Sunteți pe pagina 1din 31

MC 5/29/2022

FARMACOLOGIA ASTMULui BRONȘIC

Epidemiologie
• Prevalenta crescuta in ultimii 60 ani
• In special la persoanele sub 18 ani
• 300 milioane de persoane afectate
• 7,4% din populatia SUA
• 10,5M consultații medicale/an
• 1,8M prezentări la UPU

1
MC 5/29/2022

Mecansimele inflamatorii ale AB

Mecansimele celulare ale AB

2
MC 5/29/2022

Model conceptual pentru imunopatogeneza AB

Fenotipuri diferite – patologie heterogenă


• Alegic (copilarie)
• Cu tendințe la exacerbare
• Extrinsec/intrinsec
• Sezonier
• Sensibil la aspirina
• Dependent de steroizi
• Cu debut la adult
• Post-viral
• Corelat cu obezitatea
Diferențe în tiparul expresiei genice la nivelul epiteliului căilor aeriene
FENOTIP AB
 cu LyT2 intens exprimat
eozinofilie în spută și sânge, teste cutanate pozitive, ↑ IgE, ↑ expresia genelor mucinei
50% din pacienți exprimă gene pentru periostin, CLCA1 (calcium-activated chloride channel
regulator), serpinB2 – gene care sunt upreglate de IL13 (citokina secretată de LyT2)
ICS ameliorează doar acest fenotip deci ½ din pacienți nu răspund la ICS
LEBRIKIZUMAB (anticorp anti IL13 – în studiu) mai eficient la pacienții cu niveluri crescute de periostin
 non LyT2/ LyT2 exprimat redus

3
MC 5/29/2022

Modalități de administrare
• https://www.youtube.com/watch?v=Zb2DFfHlQrY
• https://www.youtube.com/watch?v=A8WT5moNJ0I&feature=emb_ti
tle
• https://www.youtube.com/watch?v=bxC48vQEfZI
• https://www.youtube.com/watch?v=RkMuDvoXSTM
• https://www.youtube.com/watch?v=q_Nrzgj6mPE
• https://www.youtube.com/watch?time_continue=29&v=idjeYf9C5IU
&feature=emb_logo
• https://www.youtube.com/watch?v=9K3yL4vW6h0

hidroxifluoroalcan

4
MC 5/29/2022

Marimea particulelor:
 OPTIM: 2-5 μm
 Mai mari – raman in caile aeriene superioare
 Mai mici – sunt expirate
 ”tinerea respiratiei” 5 sec la sfarstul inspirului amelioreaza procentul care ajunge la nivel
pulmonar

Tratament farmacologic
I. Bronhodilatatoare (relievers)
1. Beta2 simpatomimetice
2. Metilxantine
3. Antimuscarinice
4. Noi clase
II. Antiinflamatoare (controllers)
III. Cromone
IV. Antagonisti ai mediatorilor
1. Antihistaminice
2. Antileucotriene
V. Terapii imunomodulatoare
VI. Noi medicamente

5
MC 5/29/2022

I.Bronhodilatatoare (relievers) – 1.Beta2 simpatomimetice


• Istoric: adrenalina, efedrina, isoproterenol
• FD: BD, scad exudarea, cresc transportul muco-ciliar

• SABA (efect maxim in 15 min, 4-6 administrari/zi): albuterol/salbutamol,


terbutalina, metaproterenol, pirbuterol
• pMDI pressured Metered Dose Inhalers/DPI
DPI Dry Powder Inhalers, nebulizare, oral
(albuterol/terbutalina – AB NOCTURN, RA crescute), sc (terbutalina)
• Cele mai utilizate în AB
• Se administrează la nevoie
• LABA
• 2 adm/zi: salmeterol, formoterol, arformoterol
• 1adm/zi: indacaterol, vilanterol, olodaterol, bambuterol (mai eficiente în
BPOC)

Efecte moleculare ale agoniștilor β2

6
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Beta2 simpatomimetice


MECANISM DE ACȚIUNE
• Efect direct: relaxarea musculaturii netede bronșice
• R sunt prezenți la nivelul mai multor tipuri de celule de la nivelul căilor aeriene → efecte
adiționale
• Efect indirect: inhibarea eliberării mediatorilor BC de la nivelul celulelor inflamatorii și a
Ach din terminațiile nv colinergice de la nivelul căilor aeriene (R β2 presinaptici)
• ↓eliberarea de mediatori de la nivel mastocitar
• Prevenția exudării plasmatice și a dezvoltării edemului după expunerea la H, LTD4, PgD2
• ↑ clearance muco-ciliar
• Efect antiinflamator (controversat) în special în inflamația acută dar nu și în cea cronică
• Desensibilizare rapidă a R de la nivelul macrofagelor, eozinofilelor și limfocitelor

Bronhodilatatoare (relievers) - Beta2 simpatomimetice


TOLERANȚA (tahifilaxia)

• Prin downreglare R
• Rapid la RA (tremor, tahicardie, metabolic)
• Nu se întâlnește la efectul BD ~ nr mare de R (min 10%)
• Se întâlnește la efectul bronhoprotector (efect indirect: activarea mastocitelor - BC la
adenozină, alergeni, exercițiu>> BC la histamină)
• Nu este influențată de CS

7
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Beta2 simpatomimetice

• LABA nu trebuie utilizați singuri cu CS pentru că nu tratează inflamația cronică și poate


crește riscul de exacerbări forțate
• COMBINAȚII: LABA+CS=fluticasone/salmeterol+budesonide/formoterol
• STEREOSELECTIVITATE:
• albuterolul este un amestec racemic
• izomerul R este cel activ pe R beta → levalbuterol
levalbuterol, izomerul S este inactiv
• Studiile clinice nu arată diferențe clinice deci diferența mare de preț nu este justificată
• POLIMORFISME GENETICE
• Aa din poziția 16 de la glicina la arginina (Gly16Arg), Gln27Glu
• Efecte (in vitro) referitoare la desensibilizarea R
• In vivo: răspunsuri variabile la LABA și SABA
• Arg16Arg versus Gly16Gly
• Răspuns redus la SABA dar diferențele sunt mici aî nu merită să identifici genotipul ADRβ2
• RA frecvente

8
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Beta2 simpatomimetice

• Tremor muscular (problematic la vârstnici)


• Tahicardie/palpitații prin efect VD periferic/stimulare directa Rβ2 de la nivel
atrial/stimularea Rβ1 miocardici la doze mari)
• HipoKemie (favorizează intrarea K în celule), în condiții de hipoxie poate crește
predispoziția de aritmii
• Hipoxemie (VD pulmonară în zonele pulmonare slab ventilate (anterior erau VC din cauza hipoxiei)
→ ↓ paO2 redusă și tranzitorie (< 5mmHg) → manifestări clinice ameliorate de
administrarea O2)
• Efecte metabolice (↑ AG liberi, insulina, glucoza, piruvatul, lactatul)

Bronhodilatatoare (relievers) - Beta2 simpatomimetice

SIGURANȚA PE TERMEN LUNG


• corelație între administrarea β2 agoniști (fenoterol) și creșterea numărului de decese
prin agravarea hipoxemiei și favorizarea aritmiilor
• SABA numai on demand (AB indus de alergeni și cu eozinofilie în spută): > 3
ori/săptamână +ICS
• LABA asociate cu risc de deces +ICS

9
MC 5/29/2022

I. Bronhodilatatoare (relievers) – 2. Metilxantine

EXEMPLE

• Teofilina – efect BD mai redus decat agoniști β2


• Aminofilina – sare a teofilinei
• Enprofilina
efect BD superior față de teofilină, efecte adverse mai reduse pt că nu
antagonizează R adenozinici
În AB sever și BPOC
• Doxofilina - antagonizează R adenozinici mai slab

10
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Metilxantine

MECANISME
1. Inhibarea PDE de tip neselectiv
2. Antagonizarea R adenozinici
3. Activarea histon-diacetilazei

Bronhodilatatoare (relievers) - Metilxantine


MECANISME
1. Inhibarea PDE de tip neselectiv
• Redusă la doze terapeutice
• Efectul AI este atins la doze mai mici decât cel pentru BD
• Izoenzime importante PDE3 (implicată în BC), PDE4 (izoforma predominantă
în celule inflamatorii: mastocite, E, PMN, Ly T, macrofage, celule epiteliale
implicată în eliberarea de citokine și chemokine), PDE5
• ROFLUMILAST – inhibitor selectiv PDE4 –reduce exacerbările în BPOC (RA:
diaree, grețuri, vărsături în special PDE4D)→ PDE4B (in special)
Eliberarea de IL10
Mediate • Efect antiinflamator
de PDE • Producția este scăzută în AB
Transcripție genică
• Prevenirea translocării NF-kB în nucleu cu reducerea expresiei genelor proinflamatorii
• La doze mari
Promovează apoptoza E (AB) și PMN (BPOC) in vitro

11
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Metilxantine

MECANISME
2. Antagonizarea R adenozinici
• La doze terapeutice
• Adenozina provoacă BC prin eliberarea de H și LT
• R A1 – RA: convulsii, aritmii cardiace
• R A2 - ↓proteinei an apopto ce Bcl-2
3. Activarea histon-diacetilazei
• Acetilarea histonelor este necesară pentru activarea transcripției genelor
inflamatorii
• Histon diacetilaza ↑efectele an inflamatorii ale GC

Efectele teofilinei la nivelul celulelor implicate în AB

12
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Metilxantine

EFECTE non-BD
• Efecte AI la doze < 10mg/dl
• Inhibă răspunsul tardiv la alergen
• ↓infiltrarea cu E și LyCD4+ la nivelul căilor aeriene după expunerea la
alergen
• BPOC: ↓ PMN din spută, ↓IL8, ↓ răspunsul chemotac c pentru
PMN
• In vitro ↑ răspunsul la GC și scade rezistența la GC

FACTORI CARE AFECTEAZĂ CLEARANCEul TEOFILINEI

13
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Metilxantine

INDICAȚII
• Iv in criză mai puțin eficient decât β2 agoniști (nebulizare)
• Pentru persoanele cu intoleranță la β2 agoniști/nu răspund
• Nu se adaugă de rutină alături de β2 agoniști (nu amplifică BD, ↑ RA)
• Controller
• În AB moderat persistent
• Mai puțin efectiv decât doze mici de ICS
• Se asociază cu ICS (efecte mai bune decât dublarea dozei de CS)
• AB: ICS + LABA e o combinație superioară (teofilina are avantajul prețului mai
redus)
• BPOC: ICS + antiAch e o combinație superioară

REACȚII ADVERSE ale TEOFILINEI

14
MC 5/29/2022

I.Bronhodilatatoare (relievers) – 3. Antimuscarinice


SAMA
• Ipratropium (MDI)
• 30-60 min latență, 3-4 ori/zi (persistă 6-8h)
LAMA
• Tiotropium (DPI, mininebulizator)
• Se leagă de toți R dar cuplarea e mai puternică cu M1 și M3 (selectivitate)
• Glicopironium
• Umeclidinium
• Aclidinium

Bronhodilatatoare (relievers) - Antimuscarinice

COMBINAȚII
SABA+SAMA (albuterol+ipratropium)
LABA+LAMA (indacaterol/glicopironium, vilanterol/umeclidinium,
olodaterol/tiotropium (1 dată/zi), formoterol/glicopironium,
formoterol/aclidinium (2 ori/zi)

de viitor
• BPOC: LABA+LAMA
• AB: LAMA+ICS+LABA budesonide/formoterol/glicopironium,
mometasona/indacaterol/glicopironium, fluticasone/umeclidinium/vilanterol

15
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) - Antimuscarinice

MECANISME
• Inhibă calea M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+ de la nivelul celulelor ms netede
bronșice și celulelor epiteliale
Factorii inflamatori TNFα stimulează sinteza de Ach

INDICAȚII
• mai puțin eficiente decât β2 agoniști
• AB: când este un control insuficient cu ICS/LABA
• Când β2 sau teofilina determină tremor deranjant, în special la
persoanele în vârstă
• BPOC: SUPERIOARE față de β2 agoniști → prima opțiune

Bronhodilatatoare (relievers) - Antimuscarinice

REACȚII ADVERSE
Rebound redus la oprirea medicației
RA sistemice reduse din cauza absorbției reduse (nu au efect asupra
clearancelui muco-ciliar efect mediat de PS – aspect benefic)
• Gust amar
• Glaucom (la pacienții în vârstă se preferă utilizarea unei piese bucale >
mască)
• BC paradoxală (nebulizare) datorată clorurii de benzalconiu
• Gură uscată (LAMA) – efect care dispare în timp
• Retenție urinară (pacienții în vârstă)

16
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) – NOI CLASE


• Terapie optimă actuală: AB – LABA, BPOC – LAMA
• Dificultăți în identificarea unor noi agenți: obținerea BD fără VD semnificativă

SULFAT de MAGNEZIU
Efect aditiv copii+ adulți cu AB sever
Iv/nebulizare+LABA → reduce nr de spitalizări/efect modest
RA: minore – înrosirea fetei, greață
Mg
Mg ic este scăzut la nivelul AB ~ HRB/ameliorarea simptomelor nu se corelează cu
conc plasmatică

Bronhodilatatoare (relievers) – NOI CLASE


POTASSIUM CHANNEL OPENERS
CROMAKALIN/LEVCROMAKALIN
Deschid canalele de K+ATP dependente în ms netedă → hiperpolarizare mb →
relaxare ms netedă
AB: rezultate dezamăgitoare
RA: hta, flushul limitează administarea orală
Deschiderea Ca2+ activated large conductance K+ channels (canale de K+
sensibile la modificari ale voltajului și Ca/gaze, lipide)
Sunt deschise și de β2 agoniști
Perspectiva de a fi mai bine tolerați
Inhibă producția de mucus și tuse → BPOC
Încă nu au ajuns în studiu pacienții cu boli respiratorii

17
MC 5/29/2022

Bronhodilatatoare (relievers) – NOI CLASE


ANALOGI VIP
• Se leagă de GPCR → Gs → AC-cAMP-PKA → BD (in vitro vitro)) + VD
• Legare de R VPAC1 și VPAC2
• Nu este eficient pentru că este rapid metabolizat (t1/2=2min)
• Există și compuși selectivi pe R VPAC2 (selectivi pe ms netedă)
• RO 25-1533 – efect BD rapid

BITTER TASTE RECEPTOR AGONIȘTI - Chinina, clorochina


• GPCR → TAS2R → BD chiar după desensibilizarea R β2
• Potență slabă
• ALTI: inhibitori de Rho kinaza (serin-
(serin-treonin Kinaze), inhibitori ai kinazei MLC

II. Antiinflamatoare (controllers) – GLUCOCORTICOIZI

BECLOMETAZONA dipropionid, CICLESONID (promedicament)


BUDESONID , FLUTICASON – efect crescut al primului pasaj → RA sistemice
scăzute
mometasone furoat
furoat,, triamcinolon
triamcinolon,, flunisolid
flunisolid,, hemih
hemihiidrat
diferențe de farmacocinetică
INDICAȚII:
• Sunt în prima linie de tratament în AB moderat (efecte sistemice scăzute în
administrarea inhalatorie)
• Nu sunt eficienți în BPOC (se utilizează doar la cei cu exacerbări frecvente)
• Sarcoidoză, afecțiuni pulmonare interstițiale, sdr pulmonar eozinofilic

18
MC 5/29/2022

Antiinflamatoare (controllers) – GLUCOCORTICOIZI


Inhalator
AB
 Prima linie, cand β2 agoniști > 2 ori/lună
 Maximum de beneficiu când < 400μg→2000 μg/zi la cei cu rezistență
BPOC
 Nu au efect AI în BPOC/fibroză chistică/bronșiectazie
 Rezistență explicată prin modificarea activității HDAC2 (histon diacetilaza) ca răspuns la stresul oxidativ

Sistemic
iv
 Dacă funcția pulmonară scade cu mai mult de 30%
 Hidrocortizonul (4mg/kg apoi 3 mg/kg la 6 ore) este un M preferat pentru că are cea mai rapidă instalare a
efectului (5-6 ore după administrare) comparativ cu prednisolonul (8h)/metilprednisolon
Oral Prednisonul, prednisolonul (30-40→60-80 mg/zi)/1-2 săptamâni în exacerbări/ doza se reduce treptat la 1
săptămână după ameliorare, se administrează dimineata
Inhalator Fluticason (2000 μg)

Mecanismul de acțiune al CS: IL1β, TNFα activează IKKβ care activează factorul de transcripție NF-kB. NF-κB conține
5 subunități care se leagă cu o regiune promotor ale genelor țintă sub formă de dimeri. Un asemenea heterodimer
p50/p65 este translocat în nucleu unde se leagă de site-urile specifice de recunoaștere kB și coactivatori cum ar fi
CREB –binding protein care are activitate intrinsecă activitate intrinsecă de histon acetiltransferază → acetilarea
histonelor este necesară pentru activarea transcripției genelor inflamatorii. CS leagă de GR citosolici, complexul
ligand- R este translocat în nucleu unde se leagă de coactivatorii care inhibă activitatea histon acetil transferazei
atât direct cât și prin recrutarea HDAC2 care reversează acetilarea și conduce la supresia genelor inflamatorii.

19
MC 5/29/2022

Antiinflamatoare (controllers) – GLUCOCORTICOIZI

MECANISM de ACȚIUNE:
• CS pătrund în citoplasmă unde se cuplează cu GR → nucleu → se leagă de
secvențe specifice la nivelul genelor target → modifică transcripția genică
• REPRESIA UNOR FACTORI de TRANSCRIPȚIE precum AP1 și NF-KB → efecte AI în
AB
• ↓ ace larea histonelor prin recrutarea HDAC2 (rezultat deace larea histonelor)
• ↓ ac varea căii MAP kinazei prin ↑ MAP kinazei fosfatazei 1

Efectele CS la nivelul celulelor implicate în AB

20
MC 5/29/2022

Antiinflamatoare (controllers) – GLUCOCORTICOIZI

REACȚII ADVERSE
• Supresia HPA apare la > 7,5-10mg/zi sau 2000 μg/zi inhalator
• Sdr la oprirea dozelor (durere ms, epuizare, febră)
• Retenție de fluide, apetit crescut, creștere ponderală, osteoporoză,
fragilitate capilară, subțierea tegumentelor, HTA, UG, DZ, cataractă, psihoză,
anafilaxie la HHC iv în special la AB sensibil la aspirină
• Deși macroscopic nu e vizibil, determinări mai sensibile precum indicele
metabolismului osos, osteocalcina serică, knemometria (distanța genunchi-
călcâi) arată modificări
• LOCAL: răgușeală, disfonie, atrofia corzilor vocale, iritație gât, candidoză
(5%) tratată cu clotrimazol saau gargară (ciclesonid dă mai puțin)
• Doze mari în BPOC se pot asocia cu risc de pneumonie

Antiinflamatoare (controllers) – GLUCOCORTICOIZI

De viitor
• Tratamentul precoce aduce beneficii mai mari decât cel tardiv
• Previn modificările structurale (fibroză, hiperplazie ms netedă)
• CS care disociază efectul legării de ADN de inhibarea transcripției unor factori
precum NF-kB (să păstreze efectul AI dar fără restul RA)

 STEROID RESISTANT ASTHMA → reducerea expresiei HDAC2


În special la fumători, BPOC, fibroză chistică
Efect reversat de doze mici de teofilină și nortriptilină

21
MC 5/29/2022

III. CROMONE
CROMOGLICAT DE SODIU, NEDOCROMIL DE SODIU → scad degranularea
mastocitară în rinoconjunctivită alergică (colir), mastocitoză sistemică

IV. ANTAGONIȘTI AI MEDIATORILOR


• ANTIHISTAMINICE
Cetirizine, azelastine → efecte benefice dar nu corelate cu an H1, nu sunt
recomandate de rutină
• ANTILEUCOTRIENE

ANTAGONIȘTI AI MEDIATORILOR
• ANTILEUCOTRIENE
LT→ BC, HRB, exudare plasma că, secreția de mucus, inflamație eozinofilică
I: AB moderat persistent, rinită alergică, AB de efort, AB sensibil la aspirină (BC,
congestie nazală, flushing, crampe abdominale)
 Ameliorare semnificativă a funcției pulmonare, cu scăderea necesarului de β2
 Nu sunt în I-a linie de tratament
 Se adaugă când ICS nu controlează
 Efect asemănător dublării dozei de CS
 Mai puțin eficient decât adaugarea LABA
NU are efect pe AB care nu este controlat de doze mari de ICS și LABA
Nu este eficient în BPOC (zileutonul are teoretic efecte superioare dar studiile clinice nu au
confirmat)

22
MC 5/29/2022

ANTAGONIȘTI AI MEDIATORILOR
• ANTILEUCOTRIENE
(Montelukast)
RA: cefalee, disfuncții hepatice, sdr Churg Strauss, tulburari psihiatrice
- Administrarea orală reprezintă un avantaj
- Eficiență redusă comparativ cu β2 agoniști
- Utilizarea acestora pare să scadă în viitor
- Eficiență crescută la unii pacienți (AB sensibil la aspirină, rinosinuzită, polipoză
nazală) ~ polimorfism genetic 5LO, LTC4 sintaza, R CysLT

23
MC 5/29/2022

VI. TERAPIA IMUNOMODULATOARE

 TERAPIA IMUNOSUPRESIVĂ (metotrexat,


metotrexat, ciclosporina A, săruri de aur,
imunoglobulina intravenos)
intravenos

ANTIIMUNOGLOBULINĂ
ANTIIMUNOGLOBULINĂ E UMANĂ (IGE) - OMALIZUMAB
 un anticorp monoclonal umanizat produs prin tehnologie de recombinare a
ADNului pe o linie de celule mamifere din ovar de hamster chinezesc
 blochează legarea IgE de FcƐRII (cu afinitate redusă) la nivelul altor celule
inflamatorii (inclusiv LyT și LyB, macrofage)
 ↓ nivelul IgE
 ↑ IFN de p I

TERAPIA IMUNOMODULATOARE
 ANTIIMUNOGLOBULINĂ E UMANĂ (IGE) - OMALIZUMAB
I: AB sever necontrolat de CS, AB cu rinită alergică/urticarie
concomitentă
s.c. La 2-4 săptămâni în funcție de greutate corporală/reduce
spitalizările cu 88%
Nu toți pacienții răspund (exacerbări multiple, doze mari de CS,
funcție pulmonară deteriorată)
Cost
Cost mare
 IMUNOTERAPIA SPECIFICĂ
 Desensibilizarea induce secreția de IL10 antiinflamatorii de către LyT
helper

24
MC 5/29/2022

25
MC 5/29/2022

NOI MEDICAMENTE
ANTAGONIȘTI AI MEDIATORILOR
• Antagoniști DP2/CRTh2
• Antioxidanți
• Modulatori citokinici
• Antagoniști ai R pentru chemokine
INHIBITORI AI PROTEAZELOR
NOI ANTIINFLAMATOARE
• Inhibitoare NF-kB
• Inhibitori ai protein-kinazei activată de mitogen
REGLATOARE ALE MUCUSULUI, MUCOLITICE

NOI MEDICAMENTE
ANTAGONIȘTI AI MEDIATORILOR
• Antagoniști DP2/CRTh2 (PGD2 identifiată ca factor chemotactic pentru celulele TH2)
• Antioxidanți (vitamina C, E și N-acetil-cisteina activatori ai factorului de transcripție Nrf2)
• Modulatori citokinici
• Mepolizumab, reslizumab (Ac anti IL5)/ Benralizumab (Ac anti IL-5Rα)
• IL5 – rol în inflamația eozinofilică (deși nu este un mecanism central în AB la toți pacienții, o proporție crescută de
pacienți cu AB sever au up reglarea LyTh2 care secretă IL5)
• I: AB sever rezistent la CS și cu eozinofilie persistentă
• RA: ca și omalizumab 0,3% risc de anafilaxie la administrare injectabilă, reactivare zona zoster
• Dupilumab (Ac anti IL-4Rα coreceptor pentru IL4 și IL13)
• IL4 - rol în sinteza IgE și inflamația eozinofilică
• Reacţii frecvente la locul injectării, dar minore. Eozinofilia sangvină apare la 4-13% dintre pacienți.
• Anticorpi anti– TNF-α
• TNF-α amplifică inflamația la nivelul căilor aeriene prin activarea NF-kB, AP-1 și alți factori de transcripție
• RA: infecții, cancer

26
MC 5/29/2022

NOI MEDICAMENTE
ANTAGONIȘTI AI MEDIATORILOR
• Antagoniști ai R pentru chemokine
• Antagoniști CCR3 – blochează recrutarea de E la nivelul căilor aeriene
• Antagoniști CRCR2 – blochează chemotaxia pentru neutrofile și monocite
INHIBITORI AI PROTEAZELOR
• Enzimele proteolitice sunt implicate în inflamația căilor aeriene
• Triptaza mastocitară → HRB, BC, exudație plasmatică, recrutarea de E, degradarea țesutului
conjunctiv în BPOC

NOI MEDICAMENTE
NOI ANTIINFLAMATOARE
• Inhibitoare NF-kB – inhibitori ai Ikb kinazei
• NF-kb este inhibată de Ikb care este ulterior degradată de kinaze
• Eficiente în special în BPOC în care corticosteroizii sunt ineficienți
• RA: sensibilitate la infecții

• Inhibitori ai protein-kinazei activată de mitogen


• LOSMAPIMOD
• Calea MAPK este implicată în inflamația cronică
• Inhibă p38MAPK
• Inhibă sinteza multor citokine inflamatoare, chemokine și enzime inflamatoare
• I: AB (inhibă sinteza citokinelor de către TH2), BPOC

27
MC 5/29/2022

NOI MEDICAMENTE

REGLATOARE ALE MUCUSULUI


• Inhibitori ai EGF R inhibitor
• Secreția mucusului este reglată de EGF-R → ↑expresia genei mucinei MUC5AC

MUCOLITICE
• N-acetilcisteina, carbocisteina, metilcistein, erdocisteina, bromhexina
• Derivați de cisteină care reduc punțile disulfidrice
• Beneficiu minor la pacienții netratați cu ICS
• Nu e recomandat de rutină în BPOC
• Dornaza α
• I: fibroză chistică

Abilităţile esenţiale pentru auto-managementul ghidat al astmului:


• Informaţii importante despre astm
• Tehnica inhalatorie
• Aderența
• Plan de acţiune scris pentru astm
• Auto-evaluarea simptomelor și/sau a debitului inspirator de vârf
• Evaluare medicală periodică

28
MC 5/29/2022

BADSA
monoterapie → creșterea riscului de exacerbare și scăderea funcției
pulmonare

utilizarea regulată
accentuează răspunsurile alergice și inflamația căilor respiratorii
reduce răspunsul brohodilatator la BADSA utilizat la nevoie

Suprautilizarea
≥3 flacoane eliberate pe an) este asociată cu risc crescut de exacerbări severe
≥12 flacoane pe an este asociată cu un risc crescut de deces din cauza astmului.

29
MC 5/29/2022

DPB: Dipropionat de beclometazonă; DPI: inhalator cu pulbere uscată;


HFA: hidrofluoroalcan; pMDI: inhalator presurizat cu doză măsurată

Trecerea la o treaptă de tratament superioară

• susţinută (pe o perioadă de cel puțin 2–3 luni): dacă simptomele şi/sau exacerbările persistă în
pofida tratamentului de întreținere timp de 2–3 luni, evaluaţi următoarele aspecte înainte de
a trece la la o treaptă superioară
◦ tehnică inhalatorie incorectă
◦ aderență scăzută
◦ factori de risc modificabili, de ex., fumatul
◦ simptome cauzate de comorbidităţi, de ex., rinita alergică

• pe termen scurt (pe o perioadă de 1–2 săptămâni) iniţiată de medic sau pacient cu un plan de
acţiune scris pentru astm, de ex. în timpul unei infecţii virale sau expuneri la alergeni.

• ajustarea de la o zi la alta iniţiată de pacient în cazul pacienţilor cărora li s-au prescris CSI în
doză mică-formoterol ca tratament la nevoie în astm ușor

30
MC 5/29/2022

AB si COVID

• Nebulizatoarele transmit particule virale pe o distanta de aproximativ


1 m → inhalator presurizat cu doză măsurată și un dispozitiv de tip
„spacer” cu o piesă bucală sau o mască de față ajustată strâns
• Testul de spirometrie poate disemina particulele virale și poate
expune personalul medical și pacienții la riscul de infecție

Vă mulțumesc!

31