf ofosfamidă 750 mg/m 2• ziua 1
Prednison 1mg/kg zilele 1-5
Ciclurile se repetă la 21 zile, 8 cicluri.

Leukeran + Prednison
Leukeran 10 mg/m 2 zilele 1-7
Prednison 40 mg/m 2 zilele 1-1 O
Ciclurile se repetă la 28 zile, 12 cicluri.

lbrutinib (lmbruvica)
Administrare continuă, p.o, comprimate a 140 mg, se adminis„
trează cp li I/zi, priză unică, dimineaţa, la aceeaşi oră.

Bibliografie selectivă:
1. Eichhorst B, Robak T Montserrat E et al.Chronic Jymphocytic
feukaemia: ESMO Cfinical Practice guidefines for diagnosis, treat-
ment and foflow-up. Annars of Oncology 26 (Supplement5): v78-
v84,2015.
2. Wierda WG, Zefenetz AD, Gordon LI et al. NCCN Guidelines
lnsîghts Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Leuke-
mia, Version 1.2017 Featured Updates to the NCCN Guidelines.
Journal of the Naţional Comprehensive Cancer Network, March
2017; Volume 15, Number 3.
3. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ et al. Monoclonal 8-
cell lymphocytosis and chronic fymphocytic leukemia. N Engl J Med
2008; 359: 575-583.
4. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of
rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with
chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-labei, phase III
trial. Lancet 201 O; 376: 1164-1174.
5. Gribben, J. G. et al. Optimising outcomes for patients with
chronic lymphocytic leukaemia an ibrutinib therapy: European
recommendations for clinical practice. Br. J. Haematol. 2018.180:
666-679.

139
 6. Gentile M, Shanafeft TO, Rossi D, Laurenti L, MaiJio
FR, Molica S, Cutrona G, Uccello G, Campanem M, Vigna Ef Tripepi
G, Chaffee KG, Parikh SA, Recchia AG, lnnocenti I, Pasquafe
R, Neri A, Ferrarini M, Gaidano G, Foă R, Morabito F. Validation of
the CLL-IPI and comparison with the MDACC prognostic index in
newly diagnos~d patients. Blood, 2016. 128: 2093-2095.
7. CLL-IPI working group. An international prognostic index for
patients wîth chronic lyrnphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-
analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016, 17:779-790.
8. Tsang M, Parikh, SA. A concise review of autoimmune cytope-
nias in chronic lymphocytic leukemia. Curr. Hematol. Mafig.
Rep. 2017, 12: 29-38.
9. Rawstron AC, Kreuzer KA, Soosapifla A, Spacek M, Gambell
P 1 Mclver-Brown N, et ai. Reproducible diagnosis of chronic
fymphocytic leukemia (CLL) by ffow cytometry: an European
Research lnitiative on CLL (ERJC) & European Society for Clinica!
Cell AnaJysis (ESCCA) Harmonisation Project. Cytometry B Clin
Cytom. 2018;94(1):121-8.

2. LIMFOMUL HODGKIN

A fost descris pentru prima dată de către Thomas Hodgkin, în

1832, ca o limfoproliferare particulară. Particularităţile sunt legate în
primul rând de originea celulei profiferante, care muJt timp a rămas
neelucidată, dar şi de patogenia bolii şi de faptul că celulele maligne
reprezintă numai 1-2% din totalul masei tumorale, restul fiind repre-
zentat de un infiltrat reactiv polimorf.
Limfomul Hodgkîn se încadrează în sindromul limfoproliferativ
cronic şi presupune proliferarea malignă a cel ulei Sternberg-Reed
şi/sau a unei variante a acesteia, celulele maligne fiind înconjurate
de un infiltrat inflamator reactiv polimorf.
Boala poate apare Ia orice vârstă, dar prezintă două vârfuri ale
incidenţei, în decadele trei şi cinci de viată (distribuţie bimodală).
Limfomul Hodgkin este prima neoplazie hematologică în care s-a
reuşit obţinerea curabilităţii.

140
 Etiologia limfomului Hodgkin rămâne necunoscutăt factorii virali
şi cei genetici fiind probabil implicaţi, dar aceşti factori nu reuşesc să
explice in totalitate etiopatogenia bolii.
1. Factori virali - există mai multe argumente in favoarea
implicării virusul Epstein Barr (VEB) în formă clasică:
pacienţii cu mononucleoză infecţioasă au risc de 4 ori mai
mare de îmbolnăvire.
a fost demonstrată prezenţa ANO-ului viral în cef ulele
tumorale: 50% din forma clasică VEB+, cel mai frecvent
până la 70% în tipul histologic cu celuraritate mixtă.
recent s-a demonstrat că, VEB ar juca un rol în salvarea de
la apoptoză a celulelor din centrul germinativ cu rearan-
jament eşuat al porţiunii variabile a lanţului greu a recepto-
rului pentru antigen al limfocitului 8. Limfocitul B cu rearan-
jament eşuat este o celulă cu receptor cu specificitate scă­
zută pentru antigen, care, în condiţii normale, trebuie să
intre în apoptoză. Salvată de către VEB de la apoptoză,
pierde o parte dintre markerii de suprafaţă, acumulează alţii
noi, astfel încât reuşeşte să supravieţuiască şi să se trans-
forme malign şi reprezintă cefula de origine în formă clasică
a limfomului Hodgkin. Totuşi, VEB nu este regăsit decât în
jumătate din cazurile de limfom Hodgkin, pentru celelalte
fiind posibilă, poate, implicarea altor virusuri.
- timpul mediu estimat între data diagnosticului mononucleo-
zei infecţioase şi apariţia limfomului Hodgkin VEB pozitiv
este de aproximativ 4 ani.
2. Factori genetici. Implicarea factorilor genetici se bazează, in
principal, pe argumente observaţionale:
- rudele unui bolnav cu limfom Hodgkin au risc de 7-9 ori
mai mare de îmbolnăvire
- sunt citate îmbolnăviri fa fraţi, veri, nepot-mătuşă, bunic-
nepot
- rudele tinere de acelaşi sex ale unui bolnav cu limfom
Hodgkin au risc de 7 ori mai mare de îmbolnăvire compara-
tiv cu populaţia generală

141
 - au fost descrise cazuri de îmbolnăviri soţ-soţie şi câteva
cazuri de limfom Hodgkin congenital, la copii mici cu mame
bolnave.
- riscul la fraţii univitelini identici genetic este crescut de
până fa 100 ori.
în ciuda acestor constatări, nu a fost descris niciun mecanism
clar de moştenire a bolii.
Originea celulei maligne este linia limfoidă B. Mult timp a fost
dificil de stabilit apartenenţa la o linie celulară, întrucât pe suprafaţa
celulei maligne din limfomul Hodgkin sunt exprimaţi markeri de
limfocit B, T, NK şi chiar celule dendritice. De asemenea, celulele
maligne fiind puţine, au fost greu de izolat şi analizat până ta in-
troducerea tehnicilor de microdisecţie tisulară. Apartenenţa la linia·
limfoidă B a fost stabilită insă cu certitudine prin tehnici de biologie
moleculară, care au demonstrat prezenţa rearanjamentului clonal al
genelor care codifică porţiunea variabilă a lanţurilor grefe ale imuno-
globulinei de suprafaţă, receptorul pentru antigen al limfocitului B.
Celula de origine în formă clasică este limfocitul B preapoptotic
din centrul germinatiy, cu rearanjament nefavorabil al regiunii hiper-
variabife a imunoglobulinei de suprafaţă, salvat de l,a apoptoză şi
care se transformă în celula malignă de origine în formă clasică. în
forma cu predominanţă limfocitară forma nodufară, celula de origine
este tot un limfocit B din centrur germinativ, dar cu rearanjament
favorabil al regiunii hipervariabile a imunoglobulinei de suprafaţă.
în ciuda progreselor în ceea ce priveşte stabilirea originii celulei
profiferante, mai puţin cunoscuţi rămân factorii declanşatori ai trans-
formării maligne. În cazurile VEB pozitive, activarea factorului nu-
clear kappa B (NF-kB) pare a fi un mecanism central, care conduce
la ieşirea celulei din mediul ostil al centrului germinativ.
Atât celulele tumorale cât şi cele din infiltratul inflamator reactiv
polimorf eliberează citokine (lnterleukine 1 alfa, 5, 6, 9, factor de
necroză tumorală alfa, beta) şi pot exprima receptori ce închid bucle
autocrine cu rol în controlul proliferării şi apoptozei.

142
 Clasificarea li\Htl~,W'ij- Health Organisation) a limfomului
Hodgkin:
r. Limfom Hodgkin cu predominenţa limfocitară - forma
nodulară - 5% (forma atipică)
li. Limfom Hodgkin forma clasică - 95%
1. tipul cu scleroză nodulară
2. tipul cu celularitate mixtă
3. tipul ce depleţie limfocitară
4. forma clasică bogat limfocitară
Celulele Sterberg-Reed din toate formele histologice exprima
antigene prezente pe limfocitele activate: CD30 (Ki 1), CD 25, HLA-
DR, CD 71.
Fenotipul celulelor maligne diferă, după tipul histologic. În
predominenţa limfocitară forma nodufară celula malignă exprimă
markeri de linie B CD19, CD20, CD22, CD75. În celelalte forme
histologice pot exprima markeri T (CD213,4) sau 8 (CD19,20,21), sau
ambele tipuri de antigene, +/- CD15 caracteristic pentru linia
granufocitară.
Există dif~renţe şi în ceea ce priveşte componenţa celulară a
infiltratului care înconjoară celulele maligne: în formă clasică domină
limfocitele T, in timp ce în formă atipică domină limfocitele B, alături
de neutrofife, macrofage, eozinofile, histiocite ...

Celule maligne în limfomul Hodgkin

Celula Sterberg-Reed este o celulă mare, cu diametrul de 50

microni, cu citoplasmă abundentă eozinofilă/amfofilă. Nucleul este
mare, polilobat, cu multiple incizuri, cromatina nucleară fină. Nucleul
prezintă 1-2 nucleoli mari dispuşi "în ochi de bufniţă". Nu este
patognomonică pentru limfomul Hodgkin, fiind prezentă şi în afte
proliferări maligne sau benigne.
Celula Hodgkin este varianta mononucfeară a celulei Sterberg-
Reed, de dimensiuni mai mici, nucleu rotund sau uşor ovafar, aşezat
central, cu un nucleol.
Celula L&H (popcorn) este întâlnită în forma cu predominanţă
fimfocitară forma nodulară. Denumirea este dată de asemănarea
nucleului cu o floricică de porumb: răsucit, încretit, cu nucleoli mici.
l

143
 Celula "lacunară" are citoplasma retractată, existând un gol Între
nucleu şi membrană (artefact în urma fixării preparatului histologic).
Se întâlneşte în formă cu scleroză nodulară.

Diferenţe între forma atipică şi forma clasică

Forma atipică Forma clasică

Celula Sternberg- Rar/absentă întotdeauna
Reed prezentă
CD15 - +
CD30 Uneori+ +
CD20 + -
CD45 + -
EMA (atg epitelial + -
membranar)
VEB ... 30-50 ..... 70%
Infiltrat inflamator Domină limfocitele B Domină limfocitele T
reactiv polimorf

Clinic

Debutul bolii, în majoritatea cazurilor este ganglionar, unifocal,

clasic laterocervical stâng înalt, generalizarea fiind secundară. Teoria
cea mai acceptată este cea a contiguităţii, din aproape în aproape,
din staţie ganglionară în staţie ganglionară. Există şi forme cu debut
subdiafragmatic (10%). Forma histofogică clasică cu scleroza nodu-
lară, este mai frecvenţă la femeile tinere şi se însoţeşte de prezenţa
unei mase tumorale mediastinale. Poate apare sindrom de compre-
siune vasculară pe vena cavă superioară cu edem şi cianoză în pele-
rină, compresiune pe căile respiratorii manifestată cHnic prin dispnee,
tuse seacă. Afectarea splinei precede afectarea hepatică şi este
considerată prima staţie limfatică subdiafragmatică afectată.
Afectarea extralimfatică poate apare prin contiguitate sau prin
diseminare pe cale hematogenă (corespunzând stadiului IV de
boală).

144
 Determinări """""ir!l"',,.,,h-..i-..... +i!

® plămân - poate fi afectat localizat prin contiguitate de la

nivelul ganglionilor mediastinali sau hilari sau difuz prin
diseminarea bolii pe cale hematogenă.
® măduva osoasă hematogenă afectată prin diseminarea bolii
pe cale hematogenă.

® pleura - lichidul pleural conţine limfocite, eozinofile şi chiar

celule Sternberg-Reed.
® determinări pericardice, miocardice sau endocardice prin
contiguitate.
® determinări osoase 5-30% aspectul leziunilor osoase poate fi
de tip osteolitic, osteocondensant sau mixt; cel mai frecvent
apar prin contiguîtate.
® sistemul nervos. Poate fi afectat atât sistemul nervos central
cât şi cel periferic. Pot apare infiltrate intracraniene, sindrom
de hipertensiune intracraniană. Infiltrarea măduvei spinării
determina dureri pe traiectele nervilor, paraplegii.
@ tractul digestiv. Pot apare determinări la nivelul stomacului,
pancreasului, anselor intestinale, de asemenea prin conti-
guitate de fa ganglionii de vecinătate.
Cele mai frecvente determinări extralimfatice prin diseminare
hematogenă sunt cefe pulmonare, hepatice şi medulare, au
caracter difuz şi încadrează pacientul în stadiul IV de boală.
Manifestările generale (simptomatologia de tip 8), sunt deter-
minate de caracterul mixt al bolii, tumoral şi inflamator:
- febră ondulantă: dimineaţa pacientul este afebril şi seara
prezintă febră înaltă, până la 40 grade Celsius, în ultimele 2
săptămâni, fără cauză infecţioasă evidentă
- transpiraţii abundente, predominant nocturne şi în jumă­
tatea superioară a corpului, care obligă la schimbarea lenjeriei
- scădere ponderală semnificativă, care înseamnă mai mult
de 10% din greutatea anterioară în ultimele 6 luni
Pacienţii
pot acuza prurit rebel la tratamentul cu antihistami-
nice, dar care cedează la terapia citostatică specifică. Semn
inconstant dar sugestiv, este faptul că adenopatiHe devin dure-
roase la ingestia de alcool, mecanismul fiind necunoscut. Aceste

145
 ultime două simptome nu reprezintă simptome de tip B (identi-
ficarea simptomelor de tip B este importantă pentru stadializare ).

Paraclinic

Investigaţiile obligatorii în diagnosticul şi evaluarea limfomufui

Hodgkin se pot grupa în următoarele categorii:
1. investigaţii cu scop diagnostic (biopsia ganglionară cu examen
histopatologic)
Biopsia ganglionară (sau de organ în rarele cazuri în care nu
există afectare ganglionară) reprezintă investigaţia diagnostică stan-
dard. Puncţia ganglionară sugestivă pentru limfom Hodgkin nu este
suficientă pentru diagnostic. Este necesară excizarea unui ganglion
limfatic sau grup ganglionar care va fi supus examen ului histopato-
logic şi imunohistochimîc.
2. investigaţii cu scopul evaluării statusului biologic al pacientului
care urmează să primească tratament citostatic
- hemoleucograma completă cu formula leucocitară
- VSH, fibrinogen sunt crescute
- LDH seric crescut
- acid uric seric
- albumina serică
- evaluarea funcţiilor hepatică şi renală necesară pentru situaţiile
în care cele două funcţii sunt alterate şi este necesară ajustarea
dozelor citostaticelor administrate.
- ionograma serică
3. investigaţii cu scopul stabilirii extensiei bolii, necesare pentru
stad ia liza re.
- radiografie cord-pulmon postero-anterioară şi profil
- ecografie abdominală
- computer tomograf torace+abdomen+pefvis.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET-CT) este indicată atât în
cadrul bilanţului preterapeutic, fiind foarte utilă pentru aprecierea
afectării medulare, cât şi pentru evaluarea răspunsului la chimiotera-
pia specifică (terapie ghidată PET-CT).
- biopsia osteomedufară cu examen histopatologic se indică
pentru evaf uarea afectării măduvei osoase, dacă PET-CT nu este

146
 disponibilă la diagnostic. Utilizarea PET-CT apreciază mai corect
afectarea medulară, comparativ cu biopsia osteomedulară, deoarece
evaluează întreaga maduvă osoasă hematogenă.
4. investigaţii opţionale, în funcţie de particularităţile cazului:
- testare virală: virusuri hepatitice B, C, virusul HIV, anticorpi anti
VEB de tip lgM sau lgG
- hormoni tiroidieni
- biopsie hepatică în caz de colestază fără cauză cunoscută
- rezonanţa magnetică nucleară (RMN) pentru determinările
osoase
- ecografie cardiacă cu aprecierea fracţiei de ejecţie a ventricul ui
stâng (FEV) înainte de utilizarea antraciclinelor
- test de sarcină pentru femeile în perioada fertilă. Se recomandă
recoltarea şi păstrarea de ovocite sau spermă pentru pacienţii tineri,
care pot deveni infertili post chimioterapie.

Diagnosticul pozitiv de certitudine

Se stabileşte prin biopsie ganglionară a unui ganglion mai mare

de 1,5 cm, mai vechi de o lună, fără fenomene inflamatorii, care
evidenţiază prezenţa celulelor Sternberg-Reed sau a uneia dintre
variantele acesteia, înconjurate de un infiltrat inflamator reactiv poli-
morf. Testele imunohistochimice completează diagnosticul pozitiv şi
ajută fa încadrarea în forma clasică a bolii sau forma atipică. În forma
clasică, celula Sternberg Reed este întotdeauna prezentă şi lipseşte
în forma atipică. Cefula caracteristică formei atipice este celula pop-
corn. Celula malignă din forma clasică exprimă pe suprafată markerii
CD15, CD30 şi este negativă pentru CD20 si CD45, iar În infiltratul
inflamator care înconjoară celulele maligne domină limfocitele de tip
T. Celula malignă din forma atipică este pozitivă pentru CD20, CD45,
uneori pentru CD30 şi este negativă pentru CD15t iar în infiltratul in-
flamator care înconjoară celulele maligne domină limfocitefe de tip B.

Diagnosticul diferenţial

- Adenopatiile inflamatorii. Apar în context infecţios şi sunt în

general dureroase, moi, elastice, uneori cu fenomene infla-

147
 maiorii locale. Sunt regresive prin tratarea infecţiei şi
administrarea de antiinflamatoare.
Mononucleoza infecţioasă. Adenopatiife au caracter infecţios,
pacientul poate prezenta spfenomegafie de grad mic, even-
tual, teste hepatice alterate, iar anticorpii anti VEB lgM au
titru crescut.
Tuberculoza ganglionară. Caracteristic tuberculozei ganglio-
nare este tendinţa la abcedare a adenopatiifor, care prezintă
fenomene inflamatorii. Prin abcedare se elimină cazeum.
Sarcoidoza. Evofuează cu turnară mediastinafăJ valori crescu- -
te ale angiotensinconvertazei care pot fi sugestive, dar cu _
sensibilitate şi specificitate reduse. Biopsia ganglionară cu
examen histopatologic tranşează diagnosticul.
Limfoame maligne nonHodgkin. Examenul histopatologic şi
imunohistochimic sunt suficiente pentru diferenţiere.
Metastaze de la tumori sofide. Adenopatiile metastatice au
consistenţă dură, lemnoasă 1 pacientul prezintă sindrom de
impregnare neoplazică. Biopsia ganglionară cu examen
histopatologic stabileşte diagnosticul de certitudine.

Stadializarea Ann Arbor

Este încă folosită în practică clinică şi trebuie utilizată coroborat

cu factorii de risc.
Stadiul I - o singură afectare limfatică +/- afectare extralimfatică
cu caracter localizat.
Stadiul fi - două sau mai multe arii limfatice interesate de
aceeaşi parte a diafragmului +/- afectare extraHmfatică cu caracter
focalizat.
Stadiul III - două sau mai multe arii limfatice interesate de o
parte şi de alta a diafragmului +/- afectare extrafimfatică cu caracter
focalizat.
Stadiul IV - afectare difuză, prin diseminare pe cafe hematogenă
a unui organ extralimfatic: plămân, ficat, măduvă osoasă hemato-
genă.
Fiecare stadiu se subîmparte în A sau 8 în funcţie de absenţa,
respectiv prezenţa semnelor simptomelor de tip B.

148
 În cazul afectării focalizate extraiimfatice, prin contiguitate, se
notează la stadiu, indice E.
Utilizând stadializarea Ann Arbor şi factorii de risc, European
Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) şi
Lymphoma Study Association (L YSA) au definit trei stadii: limitat,
intermediar şi avansat.

Factori de risc

1. Masă tumorală mediastinală cu diametrul mai mare cu 1/3 din

diametrul transvers al toracelui, apreciat pe radiografia cord-pulmon
posteroanterioară.
2. Vârsta peste 50 de ani.
3. VSH mai mare de 50 mm/h în absenţa simptomatologiei de tip
B, sau VSH mai mare de 30 mm/h în prezenţa simptomatologiei de
tip 8.
4. Mai mult de patru teritorii ganglionare interesate.

Stadializarea preterapeutică

1. stadiul limitat: pacienţi cu stadiile I sau li Ann Arbor fără factori

de risc (supradiafragmatic).
2. stadiul intermediar: stadiile I sau li Ann Arbor cu cel puţin un
factor de risc (supradiafragmatic)
3. stadiul avansat: stadiile III şi IV Ann Arbor

Necesitatea acestei noi stadializări a apărut odată cu constata-

rea că 1 deşi pacienţii cu limfom Hodgkin se vindecau în procent foar-
te mare, morbiditatea şi mortalitatea determinate de complicaţiile tar-
dive, apărute mai mult de zece ani de la terminarea chimioterapiei
şi/sau radioterapiei, erau semnificative. Astfel, s-a renunţat fa iradie-
rea pe câmpuri extinse ('iîn manta"sau "în Y inversat") şi s-a redus
numărul de cicluri de chimioterapie în funcţie de stadiul prognostic,
tratamentul fiind actual ghidat PET-CT. Această schimbare a strate-
giei terapeutice a fost validată în studii clinice, astfel încât să nu
influenţeze în sens negativ rata remisiunilor complete, procentul de
pacienţi vindecaţi şi implicit supravieţuirea generală.

149
 Limfomul Hodgkin este o afecţiune curabilă, indiferent de stadiu
şi indiferent de tipul histologic (>90% în stadiile I şi li şi >75% în
stadiile III şi IV). Primul pas în obţinerea curabilîtăţii este obţinerea
remisiunii complete, care se defineşte că revenirea la statusuf biolo-
gic dinaintea îmbolnăvirii şi dispariţia organomegaliifor.

Limfomul Hodgkin clasic

În stadiul limitat se indică 2 cure de polichimioterapie tip ABVD
(Adriblastină 1 Bleomicin, Vinblastină şî Dacarbazină) asociat cu
radioterapie localizată 20 Gy. Recomandarea este ca atunci când
PET-CT este disponibil, pacienţii cu stadiu limitat să primească două
cicluri ABVD urmate de evaluare PET-CT. În cazul în care PET-CT-
ul nu evidentiază reziuni active metabolic, se continuă cu un ciclu
1

ABVD şi radioterapie localizată 20 Gy. Dacă PET-CT-ul evidenţiază

leziuni active metabolic, se continuă cu două cicluri BEACOPP
escaladat (cu scopul intensificării chimioterapiei), urmate de
radioterapie localizată 30 Gy.

Abordarea terapeutică în stadiul limitat

j ABVD X 2 J--.f RT localizată 30 Gy/

Stadiul
limitat
pozitiv BEACOPPesc RT focalizată 30 Gy
X2 1

ABVD X2
ABVD X 1 RT localizată 20 Gy

În stadiul intermediar „standard of care" este reprezentat de

patru cicluri ABVD sau urmate de radioterapie localizată 30 Gy. La
pacienţii tineri sub 60 de ani, care tolerează chimioterapie mai agre-
1

sivă se administrează două cicf uri BEACOPP escaladat două cicluri 1

ABVD şi radioterapie localizată 30 Gy. Recomandarea este ca,

atunci când PET-CT este disponibil, pacienţii cu stadiu intermediar
să primească două cicluri ABVD urmate de evaluare PET-CT. În

150
 cazul care nu evidenţiază
continuă cu două cicluri ABVD şi radioterapie localizată 30 Gy. Dacă
PET-CT-ul evidentiază leziuni active metabolic, se continuă cu două
I

cicluri BEACOPP escaladat urmate de radioterapie localizată 30 Gy.

Abordarea terapeutică în stadiul intermediar

r·-····- .......---·-······- -·--·-----·1

IBEACOPPesc I
, _ ,,►i X2 ţ_ ----·~ RT localizată 30 Gy/
1 : sau i <--~---------------- _.....________ :
/ ABVD X4 i
t......... _,,..,_.,.....-... ,.,,,,......~--··---·-···

·--..I ABVD X -2,} ---- RT localizată 30

În stadiul avansat se administrează 6 cicluri ABVD sau 6 'cicluri

BEACOPP escaladat la pacienţii tineri sub 60 de ani care tolerează
chimioterapia agresivă, urmate de radioterapie localizată dacă există
turnară reziduală cu diametrul mai mare de 2,5 cm. Atunci când PET-
CT este disponibil, pacienţii cu stadiu avansat primesc două cicluri
ABVD sau BEACOPP escaladat, urmate de evaluare PET-CT. În
cazul în care, PET-CT-ul nu evidentiază leziuni active metabolic, se
'
continuă cu patru cicluri ABVD sau BEACOPP escaladat (dacă se ia
în considerare intenficarea chimioterapiei), urmate din nou de evalu-
are PET-CT şi întreruperea chimioterapiei la pacientii PET-CT nega-
tivi. Dacă 1 după cele 4 cicluri, evaluarea PET-CT evidenţiază leziune
metabolic activă mai mare de 2,5 cm, se completează chimioterapia
cu radioterapie localizată. Dacă terapia se iniţiază cu BEACOPP
escaladat, tratamentul poate fi întrerupt după alte două cicluri
BEACOOP escaladat, cu condiţia ca PET-CT după două ciduri să fie
negativ. Dacă PET-CT este pozitiv după două cicluri BEACOPP
escaladat, se continuă cu alte patru cicluri BEACOPP escaladat si
pacientul va fi reevaluat PET-CT ulterior. Pacientii cu leziuni active

151
 de boală, PET-CT positive cu diametrul mai mare de 2,5 cm, primesc
radioterapie localizată, tintit pe leziunile reziduale active. Pacientii cu
' ' - '
PET-CT negative, întrerup terapia specifică.

Abordarea terapeutică în stadiul avansat

RT localizată
BEACOPPesc dacă există
sau leziunereziduală
ABVD X6
>2,5cm

RT focalizată
dacă există
BEACOPPesc
sau leziune reziduală
Stadiul A8VDX4 >2,5cm
A8VDX2 PETCT PETCT
avansat
. ABVD X4 observare

RT localizată
dacă există
BEACOPPesc X 4 leziune reziduală
BEACOPPesc > 2,5 cm
PETCT PETCT
X.2
BEACOPPesc X 2

Pacienţii recăzuti sau refractari la terapia de inducţie,

primesc
chimioterapie agresivă de tipul DHAP sau IGEV, urmată de auto-
transplant de celule stern periferice.
Allotransplantul cu intenţie curativă, la pacienţii tineri cu recădere
post chimioterapie agresivă şi autotransplant de celule stern
periferice, se poate indica la cazuri selectate, chimiosensibile, după o
atentă cântărire a riscurilor şi beneficiilor. Indicaţia este excepţională.
De regulă, pacienţii care recad postautotranspfant de celule stern
periferice sau care recad şi au contraindicaţie pentru autotransplant,
sunt trataţi cu anticorpi monoclonali anti CD30, Brentuximab Vedotin,
16 cicluri, cu evaluarea intermediară a răspunsului după 8 cicluri.
Inhibitorii de PD 1 (programmed death cell protein 1) de tipuf
Nivolumab, sunt indicaţi la pacienţii cu recăderi multiple, după
autotransplant de celule stern şi după Brentuximab.
Pacienţii cu multiple recăderi, fa care au fost parcurse mai multe
linii de terapie, trebuie înrolaţi în studii clinice.

152
 limfomul Hodgkin forma atipică, cu predominenţă Hmfocitară.
forma nodulară
În stadiul tA, fără factori de risc, se administrează radioterapie
focalizată, 30 Gy. În cazul în care recad, se administrează mono-
terapie cu Rituximab.
Celelalte stadii se abordează terapeutic identic cu forma clasică,
adăugându-se fa chimioterapie Rituximab, deoarece celulele maligne
din forma atipică, celulele popcorn, exprimă pe suprafaţă markerul
CD20.
Pacienţii recăzuti, cu boală diseminată la recădere şi factori de
risc, sunt trataţi cu chimioterapie de salvare. Întrucât celulele maligne
din forma atipică nu exprimă markerul CD30 pe suprafaţă, utmzarea
Brentuximabului nu se indică la pacienţii recăzuti postautotransplant
de celule stern periferice.
Efectele adverse ale chimia şi radioterapiei pot fi:
imediate
o greaţă
o vărsături
o astenie fizică
o citopenii: leucopenie, trombocitopenie
o alopecie
- tardive
o fibroza pulmonară
o pericardita de iradiere este rară, se manifestă ca o
pericardită acută, uneori cu tamponadă cardiacă ce
impune puncţii pericardice evacuatorii repetate.
o enterita de iradiere
o sterilitate
o disfunctii tiroidiene
t

o neoplasme secundare radioterapiei, neoplazii solide,

cel mai frecvent neoplasm bronhopulmonar, motiv
pentru care pacienţii trebuie să renunţe la fumat.

Exemple de regimuri chimioterapice utilizate în LH:

ABVD
Adriblastină 25 mg/m 2 zilele 1 şi 15

153
 Bleomycin 1O mg/m 2 zilele 1 şi 15
Vinbfastină 6 mg/m2 zilele 1 şi 15
Dacarbazină 375 mg/m 2 zilele 1 şi 15

BEACOPP escaladat
Doxorubicin 35 mg/m 2 , IV ziua 1 sau 25 mg/m 2 pentru
BEACOOP basic
Ciclofosfamidă 1.250mg/rn2 , IV, ziua 1
Etoposide 200 mg/m 2 , IV zilele 1-3
Bfeomycin 10 mg/m 2 , IV ziua 8
Vincristin 2 mg, IV, ziua 8
Procarbazină 100 mg/m 2 , p.o, zifele 1-7
Prednison 40 mg/m 2 zilele, p.o, 1-14
G-CSF - filgrastim 5µg/kg, s.c, iniţiat fa 24 de ore de la terminarea
chimioterapiei, până fa neutrofife >1.500/rnm 3, sau Peg-filgrastim
6mg, s.c, ziua 4
Repetat la 21 zile
IGEV
lfosfamidă 2. OOO mg/m 2, IV, zilele 1-4
Mesna 900mg/m 2, IV, după lfosfamida, la orele 0,2,4, zilele 1-4
Gemcitabină 800 mg/m2, IV, zilele 1 şi 4
Vinorelbină 20 mg/m2, IV, ziua 1
Prednisolon 100 mg, sau Dexametazona 16 mg IV, zilele 1-4
G-CSF - fifgrastim Sµg/kg, s.c, iniţiat la 24 de ore de la terminarea
chimioterapiei. până fa neutrofile >1500/mmc sau Peg-filgrastim 6mg
s.c, ziua 4
Repetat la 21 zile
DHAP
Cisplatin 100 mg/m 2, IV, ziua 1, perfuzie continuă de 24 ore
Citozinarabinozidă 2.000 mg/m 2, IV 3 ore, la 12 ore, ziua 2 (2
doze)
Dexametazon 40 mg, i.v/p.o zilele 1-4
G-CSF, 5µg/kg, s.c, iniţiat la 24 de ore de la terminarea chimiote-
rapiei, până la neutrofile > 1.500/mmc sau Peg-filgrastim 6mg, s.c,
ziua 5
Repetat la 21 zile
Brentuximab Vedotin

154
 1,8 mg/kg, perfuzie intravenoasă timp de 30 de
Repetat la 21 zile, 16 cicluri.

Bibliografie selectivă:
1. Eichenauer A, Aleman SMP, Andre Metal. Hodgkin lympho-
ma: ESMO Clinîcal Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
folfow-up. Annals of Oncology 2018; (Suppfement O): iv1 -iv11.
2. Hoppe RT, Advani RH, Weyiun Z et al. Hodgkin Lymphoma
Clinicaf Practice Guidefines în OncoJogy Version 1.2017. JNCCN,
Volume 15, Number 5, 2017.
3. Shan_bhag S, Ambinder RF. Hodgkin fymphoma: A review
and update on recent progress. Cancer J Clin 2018;68:116-132.
4. Swerdlow SH, Campa E, Piferi SĂ et al.The 2016 revision of
the World Health Organization classification of lymphoid neopfasms.
Blood, 2016. Voi. 127, nr. 20; 2375 -2390.
5. Jonaa A, Szodorayb P, llles A. lmmunologic pathomechanism
of Hodgkin's fymphoma. Experimental Hematofogy 2013;41 :995-
1004.
6. Arantţ3s AM, Teixeira FS, Al Ribaie TM. Autologous stem-cell
transplantation în Hodgkin's lymphoma: analysis of a therapeutic
option. Einstein. 2011; 9(2 Pt 1):124-9.
7. Johnson P, Federîco M, Kirkwood A et al. Adapted treatment
guided by interim PET-CT scan în advanced Hodgkin's lymphoma.
N. Engf. J. Med. 2016; 374(25), 2419-2429.
8. Van Eggermond AM, Schaapveld M, Lugtenburg PJ et al.
Risk of multiple primary malignancies following treatment of Hodgkin
lymphoma. Blood 2014; 124(3), 319-327.

155
 3~ LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKJNIENE

Reprezintă proliferări clonale maligne, ale celulelor aparţinând

ţesutuf ui limfatic, respectiv limfocite B, T, NK, histiocite. Marea lor
diversitate se datorează, pe de o parte, diversităţii celulei de origine
surprinsă de transformarea malignă în diferite stadii de maturare şi
pe de altă parte, distribuţiei celulelor, care practic se găsesc şi cir-
culă în întreg organismul. Majoritatea debutează fa nivel ganglionar
(aproximativ 80%), dar pot debuta şi extraganglionar. Cea mai frec-
ventă localizare extraganglionară este cea digestivă, există însă şi
_ limfoame primitive hepatice, ale sistemului nervos central, testi-
culare ...
Debutul este de obicei muJticentric. Evoluţia poate fi lentă, indo-
lentă, în cazul limfoamelor de mică malignitate care pot rămâne
asimptomatice luni sau chiar ani, sau poate fi rapidă, letală în câteva
săptămâni sau luni, în absenţa intervenţiei terapeutice, în cazul
fimfoamelor agresive.

Limfoamele maligne nonHodgkiniene reprezintă cea mai frec-

ventă hemopatie malignă a aduftului, fiind a treia neoplazie ca frec-
venţă la copii, după leucemiile acute şi tumorile cerebrale.
Transformarea malignă porneşte de la o celulă transformată
malign, care capătă avantaj de proliferare şi supravieţuire, dând
naştere unor copii identice care determină creşterea masei tumorale.
Demonstrarea caracterurui monoclonal al proliferării permite diferen-
ţierea acestora de proliferările reactive, poficlonale.
în limfoproliferările maligne, demonstrarea caracterului monoclo-
nal se poate realiza prin:
identificarea aceluiaşi tip de rearanjament al receptorului
pentru antigen (lg de suprafaţă pentru limfocitul 8, respectiv
TCR pentru limfocitul T)
- identificarea restricţiei k/Ă în cazul limfoproliferărilor B
- identificarea unui pick monoclonal in cazul limfoproliferărilor B
- identificarea aceleiaşi anomalii citogenetice la niveluf clonei
- identificarea aceleiaşi izoenzime a G-6-PDH la nivelul clonei.

156
 Factori de risc

Factorii de risc implicaţi sunt multipli, fără a putea explica însă, în

totalitate, mecanismul transformării maligne:
lmunodeficiente:
j

- primare - ataxia telangiectazia1 sindromul Wischott

Afdrich
- secundare - tratament imunosupresor posttransplant de
organe ( cardiac, medular şi mai puţin renal), boli autoimune
(sindrom Sjogreen, tiroidita autoimună Hashimoto in 75% din
cazuri precede limfoamefe tiroidiene, poliartrita reumatoidă,
lupusul eritematos sistemic, dermatomiozita, sclerodermia.
Virusuri:
- virusul Epstein Barr implicat în 2/3 din rimfoamele Burkitt
- Hmfoamefe secundare fa pacienţii cu infecţie HIV1 HTLV-1
implicat în limfoamele T
- herpes virus 8 (sarcom Kaposi, boala Castfemann)
- virusul hepatitic C implicat în limfomul splenic cu limfocite
viloase
Bacterii:
- Heficobacter pylori în limfoamele primare gastrice ale
ţesutului limfatic asociat mucoaselor( MALT).
Se pare că persistenţa infecţiei virale este responsabilă de
transformarea limfomatoasă şi proliferarea clonală 8. Un aft meca-
nism care ar putea explica transformarea malignă este infectarea
directă a limfocitelor B.
Alţi factori: sexul masculin, vârsta, agregarea familială, istoric de
neoplazii în familie, medicamente imunosupresoare, expunere profe-
sională la ierbicide, pesticide, benzen, fenoli, coloranţi, vopsea de
păr, ultraviolete, factori nutritionali.
I

Clasificarea WHO 2016 a neoplaziilor limfoide identifică

neoplazii cu celule cu imunofenotip central şi neoplazii cu celule cu
imunofenotip periferic (matur). În această a doua categorie sunt
clasificate o multitudine de afecţiuni, grupate în trei categorii, în
funcţie de linia celulară proliferantă şi o categorie a limfoproliferărilor
posttra nsplant.

157
 NEOPLAZII LIMFOIDE 8 CU IMUNOFENOTIP CENTRAL

Leucemia acută limfoblastică/ Limfomul limfoblastic B

NEOPLAZII LIMFOIDE B CU IMUNOFENOTIP PERIFERIC

Leucemia Hmfocitară cronică/ limfomul limfocitic difuz

Limfocitoza monoclonală B*
Leucemia prolimfocitară B
Limfomul de zonă marginală splenică
Hairy cell reukemia (Leucemia cu celule păroase)
Limfomul/leucemia cu limfocite B splenice, neclasificabllă
Limfomul cu limfocite mici B al pulpei roşii splenice
Hairy cel/ leukemia-varianta
Limfomul limfoplasmocitic
Macroglobulinemia Waldenstrom
Gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată, lgM*
Boala lanţurilor grele µ
Boala lanţurilor grele y
Boala lanţurilor grele a
Gamapatia monoclonafă cu semnificaţie nedeterminată (MGUS),
lgG/A*
Mielomul multiplu
Plasmocitomuf solitar osos
Plasmocitomul extraosos
Boala depozitelor de imunoglobuline monoclonale*
Limfomul zonei marginale extraganglionare a ţesutului limfatic
asociat mucoaselor (MAL T lymphoma)
Limfomul zonei marginale ganglionare
Limfomul zonei marginale ganglionare pediatric
Limfomul folicular
Neoplazia foliculară în situ*
Limfomul folicular duodenal*
Limfomul folicular pediatric*
Limfomul cu celulă mare B cu rearanjament IRF4 *
Limfom centrofoficular primitiv cutanat
Limfomul zonei de manta

158
 Neoplazia situ cu celule ale zonei de manta*
Limfomul difuz cu celulă mare 8 (DLBCL), NOS
Cu fenotip de centru germinativ*
Cu fenotip activat*
Limfomul cu celulă mare 8 bogat în limfocite T/histiocite
DLBCL primitiv al sistemului nervos centraf(CNS)
DLBCL primitiv cutanat, tip picior EBV1 DLBCL, NOS*
Ulcer cutaneomucos EBV *
DLBCL asociat cu inflarnatia cronică
1

Granufomatoza fimfomatoidă
DLBCL primitiv mediastinal (timie)
DLBCL intravascular
Umfomuf cu celulă mare B ALK1+
Limfomul plasmablastic
Limfomul primitiv pleuraj însoţit de pleurezie
HHVB+ DLBCL, NOS*
Limfomul Burkitt
Limfomul Burkitt-like cu anomalie 11q *
Limfom B înalt agresiv, cu rearanjament MYC şi BCL2 şi/sau
BCL6
Limfom B înalt agresiv nespecificat altfel, NOS*
Limfom B necfasificabil, cu aspecte intermediare între DLBCL şi
limfomul Hodgkin clasic

NEOPLAZII LIMFOIDE 8 CU IMUNOFENOTIP CENTRAL

Leucemia acută Jîmfoblastică/ Limfomul limfoblastic T

NEOPLAZII LIMFOIDE T CU IMUNOFENTOTIP PERIFERIC ŞI NK

Leucemia prolimfocitară T
Leucemia cu limfocite mari granulare T
Umfoproliferari cronice ale limfocitelor NK
Leucemia cu celule NK
Limfomul T EBV+ al copilăriei*
Leucemia/limfomul cu celule T a adultufui
Limfomul extragangfionar cu celule NK-/T, tip nazal

159
 Limfomul cu celule T intestinal monomorfic epiteliotropic*
Limfoproliferari indolente cu celule Tale tractului gastrointestinal*
Limfomul cu celule T hepatosplenic
Limfomul T subcutanat
Mycosis fungoides
Sindromul Sezary
Umfoproliferări T primitive cutanate, CD30+
Papufoza limfomatoidă
Umfon cu celule mari anaplazice primitiv cutanat
Limfom primitiv cutanat yo T
Limfom primitiv cutanat CDB+, agresiv, cu limfocite T citotoxice;
epidermotrop
Limfom primitiv cutanat CDB+*
Limfoproliferări cu celulă mică/medie T CD4+ *
Limfom T periferic nespecificat altfel, NOS
Limfom T angioimunobfastic
Limfom folicular T*
Limfom T periferic cu debut ganglionar cu fenotip T he/per *
Limfom cu celule mari anaplazice ALK +
Limfom cu celule mari anaplazice t ALK - *
Limfomul cu celule mari anaplazice asociat implantului mamar*

NEOPLAZII ALE CELULELOR HISTIOCITARE ŞI DENDRITICE

Sarcomul histiocitic
Histiocitoza Langerhans
Sarcomuf cu celule Langerhans
Tumori cu celule dendritice nedeterminate
Sarcom cu celule dendritice interdigitate
Sarcom folicular cu celule dendritice
Tumora cu celule reticulare fibroblastice
Xantogranulomul juveniJ diseminat
Maladia Erdheim-Chester *

160
 (PTLD - posttransplant lymphoproliferative disorders)

Hiperplazia plasmacitică PTLD

Mononucleoza infectioasă PTLD
J

Hiperplazia foliculară floridă PTLD*

Umfoproliferări polimorfice PTLD
Limfoprofiferări monomorfice PTLD ( cu celule 8 şi T-/NK)
Limfom Hodgkin clasic PTLD

Entităţile provizorii sunt marcate cu italic.

*Entităţi noi incluse comparativ cu clasificarea WHO din 2008.

în clasificarea din 2016 a World Health Organisation se regăsesc

o serie de entităţi noi, unele provizorii, rezultatul evoluţiei tehnicilor
de biologie moleculară, care au identificat o mare varietate de sub-
tipuri în cadrul aceloraşi tipuri histologice, cu caracteristici clinice,
biologice şi evolutive diferite. încercarea de a caracteriza din punct
de vedere molecular diferitele entităţi, reprezintă un prim pas în
abordarea terapeutică personalizată, în era terapiilor ţintite.

În funcţie de agresivitatea clinică, limfoamefe se clasifică în:

I. Limfoame indolente (de mică malignitate)
- Leucemia limfocitară cronică
- Limfomul limfocitic difuz
- Limfomul Hmfopfasmocitoid
- Limfomul folicular de gradul 1 şi 2
- Limfomul zonei marginale
- Limfomul zonei de manta - deşi histologic indolent are
evoluţie clinică agresivă, cu durată medie de supravieţuire
de 3 ani.
Micozis fungoides
Apar fa vârste înaintate, sunt diseminate de la debut la >80%
dintre cazuri, evoluţia este fentă, indolentă, oscilantă, presărată cu
multiple remisiuni şi recăderi şi sunt incurabile. Singura terapie cu in-
tenţie curativă este radioterapia, în stadiul localizat, situaţie foarte ra--

161
 ră, deoarece foarte puţine sunt diagnosticate în stadiul t, fiind asimp-
tomatice în stadiul localizat.
2„ Limfoame agresive
Limfomul cu celufă mare B
Limfoame T periferice
Prognosticul formele T este nefavorabil comparativ cu cete B.
Rata de proliferare în limfoamele agresive este semnificativă, ceea
ce le conferă o sensibilitate importantă la chimioterapie şi
radioterapie, fiind curabile prin chimioterapie agresivă în medie în
proporţie de 50%.
3„ Limfoame înalt agresive
Limfomul limfoblastic în 95% dintre cazuri limfoproliferare
1

T
Limfomul Burkitt sau Burkitt-fike
Rata de profiferare se apropie de 100%, sunt frecvente la copii şi
tineri, au tendinţă de diseminare extralimfatică şi afectează SNC
frecventă. Se tratează cu protocoale polichimioterapice agresive,
simif are cefar folosite în LAL.
4. Limfoame indolente cu localizare particulare
Limfoame extranodafe de zonă marginală (MAL T)
Limfoame cutanate anaplazice cu celulă mare

Diferenţe între limfoamele indolente şi agresive

Limfoame jndolente Limfoame agresive

- variaţii în timp ale adeno- - debut brusc cu progresia rapidă a
patiiJor/progresie fentă adenopatiiJor
- ganglioni de consistenţă - ganglionii pot fi elastici sau mobili,
elastică, mobili, rari fixati, ce dar pot fi duri şi/sau fixaţi, modificând
'
nu modifică tegumentul su ... tegumentul, formează congfomerate
praiacent - pot apare mase ganglionare masi-
- rar devin voluminoşi, dar ve (>1 O cm) în mediastin, mezenter,
rămân nedureroşi retro peritoneu
- ficatul şi splina sunt frec- - inelul Waldeyer poate fi afectat în
vent afectate, dar îşi păs­ asociere cu determinare gastrică
trează functia sau a intestinului subtire
' '

162
 - afectarea SNC, renală, - determinările hepatice pot fi înso-
testiculară este rară ţite de anomalii ale funcţiei hepatice
- MO este infiltrată frecvent sau de obstructie , fa nivelul sistemu-
fa debut, există descărcare fui port;
ieucemică sângele periferic, - afectarea extranodală este frec-
dar valorile granulocitelor, ventă: tract intestinal, plămân, piele,
trombocitefor şi hematocritul os, SNC (mai ales meningeană, în
sunt normale asociere cu afectarea MO)
- fenomele de compresiune - afectarea MO şi prezenţa celulelor
sunt rare pot manifesta prin: tumorale în sângele periferic este
rimfedem, obstructie , urete- mai rar întâlnită decât în LMNH de
rală prin compresiune extrin- mică malignitate, deşi în evoluţie pot
secă, compresia măduvei apare tablouri leucemice
spinării ... - fenomenele de compresiune frec-
- curabile numai in stadiul vente: Hmfedem, obstructie , uretera-
focalizat prin radioterapie Jă, obstrucţie vascufară sau compre-
- tratamentul se initiază
. ' la siunea măduvei spinării.
pacienţii simptomatici, abor- - curabile în proporţie variată prin
darea fiind similară pacien- chimioterapie agresivă, indiferent de
tilor cu leucemie limfocitară stadiu
'
cronică - tratamentul se initiază odată cu
'
stabilirea diagnosticului de certitu-
dine

Clinic

Pacienţii cu fimfoame indolente pot rămâne asimptomatici pentru

luni sau chiar ani şi pot descoperi întâmplător o adenopatie peri-
ferică. Caracteristicife clinice ale adenopatiilor din limfoamele indo-
lente sunt: in general de dimensiuni mici, indolore, consistenţă elas-
tică, nu formează conglomerate, rareori determină fenomene de
compresiune, au caracter oscilant in timp, putând progresa sau
regresa spontan.
Pacienţii cu Hmfoame agresive sunt simptomatici de fa debut,
prezentând simptomatofogie de tip 8: febră în absenţa unei infecţii,
scădere ponderală semnificativă, mai mult de 10% din greutatea cor-
porală anterioară în ultimele 6 luni şi transpiraţii nocturne abundente,

163
 care obligă la schimbarea lenjeriei. Progresia bolii esfe rapîdă: pe
parcursuj a câteva luni, adenopatiile sunt asimetrice, au consistenţă
crescută, sunt indolore, formează conglomerate care pot determina
fenomene de compresiune: limfedem al membreror, compresiune pe
vena cavă superioară cu edem şi cianoza ,Jn pelerină" ... Pot fi pre-
zente simptome legate de determinările extraganglionare: pleurezie,
sirnptomatofogie digestivă, neurologică ...
Interesarea inelului Waldeyer impune investigarea endoscopică
a stomacului, determinările gastrice asociindu-se în marea majoritate
a cazurilor.
Pacienţii care prezintă anemie la debut, în absenţa altei cauze
care să explice anemia (deficit de fier, acid folie, hemoliză ... ), foarte
probabil prezintă afectarea măduvei osoase hematogene, fiind deci
anemie de cauză centraiă, prin insuficienţă de producţie. Descărca­
rea leucemîcă (leucocitoză cu Jimfocitoză) sugerează, de asemenea,
invazia neoplazică a măduvei osoase hematogene. Biopsia osteo--
med ulară certifică prezenţa determinărilor medulare limfomatoase.

Paraclinic

„ analize uzuale - VSH, HLG completă, evaluarea funcţiei hepatice

şi renale, glicemie ...
LDH seric şi beta 2 microglobufina pentru aprecierea masei
tumorale.
- test Coombs în cazul suspiciunii de anemie hemolitică autoimună
electroforeza proteineror serice poate evidenţia un peak monoclo-
nal de mică amploare, de exemplu în limfomul fimfoplasmocitoid
radiografie cord-pulmon postere-anterioară şi profil
- ecografie abdominală
- computer tomografie torace, abdomen, pelvis. Mult mai eficientă
în stabilirea extensiei bolii este tomografia conputerizată cu
emisie de pozitroni (PET-CT), foarte fidelă şi în ceea ce priveşte
determinările de boală de la nivelul măduvei osoase hematoge--
ne. în absenţa disponibilităţii PET-CT, se indică biopsie osteome--
dulară.
biopsia osteomedufară pentru stadializare (evaluarea afectării
măduvei osoase)

164
 endoscopie digestivă superioară dacă este afectat ineluf
Waldeyer în cazut Hmfoamefor primitive gastrice, cu biopsie
gastrică pentru examenul histopatologic şi imunohistochimic.
radiografii osoase sau scintigrafie osoasă, dacă există suspi-
ciunea afectării osoase
examenul lichidului cefalorahidian în limfoamefe de mare
malignitate, aflate în stadiul IV de boală.
- screening viral: antigen HBs, anticorpi antivirus C, testare HIV,
VEB,HTLV
- ecografie cardiacă cu evaluarea fracţiei de ejecţie a ventriculului
stâng

Diagnostic pozitiv

Se stabileşte prin coroborarea datelor clinice şi paraclinice.

Diagnosticul de certitudine însă, necesită biopsie ganglionară
sau a unei determinări extraganglionare cu examen histopatologic,
imunofenotipic, citogenetic şi de biologie moleculară.
Examenul histopatologic nu este suficient pentru diagnostic.
Descrierea morfologică poate orienta către o proliferare cu celufa
mică sau proliferare cu celulă mare, poate aprecia păstrarea sau
distrugerea arhitecturii ganglionare.
Testele imunohistochimice sunt obligatorii. Celulele maligne sunt
caracterizate cu ajutorul anticorpilor monoclonali, identificându ... se
markerii de suprafaţă. Se reuşeşte, astfel:
... stabilirea cu certitudine a apartenenţei celulei proJiferante fa o
linie celurară
- diferenţierea proliferare reactivă, policfonală/proliferare
autonomă, monoclonală
- studiul expresiei proteinelor codificate de anumite oncogene
(proteină bcf2 , beie, c-myc), a unor proteine virale (LMP1 -
proteină de latenţă membranară asociată infecţiei cu VEB)
sau a unor proteine implicate în ciclul celular {Ki 67 -
proliferating cell nuclear antigen).
Majoritatea limfoamefor nonHodgkin aparţin liniei 8, prezentând
antigenii specifici CD19, CD20, CD22, Sfg cu un singur tip de lanţ
uşor. În Hmfoamefe nonHodgkin de linie T, celulele maligne exprimă

165
 pe suprafaţă CD2f CD3, CD?. Markerul CD30 este pozitiv în
limfoamele anaplazice, dar este exprimat şi pe suprafaţa celulelor
Sternberg-Reed şi pe limfocitele B şi T activate.
Examenul citogenetic poate ajuta uneori diagnosticul, existând
anomalii recurente asociate anumitor tipuri histologice de limfoame:
t(14;18) în limfoamele foliculare, t(11;14) în limfomul zonei de man-
ta ....
Din punct de vedere al anomaliilor citogenetice, în limfoamefe
nonHodgkin există:
anomalii primare! corelate cu un anumit tip histologic şi rol în
iniţierea proliferării maligne
anomalii secundare, cu specificitate mai redusă comparativ
cu cele primare, dar care, se pare că sunt implicate în
progresia borii.
Anomaliile primare sunt în general translocaţii în care sunt
implicaţi cromozomii: 14 (gena care codifică lanţul greu al lg de
suprafaţă), 2 (gena care codifică lanţul uşor kappa al fg de supra-
faţă), 22 (gena care codifică lanţul uşor lambda al lg de suprafaţă), 8
(oncogena c-myc), 11 (oncogena bcl1), 18 (oncogena bcl2). Translo-
caţiile care implică aceşti cromozomi se soldează cu activarea unor
oncogE?ne sau inactivarea unor antioncogene (de exemplu antion-
cogena p53, supranumită "gardianul genomului uman"), inducând
procesul de transformare malignă.
Tehnicile de biologie moleculară sunt mult mai sensibile compa-
rativ cu examenul citogenetic, realizând studiul acizilor nucleici, prin
utilizarea mai multor tehnici: hibridizare in situ, Southern Biot, reactia
,
în fanţ a polimerazei (PCR). Dintre acestea PCR-ul este este o reac-
ţie rapidă, utilizează ADN extras din fragmentele tisufare, care este
amplificat, obţinându-se astfel suficient material pentru studiu. Este o
metodă sensibilă de detectie , a anomaliilor moleculare chiar în situa-
ţiile în care acestea sunt prezente în puţine celule, fiind foarte utilă şi
in detectarea bolii minime reziduale.
Studiul expresiei genice
În fiecare celulă a organismuJui, care conţine un set complet de
gene identice, nu toate genele sunt exprimate, ci numai o parte din-
tre acestea, în funcţie de caracteristicile celulei respective. Expresia
genică se referă la informaţia genică ce este codantă şi care se

166
 traduce prin sinteză unor proteine implicate funcţionarea celulară
normală. Mecanismul de control al expresiei genice este extrem de
bine controlat1 atât calitativ cât şi cantitativ. În funcţie de tipul şi can-
titatea de ARNm determinat intr-o celulă, se poate determina care
dintre gene sunt exprimate şi cum reacţionează celula la diferiţi sti-
muli. Tehnica de determinare a expresiei genice se numeşte DNA
microarray (tehnica microreţeiei de ADN). Permite analiza expresiei
a sute sau mii de gene în acelaşi timp, prin determinarea frag-
mentelor de ARNm ce se leagă specific de gena codantă care le-a
generat. Utilizând tehnicile microarray, au fost descrise subtipuri
clinice şi biologjce noi, de exemplu limfomul difuz cu celulă mare 8
cu fenotip de centru germinativ şi limfomul difuz cu celulă mare B cu
fenotip activat, entităţi ale acefeiasi bofi, limfomur difuz cu celulă
mare B.
Tehnicile de biologie moleculară sunt extrem de utile şi in cazu-
rile în care diagnosticul histopatologic 1 imunohistochimic şi citoge-
netic nu au reuşit să stabilească un diagnostic de certitudine. Studiul
expresiei genice este costisitor şi nu se recomandă de rutină la
diagnostic.
Tocmai datorită costurilor ridicate, s-a încercat găsirea unor
markeri imunohistochimici care să se coreleze cu expresia genică,
de exemplu algoritmul Hans, utilizat pentru diferenţierea limfomului
difuz cu celulă mare B cu fenotip de centru germinativ de limfomul
difuz cu celulă mare B cu fenotip activat, două entităţi cu prognostic
şi răspuns diferit la tratament.
Algoritmul HANS diferenţiază, cu o concordanţă de 80% cu
expresia genică, limfomul difuz cu celula mare B al centrului
germinativ de cel cu fenotip activat, utilizând trei markeri imunohisto-
chimici: CD10 (marker de centru germinativ), MUM1 (multiple myelo-
ma oncogene 1) şi beie (polyclonal 8-cell lymphoma 6). Formele cu
fenotip de centru germinativ sunt CO10+ şi MUM1- iar cefe cu 1

fenotip activat sunt MUM1 + şi beie+ în mai mult de 30% dintre

celulele maligne.
Interpretarea algoritmului Hans este reprezentată in schema de
mai jos.

167
 GCB

CD10 +
nonGCB

Stadializare

Stadializarea LMNH se face după sistemul Ann Arbor, la fel ca în

limfomul Hodgkin.

Stadiul Caracteristici

afectarea unui singur ganglion/a unei singure structuri

limfoide +/- o afectare extralimfatică cu caracter localizat
afectarea a doi sau mai mulţi ganglioni de aceeaşi parte a
diafragmului (mediastinul este considerat o singură focali-
li zare, ganglionii hilari bilaterali sunt consideraţi două foca-
lizări) +/- afectare extralimfatică cu caracter localizat
afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambe-

III
re părţi ale diafragmului +/- afectare extralimfatică cu
caracter localizat
afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de am-
bele părţi ale diafragmului cu determinare obligatorie
extraganglionară, prin diseminare pe cale hematogenă şi
IV
afectare extrafimfatică cu caracter difuz (măduvă osoasă,
ficat, determinări pulmonare multiple, bilateral).

168
 Afectarea extragangfionară focalizată (prin contiguitate se notea-
ză ca indice E la stadiul respectiv: ex. IIE).
Stadiul B asociază cel puţin unul din următoarele simptome,
denumite simptome B:
- febră peste 38 C în absenţa unei infecţii, ce durează de peste
două săptămâni
- pierdere ponderală peste 10% din greutatea corporală în
ultimele 6 luni
- transpiraţii nocturne ce obligă ra schimbarea lenjeriei

Diagnostic diferenţial

adenopatii infecţioase: mononucleoza infecţioasă, infecţia HIV,

toxoplasmoza, herpes simplu, herpes Zoster, boala ghearelor de
pisică ...
- tuberculoza ganglionară
- metastaze ganglionare ale unor neoplasme solide
histiocitoză malignă
- cel mai important este de diferenţiat tipul de proliferare reactivă
de o proliferare malignă şi realizarea încadrării în unul din sub-
tipurile cunoscute. Pentru aceasta, examenul histopatologic nu
este suficient, fiind necesare teste imunhistochimice, citogenetice
şi de biologie moleculară.

Prognostic

Prognosticul ad vitam în limfoamele indolente este favorabH, deşi

sunt incurabile, evoluţia fiind presărată cu perioade de remisiune şi
recăderi multiple, similar leucemiei limfocitare cronice.
În limfoamele agresive, care sunt curabile prin pofichimioterapie
agresivă, în ciuda progreselor importante în ceea ce priveşte
tratamentul, rămân 20-40% dintre pacienţi care nu obţin remisiunea
completă şi aproximativ jumătate dintre cei care obţin remisiune
completă, recad.
Pornind de la constatarea obţinerii unor răspunsuri diferite la
tratament pentru acelaşi subtip histologic de fimfomf s-au căutat
factori prognostici care să explice aceste rezultate şi să ajute la

169
 optimizarea atitudinii terapeutice in vederea îmbunatăţirii
suoravietuirii
„ re
fără semne de boală.
Astfel, În limfoamele agresive, a fost efaborat indicele de
prognostic internaţional (IPf), calculat în funcţie de cinci parametri
pentru care se acordă puncte prognostice. Î n functie de scorul
prognostic, se identifică patru grupe prognostice.

Parametrii utilizaţi pentru calcularea

indicelui de prognostic internaţional (IPI)

Parametru Prognostic negativ

Vârsta > 60 ani
Statusul de performanţă ECOG > 1
LDH -ul seric crescut
Număr de determinări extralimfatice > 1
Stadiul bofii III sau IV

Statusul de performanţă ECOG

Gradul Definitia
!

o capabil să desfăşoare o activitate normală, fără restricţii

1 activitate fizică limitată, dar pacientul poate desfăşura o

activitate moderată
2 pacient În ambulator, capabil să se îngrijească singur,
dar nu poate lucra
3 pacientul se poate ocupa de sine în mod limitat, peste
50% din timp îl petrece în pat
4 incapabil să se îngrijească singur, imobilizat permanent
în scaun sau pat

Pentru fiecare factor de prognostic negativ se acordă un punct

prognostic şi se calculează scorul prognostic pentru toţi pacienţii nou
diagnosticaţi cu limfoame agresive. Pacienţii cu risc intermediar cres-
cut şi crescut au o rată a remisiunilorcomplete redusă comparativ cu
cei încadraţi în primele două grupe de risc prognostic 45% versus 1

85%. Supravieţuirea ra 5 ani pentru pacienţii cu risc crescut este de

170
 aproximativ 25% comparativ cu cei din grupa de risc scăzut care
supravieţuiesc la 5 ani in proporţie de 75%.

Grupa de risc Număr de factori de risc negativ prezenţi

Scăzut O -1
Intermediar
2
scăzut
Intermediar
3
crescut
Crescut 4-5

lndicere de prognostic internaţional ajustat în funcţie de vârstă

pentru pacienţii sub 60 de ani, ia in calcul trei parametri: LDH
crescut, stadiul III sau IV şi statusul de performanţă intre 2-4.

Grupa de risc Număr de factori de risc negativ prezenţi

Scăzut o
Intermediar scăzut 1
Intermediar crescut 2
Crescut 3

Supravieţuirea globală la 3 ani este 98% pentru pacienţii cu risc

scăzut, comparativ cu 75% pentru pacienţii cu risc crescut.
Similar fPI, în limfoamele foliculare a fost elaborat indicele de
prognostic internaţional în limfoamele foliculare (FLIPI), care ia în
calcul cinci parametri.

FLIP11
Parametru Prognostic negativ
Vârsta > 60 ani
Stadiul Ann Arbor fli - IV
Hemoglobină < 12 g/dl
LDH-ul seric crescut
Numărul determinărilor ganglionare >4

171
 Pentru fiecare factor de prognostic negativ se acordă un punct şi
se calculează scorul prognostic, pentru fiecare pacient nou diagnos-
ticat. Rezultă trei grupe prognostice, pacienţii din grupa de risc scă­
zut supravieţuind ra 1O ani în proporţie de 71 %, comparativ cu cei din
grupa de risc crescut a căror supravieţuire la 1O ani se situează în jur
de 32%.

Grupa de risc Număr de factori de risc negativ prezenţi

Scăzut 0-1
Intermediar 2
Crescut 3-5

Ulterior, acest scor prognosctic a devenit FUPI 1, fiind elaborat

scorul FUPl2, calculat pentru pacienţii cu limfom folicular care
necesită iniţierea terapiei, şi care este predictiv în ceea ce priveşte
progresia liberă de boală. Grupele de risc prognostic în funcţie de
scorul calculat sunt aceleaşi, dar parametri luaţi in calcul sunt:

FLIPl2
Parametru Prognostic negativ
Vârsta > 60 ani
Infiltrarea măduvei osoase hematogene prezentă
Hemoglobină < 12 g/dl
Beta2microglobulina crescută
Adenopatie semnificativă diametrul maxim > 6 cm

în era tehnicilor de biologie moleculară,

o serie de factori care ţin
de expresia unor oncogene s-au dovedit a avea importanţă prog-
nostică semnificativă. De exemplu, limfomul difuz cu celulă mare B
(DLBCL) cu rearanjament c-myc, bcf2 şi/sau bcJ5, numit până în pre-
zent dublu sau triplu hit, este recunoscut ca entitate separată in cla-
sificarea WHO a limfoproliferarifor updatată în 2016 {high grade 8-
cell lymphoma with c-myc, bc'2 and bcl5 rearrangement) şi are prog-
nostic extrem de grav. Studiul expresiei genice oferă de asemenea
informaţii prognostica importante: DLBCL cu fenotip activat are prog-
nostic nefavorabil comparativ cu DLBCL cu fenotip de centru germi-

172
 nativ şi răspunde nesatisfăcător fa tratamentul
(Rituximab, Ciclofosfamidă, Adriblastină, Sindovin, Prednison).

Complicaţii

legate de evoluţia bolii: adenopatiile mari pot da sindroame de

compresiune (mediastinală, sindrom icteric, compresiune pe
vena portă cu ascită, edeme rimfatice ale membrefor inferioare,
hidronefroză prin compresiune ureterală
- afectarea hepatică, renafă de boală cu alterarea funcţiei acestor
organe
- cornpJicaţii autoimune: anemia hemofitică autoimună, trombo-
citopenii autoimune. Sunt mai frecvente în fimfoameJe indolente.
- complicaţii infecţioase, mai ales în perioada postcură citostatică,
datorită leucopeniei induse de aceasta. Frecvenţă crescută a
pneumoniei cu Pneumocystis carinii. Pacienţii cu rezistenţă la
tratament sau în recădere de boaf ă, care primesc chimioterapie
agresivă, cu risc de granulocitopenie febrilă secundară, primesc
tratament profilactic cu factori de creştere.

În continuare, vor fi prezentate câteva caracteristici şi particu-

larităţi ale celor mai frecvente tipuri de limfoame nonHodgkiniene
întâi nite în practică medicală:

LIMFOMUL LIMFOBLASTIC (LBL)

Este o limfoproliferare în marea majoritate a cazurilor, > 90%, cu

celule precursoare T (celule cu imunofenotip central), spre deosebire
de leucemia acută limfobfastică care în majoritate este rimfoprofi-
ferare 8. Este un limfom înalt agresiv din punct de vedere clinic, dar
curabil prin pofichimioterapie agresivă.
Este mai frecvent la copii şi evof uează cu mase tumorale impor-
tante, turnară mediastinală bulky, epanşamente pleurale, pericardice,
sindrom de compresiune pe vena cavă superioară, determinări
extralimfatice la nivelul sistemului nervos central, testicufar, cutanat...
În stadiile initiale,
, în care nu există afectare medulară, nu există des-
cărcare leucemică de celule blastice în sângele periferic, însă afec-

173
 tarea medulară se instalează rapid, evoluţia bolii fiind extrem de
rapidă. 80% dintre cazuri se prezintă în stadiul IV de boală, diferen-

f
tierea fată de leucemia acută limfoblastică fiiind masa tumorală
J

importantă şi infiltrarea blastică medulară care este sub 25% ( < 20%
conform criteriifor WHO) în limfomul limfoblastic.
Morfologic celulele neoplazice din limfomul limfoblastic T sau B
nu pot fi diferenţiate, această diferenţiere realizându-se prin analiza
imunofenotipică. Celulele tumorale T sunt TdT+ (terminal-deoxinu-
cleotidil-transferaza), CD19+, CD79a+, CD22+, CD20-/+, CD10+/-,
HLA-DR+, cu absenţa imungloburinelor citoplasmatice.
Diferentiere LAL - limfom limfoblastic este mai mult didactică,
'
întrucât limfomul limfoblastic se abordează terapeutic similar leuce-
miei acute limfoblastice, cu protocoale similare şi parcurgând cefe
patru etape obligatorii: inducerea remisiunii complete, profilaxia siste-
mului nervos central, consolidarea şi menţinerea remisiunii complete.

LIMFOMUL FOLICULAR (Fl)

Este af doilea cer mai frecvent tip de limfom după DLBCL.

Celula de origine este reprezentată de limfocitul din centrul
germinativ al foliculului limfatic secundar, locul în care are loc proli-
ferarea şi diferenţierea antigen dependentă a limfocitelor B virgine
către limfocite de memorie şi plasmocite.
Din punct de vedere clinic, pacienţii cu limfom folicular sunt
asimptomatici mult timp, de obicei prezentându-se la medic in stadii
avansate. Există şi cazuri cu evoluţie clinică agresivă, care se poate
explica prin transformarea în limfom agresiv, de exemplu DLBCL.
Din punct de vedere histologic, există trei grade de limfom
folicular, în funcţie de numărul de centrobfaste pe câmpul de exami-
nare: mai puţin de 5 gradul 1, între 6-15 gradul 2 şi mai mult de 15
gradul 3. Gradul 3 se subimparte în 3A şi 38, diferenţiere care se
realizează în funcţie de distribuţia centroblastelor: dispersate printre
centrocite în 3A sau dispuse ,,în pânză", pe câmpuri extinse, în 38.
Dintre acestea limfomul folicular gradul 3 este de mafignitate înaltă şi
trebuie abordat terapeutic conform protocolului de tratament al lim-
foamelor agresive. Celelalte forme sunt indolente şi se tratează în
funcţie de stadiul la diagnostic.

174
 lmunofenotîpic celula malignă exprimă CD20f CD1 O marker de
centru germinativ, intens Slg şi nu exprimă COS, marker ce dife-
renţiază limfomul folicular de limfomul zonei de manta. Citogenetic,
în limfomul foHcular există t( 14; 18), care se soldează cu supra-
expresia bcb, cu efect antiapoptotic.
În stadiul localizat I sau H se indică radioterapie localizată, 24
Gy, cu intenţie curativă. Pacienţii în stadii localizate I sau li, cu masă
tumorală mare (> 7 cm diametru) şi risc prognostic crescut, vor fi
trataţi ca şi cei diagnosticaţi în stadiile III sau IV.
În stadiile HI şi IV, tratamentul este paleativ şi, deoarece evoluţia
naturală a bolii poate fi de regresie spontană în 10-20% dintre cazuri,
terapia specifică se iniţiază atunci când este prezent cef puţin unul
dintre criteriile următoare:
- simptomatologie de tip B
- adenopatie tumorală bulky sau determinare extralimfatică
- arterări funcţionale organice
- citopenii secundare infiltrării MO
- semne de progresie rapidă
Cura standard este R-CHOP, în general 6 cure la interval de 21
de zile urmate de terapie de menţinere cu Rituximab în monoterapie
la interval de 2 luni, pentru următorii 2 ani.

LIMFOMUL DIFUZ CU CELULĂ MARE B (DLBCL)

Este cel mai frecvent tip de limfom agresiv, reprezentând apro-

ximativ 30% dintre neoplaziile limfoide B. Are potenţial curabil prin
chimioterapie agresivă în proporţie de 50-60%. În practica medicală
au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte agresivitatea clinică
şi răspunsul fa tratamentul standard, R-CHOP, acestea reuşind să fie
explicate, cel puţin în partef de testele de biologie moleculară şi stu-
diul expresiei genice care au evidenţiat o mare heterogenitate
moleculară a DLBCL.
Aspectul histopatologic al ganglionului limfatic descrie o prolife-
rare tumorală difuză, cu celule de dimensiune mare, cu nuclei volu-
minoşi, proeminenţi şi citoplasmă relativ abundentă. Histologic se
observă dezorganizarea completă a arhitecturii ganglionare normaf e

175
 de către proliferarea neoplazică limfoidă,
mercase.
Studiile expresiei genice au identificat două entităţi in cadrul
DLBCL, care au căi de activare celulară diferite. Celula de origine in
cele două forme este, de asemenea, diferită: limfocitul B din centrul
germinativ pentru DLBCL cu fenotip de centru germinativ care
exprimă pe suprafaţă markeri de linie B CD10+, BCL6+, CD5+/-,
CD23+/, BCL2+/-, MUM1-, Cyclin 01- şi limfocitul B postcentru ger-
minativ in stadiul plasmablastic, în DLBCL cu fenotip activat, care
exprimă pe suprafaţă CD20+, CD79a+, CD10-, BCL6+/-, CD5+/-,
CD23+/-, BCL2+/-, MUM1 +, Cyclin D1-. Aceste evidenţe au deschis
calea unor terapii noi, ţintite. De exemplu, în DLBCL cu fenotip
activat, demonstrarea implicării căii de activare a factorului de
necroză tumorală alfa (TNFa) a justificat asocierea Bortezomibului la
chimioterapie, cu rezultate superioare chimioterapiei standard. Alţi
modulatori, cu impact asupra căilor de activare celulară, cum sunt
lbrutinibul sau Lenalidornida, au fost testati în trialuri clinice în
'
asociere cu chimioterapia standard, cu rezultate promiţătoare. În
DLBCL cu fenotip de centru germinativ cu supraexpresia bcl2,
asocierea la chimioterapie a inhibitorilor de bcl2 , (Venetoclax) este
studiată în trialuri clinice.
Expresia proteinei c-myc la testele imunohistochimice se consi-
deră pozitivă dacă mai mult de 40% dintre cefulefe tumorale sunt
pozitive. Asocierea expresiei proteinei c-myc cu bc'2 defineşte limfo-
mul doublu expresor, care reprezintă aproximativ 30% dintre cazurile
de DLBCL. Dubla expresie IHC are importanţă prognostică, dar nu
defineşte o categorie separată de DLBCL. Majoritatea formelor dublu
expresor fac parte din DLBCL cu fenotip activat, raportul dintre
DLBCL cu fenotip activat dublu expressor şi DLBCL cu fenotip de
centru germinativ dublu espressor este 2/1. Prognosticul este nefa-
vorabil în limfomul dublu expresor, supravieţuirea globală la 3 ani
fiind de 43%, dar mai bun comparativ cu limfomul doubfe/triple hit,
care inseamnă rearanjament c-myc şi bcf2 şi/sau bcls la examenul
molecular. Actual această formă cu rearanjament dublu sau triplu
este introdusă ca entitate distinct în clasificarea WHO din 2016,
renunţându-se la termenul de double/triple hit, fiind denumită Limfom
cu celula mare B înalt agresiv cu rearanjament c-myc, bcl2 şi/sau bcl 6

176
 (HGBCL with c-myc, bcb and/or bcl6 rearrangement). Are prognostic
extrem de negativ; răspunde nefavorabil la inducţia clasică tip R-
CHOP. Recomandarea ghidurilor este de inducţie agresivă tip R-DA-
EPOCH sau R-hyperCVAD, sau includerea pacientului Într-un trial
clinic.
Citogenetic, DLBCL poate asocia t(14; 18) cu supraexpresia bc'2,
care ridică suspiciunea unui limfom transformat din limfom folicular.
În această situaţie, prognosticul este nefavorabil.
Tratamentul de elecţie al DLBCL este reprezentat de asocierea
R-CHOP.
La pacienţii cu stadiu localizat (I sau I l)t cu tumora mai mică de
7,5 cm se administrează 3 cicluri R-CHOP21 urmate de radioterapie
localizată sau 4-6 cicluri R-CHOP 14 • În cazurile cu turnară bufky, mai
mare de 7,5 cm, se administrează 6 cicluri R-CHOP2 1 urmate de
radioterapie localizată dacă există tumoră reziduală.
Pacienţii cu stadii avansate (III, IV) se tratează prin adminis-
trarea a 6 cicluri R-CHOP. Se recomandă evaluare PET-CT precoce,
după 2-4 cicluri, astfel încât, la pacientii nonresponsivi, să se poată
realiza precoce schimbarea terapiei de linia I cu terapie de salvare.
, cu recădere de boală chimiosensibilă, au indicatie
Pacientii ,
pentru chimioterapie intensivă urmată de autotransplant de celule
stern periferice.
La tineri, fără comorbidităţi, care tolerează chimioterapie mai
agresivă, în formele cu prognostic nefavorabil, se pot utiliza in linia I
alte asocieri mai agresive, de exemplu R-ACVBP (Rituximab,
Doxorubicin,Vindesine, Ciclofosfamidă, Bleomycin şi Prednisoron),
DA-EPOCH-R ...
Evaluarea răspunsului la tratament se realizează clinic, biologic
şi imagistic (PET-CT), la terminarea protocolului terapeutic.

LIMFOMUL ZONEI DE MANTA (MCL)

Este cel mai agresiv limfom indolent. Din punct de vedere histo-
patologic există trei forme: clasică, blastoidă şi anaplazică.
Analiza imunofenotipică stabileşte apartenenţa celulei proliferan-
te la linia celulară B, fiind un limfocit 8 virgin din zona de manta a
folicul ului limfatic CD5+ şi CD23~ (diferit faţă de leucemia Hmfocitară

177
 cronică). Exprimă markeri de linie 8 ( CD19+, CO20+ Slg intens+) şi
ciclina D1. Markeruf CD1 O este negativ şi diferenţiază limfomul zonei
de manta de limfomul folicular.
Citogenetic, asociază t( 11; 14 ), iar mofecular supraexpresia
cicfinei 01.
Din punct de vedere terapeutic, având în vedere evoluţia clinică
agresivă 1 limfomul zonei de manta are indicaţie de iniţiere a terapiei
încă de la diagnostic, deşi se încadrează în fimfoamele indolente.
Totuşi, pacienţii care se prezintă cu spenomegafie şi descărcare
feucemică, asimptomatici, cu indice de proliferare Ki67 scăzut sub
10%, pot avea evoluţie indolentă. Nu există markeri predictivi ai
evoluţiei ulterioare, indolente sau agresive, dar, la aceşti pacienţi
asimptomatici, cu masa tumorala mică, o urmărire atentă clinicobio-
logică şi abţinerea de la tratament poate fi o opţiune, având în
vedere că limfomul zonei de manta este incurabil.
Pacientii cu masă tumorafă mare, chiar dacă se aftă in stadii
'
localizate I sau 11 beneficiază de chimioterapie 2-4 cure R-CHOP
asociată cu radioterapie. Pentru cei cu masă tumorală mare sau cei
din stadiile avansate, tineri sub 65 de ani atitudinea terapeutică
adecvată este chimioterapie agresivă (R-CHOP 6-8 cure sau cure
cu Cytosar high dose) urmată de autotransplant medular. Pacienţii
peste 65 de ani primesc tratament de inducere a remisiunii complete
de tip R-CHOP urmată de terapie de menţinere cu Rituximab la 2
luni pentru minim 2 ani.
Pacienţii refractari la chimioterapia de linia I sau cei care recad,
au indicatie , de tratament cu inhibitor de Bruton tirozinkinază,
lbrutînib, capsule de 140 mg. Se administrează 560 mg doză unică,
continuu.

LIMFOMUL ZONEI MARGINALE

Face parte din punct de vedere al agresivităţii clinice, din limfoa-

1

mele indolente. Debutul poate fi extranodal (limfomul MALT al ţesu­

tului limfatic asociat mucoaselor, gastric sau extrag a stric şi limfomul
de zonă marginală spfenică cu/fără limfocite viloase) sau nodal.
Forma cu debut în zona marginală splenică se prezintă clinic cu
spfenomegafie importantă, are tendinţă la generalizare şi, pentru că

178
 pacienţii sunt asimptomatici mult timp, sunt frecvent diagnosticaţi
stadiul IV, când apar anemia şi trombocitopenia prin infiltrarea
măduvei cu celule neoplazice.
Limfoamefe MAL T au tendinta de a rămâne localizate, numai o
'
treime dintre ele diseminând. Forma cu localizare gastrică se înso-
ţeşte de frecvent de interesarea inelului Waldeyer şi este precedată
sau coexistă cu infecţia cu Helicobacter pyforî, formele focalizate,
regresând prin eradicarea infecţiei. Se pot transforma în forme
agresive.
Formele cu debut ganglionar sunt mai frecvente la vârstnici,
clinica este dominată de adenopatiife periferice diseminate, indolore,
de dimensiuni moderate, care rar determină conglomerate.
lmunofenotipic limfomul zonei marginale este pozitiv pentru
CD19; CD20 (SlgM) şi negativ pentru CD10, COS, CD23.
Strategia terapeutică este aceea din fimfoamele de mică malig-
nitate. Fiind incurabil, diagnosticat în general în stadii avansate tera-
1

pia se iniţiază la pacienţii cu simptomatologie B de boală, mase

tumorale importante >1 O cm diametru sau în caz de transformare în
forme agresive.

Principii de tratament

Tratamentul suportiv
Corectarea sindromului anemic. Se poate realiza prin substituţie
cu masă eritrocitară la pacienţii cu anemie severă sub 7 g/dl, sau
prin administrare de eritropoietină în anemia indusă de chimioterapie
(Hb 9-1 O g/dl): epoetinum alfa, beta în administrare s.c. săptămânală
sau darbepoetin la 3 săptămâni, la acelasi interval cu ciclurile de
chimioterapie (se administrează la 24 de ore după terminarea
chimioterapiei). Administrarea eritropoietinei se realizează până la
atingerea valorii ţintă de 12 g/dl şi se întrerupe la Hb 14 g/dl, datorită
riscului trombotic.
Hidratarea corespunzătoare presupune administrarea a 2 I minim
de lichide p.o şi i. v, în special la pacienţii cu masă tumorală mare, în
momentul iniţierii terapiei specifice pentru profilaxia sindromului de
liză tumoraJă.

179
 Corectarea hiperuricemiei se realizează prin administrarea de
Alopurinol 300-900 mg/zi, în paralel cu hidratarea corespunzătoare a
pacientului. Pentru pacienţii care primesc terapie de salvare cu poli-
chimioterapie care conţine Metotrexat in doză mare este necesară
alcalinizarea urinii.
Profilaxia neutropeniei febrile poate fi primară sau secundară.
Profilaxia primară se indică pacienţilor care primesc regimuri polichi-
mioterapice asociate cu risc de neutropenie febrilă mai mare de 20%
sau între 1_0-20% dar care asociază şi alţi factori de risc (anemie,
vârsta > 65 ani...). Profilaxia secundară se indică pacienţilor care au
dezvoltat un episod de neutropenie febrilă postchimioterapie sau
care au prezentat neutropenie postchimioterapie, care a determinat
amânarea ciclului chimioterapic următor, la pacienţii la care chimia„
terapia se administrează cu intenţie curativă, întrucât temporizarea
administrării chimioterapiei are influenţă negativă asupra răspunsului
la tratament. Pentru profilaxia neutropeniei se utilizează factorii de
creştere granulocitari (Filgrastim) care se administrează la 24 ore
postchimioterapie şi se continuă în medie 5 zile. Peg-Filgrastim, 6
mg doză unică, se administrează s.c. fa interval de trei săptămâni,
administrare ritmată de ciclurile de chimioterapie.
Tratamentul specific
Alegerea abordării terapeutice optime se realizează în funcţie
agresivitatea bolii. Umfoamele indolente sunt curabile numai în sta-
diul localizat prin radioterapie. În celelalte stadii, terapia limfoamelor
indolente este paleativă. La pacienţii asimptomatici, cu masa turna-
rară mică şi risc scăzut sau intermediar scăzut atitudinea este de
supraveghere clinico-biologică, urmând a se iniţia terapia specifică in
caz de apariţie a simptomatologiei de tip 8, a semnelor de progresie
de boală sau a citopeniilor induse de infiltrarea măduvei osoase
hematogene cu celule neoplazice.
Mijloace terapeutice: radioterapia/chimioterapia, asocierea lor,
exereza chirurgicală (în special în stadiile I de boală şi în limfoamele
MALT localizate).
Radioterapia: se utilizează radioterapia localizată.
în cazur adenopatiilor mari care dau fenomene de
compre~iune, până la începerea terapiei specifice, ca metodă
de necesitate

180
 - la nivelul unor formatiuni tumorafe mari, reziduale, rezistente
'
la tratament
- iradierea ca metodă unică de tratament este rar indicată,
numai în stadiile localizate, cu intentie curativă, în limfoamele
I

indolente
- complementar chimioterapiei, în cazurile cu turnară bulky la
diagnostic.
Chimioterapia
în formele indolente are intenţie paleativă. Se pot utiliza mono
sau polichimioterapia: Leukeran, Leukeran + Prednison, cure de tip
CVP (Ciclofosfamidă, Vincristină şi Prednison), mini-CHOP (doze
reduse de antraciclină). în limfoamele indolente, introducerea analo-
gilor de purină (Fludarabină, 2 Clordeoxiadenozină, Deoxicoformici-
nă) oferă rezultate terapeutice superioare în ceea ce priveşte rata
remisiunilor complete de boală şi a perioadei libere de boală faţă de
polichimioterapia clasică. Analogii de purină pot fi utilizaţi ca terapie
de linie I sau linia a li-a, după chimioterapia cfasică. Practic, aborda-
rea terapeutică a Hmfoamelor indolente este similară cu cea din
leucemia limfatică cronică.
În Hmfoamele agresive chimioterapia are intenţie curativă utili-
zând polichimioterapie agresivă, cura standard este CHOP (Cîcfofos-
famidă, Adriblastină, Oncovin, Prednison). în limfoamere B CD20+, fa
cura CHOP se asociază anticorpi monoclonali anti CD 20
(Rituximab ).
La pacienţii cu recădere de boală sunt indicate protocoalele chi-
mioterapice "de salvare", urmate de autotransplant la pacienţii cu
recădere chimiosensibilă. Sunt utilizate citostatice "non eros
resistenf1, faţă de cele folosite in protocolul iniţiai (Cispfatin, Eto-
posid, Mitoxantron, Lomustină, Citozinarabinozidă).

Exemple de regimuri chimioterapice utilizate ca terapie de

linia I sau a 11. .a în limfoamele maligne nonHodgkiniene
Leukeran
Continuu: 2-8 mg/zi sau 10 mg/m 2 p.o.zilele 1-7, repetat fa 4
săptămâni

181
 Se poate asocia Prednison 20-40 mg/m /:zi, 5 zile pe lună,
2

rezultatele sunt similare administrării în monoterapie

CVP
Cicfofosfamidă 750 mg/m 2 ziua 1
Vincristin 2 mg/zi,ziua 1
Prednison 1mg/kg zilele 1-5
Repetat la 3 săptămâni, 6-8 cicluri.

FC
Fludarabină, iv, bolus, 25mg/m 2 , în ser fiziologic, zilefe1-3
Ciclofosfamidă - 300mg/m 2, iv, în ser fiziologic, zilefe 1-3
Repetat fa 28 zile.

R-CHOP 21/14:
Rituximab 375 mg/m 2 ziua 1
Ciclofosfamidă 750/m 2 ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m 2 ziua 1
Vincristin 2 mg z1
Prednison 100 mg zilele 1-5

□ HAP+/- R:
Cisplatin 100 mg/m 2 , i.vf ziua 1, perfuzie continuă de 24 ore
Citozinarabinozidă 2 000mg/m 2 , i. v 3 ore, la 12 ore, ziua 2 (2
doze)
Dexametazonă 40mg, i.v/p.o zilele 1-4
G-CSF - filgrastirn 5µg/kg, s.c, iniţiat la 24 ore de la
terminarea chimioterapiei, până la neutrofile >1.500/mm 3 , sau Peg-
filgrastim 6mg, s.c 1 +/- Rituximab 375mg/m 2 perfuzie lentă, 3-6h,
ziua 1
Repetat la 21 zile

ESHAP:
Etoposid 60mg/m 2 zHele 2-5
MetHprednisolon 500mg zilele 2-4
Cîtozinarabinozidă 2g/m ziua 1
2

2
Cisplatin 25mg/m zilele 2-5

182
 R ... DA-EPOCH
Rituximab 375mg/m 2 ziua 1
Etoposid 50mg/m 2/zi perfuzie continuă zilele 1-4
Prednison 120mg/m2/zi in. 2 prize, zilele 1-5
Vincristin 0,4mg/m 2/zi perfuzie continuă zilele 1-4
Ciclofosfamidă 750mg/m 2/zi ziua 5
Doxorubicină 10mg/m2/zi perfuzie continuă zifele 1-4
Filgrastim 30 MIO sau 48 MIO în funcţie de greutatea pacientului
începând cu prima doză la 24 ore de la terminarea curei şi până la
neutrofile >1.500/mmc sau Peg-filgrastim 6mg s.c.
Ciclul se repetă fa 21 de zile, 6-8 cicluri

IBRUTINIB
LMNH de manta recidivat/refractar: 560mg/zi p.o.

Bibliografie sef ectivă:

l. Swerdfow SH, Campa E, Pileri SA et al.The 2016 revision of
the World Health Organization classification of lymphoid neopfasms.
Blood, 2016. Voi. 127, nr. 20; 2375-2390.
2. TilJy H, Gomes da Silva M, Vitalo U et al. Diffuse large 8-ceU
lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diag-
nosis, treatment and follow-up. Annafs of Oncology 2015. 26
{Supplement 5): 116-125.
3. Dreyfing M, Campa E, Hermine O et al. Newly diagnosed and
relapsed mantie cell
4. Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Annals of Oncology 2017; 28 (Supplement
4): 62-71.
5. Robinson S, Dreger P, Caballero D et al. The EBMT/EMCL
consensus project on the role of autologous and allogeneic stern cell
transplantation în mantre cell lymphoma. Leukemia 2015; 29: 464-
473.
6. Zefenetz AD, Gordon U, Abramson JF et al. NCCN
guidelines B-cell lymphomas. Version 4.2018; NCCN.org.

183
 Nogai Dorken Lenz Pathogenesis
Lymphoma. J Clin Oncology. 2011; volume 29, number 14; 1803-
1811.
8. Dreyling M, Ghielmini M, Rufe S, Salles G et al. Newly
diagnosed and refapsed follicular lymphoma: ESMO Cfinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncofogy 2016; 27(Supplement5): v83-v90.
9. Hutchings M, Ladetto M, Buske C et al. ESMO Consensus
Conference on malignant fymphoma: management of 'ultra-high-risk'
patients. Annals of Oncology 2018; O: 1-14.
1O. McKay P, Leach M, Jackson B et al. Guideline for the
management of mantie cefl lymphoma. British Journal of
Haematology, 2018, 182, 46+62.
11. Kahl BS, David T. Yang. Follicurar fymphoma: evolving thera-
peutic strategies. Blood, 2016; Volume 127, Number 17. 2055-2063.

4a MIELOMUL MULTIPLU

Discraziile plasmocitare reprezintă un grup de proliferări cu

caracter heterogen, datorate expansiunii monoclonale a unei popu-
laţii limfoide B, care îşi păstrează capacitatea de maturare şi diferen-
ţiere. Plasmocitele transformate malign, rezultate din proliferarea
monoclonală, au capacitatea de a sintetiza imunoglobuline sau frac-
ţiuni de jmunoglobuline cu caracter monoclonal, de aceea se numesc
şi gamapatii monoclonale.
Cea mai frecventă discrazie pfasmocitară malignă este reprezen-
tată de mielomul multiplu, care reprezintă aproximativ 10% dintre
malignităţile hematologice. Plasmocitele mielomatoase infiltrează
măduva osoasă hematogenă, sintetizează componentul monoclonal
seric şi determină leziuni severe de organ (anemie, leziuni osoase
osteofitice, hipercalcemie secundară distrucţiei osoase şi afectare
renală).
Vârsta medie fa diagnostic este de 66 de ani, dar există cazuri
diagnosticate la pacienţi din ce în ce mai tineri: sub 40 de ani 2%
dintre cazuri şi chiar sub 30 de ani, 1% dintre cazuri.

184
 Etiopatogenie

Etiologia mielomului multiplu este necunoscută. Sunt incriminate

expunerea fa substanţe chimice (benzen, ierbicide, pesticide) sau
prezenţa unei boli autoimune în antecedentele personaJe patologice.
Factori de risc importanţi sunt istoricul familial de mielom multipru
sau gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată (MGUS).
Originea celulei proliferante este limfocitul B care a traversat
centrul germinativ şi care a suferit procesul mutaţiilor somatice şi
fenomenul de switch, se transformă în plasmablast (celula B de me-
morie) care părăseşte ganglionul limfatic, ajunge în măduva osoasă
hematogenă unde găseşte un micromediu ce asjgură progresia bolii.
Atât celulele stromei medulare cât şi celulele neoplazice mieloma-
toase, sintetizează citokine cu rol in proliferarea şi supravieţuirea
acestora din urmă: interleukinele 6, 3, 5, 1 (IL6, IL3, IL5, IL 1), factor
de necroză tumorală alfa (TNFa).
fL 6 este sintetizată atât de către celula miefomatoasă cât şi de

către celufele micromediului medular, mai exact de către celulele

dendritice. Efecteje induse de interleukina 6 sunt multiple: promo-
vează creşterea celulelor mielomatoase, activează osteoclastele şi
determină leziuni osteolitice, inhibă seria eritroidăt implicată în
afectarea renală. IL 3 şi IL 5 au efect sinergic IL 6.
Celulele miefomatoase produc şi factori de creştere care sti-
mulează formarea unor vase de neoformaţie, proces denumit angio-
geneză. Noile vase formate furnizează cefulelor neoplazice nutrienţi
şi oxigen, care ajută la supravieţuirea şi proliferarea acestora.

Clinic

Debutul este insidios, cu dureri osoase accentuate progresiv,

predominant la nivelul coloanei lombare, asociază anemieJ mai
frecvent după vârsta de 60 de ani (,,anemia bătrânilor în baston").
Durerile osoase sunt persistente, durează zile, cresc în intensitate,
devin în timp mai frecvente şi mai rezistente la antialgicele uzuale,
sunt agravate de mişcări. Majoritatea pacienţilor, fiind vârstnici, se
adresează serviciilor de reumatologie sau fizioterapie iniţial, ocazie
cu care se descoperă anemie normocromă normocitară, valori foarte

185
 crescute ale 1
~ de sedimenta re a hematiilor
: : ·...
~,, ....
_ ......
• frecvent mai
mult de 100 mm/h, investigaţii care impun extinderea explorărilor
paraclinice. Un procent mic de pacienţi sunt diagnosticaţi iniţial cu
boala cronică de rinichi în stadiul de hemodializă şi, investigând
cauza insuficienţei renale, se diagnostichează mielomul multiplu.
Debutul poate fi şi printr-o turnară localizată, de obicei la nivelul
oaselor coloanei vertebrale, la care examenul histopatologic al piesei
de biopsie evidenţiază leziune de plasmocitom. Orice pacient djag-
nosticat cu piasmocitom osos sau de părţi moi, după exereza chirur-
gicală a acestuia şi examenul histopatologic şi imunohistochimic care
confirmă plasmocitomuf, trebuie investigat pentru a stabili dacă boala
este localizată sau sunt întrunite criteriile pentru mielom multiplu.
Acest aspect este extrem de important deoarece, în cazul în care
boala este localizată, exereza chirurgicală şi radioterapia localizată
sunt atitudinea terapeutică optimă şi suficientă în timp ce, în cazul în
care sunt întrunite criteriile de diagnostic al mielomului multipf u simp-
tomatic, terapia sistemică chimioterapică este atitudinea corectă.
Mai rar, boala poate debuta brusc, printr-o complicaţier care vor
fi detaliate în continuare.

Paraclinic

Dintre investigaţiileuzuale, hemoleucograma evidenţiază anemie

normocromă normocitară, prezenţa hematiilor dispuse „în fişicuri" pe
frotiul de sânge periferic, VSH crescută, valori crescute ale creati-
ninei serice la pacienţii cu insuficienţă renală, uneori hipercalcemie şi
hiperuricemie.
Identificarea componentului monoclonal seric, se realizează prin
electroforeza proteinelor serice, care indică în zona gama un pick
monoclonal (vârf îngust şi inalt)J datorat lg serice monoclonale,
identice, care migrează într-o zonă îngustă a benzii de electroforeză.
Identificarea componentului monoclonal urinar (lanţuri uşoare kappa
sau lambda - lg nu traversează filtrul glomerular) se realizează prin
electroforeza proteinelor urinare. Prezenţa componentului monocfo-
naf seric sau urinar este o dovadă a faptului că populaţia celulară
care sintetizează lg monoclonale (identice) este o populaţie de celule
monoclonale (la rândul lor identice între ele).

186
 Tehnica cea mai sensibilă de evaluare a componentului mono-
clonal seric sau urinar este electroforeza cu imunofixare, care
identifică atât tipul de imunoglobulină prezentă în ser cât şi lanţul
uşor af acesteia (kappa sau lambda). Determinarea cantitativă a lan-
ţurilor uşoare kappa şi lambda în ser precum şi raportul acestora
(~100 când lanţul kappa este interesat sau < 0,01 c~nd lanţul lambda
este interesat) demonstrează monoclonafitatea.
Imunoelectroforeza identifică tipul de lg căreia ii aparţine compo-
nentul monoclonal: lgG în 53% din cazuri, lgA în 20%, numai lanţuri
uşoare în 17%, lgD în 2%. Aproximativ 7% din cazurile de mielom
multiplu nu prezintă component monoclonal seric la diagnostic.
Beta 2 microglobulina şi valoarea lactatdehidrogenazei serice
(LDH) sunt parametri importanţi in aprecierea masei tumorale şi sunt
utili stadiaHzării.
Medulograma este obligatorie pentru diagnostic şi evidenţiază
prezenţa unui infiltrat plasmocitar cu plasmocite mieromatoase
monoclonale > 10%, plasmocite care prezintă anomalii morfologice
(nucleu excentric1 cu cromatină care nu respectă dispoziţia „în spiţe
de roată" de la plasmocitul normal, unele cu nuclei multipli, cito-
plasmă abundentă, uneori cu incluziuni). Ghidurile recomandă
puncţia aspiraţie şi/sau puncţia biopsie osoasă, infiltratul medular
având caracter focal. Markerii exprimaţi de celula mielomatoasă sunt
CD38, CD138, CD45. În majoritatea cazurilor, aprope 90%, celula
mielomatoasă exprimă aberant CD56, CD117. Mielomul multiplu fără
expresie de CD56, se asociază cu o evoluţie mai agresivă şi deter-
minări extramedulare.
Radiografiile osoase standard, la un pacient cu mielom multiplu,
sunt coloana lombară, calotă craniană, plastron costal. În plus, se
fac radiografii osoase ţintit oriunde bolnavul acuză dureri osoase.
Radiologic, reziunHe osteolitice sunt bine conturate, cu diametrul de
1-1,5 cm, fără lizereu de osteocondensare, mergând până la aspec-
tul extrem de „craniu mâncat de moHi" la nivelul calotei. La nivelul
coloanei apare tasare vertebrală, cu aspect de „vertebră
cuneiformă".
Tomografia computerizată este superioară radiografiilor osoase
clasice pentru evaluarea leziunilor osteolitice şi reprezintă actual
evaluarea standard a leziunilor osteolitice. Rezonanţa magnetică

187
 nucleară (RMN) oferă descrierea mai detaliată a leziunilor'!,.Jyll,., ..... \ J I

şi este superioară atunci când se suspicionează compresiunea

măduvei spinării. Atunci când sunt întrunite criteriile de mielom
multiplu dar examenul radiofogic nu evidenţiază leziuni osteolitice
(unul dintre criteriile de introducere a terapiei), examenul RMN sau
PET-CT este recomandat pentru a diferenţia mielomul smoldering, în
care nu există leziuni osteolitice, de mielomul multiplu simptomatic.
Din punct de vedere al anomaliilor citogeneticef în peste 90% din
cazurile de mielom multiplu există o combinaţie de anomalii struc-
turale şi numerice, restul prezentând numai anomalii structurale.
Anomaliile citogenetice identificate prin imunofluorescenţa in situ
(FJSH) se determină fa diagnostic şi au cel mai important impact
prognostic, permiţând încadrarea pacientului nou diagnosticat în
grupa high risk sau standard riskt cu supravieţuire diferită. Recent
anomaliile cu prognostic nefavorabil au fost incluse, în sistemul
internaţional de stadializare revizut. Anomaliile citogenetice cu prog-
nostic nefavorabil sunt t(4;14), deleţia (17p) şi t{14;16). Anomaliile
cromozomului 1 se asociază, de asemenea, cu prognostic negativ.
în mielomul multiplu au fost identificate anomalii citogenetice
primare, implicate in iniţierea şi menţinerea proliferării plasmocitelor
clonale. Acestea imprică în general cromozomul 14, pe care sunt
localizate genele care codifică sinteza lanţului greu al imunoglobuli-
nei şi cromozomii 111 4, 6, 16, 20. Aceste anomalii sunt identificate în
aproximativ jumătate dintre cazuri şi se pare că impactul oncogen
are loc în momentul switch-ului izotipie sau al mutaţiilor somatice. în
restul cazurilor, fără o anomalie genetică, patogenia este necunos-
cută. Progresia gamapatiei cu semnificaţie nedeterminată (MGUS)
către mielom multiplu se explică prin teoria „dubfei lovituri" în trans-
formarea malignă. A doua anomalie care induce progresia bolii nu
este cunoscută.
Aproximativ jumătate dintre celulele mielomatoase sunt hiperdi-
ploide, au trisomii multiple care implică cromozomii impari 3, 5, 7, 9,
11,15,19,21.

188
 Criterii obligatorii de diagnostic: Internaţional Myeloma
Working Group (IMWG) 2014

Pfasmocitoză medulară clonală >10% sau pfasmocitom extrame-

dular şi unul sau mai multe dintre următoarele:
- prezenţa unor alterări organice severe atribuite proliferării
pfasmocitare reunite sub acronimul CRAB:
1. hipercalcemie >11 mg/dl,
2. insuficienţă renală, creatinina > 2 mg/dl
3. anemie(< 10g/dJ)
4. leziuni osteolitice (una sau mai multe reziuni
osteofitice evidenţiate radiologic, tomografie sau PET-
CT).
- unul sau mai mulţi dintre următorii biomarkeri de malignitate:
1. plasmocitoză medulară clonală > 60%
2. raportul lanţurilor libere > 100
3. mai mult de o leziune focafă cu diametrul > 5 mm la
examenul RMN osos
Pfasmocitoza clonală are drept consecinţă prezenţa in sânge sau
urină a unui component monoclonal, evidenţiat pe electroforeza pro-
teinelor serice ca un vârf, înalt şi ascuţit, în zona gamaglobulinelor
(aspect caracterjstic al curbei electroforetice).

Stadializare
Stadiali.zarea Salmon-Durie, deşi veche este incă utilizată În
practică medicală:
Stadiul L Prezenta
t
tuturor criteriilor următoare:
- Valoarea Hb >1 O g/dl
- Nivelul Ca seric <12 mg%
- Absenţa leziunilor osoase sau plasmocitom solitar osos
- Component monoclonal redus
a. lgG <5 9%
b. lgA <3 9%
c. Lanţuri uşo are <4 g 24/h
Masa tumorală - celule miefomatoase <0,6 x 10 /m 2
12

Stadiul li. Nu se încadrează nici în stadiul I şi nici în stadiul III

Masa tumorală - celule mielomatoase 0,6-1,2 x 10 /m 2
12

189
 Stadiul m. Minim unul dintre criteriile următoare:
- Valoarea Hb <8,5 g/df
-Nivelul Ca seric >12 mg%
- Leziuni osoase multiple
- Component monoclonaf crescut
a. lgG >7 g%
b. lgA >5 g%
c. Lanţuri uşoare > 12 g 24 h
Masa tumorală ... celule miefomatoase >1,2x10 12/m 2
Fiecare dintre stadii se subîmparte in A sau B în funcţie de
valoarea creatininei: stadiul A creatinină < 2 mg%, respectiv B
creatinină > 2mg%.

Stadializarea prognostică

Se realizează în funcţie de doi parametri: valoarea albuminei

serice şi a a beta2 microglobulinei (ISS lnternational Staging System)
şi încadrează pacientului nou dagnosticat în una dintre următoarele
stadii prognostice:
IPI I: prognostic favorabil, supravieţuire medie 62 de luni
- albumina serică > 3,5 g/dl
- beta2microglobulină < 3,5 mg/I
IPI lf: prognostic intermediar, supravieţuire medie 44 de luni
- albumina serică < 3,5 g/dl şi beta2microglobulină < 3,5 mg/I
- sau beta2microglobulină 3,5 mg/I - 5,5 mg/I
IPI HI: prognostic nefavorabil, supravieţuire medie 29 de luni
- beta2microglobulină > 5,5 mg/I
Întrucât anomaliile citogenetice şi valoarea LDH-ului seric s-au
dovedit cu importanţă prognostică semnificativă, acestea au fost
incluse în calcularea riscului prognostic. Astfel, a fost elaborat R-ISS
(Revised lnternational Staging System):

Stadiul JSS FISH LDH

R-ISS I I standard risk scăzut
R ... ISS fi intermediar R - fSS I şi R - ISS III
R „ fSS III III high risk crescut

190
 Standard risk-fără anomam cromozomiale sau cu 1;14), t(6;14).
High risk - del 17p şi/sau t(4;14) şi/sau t(14;16), anomalii ale
cromozomului 1.

Diagnosticul diferenţial

Se realizează cu celelalte discrazii plasmocitare.

1. MGUS - gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeter-
minată

- infiltrat plasmocitar clonal < 10%

- component monoclonal plasmatic < 3g/df
- absenţa componentului urinar
- absenţa afectărilor de organ (CRAB) sau amiloidozei
Rata de progresie către miefom multipfu este de 1% pe an.
MGUS este cea mai frecventă discrazie plasmocitară, cu incidenţă
de 3% peste 50 de ani şi 5% peste 70 de ani.
2. Miefomur multiplu smoldering
- măduva cu infiltrat pfasmocitar clonal intre 10-60%
- component monoclonal seric > 3 g/dl sau urinar> 500 mg/24h
- absenţa afectărilor de organ (CRAB)
Rata de progresie către mielom multiplu a mielomului smoldering
este de 10% pe an în primii 5 ani, scade fa 3% pe an în următorii 5
ani şi 1% pe an după 1O ani.
MGUS, mielomul smoldering şi indolent nu necesită terapie
imediată ca în mielomul activ, ci numai supraveghere.
3. Macroglobufinemia Wafdenstrom
- organomegalie (splenomegalie, adenopatii)
- infiltrat limfo-plasmocitar în măduva osoasă hematogenă
- pick monoclonal seric de tip lgM
- sindrom de hipervâscozitate frecvent clinic
4. Metastazele osoase ale unor neoplazii solide, de exemplu:
prostată, plămân, sân.
5. Mielomul osteosclerotic (sindrom POEMS) care asociază
obligatoriu poHneuropatie şi proliferare de plasmocite monoclonale
aproape exclusiv cu lanţ uşor de tip lambda, fa care se adaugă unul
dintre criteriile minore: leziuni osoase sclerotice, organomegalie

191
 (splenomegalie, hepatomegalie, adenopatii), endocrinopatie (disfunc-
ţii ale glandelor suprarenală, tiroidă, paratiroidă, pancreas), şi leziuni
cutanate (hiperpigmentare, hipertricozăf acrocianoză ... ).
6. PJasmocitomul este o formaţiune tumorală care poate avea
punct de plecare osos sau fa nivelul părţilor moi. Poate apare ca
turnară solitară (pfasmocitom solitar). Pentru diagnostic necesită
biopsie cu examen histopatologic şi imunohistochimic care eviden-
ţiază prezenţa plasmocitelor clonale la nivelul formaţiunii tumorale.
Prin exereză chirurgicală şi radioterapie tumoricidă în doza de 40-50
Gy, se obţine curabilitatea. Plasmocitoame pot apare şi în evoluţie, la
pacienţi diagnosticaţi cu mielom, fiind vorba de clone care sunt
selectate de terapiile multiplet care devin active şi sunt responsabile
de apariţia tumorilor plasmocitare.

Evoluţie„ Complicaţii. Prognostic„

Evof uţia mielomului multiplu este progresivă, presărată cu peri-

oade de remisiuni induse terapeutic şi recăderi multiple. Complicaţiile
care apar pot fi cauze de mortalitate, în special cefe infecţioase.
Infecţiile sunt frecvente Ia pacientul cu mielom multiplu, datorită
deprimării imunităţii, trebuie prevenite şi tratate energic în momentul
în care apar.
Fracturile pe os patologic apar frecvent în mielomul multiplu.
Datorită leziunilor osteolitice multiple, oasele sunt extrem de fragile şi
apar fracturi ra traumatisme minime.
O complicaţie extrem de severă este sindromul de compresiune
medulară, determinat de prăbuşirea vertebrelor, reprezentând o
urgenţă medico-chirurgicală. Se iniţiază de urgenţă Dexametazon 40
mg/zi şi intervine în primele 6-12 ore de la diagnosticare pentru evita-
rea instafării parezei, fie chirurgical prin laminectomie decompresivă
consolidată cu radioterapie, fie se efectuează radioterapie ţintită.
Complicaţiile renale se datorează bolii în sine (mai frecvente în
mielomul cu lanţuri uşoare lambda cu component urinar), amiloidozei
secundare, tulburărilor hidroefectrolitice, hipercalcemiei, hiperurice-
mieL Corectarea hipercalcemiei, hiperurcemiei şi a dezechilibrelor
hidroelectrolitice este extrem de importantă şi trebuie urmărită con-
stant atât fa diagnostic cât şi pe parcursul evoluţiei bolii. Afectarea

192
 renală în miefomul multiplu nu are impiicaţii prognostice şi nu influen-
ţează supravieţuirea generală a pacienţilor.
Sindromul de hipervâscozitate este mai frecvent în macroglobu-
finemia Waldenstrom, în care componentul monoclonal seric este de
tip lgM (moleculă pentamerică). în mielomul multiplu apare mai
frecvent când componentul monoclonal este de tip lgA {moleculă
dimerică) şi se tratează fie prin plasmafereză în cazurile severe, fie
prin corticoterapie, hidratare şi tratamentul specific al bolii, care
reduce valoarea componentului monoclonal. Manifestarile clinice ale
sindromului de hipervâscozitate apar, de obicei, fa valori ale proteinei
monoclonale > 3g/dl lgM, > 4g/dl lgA, > 6g/dl lgG. Majoritatea
pacienţilor devin simptomatici fa o valoare de peste 6-7 cp (centi-
poise, unitate de masură a vâscozităţii dinamice. Reprezintă a 100
parte dintr-un poise, unitate de măsură denumită după numele
fizicianului francez Poiseuille. Vâscozitatea apei este egală cu 1 cp.
Vâscozitatea normală a sângelui este mai mică de 1,8 cp.
Complicaţiile neurologice sunt de tip neuropatie periferică şi se
datorează depozitefor de imunoglobuline, leziunilor de demielinizare,
depunerilor de amiloid, dar pot fi induse şi de tratament (inhibitorii de
proteozomi).
Sindromul de hjpercafcemie se manifestă prin greaţă, vărsături,
constipaţie, dureri abdominale, poliurie, polidipsie, tulburări ale stării
de conştienţă până la comă.
Amiloidoza secundară se instalează la 20% dintre pacienţi.
Constă în depunerea extramedufară de proteine fibrilare insolubile şi
are prognostic sever în special datorită manifestărilor cardiace şi
pulmonare. Diagnosticul de amiloidoză se stabileşte prin eviden-
ţierea depunerifor de amiloîd prin coloraţia roşu Congo la nivelul
ţesuturilor: puncţie biopsie osoasă, puncţie biopsie renalăt biopsie
din grăsimea abdominală. Clinic amifoidoza determină sângerări
gingivale spontane sau provocate de periajul dentar, edem alb,
moare, pufos, care lasă godeu şi are tendinţă fa generalizare,
sindrom de tunel carpian, cardiopatie restrictivă cu tuJburări de
conducere, insuficienţă respiratorie de tip restrictiv.
Leucemia cu plasmocite este o complicaţie extrem de gravă a
mielomului multiplu, pacientii cu evoluţie către leucemie cu plas-
mocite nu depăşesc 6 luni de supravieţuire. Diagnosticul se

193
 stabileşte prin prezenţa a mai mult de 20% plasmocite in sângele
periferic sau > 2.000 plasmocite/mm 3 în valoare absolută. Leucemia
cu plasmocite poate apare şi de novo 1 prognosticul fiind la fel de
rezervat.
Prognosticul este apreciat prin calcularea indicelui prognostic la
diagnostic şi este dat În special de anomaliile citogenetice şi mole-
culare. Aproximativ 25% dintre pacienţii cu mielom multiplu sunt
încadraţi în grupa high risk, supravieţuirea acestora fiind în medie de
2 ani, indiferent de strategia terapeutică adoptată. Pentru pacienţii
standard risk, supravieţuirea a fost mult îmbunătăţită de terapiile noi,
depăşind 1O ani.

Principii de tratament

Rămâne, încă, un deziderat curabifitatea în mielom, singura

metodă curativă actuală fiind allotransplantul medular, cu indicaţie
extrem de restrictivă: la pacienţii tineri, sub 45 de ani, cu mielom high
risk şi donator înrudit. Mortalitatea este extrem de ridicată în Jur de
50%. Nu reprezintă o indicaţie de rutină, nu este cuprinsă în ghidurHe
de tratament, fiind accesibilă numai in trialuri clinice.

Tratamentul simptomatic şi al comp/icatiilor:

Pentru corectarea sindromului anemic sever, se indică terapie
substitutivă cu masă eritrocitară izogrup izoRh. La pacienţii cu
anemie indusă de chimioterapie şi anemie moderată cu valori intre 8
şi 1O g/dl, se indică tratament cu eritropoietină, În administrare s.c.
săptămânală sau doza unică la 21 zile până la o valoare a hemo-
globinei de 12 g/dl când doza de eritropoietină trebuie redusă la
jumătate. Se contraindică administrarea eritropoietinei la valori ale
hemoglobinei mai mari de 14 g/dl, deoarece creşte riscul comprica-
tiilor
, trombotice.
Neutropenia poate avea două cauze importante: infiltrarea masi-
vă cu celule mielornatoase a măduvei osoase hematogene sau
poate fi secundară chimioterapiei. În primul caz, corectarea neutro-
peniei se realizează odată cu iniţierea terapiei specifice şi scăderea
infiltratului medular. Pentru neutropenia indusă de chimioterapie se
indică tratament suportiv cu factori de stimulare a coloniilor

194
 granuiocitare (Fifgrastim) în administrare zilnică s.c. 5 zile postchi-
mioterapie, sau, în administrare fa 21 de zile (Pegfilgrastim), doză
unică de 6 mg.
Hipercalcemia dacă are valori uşor crescute, sub 12 mg/dl se
corectează prin hidratarea corectă a bolnavului. Atunci când valoa-
rea calcemiei este mai mare de 12 mg/dl se recomandă administra-
rea de dexametazon, hidratare, alcalinizare şi administrarea de diu-
retice. Se pot administra bifosfonati, injectabil (Zometa), cu monito-
rizarea atentă a functiei renale.
'
Terapia cu bifosfonati p.o. (Bonefos) este recomandată fa toţi
pacienţii cu mielom multiplu simptomatic, indiferent dacă leziunile
osoase sunt evidente sau nu. Administrarea bifosfonatilor se între-
rupe după maxim 2 ani de administrare continuă, datorită riscului de
apariţie a osteonecrozei aseptice de mandibulă.
Profilaxia şi tratamentul infecţiilor sunt extrem de importante. Se
recomandă vaccinarea antigripală, diagnosticarea şi tratarea ener-
gică a oricărei infecţii clinic manifestă.
Corectarea hiperuricemiei presupune hidratare şi administrarea
de Milurit 300-900 mg/zi.
La pacienţii cu afectare renală, se recomandă hidratare, peste 2
litri/zi, alcalinizare, administrarea de diuretice, corectarea dezechili-
breror hidroelectroHtice, corectarea hipercafcemiei, hiperuricemiei,
evitarea drogurilor nefrotoxice, reducerea dozelor de bifosfonaţi.
Evoluţia afectării renale este favorabilă la pacienţii nou diagnosticaţi
care primesc regimuri de tratament care conţin Dexametazonă in
doză mare.
Tratamentul specific
-Fiind o boală incurabilă, scopul terapiei este reprezentat de
prelungirea duratei de supravieţuire, cu ameliorarea calităţii vieţii.
Etapele terapiei specifice:
1. identificarea critermor de mielom multipf u activ/simptomatic
2. stabilirea eiigibilitatii pentru autotransplant medular
3. terapia de inducere a remisiunii
4. terapia de consolidare prin autotransplant la pacienţii eligibili
5. terapia de menţinere post autotranspfant

195
 Nu toţi bolnavii care întrunesc criteriile de diagnostic ale rriielo-
mului multiplu necesită terapie (de exemplu mielomul smolde-
ring/indolent).
1„ Criterii de iniţiere a terapiei specifice:
I. Prezenta cel putin a unui criteriu CRAB
1. Hipercalcemie 2! 11,5 mg/dl
2. fnsuficienţă renală: creatinina serică > 2 mg/dl sau cfearance
de creatinină < 40 mf/min
3. Anemie: normocromă, normocitară; scăderea Hb cu >2 g/dl
faţă de normal! sau < 1O g/dl
4. Leziuni osoase: osteolize multiple sau fracturi pe os patologic
lf. AJti biomarkeri specifici:
1. Pfasmocitoză medulară 2! 60%
2. Raport kappa/iambda anormai:
2: 100 (kappa implicat)
< 0.01 (lambda implicat)
3. >1 leziune focală pe RMN ( cu dimensiune de;;:: 5mm)
Mielomul multiplu este o afecţiune a cărei incidenţă Ja pacienţii
sub 65 de ani a crescut în ultimii ani. După stabifirea indicaţiei de
iniţiere a terapiei, pacientul trebuie încadrat în una dintre cele două
grupe: eligibil sau noneligibil pentru autotransplant
2. Stabilirea eligibilităţii pentru autotransplant
Eligibil se consideră pacientul sub 65-70 de ani sau mai mult,
fără comorbidităţi importante, care obţin răspuns complet la terapia
de inducţie sau cel puţin un răspuns parţial de bună calitate, conform
criteriilor de răspuns la terapia specifică. În funcţie de eligibilitatea
pentru autotranspfant terapia de linia I diferă, în sensul că la pacienţii
eligibili nu se administrează Mefphafan în inducţie, deoarece poate
determina dificultăţi în mobilizarea şi recoltarea celulelor stern pentru
autotransplant. în momentul recoltării celulelor pentru transplant este
recomandată obţinerea a două grefoane, unul păstrându-se pentru
un al doilea autotranspf ant. Autotransplantul nu are intenţie curativă
şi chiar dacă răspunsul la primul autotransplant este compJet, al
doilea grefon se păstrează pentru următoarea recădere de boală,
care apare întotdeauna în miefomul multiplu.
3. Tratamentul de inducere a remisiunii, la pacienţii eligibili
pentru autotransplant, cu rata cea mai mare a răspunsurilor

196
 complete, este tripla asociere în care este incfus un inhibitor de
proteozomi (BortezomibNelcade): VTD (Velcade/Talidomida/Dexa-
metazon), VCD (Velcade/Ciclofosfamida/Dexametazon), RVD (Lena-
fidomidaNelcade/Dexametazon), PAD (Bortezomib/Doxorubici-
na/Dexametazon). Pacienţii care obţin răspuns complet sau răspuns
parţial de bună calitate conform criteriilor definite în continuare,
primesc autotransplant de celule stern periferice.
4. Tratament de consolidare prin autotransplant. Se adminis-
trează terapie de condiţionare cu Melphafan urmat de autransplant
de celule stern periferice. Dacă răspunsul obţinut după autotrans-
plant este suboptimal (persistă component monoclonal), se recurge
fa un al doilea autotransplant, în primele 6 luni de la primul. Auto-
transplantul în tandem se indică şi pacienţilor cu mielom multiplu
high risk.
5. Tratament de menţinere. Posttranspf ant, la pacienţii în remi-
siune completă, se administrează tratament de menţinere cu Lenali-
domidă sau Bortezomib continuu.
Utilizarea acestor asocieri medicamentoase poate induce reacţii
adverse care trebuie atent monitorizate, cele mai frecvente fiind
neutropenia, trombocitopenia, neuropatia datorată Bortezomibului
sau complicaţiile trombotice datorate TaHdomidei.
Pentru pacienţii noneligibili pentru autotranspfant terapia stan-
dard este reprezentată de Melphalan in asociere cu Prednison.
Supravieţuirea este mai mare dacă se asociază Tafidomida (MPT)
sau Bortezomib (VMP). Tratamentul se administrează lunar, până la
obţinerea răspunsului maximal sau apariţia toxidtăţHor inacceptabile,
în general aproximativ 12 luni.

Criterii de_ răspuns la tratament

Răspuns complet lmunofixare negativă în ser şi urină

(CR) Dispariţia tuturor pfasmocitoamelor de parţi moi
< 5% pi asmocite în măduva osoasă
Răspuns complet CR, conform definiţiei de mai sus şi
stringent (sCR) Raportul lanţurilor uşoare kappa/rambda nor-
mal
Absenta plasmocitelor clonale la imunohisto-
J

197
 Răspuns parţial
Component monoclonal seric şi urinar decelabil
foarte bun prin imunofixare dar nu Ja electroforeză, sau
(VGPR) Reducerea cu ~ 90% a componentului mono-
clonal seric şi a componentului monoclonal
urinar< 100 mg la 24 ore
Răspuns parţial Reducerea cu 50% a componentului monoclo-
(PR) nal seric şi reducerea componentului monoclo-
nal in urină pe 24 ore cu G':90% sau până la
<200 mg la 24 ore
în cazul în care componentul monoclonal seric
şi urinar sunt nemăsurabile, e necesară o
reducere ;?:50% a diferentei, dintre nivelul Jan-
ţurifor uşoare libere implicat şi normal in focul
criteriilor referitoare la componentul mono-
clonal.
Dacă nivelul componentului monoclonaf seric şi
urinar este nemăsurabil, iar lanţurile libere in
ser sunt nemăsurabile, e necesară o reducere
G':50% a cejufelor plasmocitare din măduvă
osoasă în focul criteriilor referitoare fa compo-
nentul monoclonaf, cu condiţia ca infiltrarea
initială a MO ~30%.
1

Reducerea cu G':50% a dimensiunifor plasmoci-

toamelor de parţi moi.
Boala stabilă Neîndeplinirea criteriHor de CR, VGPR, PR
(SO)
Boala progresivă Creşterea cu 25% faţă de valoarea răspunsului
(PD) minim, pentru unul sau mai multe din criteriile
de mai jos:
- componentul monoclonal seric - creşterea
absolută trebuie să fie 2!0,5 g/df.
- component monoclonal seric cu ;z1 g/dl,
dacă cel mai mic component monoclonal a fost
~5 g/dl
- component monoclonal urinar - creşterea
absolută trebuie să fie ~200 mg/24 ore.

198
 Sau
- identificarea de noi leziuni osoase sau de
ţesuturi moi (ex. plasmocitoame) sau creşterea
dimensiunifor unor leziuni preexistente.
- apariţia unei valori crescute a calciului seric
>11,5 mg/dl care nu poate fi expJicată prin alt
mecanism.

Mielomul multiplu recăzut/refractar

Recăderile sunt o constantă a evoluţiei mielomului multiplu, apar
la perioade din ce în ce mai scurte şi trădează atât apariţia unei
rezistente la tratament, cât şi modificări în biologia bolii, celulele
tumorale fiind mai agresive, rata de proliferare mai mare, fiind de
faptt se pare, subclone maligne care ies în prim plan şi se manifestă
ca şi clone principale, selectate posibil şi de terapiile anterioare.
Alegerea terapiei de linia a doua trebuie să ţină cont de comor-
bidităţife pacientului şi poate face apel fa combinaţii care să conţină
Bortezomib, Caelyx (doxorubicină lipozomală), inhibitori de proteo-
zomi de generaţia a doua (Calfilzomib/Kyprolis), anticorpi monoclo-
nali anti CD38 (Daratumumab/Darzalex), inhibitor de histonde-
acetilază (Panobinostat/Farydak).
Ca regulă generală, tratamentul pacientului cu mielom multiplu,
trebuie să includă cel puţin o dată, unul dintre medicamentele
dovedit eficiente în mielom (Lenalidomidă, Bortezomib, Ciclofos-
famidă, Merphalan, Dexametazon, Carfilzomib, Daratumumab, Pano-
bin~stat, Pomalidomidă, lxazomib, Elotuzumab ). Boala fiind incura-
bilă, la fiecare recădere de boală, tratamentul trebuie ales în functie
'
de comorbidităţife pacienturui, terapiile anterioare, efectele adverse
are acestora şi răspunsul obţinut la terapiile anterioare (tipul şi durata
acestuia).

Exemple de regimuri chimioterapice utilizate în mielomul

multiplu ca terapie de inducţie sau în mielomul recăzut/refractar

Bortezomib+ Talidomida+Dexametazon (VTD)

Bortezomib (1,3 mg/m 2 iv bolus in 3„5 sec sau s.c.) zifefe 1, 4,
8, 11

199
 seara
Dexametazon 40 mg zilele 1-2, 4-5, 8-9, 11-12
Se repeta la 4 săptămâni, 4 cicfuri inainte de TMO
Bortezomib+Ciclofosfamida+Oexametazon (VCD)
Bortezomib (1,3 mg/m 2 iv bofus in 3-5 sec sau s.c.) zilefe 1, 4,
8, 11
Ciclofosfamîdă 300 mg/m 2/zi zilele 1, 8, 15, 22
Dexametazon 40 mg zilere 1 -4, 9-12, 17-20
Se repetă la 4 săptămâni, 3-4 cicluri

Bortezomib+Doxorubicin+Dexametazon (PA□)
Bortezomib (1,3 mg/m 2 iv bolus în 3-5sec sau s.c.) zile-fe 1, 4,
8, 11
Dexametazon 40mg zilele 1-4 (ciclurile 2-4 ), 9~ 12 (ciclul 1),
17-20 (ciclul 1)
Doxorubicin 9 mg/m 2 bolus sau pev continuă pe 24h zilele 1-4
Se repetă la 3 săptămâni, 3-4 cicluri
Merphalan + Prednison+Bortezomib (VMP)
Ciclurile 1-4
Melphalan 9 mg/m 2/zi zilele 1~4
Prednîson 60 mg/m 2/zi zile! e 1-4
Bortezomib (1,3 mg/m2 i.v. bofus în 3-5 sec sau s.c.) zilele 1,
4,8, 11,22,25,29,32
Ciclurile următoare:
Bortezomib (1,3 mg/m 2 iv bolus in 3-5 sec sau s.c) zifele 1, 8,
22,29
Ciclurile se repetă până la răspuns maximal, boală progresivă
sau toxicitate inacceptabilă

Carfilzomib+Dexametazon (Kd)
Carfilzomib 56 mg/m 2 zilefe 1-2, 8-9, 15-16 (20mg/m 2 zilele 1-
2, doar în ciclu, 1)
Dexametazon 20mg zilele 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Se repetă la 28 de zile

Bortezomib+Dexametazon+Daratumumab (DVd)
Bortezomib 1,3 mg/mp se zilele 1, 4, 8, 11 (ciclurile 1--8)

200
 Dexametazon 20 mg po zilele 1 4-5, 8-9, 11-12 (dcfurHe 1-8)
Daratumumab 16 mg/kg iv zilele 1, 8, 15 (ciclurile 1-3); ziua
1 (ciclurile 4+)
Ciclurile 1-8 se repetă la 21 de zile
Ciclurile 9+ se repetă la 28 de zile

Bibliografie selectivă:
1. Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B et al. lmmuno-
phenotype of Normal vs. Myeloma Plasma Cells: Toward Antibody
Panel Specifications for MRD Detection in Multiple Myeloma.
Cytometry Part B (Clinica! Cytometry) 2016; 908:61-72.
2. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P et al. Muftiple myelo-
ma: ESMO CJinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
foHow-up. Annals of Oncology 28 (Supplement 4), 2017: iv52-iv61.
3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A et ar. lnternational
Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multi-
ple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538-e548.
4. Gerecke C, Fuhrmann S, Striffer S. The Diagnosis and
Treatment of Multiple Myeloma; 2016. Dtsch Arztbl fnt, v 113 (27-28).
5. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and
Treatment. 2016; Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101-119.
6. Kyfe RA, Durie BG, Rajkumar SV et al. The lnternational
Myeloma Working Group. Monocfonaf gammopathy of undetermined
significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myelo-
ma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and
guideHnes for monitoring and management. Leukemia. 201 O; 24:
1121-1127.
7. Kastritis E, Terpos E, Dimopoufos MA. Current treatments for
renal failure due to multiple myelorna. Expert Opin Pharmacother.
2013; 14: 1477... 1495.
8. Rosiriof L, Oriei A, T eruel Al et al. Superiority of bortezomib,
thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplanta-
tion therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3
PETHEMA/GEM study. Blood. 2012; 120: 1589-1596.
9. Shah N, CaHander N, Ganguly et al. Hematopoietic Stern Cell
Transpfantation for Multiple Myeloma: GuideHnes from the American

201
 Society for Blood and Marrow Transplantation.
Marrow Transplant 21, 1155-1166.
1O. Neri P, Bahlis NJ, Lonial S. New Strategîes în Multiple
Myeloma: Immunotherapy as a Novei Approach to Treat Patients
with Multipfe Myefoma. 2016; Clin Cancer Res; 22(24), 5959-5965.
11. Colson K. Treatment-related symptom management in
patients with multiple myeloma: a review. 2015; Support Care
Cancer (2015) 23:1431-1445.
12. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging Sys-
tem for Multiple Myefoma. 2016; Asco Educational Book. 418-423.
13. Pafumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised Interna-,
tional Staging System for murtiple myeloma: a report from lnter-
national Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2015;33:2863-2869.
14. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al. Role of mag-
netic resonance imaging in the management of patients with multiple
myeloma: a consensus statement. J Clin Oncof. 2015;33:657-664.

202
 S DR A E RAGIPARE

Hemostaza fiziologică este un mecanism compfex care asigură

oprirea hemoragiilor care apar prin lezarea peretelui capilarelor. Este
un mecanism care se desfăşoară în trei timpi:
1. timpul vasculo-plachetar (primar, provizoriu)
2. timpul plasmatic (secundar, definitiv)
3. fibrinofiza
Hemostaza primară sau timpul vasculo-plachetar se soldează cu
apariţia trombusului alb, trombocitar şi durează între două şi patru
minute.
Timpul vascular presupune intervenţia vasului de sânge care
încearcă să se opună sângerării, în primul rând prin vasoconstricţie.
Endoteliul vascular rezat determină eliberarea factorului von
Willebrand care facilitează aderarea trombocitelor la endoteliuJ lezat.
Tot de la nivelul endoteliului lezat este eliberat factorul tisular care
iniţiază cascada coagulării pe calea extrinsecă. Structurile subendo-
teliale expuse de leziunea vasului activează factorul XII al coagulării
în prezenţa kininogenului cu greutate moleculară mare (HWMK) şi se
iniţiază astfel coagularea pe cafea intrinsecă.
Timpul pfachetar presupune intervenţia trombocitelor a căror
aderare la endoteliul lezat este facilitată de eliberarea factorului von
Wiffebrand şi de prezenţa receptorilor trombocitari de suprafaţă:
gHcoproteină ra Ila (GP lall a). Interacţiunea cu factorul von
Willebrand conduce la activarea trombocitelor şi eliberarea conţinu­
tufui granulelor de tip a (PF4 - factorul plachetar 4 şi l3TG . . ~ trombo-
globuHna) şi o (ADP, serotonină, calciu) sinteza de tromboxan A2 şi
1

expunerea fosfolipidelor membranare, în special a PF3 (factorul

plachetar 3), cu rol în coagulare. Activarea este urmată de agregare
prin legarea fibrinogenului la receptorii GP llbllf a trombocitari şi
formarea cheagului alb.
Coagularea se desfăşoară in patru etape: generarea protrombi-
nazei, formarea trombinei, transformarea fibrinogenu lui în fibrină şi
retracţia cheagului. Activarea cascadei coagulării se poate realiza pe
cale intrinsecă de către factori exclusiv sanguini sau pe calea
extrinsecă de către factori de origine tisulară. Ambele căi intrinsecă

203
 şi extrinsecă se întâlnesc pe calea comună, finalul celor
însemnând de fapt activarea factorului X al coagulării. Factorul X
activat în prezenţa factorului V, a ioniror de calciu şi a unui fosfolipid
plachetar transforma protrombina în trombină, care la rândul ei
determină transformarea fibrinogenului în fibrină ce formează chea-
gul de fibrină, numit şi trombus roşu, care conţine fibrină şi hematii.
Reglarea coagulării se realizează printr-o serie de reacţii amplifi-
catoare şi inhibitorii pentru a menţine în Urnite normale echilibrul
fluido-coagulant. Cei mai importanţi inhibitori naturali ai coagulării
sunt antitrombina III, proteina C, proteina S.
Fibrinoliza este procesul prin care cheagul de fibrina format în
etapa anterioară este lizat, asigurându-se astfel repermeabilizarea
vasului.
Principala enzimă implicată este plasmina, care provine din pfas-
minogen, o proteină circulantă inactivă sintetizată în ficat. Pfasmina
degradează fibrina, rezultă produşii de degradare ai fibrinei (PDF). O
parte dintre aceştia au efect inhibitor asupra coagulării prin dimi-
nuarea agregării trombocitare şi prin inhibarea formării fibrinei. Ca şi
cascada coagulării, fibribofiza este un proces autolimitat de acţiunea
inhibitorilor fibrinolizei, care neutralizează activatorii tisulari ai plasmi-
nogenului (inhibitori ai actvarii plasminogenului PAI). Inhibitorii artifi-
ciali ai fibrinolizei se folosesc în prevenirea fibrinofizei acute după
intervenţii chirurgicale laborioase, de exemplu acidul epsilonamino-
caproic ( EACA) şi acidul tranexamic.
în concluzie, hemostaza eficientă necesită existenţa unui perete
vascular cu structură şi funcţionalitate normală, număr normal de
trombocite funcţionale, prezenţa factorilor de coagulare în cantitate şi
cu activitate normale, factori ai fibrinolizei în cantitate şi cu activitate
normale. Alterarea echilibrului fluido-coagulant se poate solda cu
apariţia stării de hipocoagulabilitate, care induce manifestări hemo-
ragipare, sau, cu apariţia stării de hipercoagulabilitate, care induce
complicaţii trombotice.
Principarele cauze afe unui sindrom hemoragipar pot fi
vasculare, plasmatice sau trombocitare.

204
 Vasculare Telangiectazia ereditară Renciu Osler
Purpura Henoch Schonlein
Purpura ortostatică, de stază, mai frecventă la
niveful gambelor, pete brune, elemente purpurice
şi zone depigmentate.
Purpura senifă datorată atrofiei ţesuturilor cuta-
nate şi subcutanate
Purpura din anumite afecţiuni (diabet, uremie)
Purpura vascurară din amiloidoza
Purpura vasculară din scorbut
Purpura vasculară infecţioasă - purpura fulminan-
tă din meningită sau septicemia meningococică;
endocardita infecţioasă - purpura cu localizare
supracfaviculară.
Plasmatice Deficitul cantitativ ar factorilor coagulării: hemofi-
liile A şi 8, hipo- afibrinogenemia ...... Sunt afecţi-
uni congenitale
Deficitele inhîbitorîlor naturali ai coagulării (A TIII,
Proteină C, Proteină S) predispun la tromboze.
Trombocitare Trombocitopatii
Congenitale - boala Bernard Sourier (deficit de
GPI), trombastenia Glanzman (deficit de
GPlfbllla)
Dobândite ... SMPC, tratament cu AINS,
insuficientă
, renală
Trombocitopenii

Purpure trombocitopenice
Trombocitopenia se defineşte ca scăderea numărului de trombo-
cite numărurui de trombocite sub 150.000/mm 3• Trombocitele provin
din megacariocitele medulare, un megacariocit dând naştere unui
număr de trombocite cuprins între 5.000-1 O.OOO. Două treimi din
producţia zilnică se află in circulaţie şi o treime în depozitul splenic.
Acestea supravieţuiesc 8-1 O zile, după care sunt distruse în splină.
În faţa unei trombocitopenii, În special fa un pacient fără manifes-
tări hernoragipare, primul pas este determinarea numărului de
trombocite pe frotiul de sânge capilar, pentru excf uderea unei

205
 pseudotrombocitopenii. Aceasta ~;~:::::::~ apare
trombocitelor atunci când proba de sânge este recoltata pe EDTA.
Alte cauze ale pseudotrombocitopeniei pot fi fenomenul de satelism,
care constă in absorbţia trombocitelor pe suprafaţa neutrofifelor seg-
mentate sau prezenţa macrotrombocitefor sau a unor trombocite
gigante.
în general, manifestările hemoragipare se corelează cu numărul
de trombocite:
- peste 100.000/mm3 nu sunt prezente
- intre 50.000-1 00.000/mm 3 apar la traumatisme severe,
intervenţii chirurgicale
- între 30.000-50.000/mm 3 apar la traumatisme minore
- sub 30. 000/mm 3 apar frecvent spontan
- sub 10.000/mm3 risc crescut de sângerare severă (SNC)
Febra accentuează riscuf hemoragipar al trombocitopeniei.
Trombocitopeniile pot fi centrale şi periferice, diferenţierea făcân­
du-se cu ajutorul examenului măduvei osoase hematogene:
a) trombocitopenii de cauză centrală, prin deficit de producţie
(megacariocite medulare scăzute cu trombocitoformare redusă)
- hipoplazia/aplazia medulară
, medulară în leucemii/limfoame
„ infHtratie

- anomaliilor de maturare ale liniei megacariocitare datorate

deficitului de acid folie, prin trombocitopoieza ineficientă;
- mielodisplazie - megacariocite multe, dar anormale mor-
fologic.
b) trombocitopenii de cauză periferică - prin consum (megacariocite
medulare crescute)
1. de cauză imună:
- purpura trombocitopenică idiopatică (PTI)
- trombocitopenia imună secundară - boli autoimune,
neoplazii
- trombocitopenia imună acută postvirală. Apare mai frecvent
la copii, fa câteva săptămâni de fa o infecţie virală, de obicei
spontan reversibilă.
- postmedicamentoasă - heparină, chinină, chinidină, parace-
tamol, vancomicină
- purpura neonatală, posttransfuzională

206
 2. de cauză nonimună - trombocitopenie de consum, prin
distrucţie care nu este mediată de anticorpi: în coagularea
intravasculară diseminată (CfD), purpura trombocitopenică
tromboembolică (PTT), sindromul hemolitic uremic (SHU),
sindromul HELLP (hemoliză/eclampsie + citoliză hepatică +
trombocitopenie)
3. sechestrare splenică - hiperspf enism hematologic

Investigarea unui pacient cu sindrom hemoragipar

1. Anamneza: important de reţinut din anamneza este de când a

apărut sindromul hemoragipar, dacă sângerarea este spontană sau
apare la traumatisme, care este intensitatea traumatismului care
declanşează sângerarea, dacă pacientul a venit în contact cu toxice
sau dacă a primit medicaţie ce ar putea declanşa hemoragia, dacă
are antecedente heredocolaterale de sângerare (ex. maladia Rendu
Osler).
2. Examenul obiectiv: leziuni purpurice care dispar sau nu la
digitopresiune, echimoze, dimesiunile şi dispunerea acestora, dacă
există sau nu sângerări mucoase.
3. Examene de laborator:
a. hemoleucograma cu examinarea frotiului sanguin, numărătoarea
de trombocite, evaluarea modificărilor morfologice ale trombocitelor
şi ale hematiilor
b. dozarea fibrinogenului
c. determinarea timpului de sângerare - metoda Ivy, Duke, care să
evalueze anomalii ale funcţiei plachetare, ale vasului şi ale factorului
von Wiflebrand
d. determinarea timpului şi indicelui de protrombină (PT) şi a timpului
partial de tromboplastină activat (APTT), ele fiind anormale când
concentraţia unui singur factor este < 40% din valoarea normală
PT - evaf uează calea extrinsecă şi comună a coagulării (I, 11, Vt VU,
X). Valoare normală 12-16 sec.
aAPTT - evaluează calea intrinsecă şi comună (I, li, V, VIII, IX, X, XI,
XII). Valoare normală 25-30 sec.
Timpul Howell - este un test global, puţin sensibil la deficitele minore
şi influenţat de anomaliile trombocitului.

207
 e. Timpul de trombină (TT). Valoare normală sec.
hipo şi disfibrinogenemii, în prezenţa PDF, în tratamentul cu
heparină.
f. Testul solubilizării cheagului la uree pentru activitatea factorului XII I
Testul de liză al cheagului euglobulinic (TLCE), care evaluează
activitatea fibrinolizei.
Dozarea plasminogenului, dozarea PAI (inhibitori plasmatici ai
activatorilor), PDF, 0-dimeri.
PT şi APTT trebuie interpretate împreună. Astfel aPTT normal şi
PT prelungit poate indica un deficit de factori ai căii extrinseci (în
special factor VII), aPTT prelungit şi PT normal poate fi Întâlnit în
deficituJ de factori ai căii intriseci ( VIII, fX, XI sau XII) sau În cazul
prezenţei anticoagulantului lupic, iar ambele prelungite pot indica un
deficit de factori I, li, V, X.

Interpretarea PT şi aPTT

Cauze
PT aPTT Congenitale Dobândite
prelungit normal Deficit congenital Deficit dobândit de FVI I
de FVII Deficit de vitamina K
Boli hepatice
Utilizarea
dicumarin icefor
Prezenta inhibitorifor de
'
FVII
normal prelungit Deficiente
I
ale Administrarea de
FVIH, IX, XI heparină
Deficiente de FXII, Deficit dobândit al
'
prekalicreina sau FVfll, IX, XI, XII
HWMK Boala von Willebrand
Boala von dobândită
Willebrand Anticoagulant fupic

208
 prelungit prelungit Deficit de protrom- Boli hepatice
bină, Fbg; FV sa_u CID
FX Supradozare heparină
Deficiente combi- Supradozare
'
nate ale factorilor dicumarinice
coagufării Prezenta J
inhibitorilor
protrombinei, Fbg, FV,
FX
Amiloidoza primară aso-
ciată cu deficit de FX

Modificări ale principalelor investigaţii paraclinice

în principalele afecţiuni asociate cu sindrom hemoragipar

Afecţiunea Tsg nr. T PT aPTT TT Fbg

Vasculopatii N N N N N
ţ
BoJi colagen
t
Trombocitopenii
t N N N N N

Trombocitopatii N N N N N
t
t
Hemofilia N N N
t N N

Boala N N N N
von WiUebrand t t
N când
FVlfl > 40%
CID
t + t t t +
Coagularea intravasculară diseminată (CID)

Este o coagulopatie de consum care se datorează generării în

organism a unor cantităţi exagerate de trombină. Activarea primară a
coagulării determină apariţia de trombi în vasele mici urmată de
consumul de trombocite, de factori ai coagulării cu generare de fibrină.

209
 Activarea secundară a fibrinolizei determină transformarea pfasmî-
nogenului în plasmină 1 care acţionează asupra fibrinei şi determină
apariţia produşilor de degradare ai fibrinei (PDF). O parte dintre
aceştia inhibă funcţia plachetară şi inhibă polimerizarea fibrinei.
Apare într-un context clinic evocator, ca o complicaţie extrem de
severă, cu rată crescută de mortalitate. -

Condiţii etipatogenice asociate CID

1. Leziuni endoteliale care activează mecanismul coagulării prin

mecanism intrinsec:
- septicemii cu Gram - fungi
- viremii cu virus gripal, herpetic
- muşcături de şerpi veninoşi
2. Distructii tisulare cu eliberarea în circulatie
, de factori tisulari
care activează mecanismul coagulării prin mecanism extrinsec:
- sindroame obstetricale: retentia de făt mortf embolia cu lichid
'
amnioticf placenta praevia
... ischemii tisulare: infarct miocardic acut, pancreatita acută
- neoplasme metastatice
... leucemia acută promielocitară
- intervenţii chirurgicale laborioase
- sindromul de strivire/politraumatisme
Clinic starea generală este gravă, coexistă manifestări trombo-
tice (neurologice, respiratorii, renale - oligurie/anurie) şi manifestări
hemoragipare cutaneo-mucoase, cu echimoze extinse, ,,în hartă
geografică''.

Paraclinic

Într-un context clinic care poate sugera CID, hemoleucograma

evidenţiază anemie şi trombocitopenie, pe frotiul de sânge periferic
un semn extrem de important fiind prezenţa schizocitelor, care sunt
fragmente eritrocitare ce rezultă in urma distrucţiei nonimune a
hematiilor în momentul în care încearcă să traverseze reteaua de I

fibrină din vasele mici (anemie hemolitică microangiopată).

Fibrinogenul (factorul I al coagulării este scăzut prin consum, dar

210
 valoarea acestuia trebuie interpretată dinamică, putând fi şi
normal, dacă valoarea iniţială a fost crescută. Timpul de sângerare
este prelungit, PT, aPTT, TT prelungite, PDF +++, MF+++, O-dimeri
crescuţi, ATIII (inhibitor naturaf al coagulării) scăzută.
Îngrijirea pacientului cu CID acut este o urgenţă şi trebuie reali-
zată într-o unitate de terapie intensivă. Măsurile suportive vizează în
primul rând susţinerea funcţiilor vitale, administrarea de masă
eritrocitară, masă trombocitară (fa pacienţii cu sindrom hemoragipar
clinic manifest sau la cei nu număr scăzut de trombocite sub 20
000/mm 3 fa care există riscul hemoragiilor vitale, plasmă proaspătă,
crioprecipitat dacă valoarea fibrinogenului este foarte scăzută, sub
100 mg/dl. Tratamentul cu heparină se justifică în faza de hipercoa-
gulabilitate. Administrarea de concentrat de antitrombina III poate
neutraliza cantităţile crescute de trombină, care întreţin manifestările
hemoragipare din CID.

HEMOFILIA

Hemofilia este o afecţiune congenitală cu transmitere gonozomal

recesivă in care leziunea genetică se situează la nivelul genelor care
codifică sinteza factorilor antihemofilici A sau B şi care sunt localizate
pe braţul lung al cromozomului X. Prin urmare, mama este
purtătoare a defectului şi transmite defectul, astfel încât descendenţii
de sex masculin au şanse 50% să fie hemofiliei, iar descendenele de
sex feminin au şanse 50% să fie purtătoare ale defectului. Un bărbat
hemofilie va avea băieţi sănătoşi şi fete purtătoare ale tarei.
DeficituJ de factor antihemofif ic A (factorul vm) este cea mai
frecventă, în jur de 80-85% dintre cazuri şi determină hemofilia A.
Deficitul de factor antihemofilic B (factor IX) determină hemofilia B.
Ambii factori VIII şi IX sunt sintetizaţi în ficat. Factorul VIII formează
un complex cu factorul von Willebrand care circufă regat de acesta.
Factorul IX este un factor K dependent, activat de către complexul
factorul VII activat (VIia) - factor tisular sau de către factorul XI
activat (Xla) şi are ro tul de a activa factorul X.
Hemofilia A este coagulopatia cea mai frecventă, cu incidenţă
similară cu cea a bolii von Willebrand. Hemofilia B este de 5 ori mai
rară.

211
 Mutaţiile sau der eţrne gene tor care codifică factorii
determină fie scăderea cantitativă a acestora, fie sinteza unor factori
alteraţi calitativ. În funcţie de aceasta, hemofiliile se clasifică astfel:
- Hemofilia A şi hemofilia B (factorii VIU şi fX - deficite cantitative
de sinteză sau absenţa sintezei lor)
- Hemofilia A(+) şi hemofilia B(+) (factorii VIII şi IX - secretaţi sub
forma unor molecule proteice inactive in procesul coagulării)
În functie de concentratia factorului antihemofilic, hemofilia
' t

prin deficit cantitativ se clasifică în trei grade de severitate:

- severă (factorul antihemofiHc < 1%)
- moderată (factorul antihemofilic în concentraţie de 1-5%)
- uşoară (factorul antihemofilic în concentraţie de 5-25% ).
Titrul factorului antihemofilic este constant in cadrul aceleiaşi
familii de hemofiliei.

Clinic

Manifestările hemoragice nu apar niciodată spontan, chiar dacă

uneori traumatismele sunt minore şi pacientul nu le recunoaşte.
Caracteristice hemofiliei sunt hemoragiile la nivelul articulaţiilor, care
au caracter recidivant şi se remit parţial. Î n final, determină distruge...
rea capsulei articulare, hemartroze şi fixarea articulaţiilor în poziţii
vicioase, cu impotenţă funcţională şi invaliditate. Hemoragiile după
extracţii dentare apar tardiv, la câteva ore, au tendinţa de a se
prelungi şi de a recidiva în absenţa tratamentului adecvat. De aceea
intervenţia după un astfel de accident trebuie să fie rapidă şi energi-
că prin repaus şi substituţie de factor VIII sau IX.
Hematoame cu localizare particulară:
- hematoamele planşeului bucal, laringiene şi perilaringiene pun
în joc viaţa bolnavului
- hematomul de psoas-mac mimează o urgenţă chirurgicală
(apendicită acută, ocluzia intestinală)
... hematomul lojei anterioare a antebraţului ... sindromul
Volkmann, paralizia nervului median
- hematomul lojei posterioare a braţului „ paralizia nervului radial
- hematomul de psoas - paraJizie crurală

212
 - hematomuf lojei posterioare a gambei - retracţia tendonului fui
Achile

Paraclinic

Întrucât afectarea este la nivelul facto ruf ui Vf 11 sau IX, ambii

implicaţi în calea intrinsecă a coagulării, testele care evaluează calea
intrinsecă vor fi alterate, fără modificarea testelor care explorează
hemostaza primară şi calea extrinsecă a coagulării rămân nemodi-
ficate. Prin urmare timpuJ de sângerare este normal, PT este normal,
aPTT alungit, TT normal.
Diagnosticut pozitiv la un pacient cu suspiciune de hemofilie se
stabileşte prin dozarea concentraţiei şi a activităţii factorufui Vili,
respectiv IX.

Principii de tratament

Măsuri generale
- pacientul trebuie instruit să evite traumatismele, injecţiile intra-
musculare, puncţiile, administrarea de medicamente care afectează
hemostaza.
- integrarea socială a acestor pacienţi prin îndrumare profe-
sională adecvată.
- fizioterapie, gimnastică medicală şi recuperare funcţională
(există centre de recuperare speciale pentru hemofiliei).
- sfatul genetic: pacienţii trebuie să cunoască modalitatea de
transmitere a bolii, pentru limitarea apariţiei unor noi cazuri.
- pacientul hemofilie trebuie să comunice oricarui cadru medical
diagnosticul, pentru a evita orice manevra care poate declanşa
hemoragii şi în vederea adoptării unor măsuri preventive adecvate.
Tratamentul local
Este obligatoriu, atunci când sediul unei hemoragiei este acce-
sibil. Sunt interzise bandajele circulare, care pot provoca ischemia
acută sau hemoragii sub bandaj, injecţiile intramuscufare care pot da
hematoame, gutiere compresive în extracţiile dentare.

213
 Tratamentul general
Constă în administrarea factorului antihemofilic absent sau defi-
citar. Plasma proaspătă, recoltată cu cel mult şase ore înaintea
administrării, aduce o cantitate insuficienţă de factor antihemofilic şi
poate genera supraîncărcare volemica. Reprezintă o alternativă de
urgenţă atunci când factorul antihemofilic nu este disponibil.
Actual se folosesc preparate de FVIH sau FIX obtinute prin
inginerie genetică: Kogenate, Recombinate, ReFacto ...
Fiecare unitate de FVIII/Kgc va creşte nivelul plasmatic al FVfll
cu 2%. Doza administrată se calculează în funcţie de nivelul plas-
matic ţintă ce se doreşte a fi atins, după cum urmează:
• nivel al FVII I >30% în cazul sângerărilor uşoare
• nivel al FVI li > 50% în cazul sângerărilor severe:
(hematoame musculare şi articulare)
• nivel al FVrll > 80% în cazul procedurilor chirurgicare şi
în hemoragiile cu risc vitaf.
În cazul unor hemoragii severe sau intervenţii chirurgicale, se
administrează preventiv factor VIII sau IX pentru a se atinge un nivel
sigur ce va evita complicaţiile hemoragice induse de actul chirurgical.
Concentraţia factorului VII I necesară unei intervenţii chirurgicale
faborîoase este de 100%, iar pentru factorul IX de 80%, o concen:..
traţie mai mare predispunând la complicaţii trombotice.
în tratamentul cu factori antihemofifici se va tine
, întotdeauna cont
şi de timpul de înjumătăţire al acestora: 8-12 ore (FVIII) şi 12-18 ore
(FIX). Pentru menţinerea unei concentraţii adecvate, factorul VIII va fi
administrat la 8 ore, iar factorul IX la 12 ore interval (intervenţii chirur-
gicale, hemoragii masive, grave).
în cazul în care se impun tratamente stomatologice se adminis-
trează FVIII în ziua extracţiei, înaintea intervenţiei. Se recomandă
ulterior purtarea unei gutiere compresive hemostatice.
La pacienţii cu hematurie, administrarea concentratului de FVI 11
continuă până la dispariţia acesteia.
Necesarul de FVIII se poate calcula după formula: Ul necesare=
greutatea (kg) x creşterea dorită a factorului VIII (% din normal) x 0,5
La pacientii hemofiliei care dezvoltă anticorpi anti FVIII sau anti
FIX, există posibilitatea administrarii FVII recombinant (NovoSeven),
care determină hemostază prin activarea căii extrinseci a coagulării.

214
 Doza necesară este de 90 µg/Kg, la ore, până la oprirea sânge-
rării.
Complicaţiile tratamentului cu plasma proaspătă sunt legate in
primuf rând de posibilitatea transmiterii unor infecţii virale: hepatită tip
B sau C, infecţie HIV, precum şi de apariţia inhibitorilor factorului VIII
sau factorului IX (anticoagulanţi circulanţi) care afectează 5-10% din
hemofilieii transfuzati.
'
Concentratele de factor antihemofilic au avantajul că nu prezintă
risc de complicaţii trombotice sau de transmitere de infecţii, dar şi
dezavantajul costului ridicat.

Bibliografie selectivă:
1. Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y. Diagnosis and treatment
of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to faur
DIC guidelines. J Intensive Care. 2014; 2(1 ): 15.
2. Greer J.P., Arber DAJ., Glader B. et al. Wintrobe's Clinicaf
Hematofogy, thirteenth Edition, 2014. Part V, Disorders of hemosta-
sis and coagufation: Diagnostic approach to the bleeding disorders;
1043-1058.
3. Geddis AE. lnherited thrombocytopenias: An approach to
diagnosis and management. Int J Lab Hematol 2012;35( 1): 14-25.
4. AHi N, J Vaughan, Louw S et al. lnherited bfeeding disorders.
SAMJ, 2018: Voi. 108,No.1.
5. Boender J, Kruip MJA, Leebeek FW. A diagnostic approach to
mild bleedîng disorders. Journal of Thrombosis and Haemostasis,
2016; 14: 1507-1516.

215
 N TIUNI ENERALE
'

Este procedură terapeutică prin care sunt înlocuite celulele stern,

după ce pacientul este supus chimioterapiei agresive însoţită sau nu
de radioterapie şi imunoterapie care determină distrugerea propriilor
celule stern. Practic, celulele stern administrate reuşesc să refacă
hematopoieza distrusă de un tratament agresiv, administrat cu
scopul eradicării bolii, tratament care nu afectează stroma medulară,
ci numai celulele compartimentului hematopoietic. Distrugerea
ţesutului hematoformator prin administrarea de chimioterapie high
dase asociată sau nu cu iradiere corporeală totală, poate fi
considerată ca un efect secundar al terapiei care ţinteşte de fapt
distrugea celulelor tumorale. Astfel, administrarea grefei de celule
stern are raţiunea de a reface hematopoieza distrusă de un
tratament extrem de agresiv, care, în absenţa transplantului, ar fi
letaf. Transplantul de celule stern se adresează aşadar pacienţilor cu
boală chimiosensibHă şi se indică la pacienţii cu boală minimă
reziduală, nu în boală progresivă. Refacerea elementelor figurate din
sângele periferic necesită aproximativ o lună.
Celulele stern utilizate pentru transplant sunt celule stern care
poartă pe suprafaţa markerul CD34 şi pot proveni din măduva osoa-
să, cordonul ombilical sau sângele periferic.
Cea mai folosită sursă de celule pentru transplant este
reprezentată de celulele stern periferice, recoltate prin afereză,
procedeul care utilizează un aparat de circulaţie extracorporeală, prin
care celulele CD34+ sunt selectate. Pentru mobilizarea unui număr
mare de celule CD34 pozitive în sângele periferic1 se utilizează sti-
mularea cu factori de creştere.
Utilizarea celulelor stern recoltate din cordonul ombilical este
limitată şi a scăzut foarte muft in ultimii ani, deoarece frecvent sunt
prea puăine celule pentru a reface hematopoieza unui adult şi, fiind
foarte tinere, durata până la refacerea ţesutului hematoformator este
mai lungă.

216
 Recoltarea de '\J....,,u,...... stern maduva osoasă hematogenă se
face sub anestezie generală, prin puncţii repetate.
Primul transplant medular s-a efectuat in 1968.
Tehnica este relativ simplă, celulele stern administrându-se
printr-o infuzie pe un cateter venos central, similar unei transfuzii de
sânge.
Tratamentul de condiţionare administrat pretransplant are drept
scop:
1. rol de distrugere a celulelor tumorale (auto şi alfotransplant).
2. rol mieloablativ: distrugerea hematopoiezei pacientului pentru
a crea posibilitatea refacerii hematopoiezei cu ajutoruf celulelor stern
infuzate (auto şi alf otransplant)
3. obţinerea imunosupresiei organismului pacientului transplantat
pentru prevenirea respingerii grefonului (allotransplant)
4. permite reconstituirea imună (aHotransplant)
5. realizează controlul reacţiei grefă contra gazdă
Alegerea tipului de tratament de condiţionare (imunosupresie+/-
chimioterapie+/-radioterapie, mieloablativ/nonmieloablativ) depinde
de boala de bază şi tipul de transplant tentat. Practic, terapia de
conditionare este cea care se adresează eradicării bolii minime
I

reziduale, administrarea celelelor stern fiind terapia de salvare din

aplazia indusă de tratamentul de condiţionare, fără de care pacientul
nu ar supravieţui.
Celulele stern infuzate migrează şi populează măduva osoasă,
recunoscând markeri exprimaţi pe stroma medulară (fenomenul de
homing). Complicaţiile precoce şi tardive care pot apare şi
complexitatea conflictefor imunologice în atlotransplatul medular sunt
generatoare de mortalitate şi morbiditate ridicată, motiv pentru care
decizia de efectuare a procedurii trebuie să fie bine documentată, de
comun acord cu pacientul căruia trebuie să i se explice beneficiile
dar şi riscurile şi după o apreciere corectă a baJanţei risc/beneficiu.

Tipuri de transplant:
1. allogenic (allotranspfant) - celulele stern provin de la un
donator HLA compatibil
2. autofog (autotranspfant) - celulele stern provin de la pacient

217
 Sursa de celule stern în transplantuf allogenic, poate fi un
donator înrudit sau neînrudit. Principala limitare a procedurii este
reprezentată de reacţia imună care poate apare intre donator şi pri-
mitor, mediată de către antigenele sistemului major de histocompa-
tibilitate. Această reacţie explică posibilitatea respingerii grefonului
(reacţie declanşată de limfocitele primitorului) sau de reacţia grefă
contra gazdă (reacţie declanşată de limfocitele din grefon).
Antigenele HLA sunt codificate de genele complexului major de
histocompatibilitate localizate pe braţul scurt al cromozomul 6, gene
caracterizate de un mare polimorfism, fiind descrise câteva sute de
variante de alele (numerotate cu cifre: ex. HLA-A 1, HLA-827 ..... )
pentru HLA de clasa I şi 11. Datorită acestei diversităţi alelice, şansa
ca doi indivizi neînrudiţi să aibă acelaşi set de alele aJe complexului
major de histocompatibilitate este foarte redusă.
Specificitatea antigenică a fiecărui focus al complexului major de
histocompatibilitate este determinată de prezenţa unei gene strucţu­
raf e ce codifică o secvenţă de aminoacizi specifică. Un individ,
posedă pentru fiecare focus, două gene structurale, una de prove-
nienţă maternă şi una de provenienţă paternă. Astfel, setul de alele
pentru fiecare locus, situat pe unul dintre cromozomii 6 se numeşte
haprotip şi se transmite fa descendenţi în bloc. Homozigoţii au pe
ambii cromozomi aceeaşi genă structurală pentru un locus (ex. HLA-
A?/A?, HLA-85/85.... ), aceasta corespunzând unui acelaşi caracter
antigenic pentru locusul respectiv. Heterozigoţii (majoritatea indivi-
ziJor) nu poartă pe ambii cromozomi acelaşi tip de alela (ex. HLA-
A7/A9, HLA-82/88.... ), aceasta însemnând că celulele lor vor
exprimă caractere antigenice moştenite atât de la mamă cât şi de la
tată. Acest mecanism reprezintă transmiterea codominantă.
Antigenele HLA se grupează in antigene de clasa J (HLA-A,
HLA-8, HLA-C) şi de clasa li (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP).
Antigenele HLA de clasa I sunt exprimate pe suprafaţa tuturor celu-
lelor nucleate, cu excepţia neuronilor şi a fibrelor musculare striate.
Antigenele HLA de clasa a două sunt exprimate numai pe celulele
imune: limfocite B, celulele sistemului monocito-macrofagic, inclusiv
cef uleie prezentatoare de antigen, limfocitele T activate.

218
 Rolul major al complexului major de histocompatibHitate este
acela de a permite recunoşterea antigenului prezentat limfocitefor T.
Pentru declanşarea unui răspuns imun cerufart este necesar că celu-
lele stimulatoare şi cele care răspund la stimufarea antigenică să
posede aceleaşi alele ale complexului major de histocompatibilitate.
Limfocitei e T hei per recunosc antigene cupf ate cu molecule HLA de
clasa 11, în timp ce limfocitele T citotoxice antigene cuplate cu mole-
cule HLA de clasa I.
În cazul allotransplantului medular, alegerea donatorului de
celule stern periferice presupune găsirea unui donator HLA compa-
tibil cu primitorul. În momentul în care se testează compatibilitatea în
încercarea găsirii unui donator, se testează locusurile HLA-A, HLA-
8, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1, care cantine fiecare câte 2
J

alele, însemnând 1O alele pentru cuplul donator - primitor. Donator

compatibil 100% înseamnă compatibilitate pentru toate cefe 1O alef e.
9 alele din 1O compatibile înseamnă compatibilitate 90%. Cu cât
incompatibilitatea este mai mare cu atât riscul reacţiilor imune post-
transplat este mai mare însemnând în final riscul de respingere a
grefei. în unele situaţii, de exemplu când găsirea unui donator
compatibil întârzie foarte muJt, se poate folosi transplantul de la un
părinte sau copil al pacientului, cu care prezintă compatibilitate 50%
(transplant haploidentic ).
Incompatibilitatea generează reacţii imune severe care se pot
solda cu respingerea grefonului sau cu reacţie grefă contra gazdă.
Prima opţiune in alegerea unui donator este un donator inrudit
identic HLA. Pentru un pacient cu părinţi heterozigoţi, existând patru
posibilităţi de combinare a haplotipurilor moştenite de fa părinţi,
şansa de a fi compatibil HLA cu un frate unic este de 25%. Identitate
perfectă HLA între fraţi există în cazul gemenilor monozigoţi, situaţie
în care grefa se numeşte singenică. Pentru evitarea sensibHizării
pacientului fa antigenele donatoruluiJ în principal când este vorba de
donator cunoscut, acesta trebuie excf us din donatorii de preparate
de sânge necesare pacientului pretranspfant.
În situaţia în care pacientul nu are fraţi sau nu există
compatibifitate HLA între fraţi, se recurge la alegerea unui donator
neînrudit, compatibil HLA. Pentru testarea compatibiHtăţii se
efectuează teste de tipizare HLA: iniţial se determină antigenele HLA

219
de pe suprafaţa celulelor donatorului şi primitorului (tipizarea
serologică), apoi se analizează genele care codifică antigenele HLA
(tipizare ADN).

Principalele indicatii ale allotransplantului de celule stern perife-

rice (conform protocolului national şi in conformitate cu ghidurile
internationaleJ:

1. Leucemia acută mieloblastică (LAM), în următoarele situaţii:

- eşecul terapiei de inducţie (> 1 ciclu de chimioterapie de
inducţie pentru a obţine remisiunea completă), ra care s-a obţinut
o remisiune morfologică(< 5% blaşti în măduva osoasă MO)
- LAM secundară unui tratament anterior
- LAM secundară (sindrom mielodisplazic, boii mielopro-
liferative cronice)
- LAM de novo cu risc intermediar (citogenetic) sau risc înalt
(citogenetic sau molecular) în prima remisiune completă
- LAM 6 sau LAM 7 din clasificarea FAB
. . a doua remisiune completă sau orice remisiune morfologică
după recădere
- recădere/boală refractară la care se obtine remisiune
!

morfologică înainte de transplant

2. Sindrom mielodisplazic (SMD)
- scor de risc prognostic IPSS-R intermediar sau înalt
- SMD secundar unui tratament anterior
- SMD cu risc citogenetic prost şi foarte prost
3. Leucemia mieloida cronică (LMC)
- prima fază cronică, după eşecul terapiei cu inhibitori de
tirozinkinaza (TKI) (>/=2), cu mutaţie rezistentă (ex T3151) sau cu
intoleranţă la terapia cu TKI
- progresie către faza accelerată sau blastică, după obţinerea
remisiunii complete morfologice(< 5% bfaşti în MO), cu sau fără
boală minimă reziduală (BMR)
... determinare extramedulară de boală, cu obţinerea remisiunii
înainte de transplant
4. Leucemia acută limfoblastică (LAL)
- prima remisiune completă cu factori de prognostic nefavorabili

220
 a. anomaliile cromozomiale că t(9;22), t(1 ;9), t(4;11 ), re-
aranjamente de gena MLL; cu sau fără boală minimă reziduală
(BMR)
b. mutaţia CRLF2 (cytokine receptor-Uke factor 2)
c. LAL T - cu celule precursoare
d. număr de leucocite la diagnostic peste 30.000/mm
3

e. eşecul obţinerii remisiunii compfete după 1 ciclu de

chimioterapie de inducţie
f. determinare extramedulară de boală
- LAL în a 2-a remisiune completă sau oricare mai mare
- LAL in prima remisiune completă, standard risc, cu boală
minimă reziduală
5. Limfoame maligne
- limfoame maligne (Hodgkin sau non-Hodgkin) cu recădere
chimiosensibilă (răspuns complet sau parţiar) după transplant
autolog de celule stern hematopoietice, fără determinare masivă
de boală (>10 cm diametru)
- fimfoame primitiv refractare, cu răspuns cel puţin parţial la
chimioterapie
- ATLL forma Hmfomatoasă - prima sau a doua remisiune
completă
6. Leucemia limfatică cronică (LLC)
- LLC persistentă sau recazută după chimioterapie care
conţine Fludarabină şi /sau rbrutinib; boala trebuie să fie chimio-
sensibilă, fără determinare masivă de boală (>10 cm diametru) şi
cu < 30% limfocite de boală în măduva osoasă
- sindromul Richter
7. Anemia apfastică
- anemia aplastică severă sub 40 de ani
- anemia aplastică cu număr absolut de neutrofile <1.000/mm 3
şi dependenţă transfuzională, după eşecul terapiei imunosupresive
8. Mielofibroza idiopatică (Metaplazia mieloidă cu mielofibroză)
- grupul de prognostic DIPSS intermediar-2 sau mai mare
- grupul de prognostic DIPSS intermediar-1 cu mutaţii de risc
înaf t (ASXL 1)

221
 - MMM care a progresat către leucemie acută; după obţinerea
remisiunii complete morfologice a leucemiei acute (<5% blaşti in
MO)
9. Leucemia miefomonocitară cronică (LMMC)
- LMMC cu <20% bi a şti în măduva osoasă
- LMMC care a progresat spre leucemie acută; după obţinerea
remisiunii complete morfologice a leucemiei acute (<5% blaşti în
MO)
1O. Mielomul multiplu
- Mielomul multiplu cu factor de prognostic nefavorabili : del 13,
del 17p, t(1 ;14) or t(14;16) sau hipodipfoidie, cu boală avansată
(stadiu ISS >/=2) şi/sau recădere după transplant autolog de
celule stern hematopoietice
- leucemia cu plasmocite

Complicaţiile
allotransplantului de celule stern periferice pot fi
precoce sau tardive.
Complicaţii precoce:
- boala veno„ocluzivă se manifestă
prin icter, hepatomegalie
dureroasă, ascită, retenţie de lichide, encefalopatie hepatică
în formele severe
- mucezite ale tractului digestiv
- diaree
- pancreatită
- pneumonie interstiţială
- afectare renală - insuficientă renală acută
- complicaţii cardiovasculare - HTAt pericardită, endocardită
- complicaţii neurologice
- complicaţii infecţioase, reactivarea infecţiei cu citomegalo-
virus (CMV)
Complicaţii tardive:
- oftalmologice - cataractă, keratoconjunctivită
respiratorii - insuficienţă respiratorie restrictivă sau obstructivă
- cardiovasculare - cardiomiopatie, pericardită restrictivă
- renale - afectare glomerulară şi/sau tubulară
- hepatice

222
 - renale
- endocrine
- neoplazii secundare - hematologice şi nonhematologice
În general, compficaţiife care apar în prima lună până fa 40 de
zile posttransplant sunt determinate de citopenii, aceasta repre-
zentând perioada de refacere a hematopoiezei. Perioada următoare
până fa 100 de zile este cea de risc maxim pentru reacţia grefă
contra gazdă acută şi infecţii virale, fungice. După 100 de zile riscul
este cel al reacţiei grefă contra gazdă cronică.
Reacţia grefă contra gazdă acută afectează pielea, tubul digestiv
şi ficatul. Se manifestă prin rush cutanat mergând până la eritro-
dermie generalizată, leziuni buloase, prurit manifestări care debu-
tează la 3 săptămâni posttranspfant. Manifestările digestive cuprind
diaree, dureri abdomjnale, sângerări de fa nivelul mucoaselor diges-
tive. Apare hepatomegalie, semne de citoliză hepatică, valori cres-
cute ale bilirubinei. Toate aceste manifestări de organ se însoţesc de
manifestări generale: febră, alterarea stării generale, scădere
ponderală.
Reacţia grefă contra gazdă cronică apare la 50% dintre pacienţi
post allotranspfant, fiind generatoare de morbiditate şi mortalitate
ridicate. Poate fi limitată la piele sau poate afecta şi alte organe. Se
manifestă prin uscăciuni ale pielii şi mucoaselor (bucală, conjunc-
tivală). Pielea este îngroşatăt prezintă ulceraţii care se vindecă greu,
apar retracţii are fasciilor musculare cu limitarea mişcărilor. Poate
apare sindrom de cofestază hepatică, purmonar pot apare infecţii,
dispnee, tuse iritativă, citopenii variabile datorită deprimării hema-
topoiezei.
Tratamentul ambefor variante de reacţie grefă contra gazdă
utilizează corticoterapia (Metilprednisofon), imunosupresoare (Cicfo-
sporină, Globulină antitimocitară). Imunosupresia post allotransplant
care să prevină respingerea grefei se administrează pentru o
perioadă de 3-6 luni.

Autotransp lantu I

Nu are intenţie curativă întrucât foloseşte drept sursă de celule

stern pacientul, existând riscuJ contaminării grefonului cu ceJule

223
 maligne. Complicaţiile sunt mai puţin dramatice comparativ cu
transplantul, lipseşte reacţia grefă contra gazdă, acesta nefiind nea-
părat un avantaj, deoarece lipseşte şi reacţia grefă contra boală,
care ajută fa eliminarea bolii minime reziduale.
Celulele stern recoltate prin afereză sunt conservate cu ajutorul
dimetifsulfoxidului şi se păstrează în vapori de azot la -196 grade
Celsius, fiind viabile pentru o perioadă între 7 şi 1O ani. Există situaţii
in care se recoltează suficiente celule pentru două grefoane, dintre
care unul se păstrează şi se administrează ca dublu autotransprant
sau transplant in tandem, de exemplu în mielomul multiplu, sau la
recădere.

Principalele indica fii ale a utotransplantului de celule stern perife-

rice (conform protocolului national şi in conformitate cu ghidurile
internationale) :
1. Limfomul Hodgkin
- remisiune parţială sau remisiune completă cu PET pozitiv
- primar refractar, dar chimiosensibil
- prima şau altă recădere chimiosensibilă
2. Limfoame maligne nonHodgkiniene (LMNH)
a. LMNH folicular
... primar refractar, chimiosensibil
- prima sau aftă recidivă, chimiosensibilă
- a doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune
completă
- transformarea în limfom de grad înalt de malignitate
b. LMNH cu celule mari 8
- prima remisiune completă cu factori de prognostic negativ
la diagnostic (high IPI)
- remisiune parţială sau remisiune completă cu PET pozitiv
- primar refractar, chimiosensibil
- a doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune
completă
„ prima sau alta recădere 1 chimiosensibilă
c. LMNH,cu celule de manta
- prima remisiune completă sau prima remisiune parţială

224
 - a doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune
completă sau parţială
d. LMNH cu celule T
- prima remisiune completă
- prima sau alta recădere, chimiosensibită - dacă nu se
poate efectua un allotranspfant
- a doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune
completă - dacă nu se poate efectua un affotranspJant
e. LMNH Burkitt
... prima remisiune parţială
- prima sau următoarea recădere, chimiosensibilă
f. LMNH limfoplasmocitic (Macroglobulinemia Waldenstrom)
- prima remisiune parţială
- primar refractar, chimiosensibil
- prima sau următoarea recădere, chimiosensibif ă
g. LMNH primitive cerebral
- consolidarea primei remisiuni complete
h. LMNH plasmablastic
- prima remisiune completă
- recădere chimiosensibilă
LMNH refractare, fără chimiosensibilitate, nu au indicatie , de
transplant autolog de celule stern hematopoietice.
LMNH recăzute după un transplant autolog de celule stern
hematopoietice nu au indicaţie de al doilea transplant autolog.
3. Mielomul multiplu
- după chimioterapia de inducţie
- recădere sensjbifă
- sindromul POEMS
- recădere după primul transplant autolog
- leucemia cu plasmocite
4. Leucemia acută promielocitară ... în a 2-a remisiune completă
PCR negativă
5. Amiloidoza
6. Tumori solide
- tumori cu celule germinale - primar refractare, a doua sau
următoarea recădere; linia a doua de tratament pentru pacienţii
cu risc înalt

225
 - sarcom Ewing - în prima remisiune completă sau parţială,
in formele cu risc crescut: sau în boală avansată sau metastatică
chimiosensibilă
- neuroblastom - formele cu risc crescut - consolidare in
prima remisiune completă sau remisiune parţială
7. Bofi autoimmune (transplantur se_ va efectua în strânsă cola-
borare cu specialiştii în boli autoimune, în echipa interdisciplinară;
criteriile sunt diferite şi specifice pentru fiecare boală în parte;
experienţa este restrânsă şi este recomandat ca transplantul în
aceste boli să fie făcut într-un centru cu experienţă)
- scleroza multiplă
- scleroza sistemică
- lupus eritematos sistemic
- boala Crohn
- artrită reumatoidă
- vasculită
- polimiozită-dermatomiozjtă

Contraindicatii ale transplantului de celule stern hematopoietice

Sunt considerate următoarele (nu reprezintă contraindicaţii abso-
lute la tratament, standard, dar trebuie evaluate corect Înainte de
transplant):
1. fnfectii
,
a. Sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) sau anumite boli
grave, care pun viaţa in pericol, care apar la persoanele cu HIV pozitiv.
b. Infecţii sjstemice sau necontrolate, inclusiv sepsis.
c. Hepatite virale B, C active în momentul începerii transplanturui
2. Condiţii medicale grave care nu pot fi corectate, care
limitează condiţia de viaţă a pacientului (IK <70%)
3. Insuficientă de organ severă sau în stadiu final: diabet zaha-
rat cu leziuni organice severe, boală pulmonară severă ireversibilă,
boală hepatică severă ireversibilă, boală renală ireversibilă severă.
4. Leziuni ireversibile, grave ale creierului.
5. Fumatul activ
Pacientul trebuie să fie compfiant la manevrele şi procedurile
medicale. Fiecare caz trebuie evaluat psihologic şi/sau psihiatric
pentru a da consimţământul în cunoştinţă de cauză. Pacientul trebuie

226
 evaluat psihiatric pentru depresie semnificativă sau afte afecţiuni
psihiatrice care nu pot fi controlate şi care se pot agrava în condiţii
de izolare post procedură de transplant.
Este necesar ca fiecare pacient să beneficieze de sprijinul pentru
îngrijire a unei persoane în momentul externării, să dispună de
mijloacele financiare suficiente pentru a achiziţiona medicamente post-
transplant Sunt excluşi pacienţii cu istoric de nonaderenţa fa tratament.

Contraindicatii universale
- Boala limfoproliferativă posttranspfant (PTLD), cu excepţia
cazului in care este demonstrată lipsa unei boli active (PET negativ)
... Potential de reabilitare limitat ireversibil
'
... Vârsta peste 75 ani sau pacienţii >60 ani cu indice de comor-
biditate >4
- Starea de graviditate sau test pozitiv pentru beta HCG in cazuJ
pacientelor premenopauză

Bibliografie selectivă:
1. Apperley J, Carreras E, GJuckman EJ Masszi T. Haemato--
poietic stern cell transpfantation. The EBMT Handbook, 2012, 6 th
edition.
2. Blaes AH et al. Positron emission tomography scanning în the
setting of post-transplant lymphoproHferative disorders. Clin Trans-
plant. 2009 Nov-Dec;23(6):794-9.
3. Khedmat H. EarJy onset post transpfantatîon lymphoprolife-
rative disorders: analysis of internaţional data from 5 studies. Ann
Transplant. 2009;14(3):74-7.
4. Maziarz R, Slater S. Blood and marrow transplant handbook,
Springer 2011.
5. Navneet S., Stephanie H., Paul A. et af. lndications for Autolo-
gous and Allogeneic Hematopoietic Cell Transpfantation: Guidefines
from the American Society for Bfood and Marrow Transprantation.
Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1863e1869.
6. Sureda A. lndication for aHo and auto-SCT for hematofogical
disease, solide tumours and immune disorders: current practice în
Europe, 2015; BMT 50, 1037-1056.

227
 CONSTANTE BIOLOGICE

VSH 0-30 mm/1 h

HEMOLEUCOGRAMA NORMALĂ
Hb 12-15 g/dl la femei, 13-17 g/dl la bărbat
Ht 40-45% la femei, 40-54% la bărbat
Număr hematii 4,5-5,5 milioane/microl
VEM 85-95 microni3
CHEM 31-36 g/dl
HEM 27-32 pg
Reticulocite 0,5-2%
3
Leucocite 4.000-1 O.OOO/mm
Formula leucocitară: NS 0-20% (0-2.000/mm ), S 30-75%
3

3
(2.000-7.500/mm 3), Ea 0-7% (50-350/mm3), 8 0-1% (10=100/mm ),
Ly 19-40% (1.500-4.000/mm 3), Mn 2-10% (200-1.000/mm3)
3
Trombocite 150.000-400.000/mm

MEDULOGRAMA NORMALĂ
Raport G/E 3/1
Seria granulocitară 50.-70%
Mbl<3%
Pr<5%
Mc 5-20%
Mtc 5-20%
NS şi S 10-25%
Ea şi Ba<4%
Seria eritroblastică 10-30%
Seria megakariocitară O, 1-0,4%
Limfocite 10-20%
Plasmocite < 4%
Monocite şi macrofage < 2%

SIDEREMfE 70-150 microg/df

CTLF 250-400 microg/dl
SATURATfA TRANSFERINEI 30%
'
FERITINA SERICĂ 50-250 microg/1

228
 FOLAŢI SERICI 5-20 ng/dl

VITAMINA 812 200-900 pg/dl

ELECTROFOREZA DE HEMOGLOBf NĂ
Hb A1 > 95%
Hb A2 1,5-3,5%
Hb F < 2%

FJBRf NOGEN 200-400 mg/dl

CREATININA SERICĂ 0,5-1,2 MG/DL

ALAT 15-40 U 1/1

ASAT 11-47 Ul/I

BILIRUBINA TOTALĂ 0,2-1,3 mg/dl

BILIRUBINA DIRECTĂ 0,2 mg/dl
BILIRUBINA INDIRECTĂ 0,8 mg/df

FOSFATAZA ALCALINĂ 40-120 Ul/I

ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

Proteine totale 6,5-8,5 g/dl
Albumine 50-60%
Alpha 1 globuline 3-4%
Alpha 2 globuline 9-11 %
Betaglobuline 12-14%
Gamaglobuline 15-18%

IMUNOELECTROFOREZA
lgG 800-1800 mg/dl (100-220 Ul)
lgA 80-300 mg/dl (60-210 Ul)
lgM 50-150 mg/dl (60-200 Ul)

BETA2 MJCROGLOBILINA 0,9 - 2,0 mg/I

Lanţuri uşoare libere tip K: 3,3--19,4 mg/L

229
Lanţuri uşoare libere tip A: 5,7-26,3 mg/L
Raport K/Ă- 0,26 -1165

LDHseric 135-225 U/1

GLICEMIA 65-11 O mg/dl

CALCEMIA 8,9-10,3 mg/dl

CALCIU IONIZAT 4,6-5, 1 mg/dl

ACID URIC SERIC 4-7 mg/dl

LDH SERIC 90-220 Ul/I

TIMP DE SÂNGERARE 3-5 min

Pt (timp de protrombină) 12-16 sec

aPTT (timp de tromboplastină parţială activată) 25-30 sec

230
 CUPRINS

fntrod ucere ......................................................................................... 5

I. ANEMIILE ....................................................................................... 7
1. Generalităti .......................................................................... 7
'
2. Anemia feriprivă ................................................................ 12
3. Anemia cronică simplă ...................................................... 23
4. Beta-talasemia majoră (Anemia Cooley) .......................... 27
5. Anemiile megalobfastice ................................................... 32
6. Anemia Biermer ................................................................ 40
7. Anemiile hemolitice - generalităţi ....................................... 46
8. Anemia hemoritică autoimună (AHAI) ............................... 49

li. APLAZIA MEDULARĂ ................................................................. 54

III. LEUCEMII ACUTE ...................................................................... 65

IV. NEOPLAZIILE MIELOPROUFERATIVE CRONICE .................. 87

1. Leucemia mieloidă cronică ................................................ 88
2. Policitemia vera ............................................................... 101
3. Trombocitemia esenţială (hemoragică) ........................... 107
4. Metaplazia mieloidă cu mielofibroză ............................... 112

V. SINDROAME UMFOPROUFERATfVE CRONICE ................... 122

1. Leucemia fimfocitară cronică ........................................... 126
2. Limfomul Hodgkin ........................................................... 140
3. Limfoame maligne nonHodgkiniene ................................ 156
4. Mielomul multiplu ............................................................ 184

Vf. SINDROAME HEMORAGI PARE .............................................. 203

VIL TRANSPLANTUL MEDULAR- NOŢIUNI GENERALE ........... 216

231