Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(3): 130-137.

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Artigo de Reviso

Novos Inibidores da Trombina: Qual o Estado Atual das Pesquisas?

Maria Fernanda Zuliani Mauro1, Ricardo Wang1, Salvador Andr B. Cristvo1, Adnan Ali Salman1, Joo Batista de Oliveira1, Jos Armando Mangione1

RESUMO Considerando o papel fundamental da trombina na formao do trombo, muitas estratgias para preveno e tratamento de eventos tromboemblicos tm se concentrado na inibio de sua gerao ou no bloqueio de sua atividade. inequvoca a eficcia dos atuais anticoagulantes no tratamento e preveno do tromboembolismo, porm esto associados a problemas bem documentados que limitam sua utilizao, e que tornaram necessria a busca pelo anticoagulante ideal. Como anticoagulante ideal considera-se aquele que se mostre efetivo na preveno e no tratamento de eventos tromboemblicos, seguro quando utilizado juntamente com terapia fibrinoltica ou com antagonistas de GPIIb/IIIa em pacientes com doenas coronarianas agudas, que possa ser administrado uma ou duas vezes ao dia, em regime de dosagem padronizado, em formulao oral ou parenteral, e sem necessidade de monitorao rotineira da coagulao. Esta busca gerou vrios agentes que, em conjunto, so capazes de atingir praticamente todas as etapas na via da coagulao. So inibidores do complexo fator VIIa/fatores teciduais, inibidores do fator IXa, inibidores do fator Xa diretos e dependentes da antitrombina, agentes intensificadores da via anticoagulante da protena C e inibidores diretos da trombina (IDTs), que inibem a atividade da trombina. Dos novos agentes, trs IDTs (hirudina, bivalirudina, e argatroban) e o pentassacardeo Fondaparinux foram aprovados para uso clnico. Outros trs novos agentes - APC, TFPI, e ximelagatrana, um IDT oral, foram avaliados em estudos de fase III. O mecanismo de ao, as propriedades e os estudos em que esto envolvidos sero revisados neste artigo. DESCRITORES: Trombina, antagonistas & inibidores. Anticoagulantes. Heparina. Varfarina. Hirudina.

SUMMARY New Thrombin Inhibitors: What is the Current Research Status? Many strategies have been focusing the inhibition of the generation or blocking of thrombin activity in treating and preventing thrombolic events, since thrombin plays a key role in thrombus formation. The efficacy of medications currently available is inequivocal for the treatment and prevention of thrombolic events. However, as their use is still faced by limitations, the search for the ideal anticoagulant is made necessary for specific properties such as: safe when administered with thrombolytic therapy or GP IIb/IIIa inhibitors in patients with acute coronary syndromes, effective when administrated once or twice a day, through oral or intravenous formulation, and with no need for routine anticoagulation tests measurements. That search has generated many agents; together they have the abilility to block practically every step in the coagulation cascade. They are inhibitors of tissue l/VIIa factors complex, direct or antithrombin dependent Factor Xa inhibitors, agents that intensify protein C anticoagulant pathway and direct thrombin inhibitors (DTIs). Three of those new agents hirudin, bivalirudin and argatroban and the pentassacaride Fondaparinux have been approved for clinical use. Three other new agents APC, TFPI and ximelagatran, an oral DTI, have been analyzed in phase III studies. The present paper will review those studies, as well action mechanism,and properties of those drugs. DESCRIPTORS: Thrombin, antagonists & inhibitors. Anticoagulants. Heparin. Warfarin. Hirudin.

TROMBOGNESE E TROMBINA O sistema de coagulao consiste em uma srie de reaes coordenadas e em cascata, envolvendo

Hospital Beneficncia Portuguesa - So Paulo, SP. Correspondncia: Dra. Maria Fernanda Zuliani Mauro. Rua Maestro Cardim, 769 1ss, sala 71, Bl. 1 - CEP 01323-900 - Paraso - So Paulo - SP. E-mail: fzuliani@uol.com.br Recebido em 15/01/2005 Aceito em 03/08/2005 130

protenas plasmticas especficas e clulas sangneas que culminam na formao de um cogulo insolvel1. A trombina o mediador comum final, tanto da via intrnseca como da extrnseca da coagulao (Figura 1): precipita a ativao plaquetria, assim como a produo dos fatores V, VIII e IX, alm de promover a mediao da clivagem proteoltica de fibrinognio at fibrina. Em seguida, liga-se fibrina, na qual permanece ativa e protegida da inativao pela antitrombina. Em conseqncia, o trombo funciona como reservatrio de trombina ativa.

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Figura 1 - Cascata da coagulao.

Considerando seu papel fundamental na formao do trombo, muitas estratgias para preveno e tratamento de eventos tromboemblicos tm se concentrado na inibio da gerao de trombina ou no bloqueio de sua atividade, atravs tambm das trs principais vias inibitrias da coagulao: via anticoagulante da protena C, inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e antitrombina. Entre os anticoagulantes desenvolvidos, antagonistas da vitamina K (principalmente varfarina) e heparina vm sendo clinicamente utilizados h aproximadamente 50 anos, sendo inequvoca sua eficcia no tratamento e preveno do tromboembolismo, porm associados a diversos problemas documentados que limitam sua utilidade2, e que tornaram necessria a busca por novos e aperfeioados agentes.

LIMITAES DOS ANTICOAGULANTES ESTABELECIDOS Varfarina Administrada por via oral, mediada por fatores da coagulao dependentes da vitamina K e, conseqentemente, variaes alimentares na ingesto dessa vitamina podem causar alteraes em seu efeito anticoagulante. Alm disso, devido variabilidade na afinidade por seu receptor heptico, apresenta amplas interaes com agentes farmacolgicos simultaneamente administrados, necessitando ser regularmente monitorada e sua dose ajustada para assegurar uma ao anticoagulante dentro da faixa teraputica indicada, o que aumenta o custo e
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a complexidade do tratamento. Inicia lentamente sua ao, o que requer a utilizao inicial de outro frmaco quando se necessita de um efeito anticoagulante rpido, e apresenta longa meia-vida plasmtica3. Heparina no-fracionada (HNF) Age pela ativao da antitrombina que, por sua vez, inibe trombina e fator Xa4. Apresenta heterogeneidade em seu peso molecular, no efeito anticoagulante e nas propriedades farmacocinticas. Alm disso, ligase inespecificamente s protenas plasmticas o que limita a quantidade de HNF disponvel para interagir com antitrombina , aos macrfagos hepticos resultando em eliminao dose-dependente , aos osteoblastos e osteoclastos o que pode resultar em ostoeoporose induzida por heparina e ao fator plaquetrio 4 o que pode causar trombocitopenia induzida por heparina (TIH)4. Assim, do mesmo modo que a varfarina, HNF tem uma relao de dose-resposta varivel, alm de uma janela teraputica estreita, implicando na necessidade de freqente monitorao da coagulao. Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM) So derivadas de HNF por degradao qumica ou enzimtica. Com peso molecular tambm heterogneo, sua principal vantagem em comparao HNF decorre de uma diminuio na ligao s protenas plasmticas e s plaquetas5. Isso resulta em um efeito anticoagulante mais previsvel, permitindo que HBPMs sejam administradas sem monitorao rotineira da coagulao. Contudo, em decorrncia de seu modo de ao dependente da antitrombina, as HBPMs, assim como HNF, no podem inativar trombina ligada fibrina ou fator Xa ligado s plaquetas ativadas no interior do trombo.

NOVOS ANTICOAGULANTES SITUAO ATUAL E PESQUISAS FUTURAS A busca pelo anticoagulante ideal gerou vrios agentes que, em conjunto, so capazes de atingir praticamente todas as etapas na via da coagulao: Inibidores do complexo FVIIa/ fator tecidual inibem o incio da coagulao; inibidores de FIXa, inibidores do fator Xa diretos e dependentes da antitrombina, e agentes intensificadores da via anticoagulante da protena C inibem a gerao de trombina; enquanto inibidores diretos da trombina (IDTs) inibem tanto a gerao como a atividade da trombina (Tabela 1). Alguns j foram aprovados para uso clnico, enquanto APC e alguns dos IDTs foram avaliados em estudos de fase III (Tabela 2). 1. Inibidores do fator Xa

1.1. TAP e Antistasina

Esto disponibilizados em forma recombinante, mas no foram ainda submetidos avaliao clnica. Ambos so inibidores altamente potentes e especficos do fator Xa.

1.2. DX 9065a
um inibidor do fator Xa sinttico, com biodisponibilidade oral6; atualmente est em processo de avaliao de fase II em pacientes com angina instvel, e em pacientes submetidos cirurgia de joelho.

1.3. Pentassacardeo sinttico (Fondaparinux)

Assim como a HNF, pertence categoria dos inibidores indiretos da trombina, porque requer a presena da antitrombina III para exercer sua ao inibitria. Foi desenvolvido para aumentar sua afinidade pela anti-

TABELA 1 Novos anticoagulantes em desenvolvimento clnico

Etapa na coagulao Incio Via de coagulao FVIIa/fator tecidual Anticoagulante Inibidores da via do fator tecidual: TFPI; inibidores do fator VIIa; anticorpos monoclonais antifator tecidual FIX Inibidores do fator IXa: Inibidores do fator IXa; anticorpos monoclonais antifator IXa Via da protena C: APC; trombomodulina Inibidores do fator Xa: Fondaparinux; TAP; antistasina; DX 9065a Inibidores diretos da trombina: Melagatrana (forma ativa de ximelagatrana); Hirudina; Bivalirudina; Argatrobana

Gerao de trombina

FX

FXIa FVIIIa FXa FVa

Atividade da trombina

FIIa (trombina)

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trombina, e possui maior atividade inibitria contra o fator Xa do que HNF ou HBPM7. Depois da injeo subcutnea quase 100% biodisponvel, com meiavida plasmtica de aproximadamente 15h, permitindo a injeo uma vez ao dia. Comea sua ao rapidamente e concentraes de pico so atingidas aproximadamente 2h aps a injeo subcutnea. No necessita de controle de TTPa. No metabolizado, sendo eliminado inalterado na urina, devendo ser usado com cautela em pacientes com insuficincia renal. No se liga ao fator plaquetrio 4, e por isso tem menor probabilidade de induzir trombocitopenia. Em estudos clnicos para doena coronria foi avaliado no PENTALYSE (Pentasaccharide as an Adjunct to Fibrinolysis in ST-Elevation Acute Myocardial Infarction)8, em pacientes com IAM tratados concomitantemente com aspirina e alteplase e randomizados para 3 doses distintas de fondaparinux subcutneo ou HNF endovenosa por 48-72h, onde no se observou diferena significativa no fluxo TIMI 3 aos 90 minutos, porm com uma tendncia favorvel ao fondaparinux de menor taxa de reocluso da artria culpada, aos 5 e 7 dias, nos pacientes no submetidos ICP (0,9% vs 7,0% p=0,065), e menor taxa de revascularizao aos 30 dias (39% vs 51% p=0,054). As complicaes hemorrgicas graves foram similares. No PENTUA (The Pentasaccharide in Unstable Angina)9, um estudo de fase II, o polissacardeo foi comparado enoxaparina em pacientes com Sndrome Coronria Aguda (SCA) sem elevao do segmento ST. No houve significncia estatstica em relao ao desfecho

primrio do composto bito, IAM ou isquemia recorrente. A menor taxa de eventos foi observada na dosagem de 2,5mg de fondaparinux, dose que ser avaliada em novos estudos. 2. Inibidores do fator IXa Foram desenvolvidos anticorpos monoclonais antifatorIX/fatorIXa10, contudo, embora essas abordagens paream ser promissoras, ainda no foram avaliadas em experimentos clnicos. 3. Moduladores da via da protena C APC um anticoagulante de ocorrncia natural gerado atravs da ativao de protena C pelo complexo trombina/trombomodulina. Foi demonstrado que uma forma de APC derivada do plasma eficaz em pacientes com sepse (Tabela 2)11. 4. Inibidores da via do complexo fator VIIa/fator tecidual Considerando que o complexo fator VIIa/fator tecidual est envolvido no incio da coagulao (Tabela 1), uma estratgia para o desenvolvimento de novos agentes anticoagulantes consiste em inibir sua via, mediante a inibio do fator tecidual, do fator VIIa ou do complexo fator VIIa/fator tecidual. O complexo fator VIIa/fator tecidual inibido por TFPI, um anticoagulante de ocorrncia natural dependente do fator Xa12. TFPI recombinante mostrou-se promissor em estudos pr-clnicos 12, estando em processo de avaliao em pacientes com sepse (Tabela 2).

TABELA 2 Situao dos novos anticoagulantes atualmente em desenvolvimento clnico

Alvo no sistema de coagulao Fator VIIa/fator tecidual Fator Va/fator VIIIa Fator Xa Droga TFPI APC Pentassacardeo Via de administrao intravenosa subcutnea oral intravenosa intravenosa intravenosa intravenosa intravenosa Situao Fase III Fase III Fase III Fase II Fase II aprovada aprovada Fase II aprovada Fase III Indicao Sepse Sepse Tromboprofilaxia em artroplastia eletiva do quadril ou joelho; tratamento de TEV doenas coronarianas agudas Tromboprofilaxia em artroplastia eletiva Trombocitopenia induzida por heparina Intervenes coronarianas percutneas Tromblise coronariana Trombocitopenia induzida por heparina Preveno do TEV em substituio eletiva de quadril ou joelho; tratamento e preveno secundria de TEV; preveno de AVC em fibrilao atrial Isquemia coronariana aguda
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Fator Xa/trombina Trombina

SNAC/heparina Hirudina Bivalirudina Argatrobana Ximelagatrana

oral

Fase III

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5. Inibidores diretos da trombina (IDTs) Agentes podem inativar de forma indireta a trombina, ao ativar seus inibidores naturalmente ocorrentes, ou de forma direta, ao se ligar trombina e prevenir sua interao com substratos. Uma vantagem dos IDTs resulta de seu modo de ao independente da antitrombina, o que lhes permite inativar tanto a trombina livre, como a ligada fibrina. Alm disso, ao contrrio da HNF, IDTs no se ligam s protenas plasmticas, resultando num efeito anticoagulante mais previsvel e no so neutralizados pelo fator 4 plaquetrio, assim no representando risco de TIH, sendo considerados alternativas teraputicas nestes casos. Podem ser divididos em agentes que se ligam de modo bivalente trombina (no exostio 1, stio de reconhecimento do substrato, e no stio ativo), e naqueles que se ligam univalentemente apenas ao stio ativo da trombina.

dial Infarction)15 e GUSTO IIb (The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries)16, nos quais demonstrou melhores ndices de patncia coronariana e reduo do composto bito/IAM aos 30 dias, principalmente quando associada estreptoquinase (8,6% x 14,4%, p<0,005), porm sem evidncia de superioridade em desfechos clnicos nos estudos TIMI 9B (Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction 9B)17 e HIT-4 (Hirudin for the Improvement of Thrombolysis)18, mas com diminuio na taxa de sangramentos maiores quando comparado aos estudos TIMI anteriores.
O estudo HELVETICA19 avaliou a hirudina versus HNF em preveno de reestenose aps angioplastia convencional, concluindo que hirudina est associada baixa taxa de eventos cardacos precoces, porm no apresenta benefcios clnicos ou angiogrficos em longo prazo. Nas SCA sem elevao de ST em indivduos submetidos interveno coronria percutnea (ICP) precoce, a hirudina pode ser mais efetiva que a HNF em reduzir a incidncia de complicaes isqumicas, como demonstrado no estudo OASIS II (PCI precoce)20 - Tabela 3. Em 2003, a hirudina foi avaliada em combinao com IGPIIb/IIIa (abciximab, tirofiban ou eptifibatide), durante ICP em pacientes com TIH. No houve eventos tromboemblicos agudos durante os procedimentos ou at 2 semanas aps os mesmos, concluindo-se que a terapia combinada com IDT e IGPIIb/IIIa parece ser uma estratgia de anticoagulao efetiva para ICP em pacientes com TIH21, finalidade pela qual foi aprovada na Amrica do Norte (Tabela 2). Quando empregada clinicamente, precisa de monitorao da coagulao (Tabela 4). Como ocorre com todos os IDTs, no existe antdoto para hirudina.

5.1. IDTs bivalentes 5.1.1. Hirudina

Hirudina um polipeptdeo com 65 aminocidos, originalmente isolada das glndulas salivares da sanguessuga medicinal, mas que atualmente pode ser obtida por tecnologia de DNA recombinante. Forma um complexo reversvel e muito compacto com trombina, resultando em inibio potente e especfica. Hirudina (desirudina-RevascTM) foi investigada na Europa, e lepirudina (RefludanTM) j est sendo comercializada nos Estados Unidos. Foi avaliada inicialmente como nova opo de tratamento para pacientes com TIH e trombose venosa profunda, como nos estudos HIT (Hirudin in Heparin-Induced Thrombocytopenia)13 e HAT (HeparinAssociated Thrombocytopenia Study)14, onde mostrou benefcios clnicos com diminuio de bito, amputao de membros ou complicaes tromboemblicas depois da confirmao diagnstica de TIH em pacientes em uso de HNF (9,9%x23%, p=0,014 no estudo HIT), com perfil de segurana em relao a sangramento e transfuso (32,7%x26%, p=0,6005). Paralelamente, foi comparada a HNF em associao com terapia fibrinoltica para Infarto Agudo do Miocrdio (IAM), nos estudos TIMI 5 (Thrombolysis in Myocar-

TABELA 3 OASIS II-PCI Precoce

Hirudina Heparina bito ou IAM 96h bito ou IAM 35d 6,4% 6,4% 21,4% 22,9% OR (95% CI) 0,30 (0,10-0,88) 0,25 (0,07-0,86)

TABELA 4 Comparao das necessidades de monitorao de terapias anticoagulantes

Anticoagulante Agentes estabelecidos Heparina HBPM Varfarina Novos agentes Ximelagatrana Pentassacardeo sinttico Bivalirudina
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Via de administrao intravenosa subcutnea / intravenosa oral oral intravenosa intravenosa

Requer monitorao de coagulao sim no sim no no no

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5.1.2. Bivalirudina (previamente conhecida como Hirulog) - Angiomax

um polipeptdeo semi-sinttico, contendo 20 aminocidos. Difere da hirudina por ser um inibidor de menor afinidade22, promovendo apenas inibio temporria da trombina. Sua meia-vida tambm mais curta e isso, juntamente com a inibio temporria, pode resultar em um perfil de segurana mais favorvel. Obteve aprovao da FDA (Food and Drug Administration), em dezembro de 2000, para uso em pacientes com angina instvel submetidos a intervenes coronarianas percutneas (Tabela 2). Em geral, parece ser bem tolerada, com porcentagens iguais ou inferiores de efeitos adversos quando comparada HNF23, mas como ocorre com hirudina, seu uso fica limitado pela necessidade de administrao parenteral. Desde 1995, vem sendo avaliada em estudos de interveno coronria percutnea, comparada HNF, em pacientes com angina instvel como nos estudos BAT (Bivalirudin Angioplasty Trial)24 e HAS (Hirulog Angioplasty Study)25, em IAM associada fibrinlise com estreptoquinase no estudo HERO-2 (The Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion Trial)26, associada ao uso de IGPIIb/IIIa na ICP nos estudos REPLACE-1 (Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events - Part 1)27 (piloto) e REPLACE 228, onde se revelou no estatisticamente inferior HNF em relao aos eventos cardacos adversos maiores aos 30 dias (p=NS) e apresentou menor incidncia de sangramento maior (4,1 vs 2,4 p<0,001). O ADESTstudy29 avaliou o uso da bivalirudina em ICP de pacientes uni e multiarteriais associada ao implante de stents eludos em Sirolimus, onde se concluiu que o uso da combinao seguro e com resultados favorveis intrahospitalares e aos 30 dias, havendo diferena estatisticamente significativa apenas para o evento IAM no Q (2,3 vs 5,3 para os multiarteriais p<0,01), sem significncia para sangramentos maiores e trombose dos stents. No subgrupo de diabticos, a bivalirudina tambm se mostrou segura e eficaz (sem significncia quando comparada aos no diabticos). Uma metaanlise30 de 4 estudos com bivalirudina versus HNF em ICP de diferentes subgrupos, num total de 11.638 pacientes, concluiu a superioridade da bivalirudina em todos os subgrupos (diabete mellitus, hipertenso arterial, insuficincia renal e idosos). Apesar de no apresentar diferena para o composto de bito, IAM e revascularizao, houve reduo significativa das taxas de sangramento maior (2,7% vs 5,8% p<0,001). Est em andamento o ACUITY trial (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy)31 que avaliar prospectivamente pacientes em SCA de moderado a alto risco, randomizados para HNF ou enoxaparina + IGPIIb/IIIa ou bivalirudina + IGPIIb/IIIa versus bivalirudina + IGPIIb/IIIa provisional, que sero submetidos a estudo hemodinmico em at 72 horas, seguido de interveno percutnea ou cirrgica. O ACUITY trial conside-

rado o maior estudo j realizado em pacientes com SCA submetidos a uma estratgia invasiva. Alm disso, avaliar a utilidade da bivalirudina em SCA, bem como ser um importante guia com relao necessidade da administrao e momento do IGPIIb/IIIa.

5.2. IDTS univalentes

So molculas pequenas, que se ligam apenas ao stio ativo da trombina, funcionando como inibidores potentes e competitivos da trombina in vitro. Todos se caracterizam pela meia-vida curta.

5.2.1. Argatroban (Novastan)

Tem alta seletividade para trombina, liga-se de forma rpida e reversvel e possui ampla janela teraputica, conseqentemente, exerce efeito anticoagulante mais previsvel que HNF ou hirudina, e tem melhor perfil de segurana. Foi aprovado pela FDA como alternativa para HNF e HBPM em pacientes com TIH (Tabela 2). Outras indicaes atualmente em investigao so no AVC isqumico e em pacientes com TIH submetidos ICP32. No uso como adjuvante terapia tromboltica em pacientes com IAM, foi avaliada em relao HNF nos estudos MINT33, onde apresentou maior taxa de TIMI grau 3 aos 90 minutos, somente nos pacientes com retardo maior que 3h do incio do IAM, associada ao tPA, e no ARGAMI-234, onde no apresentou benefcio adicional sobre a HNF. Em meta-anlise35 de 11 estudos que utilizaram Inibidores Diretos da Trombina em SCA, incluindo hirudina, bivalirudina, argatrobana, e os tambm IDT efegatrana e inogatrana,num total de 35.970 pacientes, concluiu-se que os IDT so superiores HNF na preveno de IAM em pacientes com SCA submetidos a ICP, com reduo do risco relativo de 32%, em bito ou IAM comparado com 6,6% do grupo da heparina (p<0,001).

5.2.2. Melagatrana (ExantaTM)

A ximelagatrana o primeiro novo anticoagulante de uso oral em 60 anos. um dipeptdeo que aps administrao rapidamente absorvido e convertido em sua forma ativa, atravs de dois metablitos intermedirios. A melagatrana a forma ativa dominante no plasma; sua concentrao mxima se d em 2 a 3 horas, e a eliminao ocorre principalmente por excreo renal (80%). No metabolizada pelo citocromo P450 no fgado e por isso no apresenta interaes significativas com outros medicamentos, e no h necessidade de ajuste de dose ou de monitorizao da coagulao, o que a diferencia da varfarina; porm exige monitoramento de enzimas hepticas devido ao efeito hepatotxico observado na fase II dos estudos aps o 12 dia de uso em 7,9% dos pacientes, com aumento da ALAT >3 vezes (pelo qual obteve o parecer negativo da FDA at o momento), apesar da reverso posterior mesmo sem suspenso da droga. A formulao de comprimidos para uso oral contm ximelagatrana
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e a injeo subcutnea contm melagatrana. A ximelagatrana est sendo avaliada em quatro reas diferentes: Preveno de tromboembolismo venoso em cirurgia eletiva de prtese de quadril ou joelho: Estudos METHRO II36 (de fase II) randomizada com dalteparina, e METHRO III37 estudo randomizado, duplo cego, com enoxaparina. Os resultados foram similares em relao a tromboembolismo venoso (TEV). Nos estudos EXULT A38 e EXULT B39, a ximelagatrana oral 36mg, duas vezes ao dia, iniciada no dia seguinte cirurgia eletiva de prtese total de joelho, proporciona eficcia superior varfarina. Tratamento e preveno secundria de longo prazo de tromboembolismo venoso (estudos THRIVE, I II III e IV40, nos quais avaliou-se a eficcia da dose de 48mg, duas vezes ao dia, de ximelagatrana por 6 a 9 dias, seguido por tratamento convencional com HNF e varfarina para o tratamento de TVP e tromboembolismo pulmonar). Preveno de AVC e outras complicaes tromboemblicas associadas fibrilao atrial no-valvular (Programa SPORTIF II, III,IV e V41, onde a dose fixa de 36mg, duas vezes ao dia, de ximelagatrana, em pacientes com FA em risco moderado a alto, obteve um resultado favorvel na comparao varfarina, alcanando o objetivo primrio de no inferioridade); Preveno de eventos cardiovasculares importantes aps IAM (Programa ESTEEM42: Estudo controlado com placebo, duplo cego, multicntrico, de direcionamento de dose, em pacientes com IAM ou IAM no Q recentes. No intervalo de 14 dias aps o evento, os pacientes foram randomizados para ximelagatrana oral nas doses de 24, 36, 48 e 60mg, duas vezes ao dia, ou placebo por 6 meses. Todos receberam AAS 160mg uma vez ao dia. A ximelagatrana reduziu significativamente o risco para o desfecho primrio de bito de qualquer causa, IAM no-fatal e isquemia grave recorrente de 16,3% para 12,7%, taxa de risco de 0,76, IC95% 0,590,98, p=0,036). So necessrios estudos confirmatrios de fase III para fornecimento de maiores evidncias acerca de benefcios clnicos importantes dos inibidores orais da trombina, como parte do tratamento de coronariopatias agudas e crnicas. AGRADECIMENTOS AstraZeneca, nas pessoas do Dr. Jos Eduardo Neves e Milene C. Coelho, pelos artigos e materiais enviados para consulta. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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