Tumori

hipofizare
 Date generale
◼Tumorile hipofizare reprezinta 15% din neoplasmele intra-craniene

◼Cea mai frecventa cauza a unei leziuni intra-selare este adenomul hipofizar
(90%)
◼Incidenta medie anuala a tuturor adenoamelor hipofizare este de 2/100.000,
prevalenta fiind de 10 ori mai mare
◼Pot fi adenoame monoclonale benigne care exprima si secreta autonom
hormoni sau pot fi silentioase functional
◼Comportamentul clinic variaza in functie de secretia hormonala si
invazivitate
◼Activitatea hormonala reflecta gradul de citodiferentiere

◼Adenoamele hipofizare sunt caracterizate complet numai imunohistochimic

Clasificarea
OMS 2017
a tumorilor
hipofizare
pe baza IHC
Clasificarea morfofuncționala a
adenoamelor hipofizare – 7 subtipuri
 Originea celulelor hipofizare–
baza clasificării WHO 2017
• Factorii de transcripție:
– Recent identificați ca factori importanți în procesele de
diferențiere celulară
– Actual se folosesc ca markeri de diagnostic în adenoamele
hipofizare
Adenom tireotrop Adenom cu celule Crooke Adenom gonadotrop. Pattern
în pseudorozete

Adenom somatotrop cu granulații rare

A. Patternul granulațiilor. B. Corpi fibroși cu IHC+ pentru citokeratine. C. Microscopie electronică

Patogenia tumorilor
hipofizare

Shlomo Melmed. Pituitary-Tumor Endocrinopathies N Engl J Med 2020

 Factori implicati in patogenia
tumorilor hipofizare
1. EREDITARI IN SINDROAME GENETICE:
• MEN-1
• Defecte la nivelul factorilor de transcriptie
• Complexul Carney
• Mutatie AIP (Aryl hydrocarbon receptor interacting protein )

2. HIPOFIZARI:
• Activarea oncogenelor sau disruptia ciclului celular; ex. PTTG; ras; p27
• Pierderea functiei de gena supresor tumoral; ex. 11q13; 13
• Factori de crestere si citokine; ex. FGF-2, FGF-4, LIF, EGF, NGF

3. HIPOTHALAMICI:
• Productie excesiva de GHRH sau CRH
• Activarea de receptori
• Deprivarea de dopamina

4. FACTORI DE MEDIU:
• Estrogeni
• Iradiere

5. PERIFERICI:
• Insuficienta organelor periferice: ovar, tiroida, suprarenale
Christina Tatsi and Constantine A. Stratakis The Genetics of Pituitary Adenomas. J. Clin. Med. 2020
 Manifestari clinice

◼ Sindromul tumoral hipofizar

◼ Manifestarile clinice ale excesului

hormonal in adenoamele hipofizare
secretante
Sindromul tumoral hipofizar
 Manifestarile clinice ale
sindromului tumoral hipofizar
◼Hipofiza: insuficienta hipofizara

◼Tija pituitara:insuficienta hipofizara, hiperprolactinemie

functionala, diabet insipid central
◼Sinus cavernos: diplopie, pareza faciala, oftalmoplegie, ptoza
palpebrala
◼Tract optic: defecte de camp vizual superior sau bitemporal,
cecitate, scaderea perceptiei culorii rosie, scotom
◼Hipotalamus: disfunctia sistemului nervos autonom, afectarea
apetit, aport lichidian, comportamente, reglarii temperaturii, ritmului
somn –veghe, diabet insipid
◼Lobul temporal: convulsii uncinate
◼Lobul frontal: anosmie, tulburari de personalitate

◼Sistem nervos central: dementa, cefalee, hidrocefalie

Manifestari ale deficitului hormonal
Insuficienta hipofizara

1.Compresa tesutului hipofizar

2.Sindromul de tija (+hiperprolactinemie, ±
diabet insipid)

◼Deficitul de gonadotropi si de GH apare

inaintea celui de TSH si ACTH
Sindromul de chiasma optica
 Diagnostic
imagistic

Radiografia de sa turca- istoric

CT / RMN hipotalamohipofizar cu
substanta de contrast

micro (<1 cm)/ macro (>1 cm) adenom

 Diagnostic diferential
adenoame hipofizare/
masele tumorale intra/ paraselare
CHISTE:
◼Arahnoid
MALFORMATII SI HAMARTOAME :
◼Dermoid
◼Hipofiza ectopica
◼Epidermoid
◼Gangliocitom
◼De punga Rathke
◼Hamartom hipotalamic

TUMORI :
DIVERSE :
◼Chordom
◼Anevrisme
◼Craniofaringiom
◼Granulom cu celule gigante
◼Tumori germinale
◼Histiocitoza X
◼Gliom
◼Hipofizita
◼Granular cell tumor
◼Infectii
◼Adenoame hipofizare secretante /
◼Sarcoidoza
nesecretante
◼Meningiom
◼Sarcom
◼Schwannom
◼Metastaze solide sau hematologice
◼Tumori vasculare
 Tratamentul tumorilor
hipofizare
◼Chirurgical

◼Medicamentos

◼Radioterapie

◼Tratamentul de substitutie al insuficientelor

hipofizare / diabetului insipid
 Tratamentul chirurgical
Indicatii :
❑ majoritatea tumori hipofizare secretante ( NU prolactinom)- viza curativa
❑ tumori cu origine intraselara ce produc fenomene de compresiune
❑ tumori aflate in vecinatatea chiasmei optice
❑ recidive tumorale dupa chirurgie sau radioterapie
❑ rezistenta sau intoleranta la terapia medicamentoasa

Scop:
◼ rezectia/reductia masei tumorale
◼ diminuarea sindromului tumoral hipofizar (camp vizual, cefalee)
◼ restabilirea secretiei hormonale normale
◼ faciliteaza diagnosticul histopatologic si imunocitochimic

Rata de vindecare variaza intre 30-84 % in functie de dimensiunile tumorii la

diagnostic si experienta chirurgului
❑ Abord:
transsfenoidal (de electie, morbiditate si mortalitate reduse)
transfrontal (invazie supraselara, afectare nerv optic)
 Complicatii postoperatorii

◼Hemoragia (5%); lezarea arterei carotid

interne, epistaxisul
◼Fistula si rinoree cu LCR
◼Meningita
◼Afectarea acuitatii vizuale, pareza
oculomotorie, deteriorarea campului vizual
◼Diabet insipid tranzitor (15%)/ permanent
◼SIADH tranzitor (10%)
◼Hipopituitarismul postoperator (5-10%)
 Radioterapia

Tipuri:
Radioterapia externa cu raze X
◼ Conventionala normovoltata (keV)-4.000-5.000 cGy,
administrati fractionat in doze zilnice de 180-200 cGy; are efect
lent in timp (5-10 ani)
◼ Supravoltata (Mev)-Linac (linear particle accelerator)
Radioterapia cu particule- cu raza protonica
Tehnici de inalta precizie, conformationale- radioterapie/
radiochirurgie stereotactica:
•Gamma knife, Cyberknife
•Interstitiala (Au 198,Ytriu 90)
 Radioterapia
postchirurgicala
◼ Nu este indicata profilactic la pacientii fara rest tumoral

◼Recidiva tumorala apare la 38-73% din pacientii cu tumori reziduale

postoperator neiradiati

◼ Imbunatateste controlul la pacientii cu adenom rezidual postoperator

◼Se poate efectua imediat postoperator

la toti pacientii cu rest tumoral
sau numai in momentul progresiei tumorale

◼Complicatii: boala cerebrovasculara, riscul de neoplazii secundare,

insuficienta hipofizara
ADENPAME HIPOFIZARE
SECRETANTE

Shlomo Melmed. Pituitary-Tumor Endocrinopathies N Engl J Med 2020

 Acromegalia/ gigantismul
◼ACROMEGALIA= “akros megalos”

◼ACROMEGALIA este o boală rară,

caracterizată prin hipersecreţie de
hormon de creştere (growth
hormone, GH), care asociaza
multiple complicaţii
cardiovasculare si metabolice

◼GIGANTISMUL- secretia in exces a

hormonului de crestere apare
inainte de pubertate (inchiderea
cartilajelor de crestere)
Hormonul de crestere (GH)
Principalele efecte ale GH
Etiopatogenie

ShlomoMelmed. Chapter 15 - Acromegaly. The Pituitary (Fourth Edition). 2017

Manifestari clinice

Cresterea circumferintei craniene

Creşterea boselor frontale

Accentuarea ridurilor de expresie

Largirea bazei nasului

Ingroşarea santului nazolabial

Ingroşarea buzelor

Hipertrofie parotidiana

Prognatism
Evoluția sindromului dismorfic facial în acromegalie

.
Visceromegalia
 Diagnostic
◼ Valori crescute ale IGF1 (pentru varsta si sex )
❑ GH bazal crescut
❑ Supresia GH în testul oral de toleranţă la glucoză / OGTT (75 g glucoză, a jeun,
p.o., la adulţi, respectiv 1,75 g/Kgc, maxim 75 g la copii, cu recoltare GH si
glicemie la 0, 30, 60, 120 min)- în acromegalia activă GH seric este peste 0,4
ng/ml în cursul OGTT, în toate probele (nadirul GH> 0,4 ng/ml )
❑ Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe de GH recoltate la intervale de 4
ore) va înlocui OGTT la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 1
ng/ml confirmă acromegalia activa
 Complicatiile acromegaliei
◼Cardiovasculare (HTA, cardiomiopatie,
aritmii, valvulopatii, insuficienta cardiaca)
◼Metabolice (DZ secundar)
◼Respiratorii (apnee de somn)
◼Osteoartropatie
◼Polipoza benigna de colon
◼Sd. de tunel carpian
◼Neurologice – sd tumoral hipofizar
◼Hipopituitarism
 Tinte terapeutice
➢ Excesul de GH și / sau IGF-1 conduce la comorbidități sistemice

➢ Controlul biochimic
➢ Normalizarea GH și IGF-1:
➢ Nadirul GH in OGTT< 0.4 μg/L
➢ GH seric a jeun < 1.0 μg/L
➢ IGF1 <1.2-1.3 x LSN
➢ Controlul progresiei tumorale/ ideal scaderea masei tumorale
➢ Prevenirea și controlul simptomelor, evaluarea si gestionarea
agresiva a comorbidităților- imbunatatirea calitatii vietii,
supravietuirea
Tratamentul chirurgical

✓ Rezecția tumorii prin intervenție chirurgicală transfenoidală este

tratamentul de electie pentru majoritatea pacienților:
✓ microadenoamele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH
neinvazive
✓ atunci când tumora determină simptome compresive
✓ În cazul macroadenoamelor, inclusiv celor cu extensie paraselară, reducerea
volumului tumoral poate reprezenta o măsura necesară pentru controlul
adecvat al bolii
✓ Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral
intraselar
✓ Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă
cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc
anestezic/chirurgical crescut
✓ Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată
 Tratamentul medicamentos
➢ Este recomandat:
➢ La pacienții cu
contraindicații
operatorii

➢ Selecționat la acei pacienți

la care terapia
chirurgicala are puține
șanse de reușita (ex
tumori mari, invazive)

➢ Pacientilor care nu
realizează controlul
biochimic după operație
 Monoterapia cu cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de
10% dintre pacienţi.

Indicaţii:

- când pacientul preferă medicaţia orală

Agoniştii
- la pacienţi cu niveluri crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH
dopaminergici modest crescute şi IGF-1 <2,5 x LSN
Bromocriptina, - ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală
Cabergolina de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi
Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală
(Dostinex, tb=0.5 mg)
Doza de cabergolină recomandată: 2 - 4 mg/săptămână

! Apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace

Pacienţii care primesc cabergolină pe o perioadă mai mare de 5 ani -

monitorizare ecocardiografica anuala
 Analogii de somatostatin
Generatia I: octreotid, lanreotid,
Generatia a II-a: pasireotid

➢ Se leagă de receptorii de
somatostatin, având efect
antisecretor pentru GH şi de
reducere a volumului
tumoral.

➢ Efecte adverse: diaree,

durere abdominala,
colelitiaza; alterarea
metabolismului glucidic la
pasireotid
 Antagonistul receptorului de GH
(Pegvisomant)
➢ Se leagă de receptorii hormonului de creştere, blocând legarea acestuia.

➢ Pegvisomant este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au

răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care
tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea
concentraţiei de IGF1 sau nu a fost tolerat.
➢ Poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin
şi/sau cabergolină.
➢ Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice, cefalee şi artralgii.
➢ Precautii si atentionari: rar , cresterea dimensiunii tumorale (< 2% din pacienţi)
 Radioterapia
hipofizara

➢ Este o metodă de a treia linie terapeutică

➢ Poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei
➢ Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenţionale
➢ Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual
➢ Un răspuns complet la radioterapie poate sa apara abia după 10-15 ani
Prolactinomul
 Manifestarile clinice ale
excesului de prolactina
◼Galactoree

◼Disfunctie gonadica- hipogonadism

hipogonadotrop:
◼ Femei:
◼ amenoree, oligomenoree cu
anovulatie
◼ infertilitate
◼ simptomatologie datorata
deficitului estrogenic

◼ Barbati:
◼ disfunctii sexuale, reducerea
libidoului
◼ infertilitate
 Etiologia
hiperprolactinemiei
 Diagnostic
◼Biologic:
◼Prolactina crescuta(> 100 ng/mL)
◼Excluderea altor cauze de hiperprolactinemie
◼Imagistic: CT/ RMN hipofizar cu substanta de contrast
 Tratament

Mark E Molitch, Juliana Drummond and Marta Korbonits. Prolactinoma Management. Endotext. 2018. Figure courtesy of D. Korbonits
 Tratament
Obiective:
o Oprirea galactoreei si
normalizarea functiei gonadice
o Normalizarea valorilor
prolactinei
o Disparitia tumorii

◼De electie - medicamentos: agonisti

dopaminergici
❖Cabergolina

❖Bromocriptina

❖Pergolid

◼Rareori chirurgie

◼Radioterapie Castinetti et al. Role of stereotactic radiosurgery in the management of pituitary adenomas.
Nature Reviews Endocrinology. 2010
 Boala Cushing

◼Adenom hipofizar (de obicei

microadenom) secretant de ACTH

◼Clinic: semne si simptome de

hipercorticism
 Diagnostic
◼Biologic:

◼ACTH crescut/ normal

◼Cortizol- valori crescute:

◼cortisol plasmatic+ inversarea ritmului circadian

◼cortizol liber urinar (CLU)/ urina 24h

◼cortizol liber salivar ora 24

◼ teste de supresie la dexametazona:

◼1 mg overnight (N: cortizol plasmatic ora 8< 1.8 µg/dl)- teste de

screening sd Cushing
◼2mg x 2 zile (N: cortizol plasmatic ora 8< 1.8 µg/dl)- diagnostic
diferential sd Cushing/ pseudoCushing
◼DXM 8 mg x 2 zile (N: cortisol plasmatic ora 8 scade >50% din
valoarea de baza) – diagnostic diferential Boala Cushing/ sd
Cushing ectopic

◼Imagistic- CT/ RMN hipofizar cu substanta de contrast

Tratament boala Cushing
 Sindromul
Nelson
◼ Boala Cushing
◼ Suprarenalectomie
bilaterala
◼ Insuficienta adrenala
primara
◼ ACTH foarte crescut
◼ Sindrom tumoral
hipofizar
◼ Hiperpigmentare
 Alte adenoame hipofizare
secretante
◼ Tireotropinomul= Adenomul hipofizar secretant de β TSH,
subunitati α
◼forma rara, valori crescute ale TSH, T4, T3 +
hipertiroidism clinic
◼Tratament chirurgical, analogi de somatostatin,
radioterapie

◼ Gonadotropinomul= Adenomul hipofizar secretant de

βFSH, βLH, subunitati α
◼Tratament chirurgical, radioterapie
Adenoamele hipofizare nefunctionale
◼Adenoame hipofizare in cazul carora nu se poate evidentia o
activitate biologica crescuta a hormonilor anteriori hipofizari
◼Sunt un grup heterogen
◼Reprezinta 15-50 % din adenoamele hipofizare
◼Uneori sunt descoperite incidental
◼Sunt cea mai frecventa etiologie a macroadenoamelor urmate in
ordinea frecventei de: macroprolactinoame, adenoame secretante de
GH, ACTH si foarte rar tumori secretante de TSH si gonadotropi
◼Clinic: sd tumoral hipofizar
◼Tratament: chiurugie, radioterapie
Incidentaloame hipofizare

❖ Tumora hipofizara descoperita incidental (intamplator), pe

un CT sau RMN efectuat pentru o alta patologie (cel mai
frecvent cefalee), fara suspiciune sau simptome clinice
asociate si care, in general, asociaza o evolutie benigna
❖ Frecventa incidentaloamelor a crescut odata cu dezvoltarea
si folosirea de rutina a CT si RMN
❖ 10% din populatia generala prezinta incidentaloame
hipofizare
❖ Sunt cel mai frecvent microadenoame, mai rar
macroadenoame
❖ Microadenoamele evolueaza rar spre macroadenoame
 Adenoame hipofizare agresive
❖Invazivitate - clasificarea Hardy si Knosp
❖Recurenta

❖Rezistenta la tratament

❖Posibilitatea de transformare in carcinom cu meta

cerebrospinale sau sistemice- dezvoltare egala la ambele sexe,
varsta medie 44 ani, dupa o medie de 7 ani de la diagnosticul unei
tumori hipofizare benigne

Jean-François Bonneville. Aggressive Pituitary Adenoma. MRI of the Pituitary Gland. 2016