Implicațiile epidemiologice ale variației antigenice naturale ale virusului gripei tip A

Variația antigenica se refera la mecanismul prin care un agent infecțios își alterează
structurile de la suprafața pentru a evita răspunsul imun al gazdei. Aceasta variație nu numai ca
permite patogenului sa evite răspunsul imun in organismul gazda, dar si reinfectarea
organismelor infectate anterior variației antigenice. Imunitatea la reinfectare se bazează pe
recunoașterea antigenelor patogenilor care sunt in “memorate” in imunitatea dobândita. Daca
antigenul principal al patogenului poate fi alterat , patogenul poate la rândul lui sa reinfecteze o
gazda, prin evitarea răspunsului imunității dobândite. Variația antigenica se poate realiza prin
modificarea unei varietăți de molecule de pe suprafața antigenului. Rezultatul acestor fenomene
face ca o populație de patogeni aparent homogena prezinta patogeni cu caractere heterogene.
Multe din proteinele care induc variația antigenica sunt in strânsă legătura cu virulenta
patogenului.(van der Woude and Bäumler, 2004)

Virusul gripal face parte din familia Orthomyxoviridae, in care exista 4 tipuri, însă de
interes medical sunt doar 3: virusul gripal tip A, v. gripal B si v. gripal C. Virusul gripal (numit
generic “gripal” ) tip A prezinta 8 segmente de genom. Anvelopa sa conține doua glicoproteine,
hemaglutinina si neuroaminidaza, care proemina ca spiculi. Hemaglutinina funcționează ca
ligand la receptori celulari care conțin acid sialic. Neuroaminidaza rupe resturile de acid sialic din
moleculele glicoproteice ale mucusului si glicocalixului eucariot; este deci o sialidaza. Astfel are
3 funcții importante: (1) lichefiază mucusul de înveliș al epiteliului respirator si deschide accesul
virionilor gripali spre receptorii celulari, (2) facilitează eliberarea virionilor de pe suprafața
celulelor după morfogeneza prin înmugurirea membrane citoplasmatice, (3) previne
autoagregarea virionilor prin resturile de acid sialic din anvelopa. (DUMITRU T. BUIUC, 2003)

In funcție de tipul de hemaglutinina sau neuroaminidaza se permite clasificare virusului

gripal de tip A in mai multe subtipuri. Exista 18 tipuri cunoscute de hemaglutinina si 11 tipuri
cunoscute de neuroaminidaza. Astfel exista 198 de combinații posibile intre tipurile de
hemaglutinina si tipurile de neuroaminidaza.(Tong et al., 2013; Influenza Type A Viruses, 2017)
 Variația antigenica la virusul de tip A este de doua feluri:

1. Variația antigenica minora. Se refera la anumite mutații ale genelor care codifica
glicoproteinele de suprafața. Prin urmare hemaglutinina si neuroaminidaza vor fi doar
parțial recunoscute de sistemul imun. Astfel un organism anterior imun probabil va fi
reinfectat de același patogen mutant.
2. Variația antigenica majora. Este caracterizata de reasortări genomice intre subtipurile
virusului de tip A. Aceste reasortări apar când doua subtipuri infectează aceeași celula.
Virusul rezultat va avea o hemaglutinina si/sau o neuroaminidaza complet noi, care deși
este parte din grupul de tip A, va declanșa un răspuns imun întotdeauna. Ca rezultat, se
declanșează o răspândire violenta, posibil pandemica a noii variante.

Virusul de tip A poate afecta atât oameni cat si animale, de aici venind potențialul mărit
de variație antigenica.

Variația antigenica a virusului de tip A se considera a fi responsabila de crearea

subtipurilor care au dus la numeroase epidemii de-a lungul timpului. In momentul de fata, exista
destule variante ale Virusului gripal de tip A care circula in diferite zone ale planetei, si sunt
considerate epidemice. De asemenea variația antigenica naturala duce si la dezvoltarea
epidemiilor spre pandemii grave. In 1918-1919, gripa „spaniola”(o varianta de H1N1) a cauzat
moartea a 50-100000000 de oameni. In 2009 o alta varianta de H1N1 a fost considerata drept
pericol de pandemie. Intre 1957 si 1958, varianta a H2N2, gripa „asiatica” a cauzat intre 1 si 4
milioane de morți. H3N3, care a evoluat din H2N2, a cauzat intre 1968 si 1969 moartea a 750000
de oameni. Majoritatea tulpinilor circulante in ultimii 100 de ani se considera ca ar fi originare
din tulpina de H1N1 responsabila de gripa spaniola. Astfel se observa efectele grave asupra
oamenilor, precum si animalelor (in cazul tulpinilor cu infectivitate si efecte asupra animalelor), a
variației antigenice care permite reinfectarea unei populații.

Se considera ca epidemiile cu virusul gripal de tip A se succed la intervale de 2-3 ani, iar
pandemiile la intervale de 10-40 ani. (DUMITRU T. BUIUC, 2003)

Virusul gripal de tip A suferă mutații frecvente la nivelul hemaglutininei si

neuroaminidazei prin procesul numit „antigenic drift”. Majoritatea anticorpilor împotriva
hemaglutininei si neuroaminidazei sunt țintiți spre epitopii hipervariabili si nu spre cei conservați
in diferitele subtipuri ale tipului A. In prezent se lucrează la dezvoltarea unor vaccinuri universale
care sa permită dezvoltarea de anticorpi care sa recunoască întocmai epitopii conservați, care se
păstrează in urma mutațiilor. Obiectivele acestor vaccinuri reprezintă schimbarea țintei
anticorpilor umani de la epitopii imunodominanți si variabili la cei subdominanți si mai puțin
variabili, sau conservați funcțional. Atingerea acestor obiective necesita insa o mai buna
intelegere a structurii hemaglutininei si neuroaminidazei precum si modului in care se
organizează răspunsul imun al anticorpilor umani in funcție de ierarhia imunodominanței. (Zost
et al., 2019)

O caracteristica interesanta a răspunsului imun la oameni in raport cu virusul gripal s-a

observat in mai multe studii in ultimii 50 ani. Anticorpii formați după infecția primara sunt
specifici pe tulpina responsabila, pe când anticorpii rezultați infecției secundare in urma unei alte
tulpini sunt mai puțin specifici si mai mult „cross-reactive”. Diferite studii sugerează ca
expunerile sezoniere succesive la H1N1 au influențat specificitatea fina a anticorpilor eliberați
împotriva tulpinii H1N1 din 2009, considerata pandemica. S-au observat de asemenea diferențe
intre efectivitatea anticorpilor in funcție de vârsta intre 2013 si 2014 când o tulpina de H1N1 a
dobândit o mutație ce a dus la o răspândire pandemica, însă epitopul mutant era țintit in mod
preferențial de anticorpii produși de către persoane de vârsta mijlocie, iar ca urmare s-a observat
o distribuție disproporționata a bolii in populație. Într-un studiu s-a putut observa corelația dintre
expunerea in copilărie la doua variante diferite, grupul 1 sau grupul 2, de hemaglutinina si
expunerea ulterioara la H5N1 si H7N9. Astfel, copiii expuși la grupul 1 apar ca fiind protejați in
fata infecției cu H5N1 însă susceptibili la H7N9, iar copiii expuși la grupul 2, apar ca fiind
protejați de H7N9 însă vulnerabili la H5N1. (Gostic et al., 2016)

Actualmente, vaccinurile antigripale, fabricate in fiecare an in urma recomandărilor OMS,

sunt eficiente numai in măsura in care adresează subtulpina sau subtulpinele specifice acelui an.
Ca urmare, procesul este considerat scump, si nu cu o eficienta teribila. Mecanismele care sunt
responsabile de efectele descrise mai sus nu sunt pe deplin înțelese, însă cercetările actuale se
concretizează si pe elucidarea acestora in speranța de a dezvolta noi strategii de fabricare, mai
eficiente si care sa tina cont in mai mare măsura de variația antigenica a virusului gripal de tip A.
DUMITRU T. BUIUC (2003) MICROBIOLOGIE SPECIALA. Iasi: Editura “Gr. T. Popa” Iasi.

Gostic, K. M. et al. (2016) Potent protection against H5N1 and H7N9 influenza via childhood
hemagglutinin imprinting. Available at: http://science.sciencemag.org/.

Influenza Type A Viruses (2017) Centers for Disease Control and Prevention, National Center for
Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD). Available at:
https://www.cdc.gov/flu/avianflu/influenza-a-virus-subtypes.htm (Accessed: January 12, 2021).

Tong, S. et al. (2013) “New World Bats Harbor Diverse Influenza A Viruses,” PLoS Pathogens, 9(10). doi:
10.1371/journal.ppat.1003657.

van der Woude, M. W. and Bäumler, A. J. (2004) “Phase and antigenic variation in bacteria,” Clinical
Microbiology Reviews, pp. 581–611. doi: 10.1128/CMR.17.3.581-611.2004.

Zost, S. J. et al. (2019) “Immunodominance and antigenic variation of influenza virus hemagglutinin:
implications for design of universal vaccine immunogens,” The Journal of Infectious Diseases, 219, pp.
s38–s45. doi: 10.1093/infdis/jiy696/5236836.