CURS_09.

INSUFICIENŢA HEPATICĂ

Ficatul, supranumit “laboratorul central al organismului”, are funcţii metabolice şi

digestive extrem de complexe. Ficatul poate fi afectat de diverşi agenţi patogeni infecţioşi, toxici,
medicamentoşi sau metabolici care produc alterări morfofuncţionale.
Afectarea gravă a funcţiilor hepatice realizează sindromul de insuficienţă hepatică (IH).
Principalele funcții ale ficatului sunt de: (1) sinteză: proteine circulante – albumine,
proteine cu rol în apărare, factorii de coagulare –, secreția biliară (acizii biliari), apoproteine,
lipoproteine; (2) detoxifiere și catabolizare: metaboliți toxici (amoniac), medicamente, substanțe
chimice, alcool, hormoni steroizi; (3) depozitare: glicogen, vitamine – A, B12, D –, fier, cupru; (4)
apărare imună: celulele Kuppfer.
Bolile ficatului pot fi cauzate de: infecțiile cu virusuri hepatitice, consumul de alcool,
depunerea de TG în hepatocite, agresiuni prin mecanism autoimun și prin acțiunea unor substanțe
toxice (solvenți, ciuperci toxice) și medicamente (paracetamol).

PRINCIPALELE BOLI HEPATICE

• Hepatitele acute virale

• Hepatitele cronice virale
• Încărcarea grasă non-alcoolică a ficatului
• Boala hepatică alcoolică
• Ciroza hepatică
• Bolile hepatice cu mecanism imun: hepatita autoimună, ciroza biliară primitivă

Hepatitele acute virale

Hepatitele acute virale sunt boli inflamatorii difuze ale ficatului, provocate de virusuri
hepatotrope specifice (tabelul I). Procesul inflamator este caracterizat prin distrugere hepatocitară
importantă (necroza hepatocitelor = citoliză), cu durata sub 6 luni.

Manifestările clinice sunt similare în toate formele de hepatită acută virală, indiferent de tipul
de virus implicat. Cele mai multe cazuri evoluează fără simptome. De obicei, pacientul se vindecă
prin intermediul răspunsului imunitar eficient (VHA, VHE). Uneori se instalează un proces
inflamator cronic, dacă răspunsul imunitar este deficitar (VHB +/– VHD, VHC).

1
 Cazurile simptomatice se manifestă inițial (în faza prodromală) prin: greață, inapetență,
dureri abdominale, vărsături, diaree, febră, mialgii.
În următoarea etapă, numită faza icterică, apar semnele clinice: colorația galbenă a
tegumentelor și mucoaselor din cauza creșterii concentrației serice a bilirubinei; scaunele se
decolorează și urina devine închisă la culoare. Durata fazei icterice este de câteva săptămâni.
Dacă evoluția este favorabilă, pacientul intră ulterior în faza de convalescență.
Citoliza hepatică se evidențiază prin creșterea transaminazelor – TGO, TGP sau ASAT și
ALAT. Citoliza se poate datora efectului citopatic direct al virusurilor (VHC) sau este consecința
răspunsului sistemului imunitar. LT citotoxice și celulele NK distrug celulele infectate (VHB).
Nivelul citolizei este important pentru aprecierea severității și evoluției unei hepatite acute.

Tabelul I. Principalele caracteristici ale virusurilor hepatitice

Tipul de virus Acidul nucleic Calea de transmitere Boala produsă
Virusul hepatitic Determină doar infecții
ARN Digestivă
A (VHA) acute
Sânge contaminat (ace
de seringă, instrumentar
Virusul hepatitic de medicină dentară, Poate să determine infecții
ADN
B (VHB) tatuaje, transfuzii) acute și cronice
Sexual
Vertical mamă-făt
Virusul hepatitic Poate să determine infecții
ARN Idem VHB
C (VHC) acute și cronice
Este un virus defectiv,
Virusul hepatitic necesită neapărat prezența
ARN IdemVHB
D (VHD) virusului B; determină
infecții acute sau cronice
Virusul hepatitic Determină doar infecții
ARN Digestivă
E (VHE) acute

Hepatitele cronice virale

Hepatitele cronice se definesc prin inflamație și citoliză hepatică cu durata de peste 6 luni
de la debutul unei hepatite acute. Pot să cronicizeze infecțiile cu VHB, VHB+VHD și VHC.
Dupa infecția acută cu VHB, posibilitatea de cronicizare este mare la copil, apoi scade cu
vârsta, ajungând la 5% la adulți.
Circa 25% dintre pacienții cu hepatită cronică cu VHB progresează în timp spre ciroză
și/sau carcinom hepatocelular.

2
 Situația este mai gravă la pacienții infectați cu VHC. În lipsa tratamentului antiviral, peste
70% dintre pacienții cu hepatită acută cu VHC vor face hepatită cronică, iar dintre pacienții cu
hepatită cronică, 1/3 vor dezvolta în timp ciroză.
Mulți dintre pacienții cu hepatite cronice virale sunt asimptomatici. Uneori pacienții
prezintă astenie și icter.
Biologic, pacienții cu hepatită cronică virală prezintă un sindrom de citoliză hepatică,
persistent peste 6 luni de la debutul hepatitei acute. Pentru evaluarea evoluției și riscului infecțios
este necesară măsurarea replicării virale (tehnici PCR pentru determinarea ADN al VHB și ARN
al VHC).
Diagnosticul de certitudine al hepatitelor cronice este histologic, prin biopsie hepatică.
Aceasta permite aprecierea severităţii leziunilor tisulare. Deoarece puncția hepatică este o manevră
invazivă cu un risc mare de complicații, în special hemoragie, au fost dezvoltate recent metode
moderne de explorare neinvazivă a gradului de progresie și a activității necroinflamatorii la nivel
hepatic: Fibroscan și Fibromax.
• Fibroscanul este principala metodă non-invazivă care măsoară duritatea ficatului, apreciind
astfel gradul de fibroză. Aparatul seamănă cu un ecograf. El transmite niște unde cu o anumită
frecvență în țesutul hepatic, iar acesta le reflectă înapoi către aparat. În funcție de viteza cu
care aparatul le recaptează se diferențiază gradele de fibroză, care variază de la F0 (sănătos) la
F4 (stadiul de ciroză).
• Investigaţia FibroMax furnizează rezultatele pentru 5 teste non-invazive diferite: FibroTest,
ActiTest, SteatoTest, NashTest și AshTest. Rezultatele sunt generate după analizarea unui
panel de markeri biochimici serici (alfa2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1,
bilirubina totală, gama-GT, ALT, AST, glicemia bazală, nivelul de colesterol și trigliceride),
la care se asociază vârsta, sexul, greutatea şi înălţimea pacientului.

NAFLD (încărcarea grasă non-alcoolică a ficatului)

NAFLD este definită ca acumularea la nivelul ficatului a unei cantități de lipide care
depășește 10% din greutatea lui.
Se estimează că NAFLD afectează 20-30% din populația globului. Este o boală
multifactorială; cei mai importanți factori etiologici sunt: obezitatea, rezistența la insulină, DZ de
tip 2 și dislipidemiile.
NAFLD cuprinde o serie de anomalii hepatice, care pot evolua în următoarea secvență
(figura 1):

3
 Steatoză = încărcare grasă, evidențiată ecografic

NASH (steatohepatită non-alcoolică) = sindrom de citoliză

Fibroză = depunere excesivă de colagen în parenchimul hepatic

Ciroză = fibroză avansată (F4 la Fibroscan), cu dezorganizarea

structurii microscopice, semne clinice și probe de laborator (IH)

Carcinom hepatocelular = tumoră hepatică primitivă

Figura 1. Evoluția posibilă a NAFLD

Boala hepatică alcoolică

Alcoolul etilic este toxic hepatic prin efectul direct asupra mitocondriilor (scade oxidarea
TG, ducând la încărcarea grasă a ficatului), cât și prin metabolitul acetaldehidă (care dizolvă
lipidele membranare) și generarea de radicali liberi (care peroxidează lipidele și stimulează sinteza
de citokine – TNF), determinând o inflamație cronică. Inflamația cronică induce fibroză și ulterior
ciroză hepatică cu IH.

Ciroza hepatică
Ciroza este stadiul cel mai sever de fibroză hepatică și se caracterizează prin
dezorganizarea arhitecturii lobulilor hepatici. Principalele boli care pot evolua spre ciroză sunt:
hepatitele cronice cu VHB (+D) și VHC, boala hepatică alcoolică, NAFLD. În ciroza hepatică sunt
prezente manifestările și complicațiile IH cronice.
Manifestări clinice: scădere ponderală, topirea maselor musculare, scăderea apetitului,
astenie, tendința la sângerări (epistaxis, echimoze), icter.
Odată cu agravarea bolii pot să apară: alterări neuropsihice (confuzie, necoordonare
motorie, tremurături ale mâinilor), ascită, edeme, ginecomastie, impotență.
Principalele teste de laborator modificate sunt: hemoleucograma, testele de coagulare,
proteinele plasmatice, probele hepatice, alfa-fetoproteina.
Explorările paraclinice utile pentru evaluarea severității și evoluției cirozei sunt: ecografia
abdominală, endoscopia digestivă superioară, CT, RMN, biopsia hepatică.

4
 Clasificarea insuficienței hepatice

IH poate evolua acut sau cronic:

• IH acută apare în unele cazuri (1-3%) din hepatitele acute virale cu VHB +/– D și VHC, sau în
intoxicațiile cu ciuperci toxice, paracetamol etc. Evoluează rapid, în interval de zile, cel mai
frecvent spre exitus.
• IH cronică evoluează lent dar invariabil spre agravare progresivă. Această situație apare în
ciroza hepatică.
Sindromul de IH are două mari componente:
• Sindromul de insuficienţă hepatocelulară, care reprezintă decompensarea parenchimatoasă,
adică efectele care apar din cauză că celulele hepatice nu-și mai îndeplinesc funcțiie.
• Sindromul de hipertensiune portală (HTP), care reprezintă decompensarea vasculară, datorată
distrugerii progresive a sinusoidelor hepatice. Creșterea presiunii sângelui în vena portă duce
la deschiderea unor căi colaterale (șunturi) între teritoriul port și cel al venelor cave.
Sindromul de insuficienţă hepatocelulară apare atât în IH acută cât şi în cea cronică, pe
când sindromul de HTP apare numai în ciroza hepatică.

INSUFICIENȚA HEPATOCELULARĂ

Insuficienţa hepatocelulară cuprinde totalitatea manifestărilor legate de scăderea funcţiilor

hepatocitelor. Acest sindrom se poate instala în cursul unor boli hepatice acute sau cronice. De
obicei, hepatitele acute de diverse etiologii (virale, medicamentoase, alcoolice, toxice) nu se
însoțesc de IH deoarece sunt afectate doar o parte dintre hepatocite, iar cele restante sunt suficiente
pentru a îndeplini funcțiile ficatului.
Mult mai frecvent în practica medicală, decompensarea parenchimatoasă se întâlneşte în
cursul cirozei hepatice, care este o boală cronică a ficatului. Ciroza hepatică are diverse etiologii:
postvirală – infecție cronică cu VHB (+D) sau VHC, alcoolică, NAFLD, ciroza biliară primitivă.
Cele mai importante consecinţe biologice ale insuficienţei hepatocelulare din ciroza
hepatică sunt:
• Scăderea funcţiilor de sinteză hepatocitară: scad sintezele proteice, ale factorilor de coagulare,
a colesterolului etc.
• Scăderea funcţiilor de metabolizare şi epurare plasmatică a unor substanţe cum sunt hormonii,
medicamentele, coloranţii alimentari etc.

5
• Scăderea funcţiei biligenetice şi de eliminare a bilei, cu instalarea insuficienţei biliare şi a
sindromului de colestază.
Deficitele funcţionale hepatocitare duc la apariţia unor sindroame caracteristice pentru
bolnavul cu ciroză. Cele mai importante sunt:
• Sindromul hemoragic
• Tulburările endocrine (sindromul discrinic)
• Deficitul funcţiei antitoxice
• Sindromul de colestază

Sindromul hemoragic
Bolnavul cu ciroză prezintă manifestări hemoragice cutanate, mucoase şi tisulare.
Alterările hemostazei se produc prin mai multe mecanisme:
• Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării
• Deficitul de vitamină K
• Trombocitopenia
Aceste tulburări ale hemostazei agravează hemoragia care apare prin ruperea varicelor
esofagiene (care constituie dilatații ale plexului venos din esofag, produse de HTP).

Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării

Această scădere se datorează în principal deficitului de sinteză hepatică a factorilor
coagulării. În hepatocite se sintetizează majoritatea factorilor coagulării, precum şi proteinele
anticoagulante naturale C şi S. Cei mai afectaţi sunt factorii dependenţi de vitamina K.
Deficitul de vitamină K
Vitamina K este liposolubilă şi pentru absorbţia ei este nevoie de acizii biliari. Necesarul
este asigurat în parte din alimente (vegetale şi animale) şi în parte din producţia microbiotei (florei)
intestinale. După absorbţie, vitamina K ajunge prin circulaţia portală la ficat, unde este activată în
hepatocite. Forma activă a vitaminei K ajută la sinteza formei activabile a factorilor II, VII, IX și
X ai coagulării.
Cauzele deficitului de vitamină K la bolnavul cu IH sunt:
• Scăderea sintezei vitaminei K de către microbiota intestinală, care este sterilizată la cirotic în
cadrul tratamentului de prevenire a encefalopatiei hepatoportale.
• Malabsorbţia vitaminei K şi a lipidelor în general din cauza deficitului de acizi biliari, prin
deficitul de sinteză hepatocitară asociat cu sindromul de colestază.

6
• Mare parte din vitamina K absorbită nu ajunge la ficat, ci îl ocoleşte prin şunturile portocave
deschise din cauza HTP.
• Deficitul de activare a vitaminei K la nivel hepatic.
Afectarea coagulării la bolnavul cu IH poate fi evaluată prin teste de coagulare: INR
(international normalized ratio, normal = 1) și IP (indicele de protrombină, normal peste 70%).
Uneori, testele de coagulare se ameliorează prin administrare de vitamină K injectabil.
Trombocitopenia
Una din consecinţele HTP este splenomegalia de stază. După o perioadă variabilă (luni-
ani), splenomegalia se însoţeşte de hipersplenism. Aceasta înseamnă că splina sechestrează
(blochează) în pulpa roșie un mare număr de plachete, polinucleare neutrofile şi hematii.
Hipersplenismul duce la pancitopenie urmată de:
• Sindrom anemic, cu scăderea capacității de efort, astenie fizică.
• Tulburări de hemostază prin trombocitopenie.
• Risc crescut de infecţii bacteriene prin neutropenie.
Se consideră că există trombocitopenie la valori ale trombocitelor sub 150.000/mmc, dar
manifestările hemoragice spontane apar când trombocitele scad sub 50.000/mmc. La valori sub
30.000/mmc pot apare sângerări care ameninţă viaţa, în special hemoragii cerebrale. În cazul
intervențiilor chirurgicale sau stomatologice sângerânde, pot să apară sângerări prelungite la
pacienții care nu prezintă hemoragii spontane.
Manifestări clinice
Tendința la sângerări se manifestă la pacientul cu ciroză prin:
• Hemoragii mucoase: epistaxis, gingivoragii
• Peteșii, purpură, echimoze (la traumatisme, puncții venoase)
• Gastrită hemoragică
• Hemoragii prin ruptura varicelor esofagiene

Tulburările endocrine – sindromul discrinic

Fiziologic, ficatul catabolizează hormonii cu structură steroidică în compuşi hidrosolubili
care pot fi excretaţi. În ciroză, catabolizarea acestor hormoni este afectată şi apare un exces
plasmatic al hormonilor cu structură steroidică.

7
 Aldosteronul
Aldosteronul este cel mai important dintre mineralocorticoizi. În ciroză apare
hiperaldosteronismul, care produce retenție hidrosalină, contribuind la formarea ascitei şi a
edemelor hepatice (figura 2A).
Glucocorticoizii
La pacienții cirotici apare hipercorticismul (creșterea hormonilor glucocorticoizi). Este
stimulată gluconeogeneza hepatică. Apare tendința la hiperglicemie. În același timp apar și lipoliză
şi proteoliză (topirea maselor musculare, vindecarea lentă a plăgilor, scăderea sintezei de proteine
cu rol în apărare).
Steroizii sexuali
Scade catabolizarea hepatică a androgenilor şi estrogenilor, iar testosteronul se transformă
în estradiol. Predomină hiperestrogenismul, care produce disfuncţii sexuale şi vasodilataţie.
Disfuncţiile sexuale apar la ambele sexe:
• La bărbat se manifestă prin ginecomastie, atrofie testiculară, impotenţă (figura 2B).
• La femeie se manifestă prin amenoree (oprirea ciclului menstrual).
Vasodilataţia se manifestă prin:
• Eritem palmoplantar
• Steluţe vasculare
• Hipotensiune arterială

A B
Figura 2. A – ascită cu deplisarea cicatricii ombilicale; B – ginecomastie (Colecția Prof. Dr. S. Aramă -
Disciplina de Fiziopatologie și Imunologie, Facultatea de Medicină Dentară, UMF ”Carol Davila” București)

Deficitul funcţiei antitoxice

Ficatul îşi exercită funcţiile de catabolizare şi de epurare a unor substanţe din plasmă prin
intermediul hepatocitelor şi al celulelor Kuppfer.

8
 În IH funcţia antitoxică este deficitară din cauza scăderii masei de hepatocite şi prin
ocolirea ficatului de către sângele portal, care trece prin șunturile portocave direct în circulaţia
sistemică.
Deficitul funcției antitoxice are consecinţe multiple:
• Deficitul de catabolizare a unor compuşi neurotoxici (aminoacizii aromatici, fenolii şi
amoniacul) contribuie la apariţia encefalopatiei hepatice.
• Deficitul de catabolizare a unor medicamente creşte pericolul intoxicaţiilor medicamentoase.
• Endotoxinele şi bacteriile Gram-negative care trec în circulația portală ocolesc celulele
Kuppfer, ajung în organism şi produc stări septice.

Sindromul de colestază
Acest sindrom se manifestă prin icter și malabsorbție lipidică.
Sindromul colestatic însumează tulburările de eliminare a bilei, pe traseul de la hepatocit
până la vărsarea căilor biliare în duoden.
Colestaza poate fi intrahepatică sau extrahepatică. În ciroză este vorba de colestază
intrahepatică deoarece obstacolele în eliminarea bilei sunt reprezentate de fibrele de colagen care
distrug rețeaua de canalicule biliare.

SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALĂ

Fiziologic, presiunea sangvină din sistemul port are valori de 5-10 mmHg, aproape egală
cu cea din venele cave. HTP se defineşte prin creşterea gradientului portocav peste 5 mmHg.
Presiunea din vena portă creşte spre valori de 20-40 mmHg.
Staza portală induce splenomegalie, care după un timp se asociază cu hipersplenismul.
Din cauza HTP se dezvoltă şunturile portocave. Anastomozele dintre teritoriul port şi cel
cav există fiziologic, dar ele se destind foarte mult în cursul HTP. Anastomozele portocave se
dezvoltă la mai multe niveluri, dar cele mai importante sunt varicele esofagiene.
Anastomozele portocave contribuie la:
• Sindromul hemoragic, prin ruperea varicelor esofagiene.
• Afectarea funcțiilor hepatice, prin faptul că o mare parte din substanţele din sângele portal
ocolesc ficatul.

9
 COMPLICAȚIILE CIROZEI HEPATICE
• Ascita
• Encefalopatia hepatică
• Hemoragia digestivă superioară
• Cancerul hepatic primitiv

Ascita
Ascita reprezintă acumularea de lichid în cavitatea peritoneală. Principala cauză a ascitei
este ciroza hepatică, urmată de diversele tumori abdominopelvine și insuficiența cardiacă gravă.
Factorii care determină apariţia ascitei la bolnavii cirotici:
• Distrugerea sinusoidelor crește presiunea hidrostatică în sinusoidele restante. Apa şi proteinele
trec din sinusoide spre spaţiul perisinusoidal (spaţiul Disse). Normal spaţiile Disse sunt drenate
de limfaticele hepatice spre canalul toracic. Când capacitatea de drenaj este depăşită, limfa
trece prin capsula hepatică în cavitatea peritoneală.
• Retenţia hidrosalină indusă de stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la care se
asociază scăderea catabolizării hepatice a aldosteronului.
• Hipoalbuminemia datorată scăderii sintezelor proteice hepatice.
• HTP induce stază şi transudare la nivelul capilarelor intestinale.

Encefalopatia hepatică
Encefalopatia hepatică sau hepato-portală (EH) reprezintă totalitatea semnelor şi
simptomelor de alterare neuropsihică ce apar ca urmare a unei insuficiențe hepatice acute sau
cronice.
EH apare deoarece diverse substanţe neurotoxice traversează bariera hematoencefalică,
ajung la SNC și alterează funcţiile cerebrale. Substanţele neurotoxice sunt în principal produse de
bacteriile care catabolizează proteine în intestin. La indivizii sănătoși, aceste substanțe ajung la
ficat şi sunt neutralizate în hepatocite. La pacienții cu ciroză, nivelul substanțelor neurotoxice
crește în plasmă datorită deficitului funcției antitoxice a ficatului și prin ocolirea ficatului de către
sângele portal (deschiderea șunturilor porto-cave).
Medicii previn și tratează encefalopatia hepatică la pacientul cirotic prin:
• Regim alimentar cu aport scăzut de proteine.
• Scăderea numărului de bacterii intestinale prin tratament antibiotic.

10
EH se clasifică în 4 stadii de gravitate crescândă, definite prin manifestările clinice (tabelul II).

Tabelul II. Semnele clinice ale encefalopatiei hepatice

Stadiul Semnele clinice
Stadiul 0 — neurologic şi clinic normal
Stadiul I — scăderea atenţiei
— astenie, apatie sau euforie
— tendinţe paranoide, megalomanie
— dizartrie
— somnolenţă, tulburări ale ritmului veghe-somn
Stadiul II — comportament anormal, excitaţie sau apatie
— dezorientare temporală
— dificultăţi la calcule simple
— flapping tremor
— proba index-nas pozitivă
— hiperreflexie, semn Babinski pozitiv
— modificări EEG
Stadiul III — confuzie mentală
— dezorientare temporo-spaţială
— cuvinte incomprehensibile
— somnolenţă
Stadiul IV — comă
— abolirea reflexelor, midriază
— decerebrare

Hemoragia digestivă superioară prin ruptura varicelor esofagiene

Din cauza HTP apar modificări mecanice ale patului vascular, reprezentate de varicele
esofagiene (figura 3). Varicele se pot rupe din cauza creşterii bruște a presiunii în teritoriul port
(de exemplu, după o masă bogată sau după un efort fizic), dar şi spontan, mai frecvent noaptea în
somn.
Ruptura varicelor produce o hemoragie digestivă superioară (HDS) de multe ori gravă,
manifestată prin: hematemeză, melenă şi dezechilibru hemodinamic (hipovolemie).
Hemoragia se poate complica cu:
• Şoc hipovolemic, cu moarte rapidă.
• Encefalopatie hepatoportală, deoarece o parte din sânge este înghiţit şi digerat. Din digestie
rezultă mulţi cataboliţi proteici (amoniac, fenoli, aminoacizi) care se absorb şi induc
encefalopatie, posibil mortală.

11
 A B
Figura 3 A și B. Varice esofagiene de grad 3-4 la pacienți cu ciroză hepatică (Colecția Prof. Dr. S. Aramă -
Disciplina de Fiziopatologie și Imunologie, Facultatea de Medicină Dentară, UMF ”Carol Davila” București)

Cancerul hepatic primitiv

Cancerul hepatic primitiv (carcinomul hepatocelular) are ca principal factor de risc ciroza
hepatică produsă de infecția cronică cu VHB, VHC sau de alte cauze (alcool, ciroză biliară
primitivă, NAFLD).
Boala se manifestă prin dureri abdominale (mai ales în abdomenul superior sau în
hipocondrul drept), masă tumorală palpabilă în hipocondrul drept, scădere ponderală, alterarea
stării generale, accentuarea icterului și a ascitei, febră, apărute la un pacient cu ciroză hepatică
cunoscută.
Diagnosticul se pune cu ajutorul explorărilor imagistice (ecografie, CT cu substanță de
contrast, RMN). Un semn important este vizualizarea unui nodul hepatic care prezintă
arterializarea fluxului sangvin prin vase de neoformație.
Pentru diagnostic și urmărirea evoluției este util markerul tumoral AFP (alfa-fetoproteina).

12