Antibiotice (AnB)

Chimioterapice antimicrobiene
Partea 1: Generalități

Definiții

Caracteristicile AnB

Mecanisme de acțiune ale AnB

Factori care influențează alegerea AnB
 Spectru antimicrobian
 Farmacocinetica și pătrunderea la nivelul țesuturilor
 Reacții adverse
 Rezistența la AnB
 Antibiograma
 Indicațiile AnB
 Considerații privind antibioterapia
Definiții

Antibiotice = compuşi naturali, produşi de microorganisme
(mucegaiuri tip Penicillium sau Streptomyces)

Chimioterapice antimicrobiene de sinteză = compuși
produși prin sinteză chimică

Antiseptice = “molecule cu proprietăţi antimicrobiene cu
acțiune neselectivă utilizate pentru distrugerea microbilor de
pe suprafeţele corpurilor vii” (alcoolul etilic, tinctura de iod,
apa oxigenată, etc)

Dezinfectante = “substanțe antimicrobiene cu toxicitate
crescută și acțiune neselectivă utilizate pentru distrugerea
germenilor microbieni numai de pe obiecte” (fenolul,
formaldehida, cloraminele etc.).
Caracteristicele AnB

Grup de medicamente ce combate infecțiile prin inhibarea
creșterii și reproducerii bacteriene.

Mecanismul de acțiune exploatează diferențele semnificative
existente între celula umană și celula bacteriană.

Conceptul de chimioterapice - în 1903 de Paul Erlich -“glonţ
fermecat” care să treacă printre celulele organismului, să nu
le influenţeze, să găsească microbii şi să-i omoare.

AnB au acțiune toxică:
 specifică
 selectivă
Caracteristicele AnB
 Selectivitatea de acțiune: “este determinată de afinitatea
chimioterapicului faţă de o anumită structură microbiană,
care trebuie să fie diferită de ceea ce există în celulele
macroorganismului”.
 Specificitatea de acțiune: “acțiunea AnB asupra unei
structuri bacteriene specifică pentru o anumită specie
bacteriană, structură foarte importantă pentru
supraviețuirea bacteriei astfel încât Anb să omoare
bacteria sau măcar să-i împiedice multiplicarea”.
Caracteristicele AnB
 BACTERICIDE – omoară bacteriile

Bactericide de tip absolut – omoară toţi germenii (atât pe cei în repaus cât
şi pe cei în multiplicare) – aminoglicozide, polimixine

Bactericide de tip degenerativ - omoară doar germenii aflaţi în
multiplicare, cu metabolism activ – peniciline, cefalosporine

 BACTERIOSTATICE – împiedică multiplicarea bacteriană

fără să omoare germenii - tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina,
lincomicina, clindamicina
 favorizează distrugerea microbilor de către sistemul imun al organismului
Caracteristicele AnB

un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, în
funcţie de efectul pe care îl are la dozele obişnuite folosite în
terapeutică.

CMB – concentrația minimă bactericidă (omoară bacteria)

CMI – concentrația minimă inhibitorie (inhibă multiplicarea)

CMB / CMI – toleranța față de antibiotic

AnB bactericide – toleranță mică – CMI ~ CMB

AnB bacteriostatice – toleranță mare – CMB >>> CMI

Toleranța este influențată și de specia bacteriană – Ex.
stafilococii au toleranță mare față de unele AnB bactericide –
penicilina G.
Mecanism de acțiune:
1. Inhibarea sintezei peretelui
bacterian
2. Acțiune asupra membranei
celulare
3. Inhibarea sintezei de proteine
4. Interferarea proceselor
metabolice bacteriene
1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian

Majoritatea bacteriilor prezintă un perete celular care
le protejează de variațiile presiunii osmotice

Multiplicarea bacteriană – sinteza peretelui bacterian
 AnB împiedică formarea peretelui bacterian =>
“spargerea” bacteriei

penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, vancomicina

AnB de tip bactericid degenerativ

Bacteriile lipsite de perete celular sunt rezistente la
aceste AnB – Mycoplasme

Nu se asociază cu AnB bacteriostatice

Sunt puțin toxice deoarece celulele umane nu au
perete celular.
2. AnB cu acțiune pe membrana celulară

modifică permeabilitatea şi distrug membrana
celulară => bacteria pierzând componente
importante ale citoplasmei, => moartea bacteriei
respective.

AnB de tip bactericid absolut

polymixine, colistin, AnB polienice

Aceste AnB au numeroase reacții adverse comparativ

cu celelalte clase datorită selectivității reduse.
!!! Celulele umane au membrană celulară.
3. AnB ce interferă sinteza de
proteine

Proteinele sunt vitale pentru creșterea și dezvoltarea
bacteriilor

Loc de acțiune:
 Ribozomi – structuri responsabile de sinteza proteinelor
 La nivel nuclear – prin inhibarea sintezei acizilor nucleici

Replicarea ADN sau sinteza ARN – influențand TRANSCRIPTIA

Selectivitatea de acțiune?
 structurile asupra cărora acţionează au o configuraţie spaţială deosebită,
care se potriveşte perfect cu cea a antibioticului şi care este deosebită de
configuraţia în spaţiu a structurilor analoage din alte celule ale
macroorganismului.
3. AnB ce interferă sinteza de proteine
RIBOZOMI

A. Se leagă reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi

(componentele 50S sau 30S) şi afectează sinteza proteinelor în
perioada cât sunt legate de structurile respective –
BACTERIOSTATICE (tetraciclinele, cloramfenicolul,
eritromicina, lincomicina, clindamicina).

B. se leagă ireversibil de anumite structuri proteice ale acestor

organite şi împiedică definitiv sinteza proteinelor bacteriene -
BACTERICID DE TIP ABSOLUT (aminoglicozide)
3. AnB ce interferă sinteza de proteine
Metabolismul acizilor nucleici

A. inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă – implicată în

sinteza ARN care ulterior determină sinteză de proteine -
BACTERICIDE DE TIP ABSOLUT – rifampicina.
Selectivitate: ARN-polimeraza ADN-dependentă bacteriană este
diferită de cea umană.

B. acţiunea asupra ADN-girazei bacteriene (topoizomeraza de tip

II) – nu este prezenta în celule umane – quinolone, acidul
nalidixic
4. Interferarea unor procese metabolice

Interferarea sintezei acidului tetrahidrofolic - sulfamidele şi
trimetoprimul - molecule asemănătoare chimic cu acidul
paraaminobenzoic (PABA), factor important de creştere
pentru microbi.

Microbii nu reuşesc să facă diferenţa între acidul

paraaminobenzoic şi sulfamidă, şi în loc să-şi sintetizeze acid
folic plecând de la factorul natural de creştere, îşi sintetizează
un analog al acidului folic plecând de la sulfamide.

Analogul este inactiv din punct de vedere metabolic şi efectul

este BACTERIOSTATIC.
Efectul post-antibiotic
- Se referă la persistența efectul antibiotic o perioadă de timp
după scăderea concentrațiilor plasmatice sub valoarea CMI.
- Este caracteristic chimioterapicelor antibacteriene ce inhibă
enzime ce sunt vitale pentru supraviețuirea bacteriei.
- Cunoașterea antibioticelor ce prezintă efect post-antibiotic
este importantă deoarece acest fenomen va influența
schemele de administrare utilizate.
- AnB cu efect post-antibiotic important: aminoglicozidele,
macrolidele, tetraciclinele, rifampicina
- AnB cu efect post-antibiotic moderat: carbapenemii,
quinolonele, AnB glicopeptidice
- AnB cu efect post-antibiotic slab sau inexistent: penicilinele,
cefalosporinele, monobactamii.
AnB cu acțiune timp-dependentă vs.
concentrație-dependentă
- AnB cu acțiune timp-dependentă își exercită efectul antibiotic
(de tip bactericid) atunci când concentrațiile medicamentului
sunt menținute peste valoarea CMI, de obicei concentrații
mai mari de 2-4 ori decât CMI ce sunt menținute pe durata
tratamentului.
- Pentru aceste AnB creșterea concentrațiilor plasmatice nu
determină un efect antibiotic mai intens.
- Aceste AnB sunt și cele care prezintă cel mai redus efect
post-antibiotic.
AnB cu acțiune timp-dependentă vs.
concentrație-dependentă
- AnB cu acțiune concentrație-dependentă au un efect
bactericid cu atât mai intens cu cât concentrația AnB este mai
mare. Aceste AnB prezintă de obicei și un intens efect post-
antibiotic.
- Cp max și ASC influențează semnificativ eficacitatea acestor
AnB.
- Pentru aceste AnB, concentrațiile plasmatice trebuie să fie de
cel puțin 10 ori mai mari decât valoarea CMI pentru a avea
un efect bactericid optim.
AnB cu acțiune timp-dependentă vs.
concentrație-dependentă
- AnB cu acțiune combinată timp și concentrație-dependentă
sunt reprezentate de AnB care au efect bacteriostatic
dependent de timp dar deoarece prezintă un efect post-
antibiotic important, prezintă și caracteristici de efect
dependent de concentrație.
- Eficacitatea lor este determinată de ASC (24 ore) / CMI.
Spectrul antimicrobian

• numărul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile

la substanţa respectivă
 Spectrul antimicrobian

Bacterii Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-) Chlamidii/
Rickettsii/
Mycoplasme
SPECTRU
Penicilina G / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
Streptomicina /////////// /////////// ///////////
Tetracicline /////////// /////////// /////////// /////////// ////////
 sulfamidele, cefalosporinele – AnB cu spectru larg
 aminoglicozidele au spectru de tip streptomicină
 eritromicina are spectru de tip penicilină G dar este activă şi
asupra unor germeni de tranziţie
 penicilinele cu spectru larg (amoxicilina, ampicilina) au
spectrul de activitate antibacteriană uşor lărgit spre dreapta
(include şi unii bacili bacili Gram-negativ).
FARMACOCINETICĂ
Calea de administrare – în funcție de proprietățile AnB
 Molecule polare – se administrează injectabil – AG
Absorbția
 Absorbția din intestin – eficacitatea în infecțiile digestive
(tetraciclina se absoarbe puțin – eficace în diareea
infecțioasă)
Distribuția
 Traversarea BHE – eficacitatea în meningite
Metabolizarea
 Metabolizarea hepatică – unele AnB sunt inactivate prin
glucurono-conjugare => nu sunt eficace în infecții biliare
sau urinare de ex.
FARMACOCINETICĂ

PĂTRUNDEREA ÎN ȚESUTURI

Cloramfenicolul se concentrează în ganglionii limfatici mai
mult decât ampicilina (Salmonella tiphi, microbul cauzator al
bolii, se multiplică tocmai în acest loc).

Ampicilina este foarte eficace în infecţiile biliare: realizează în
bilă concentraţii de cca. 200 de ori mai mari decât în sânge.

În urină se concentrează mult ampicilina, aminoglicozidele şi
sulfamidele => utile în unele infecţii urinare.

Aminoglicozidele se concentrează mult în urechea internă şi în
urină şi din acest motiv sunt ototoxice şi nefrotoxice.

Sulfamidele se concentrează atât de mult în urină încât pot
precipita sub formă de cristale care să lezeze structurile acestui
organ şi să producă hematurie sau chiar insuficienţă renală.
 FARMACOCINETICĂ - Dozaj
 Insuficiența renală
 Ajustarea dozelor în IR este foarte importantă în cazul:
 AnB cu IT mic
 Tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice
 Regula generală: doza inițială de AnB nu se modifică dar se
modifică dozele ulterioare sau intervalele dintre administrări
 Cl creatinină = 50-80 ml/min – se reduce doza la 1/2 și nu se
modică intervalul dintre administrări
 Cl creatinină = 10-50 ml/min – se reduce doza la 1/2 și se
dublează durata intervalului dintre administrări
 dacă este posibil se înlocuiește cu un AnB eliminat prin
metabolizare hepatică
 Aminoglicozidele - obligatorie ajustarea dozelor în IR
FARMACOCINETICĂ - Dozaj
 Insuficiența hepatică
 Funcția hepatică nu poate fi monitorizată la fel de
corect ca cea renală ceea ce ridică probleme în
aprecierea gradului de IH
 Regula generală: IH ușoară și moderată nu impune
reducerea dozelor de AnB eliminat hepatic; IH severă
impune ajustarea dozelor de AnB cu potențial
hepatotoxic
 Se înlocuiește cu AnB eliminat predominant renal.
 Cloramfenicolul – eliminat predominant hepatic –
nu se utilizează la pacienții cu afecțiuni hepatice.
FARMACOCINETICĂ - Dozaj
 IH + IR
 Nu există reguli prestabilite

 Dacă IR > IH – se administrează un AnB metabolizat

hepatic cu reducerea la 1/2 a dozelor

 Dacă IH > IR – se administrează un AnB eliminat

renal cu ajustarea dozelor în funcție de Cl creatinină.
 !!! Tetraciclinele se elimină atât prin metabolizare
hepatică cât și renal – nu se recomandă la pacienții cu
IH+IR
FARMACOCINETICĂ –
Interacțiuni medicamentoase

AnB determină numeroase interacțiuni
medicamentoase.

Contraceptive orale
 Unele antibiotice scad eficacitatea contraceptivelor orale –
rifampicina

Macrolidele sunt inhibitoare enzimatice ceea ce duce la

creșterea concentrației plasmatice a altor medicamente:
digoxina, anticoagulante, etc.

Nu se recomandă administrarea concomitentă i.v. a AnB cu alte
medicamente – ex. insulina administrată concomitent cu
gentamicina anulează efectul antimicrobian al gentamicinei.
Reacțiile adverse ale AnB

Reacții adverse de tip toxic

Reacții alergice

Reacții adverse tip biologic / microbiologic
Reacțiile adverse de tip toxic

Sunt reacţii toxice - dependente de doză.

Doze mari: infecţii severe, bolnavi cu apărare
deficitară etc.

În asemenea situaţii însă tratamentul se face în
condiţii de spitalizare şi se vor supraveghea
atent şi ţintit posibilele reacţii adverse, iar când
este cazul, dozele se vor ajusta în funcţie de
nivelele bactericide din ser.

IH / IR
 REACȚII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR

Loc Antibiotic Precauții

SNC: Peniciline Atenție la pacienții cu istoric de
Convulsii Cefalosporine convulsii +/- IR
Confuzie Quinolone Atenție la asocierea quinolone – AINS
Aminoglicozide

Nervi Aminoglicozide Monitorizarea pacientului

periferici:
Durere,
parestezii
Ureche internă Gentamicina De evitat asocierea cu alte
Auz Vancomicina medicamente ototoxice (ex.
Echilibru Rar: Eritromicina furosemid) Monitorizarea pacientului
Monitorizarea tinnitusului – dacă
apare
Atenție la admin i.v.
Oase și dinți Tetracicline Nu se administrează la gravide și copii

Ficat Eritromicina Monitorizarea funcției hepatice dacă se

Rifampicina administrează pe perioade lungi de
Izoniazida timp
Rar:
Tetracicline Se evită la pacienții alcoolici
Cefalosporine
Augmentin
Pancreas Co-trimoxazol Atenție dacă pacientul prezintă
(Biseptol) vărsături și dureri abdominale cu
iradiere posterioară.
Atenție la glicemie.
Rinichi Aminoglicozide Evaluarea functiei renale înainte
Vancomicina și în timpul tratamentului
Co-trimoxazol
Rar:
Cefalosporine
Peniciline
Tetracicline
Tegument Tetracicline Evită expunerea la soare.
(fotosensibilitate) Quinolone
Măduvă osoasă: Cloramfenicol Se evită la pacienții cu
Reacții Co-trimoxazol antecedente de tulburări
hematologice Rar: hematologice.
Cefalosporine Se evită asocierea cu alte
Aminoglicozide medicamente potențial toxice
asupra măduvei hematogene:
carbamazepina, antipsihotice.

Monitorizare funcției
hematologice.
Reacții adverse alergice

Nu depind de doză

contact sensibilizant - nu determină nici un fel de
manifestări patologice

După 5-14 zile individul poate deveni alergic și orice
alt contact cu medicamentul va determina reacţii
alergice la bolnavul respectiv

alergia se menţine, de regulă, toată viaţa, dacă nu s-a
efectuat un tratament de desensibilizare şi că, cel mai
adesea, este de tip încrucişat: o persoană alergică la
o substanţă, este alergică la multe substanţe cu
structură chimică asemănătoare.
Reacții adverse alergice

Alergia la sulfamide este încrucişată nu numai
pentru sulfamidele antibacteriene, dar şi pentru alte
medicamente cu structură sulfamidică, cum ar fi
unele antidiabetice (sulfamidele antidiabetice),
unele diuretice (furosemidul, acetazolamida).

Cea mai puţin sensibilizantă este calea digestivă,
fiind calea de administrare preferată a
medicamentelor (când condiţiile o permit).

Cea mai alergizantă cale de administrare a
medicamentelor este aplicarea direct pe
mucoase și tegumente.
Reacții adverse alergice

Reacţiile alergice la chimioterapice se manifestă
foarte variabil.

Cel mai adesea apar erupţii cutanate, prurit,
inflamaţia mucoaselor, febră.

O manifestare comună tipică pentru reacţiile
alergice este erupţia urticariană.

Alte reacţii adverse severe de tip alergic, cum sunt
şocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromul
Stevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice
sunt rare, dar posibile.
Reacții adverse alergice - Profilaxie

Anamneza

Medicamentele puternic alergizante nu se aplică
pe tegumente sau mucoase

Monitorizarea atentă a pacientului pe durata
tratamentului

Apariția semnelor de alergie => oprirea imediată a
tratamentului

Tratarea alergiei

Informarea pacientului despre medicamentul
alergizant și alți compuși înrudiți care trebuie
evitați în viitor
Reacţiile de tip biologic sau
microbiologic

Sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene

distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului are
diferite consecințe:
 Multiplicarea germenilor rezistenți (dismicrobisme
intestinale)
 Hipovitaminoze B sau K (suplimentarea acestor vitamine
sau repopularea colonului cu microbi saprofiţi - iaurt)
 Suprainfecții bacteriene
Reacții adverse microbiologice
- eliberare de endotoxine

Apar în cazul germenilor producători de endotoxine
prin administrarea unei doze mari de antibiotice
bactericide care determină o distrugere în masă a
microbilor cu eliberarea unor mari cantităţi de
endotoxine.

În consecinţă, după primele doze de antibiotic are loc
o agravare brutală a simptomatologiei bolii tratate,
care poate merge uneori până la stare de şoc (şoc
endotoxinic, reacţia Herxheimer).

sifilis, leptospiroză, febră tifoidă, tuse convulsivă,
septicemii, bruceloză, lepră.
Reacții adverse prin
diminuarea răspunsului imun

Pentru a forma anticorpi împotriva unui microb,
organismul are nevoie de un timp de contact cu
microbul respectiv.

Omorârea rapidă a germenilor prin antibiotice scade
acest timp de contact şi astfel nu se mai formează un
răspuns imun de calitate.

febra tifoidă, rickettsioze, tularemie, bruceloză,

scarlatină.
Rezistența la AnB
 Rezistenţă naturală - anumite specii microbiene nu au
fost niciodată sensibile la anumite antibiotice. (ex.
Mycoplasmele nu au fost niciodată sensibile la
peniciline pentru că nu au perete celular şi deci le
lipseşte tocmai substratul de acţiune al penicilinelor.
Rezistenţa naturală rezultă din însăşi specificitatea de
acţiunea a antibioticelor.

 Rezistenţa dobândită - apare pe parcursul folosirii

antibioticelor (ex. stafilococul auriu care iniţial era
foarte sensibil la penicilina G iar astăzi 90% din tulpini
sunt rezistente).
Rezistența la AnB
 Rezistența dobândită
 Într-un singur pas – la primul contact cu AnB
 În mai mulți pași – iniţial apar microbi toleranţi la
antibioticul cu care au venit în contact, iar apoi dintre ei se
vor selecţiona, în etape succesive, germeni tot mai
rezistenţi. În acest caz frecvenţa de apariţie a rezistenţei
depinde de concentraţia antibioticului la locul de acţiune.
 Antibioterapie incorectă:
 Doze mici de AnB
 Nerespectarea intervalelor dintre administrări
 Nerespectarea duratei tratamentului cu AnB
Rezistența dobândită – mutații

Rezistenţa microbiană produsă prin mutaţii genetice este înscrisă
în codul genetic al bacteriei şi se transmite ereditar de la o
generaţie la alta, iar generaţiile de bacterii se succedă foarte rapid
- transmitere pe verticală a informaţiei genetice în cadrul
aceleiaşi tulpini
Rezistența dobândită – transfer
genetic

transmitere pe orizontală a informaţiei genetice privind
rezistenţa la antibiotice, între bacterii din tulpini diferite -
plasmide
Antibiograma
Utilizarea AnB

Tratamentul etiologic al infecțiilor

Tratamentul profilactic pentru prevenirea recidivelor sau

complicaţiilor unor afecţiuni de etiologie bacteriană:
 reumatismul poliarticular acut
 endocardita bacteriană
 tratamentul contacţilor de meningită meningococică,
scarlatină sau sifilis.
 infecţii cronice recidivante – ex. infecţiile urinare
recurente cu E. coli.
Durata tratamentului cu AnB

1- 2 săptămâni pentru cele mai multe infecții

Durata tratamentului crește:
 La pacienții cu imunitate redusă:

Diabet zaharat

Alcoolism

 Infecții acute:

Endocardita bacteriană acută – 6 săptămăni

 Infecții cronice:

Abcese pulmonare – 3 luni

Osteomielită cronică – 6 luni

Tuberculoză – 6 luni

Lepră > 12 luni

Terapia antibiotică empirică

De multe ori înainte de începerea terapiei AnB nu se
testează sensibilitatea germenului la AnB (antibiograma ~
48 ore, scumpă, severitatea infecției nu permite așteptarea
rezultatului, etc.)

Terapia empirică se bazează pe datele privind tipul de
bacterii implicate de obicei în etiopatogenia afecțiunii
respective și se încearcă acoperirea antibiotică a celor mai
mulți germeni implicați.

Trebuie analizați si alți factori: statusul imunitar al
pacientului, funcția hepatică / renală, posibilele reacții
adverse, posibila rezistență bacteriană, costul
tratamentului.
Terapia antibiotică empirică

Ex. otită medie acută - în general determinată de S.
pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis – se
alege un AnB care acoperă acești germeni (peniciline cu
spectru larg – amoxicilină, cefalosporine – ceftriaxonă sau
macrolide – claritromicină.

În majoritatea cazurilor antibioticul ales va fi eficace în
tratamentul infecției.
 atenție la durata tratamentului ~ 7 zile.
 Pentru antibiogramă se recomandă recoltarea de probe
biologice înainte de începerea terapiei AnB.
 După primirea rezultatului se poate modifica terapia AnB
doar dacă este necesar.
 Bibliografie: Farmacologie – I. Fulga, Ed. Medicala 2015; Ghidul Angelescu – Terapie
antimicrobiana – 2012, Ed. a III-a.