http://www.dreamstime.com/photos-images/glucose-molecule.

html

FIZIOPATOLOGIA
METABOLISMULUI GLUCIDIC
(II)
MECANISMELE COMPLICAȚIILOR ACUTE ȘI CRONICE
ÎN DIABETUL ZAHARAT
 Complicațiile DZ
A. Complicaţii acute
1. Hipoglicemia acută
2. Hiperglicemia acută
2.1. Cetoacidoza diabetică şi coma cetoacidotică
2.2. Coma diabetică hiperosmolară fără cetoacidoză
B. Complicaţii cronice
1. Complicaţii macrovasculare (macroangiopatia diabetică)
2. Complicaţii microvasculare (microangiopatia diabetică)
- retinopatie diabetică
- nefropatie diabetică
- neuropatie diabetică
 Hipoglicemia
Hipoglicemia
– este un sindrom caracterizat prin scăderea
glucozei sanguine < 60 mg/dl, în prezența unor
simptome clinice sugestive

– apare când producția de glucoză scade sub ritmul

consumului periferic al acesteia

• Conform „Standards of Medical Care in Diabetes”

(American Diabetes Association - ian. 2017), la
persoanele cu diabet zaharat valoarea de alertă a
glucozei serice este ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L).
 Hipoglicemia
- Cauze:
- Rezultatul lipsei alimentației ( deficit de aport)
- exercițiul fizic excesiv ( utilizare excesivă)
- administrare de insulină în exces
- în faza de tatonare a dozelor de ADO ( doze neadecvate).

- Semne și simptome
- transpirații, palpitații, tahicardie, amețeală, confuzie
- pierderea stării de conștiență.

- Consecințe posibile:
- în lipsa tratamentului adecvat (glucoză oral sau parenteral)→ alterare
neurologică ireversibilă.
 Hipoglicemia
• Semnele activării simpato-adrenergice (semne de
avertizare)
– slăbiciune, transpirații profuze, tahicardie,
plapitații, iritabilitate, parestezii, foame
imperioasă, paloare, greață, vărsături
– apar ca urmare a „efortului” organismului de a
readuce glicemia la normal, prin descărcare
promptă de adrenalină și glucagon
• Semnele și simptomele suferinței cerebrale
– cefalee, tulburări de vedere, apatie, confuzie,
tulburări de comportament, amnezie, hipotermie,
convulsii, comă
– apar ca urmare a persistenței hipoglicemiei,
depind de integritatea structural-funcțională a
sistemului nervos central, precum și de rapiditatea
instalării hipoglicemiei.
 Hipoglicemia

*Glucagonul este utilizat (și este eficient) în tratarea episoadelor de hipoglicemie severă atunci
când există rezerve hepatice de glicogen și când funcția hepatică este păstrată.
 Cetoacidoza diabetică
Complicație metabolică acută severă a DZ tip 1 (dar poate apărea și în DZ tip 2)
• Urgenţă metabolică ce poate duce la moartea pacientului
– Se caracterizează prin deficit sever de insulină (↑ lipolizei în ţesutul adipos) și
exces de glucagon
• nivelul crescut de Adrenalină și Noradrenalină blochează activitatea insulinei reziduale și (+)
secreția glucagonului
• excesul de glucagon determină creşterea transportului AGL din citosol în mitocondrii prin
activarea sistemului carnitinic → creşte viteza β-oxidării mitocondriale
– Are drept substrat o stare hipercatabolică severă (se intensifică glicogenoliza,
gluconeogeneza, lipoliza și catabolismul proteic)
• Deficitul de insulină poate fi
- relativ
- hiperproducţia de hormoni antagonişti insulinei (hormoni de fază
acută/de stres): IMA, AVC, boli infecțioase acute, intervenții chirurgicale, stress
- sarcină (insulinorezistență)
- absolut (cetoacidoza diabetică inaugurală sau întreruperea
insulinoterapiei)
 Cetoacidoza diabetică
– Triada diagnostică:
• hiperglicemie (>250 mg/dl)
• creșterea corpilor cetonici sanguini (hipercetonemie cu cetonurie>1
mg/24 ore)
• acidoza metabolică

– Cetoacidoza diabetică – stadii:

Stadiu pH seric Bicarbonat Deficit de
seric baze
(mmol/L) (mmol/L)
Cetoza >7,31 26-16 2-10
Precoma 7,30-7,21 15-11 11-15
Coma ≤ 7,2 ≤ 10 ≥ 16
– Nevoia de spitalizare pentru cetoacidoza diabetică este mai mare pentru
persoanele cu vârsta sub 45 de ani (39,7 la 1000 persoane cu diabet zaharat).
 Cetoacidoza diabetică
Cetoacidoza diabetică este o acidoză metabolică determinată de:
• supraproducţia de corpi cetonici
- hipoinsulinism → intensificarea lipolizei periferice; (+) lipazei hormonosensibile
→ mobilizare crescută a AGL; metabolizarea hepatică a AGL este orientată
preferenţial pe calea β - oxidării, → cantităţi crescute de acetil-CoA din care se
formează corpi cetonici (celelalte căi de metabolizare a acetil-CoA sunt insulino-
dependente);
• incapacitatea organismului de metabolizare şi eliminare urinară a excesului de
corpi cetonici rezultaţi din supraproducţia hepatică.
 Cetoacidoza diabetică
• Hipoinsulinism → activarea mecanismului cetogenetic (lipoliza devine sursa
alternativă de energie)
- Este activată lipaza hormonosensibilă
- Are loc eliberarea unor cantități importante de AGL în circulație → AGL împiedică captarea glucozei
în țesuturi → agravarea hiperglicemiei

• Corpii cetonici se produc cu o rată care depășește capacitatea de

utilizare→hipercetonemie și cetonurie.
– Concentraţia plasmatică normală a corpilor cetonici este de aproximativ 1mEq/l.
– În cetoacidoza diabetică aceasta depăşeşte 5mEq/l (poate ajunge până la 15-20mEq/l).
 Cetoacidoza diabetică
• Sunt afectate 5 căi majore ale metabolsimului carbohidraților:
– ↓ sinteza glicogenului (↓ glicogen sintaza în contextul deficitului de insulină)
– ↑glicogenoliza (+ β receptorilor catecoleminergici și AMPc → (+)
glicogenfosforilaza) → ↑glucozo 1 fosfat
– e inhibată glicoliza ( (-)enzimelor limitante ale glicolizei de acumularea AGL)
– ↓utilizarea glucozei la nivel periferic ca urmare a deficitului insulinic
– ↑gluconeogeneza prin activarea enzimelor limitatoare:
• Piruvat carboxilaza
• Fructozo 1,6 bifosfataza
• Glucozo-6 fosfataza
În plus,
– ↑nivelul alaninei (hepatic) și glutaminei (la nivel renal) ca rezultat al
proteolizei
– ↑lactatul ca rezultat al scăderii oxidării glucozei
– ↑glicerol – rezultat al (+) lipolizei → servește ca substrat pentru
gluconeogeneză
 Cetoacidoza diabetică

• Deși sediul gluconeogenezei este reprezentat de ficat, la persoanele cu cetoacidoză

diabetică și rinichiul contribuie la acest proces

• Creșterea raportului glucagon-insulină

– Inhibă nivelul fructozo 2,6 bifosfat ducând la stimularea fructozo 1,6
bifosfatazei
– Stimulează fosfoenol piruvat carboxikinaza
– Stimulează glucozo-6-fosfataza

• Ca urmare a acestor modificări în metabolismul carbohidraților, nivelul glicemiei

crește →glucozurie → diureză osmotică →pierdere de apă, glucoză, electroliți.
 Cetoacidoza diabetică
• Modificări paraclinice:
- Hiperglicemie (glicemie > 250 mg/dl) cu glucozurie, poliurie osmotică și deshidratare extracelulară
hipertonă
- Acidoză metabolică
- pH plasmatic ↓
- bicarbonat plasmatic ↓
- corpi cetonici cu nivel plasmatic ↑
- PaCO2 ↓
- Osmolalitatea plasmatică ↑ (hiperglicemie)
- Na seric
- hiponatremie
- diluțională – în contextul hiperglicemiei
- prin inhibarea pompelor Na/K în contextul acidozei
- diureză osmotică (se elimină renal cantități ↑ apă, electroliți, glucoză, corpi cetonici)
- hipernatremie (rară = în deshidratarea importantă care însoțește hiperglicemia severă)
- K seric
- frecvent scăzut (pierderi de K prin diureza osmotică) sau
- Hipopotasemia poate să apară și după începerea terapiei cu insulină şi a tratamentului acidozei,
datorită intrării potasiului în celulă - !!! Necesită administrare de K (Risc de ARITMII!!!)
- N/crescut (modificarea transportului ionic membranar; e inhibată activitatea pompelor Na/K, cu
intrarea Na extracelular în celule și ieșirea K, cu hiperpotasemie);distrucția proteinelor celulare
(↓insulinemiei)
 Cetoacidoza diabetică
• Modificări paraclinice (2):

- Hipertrigliceridemie determinată de:

- creşterea sintezei hepatice de trigliceride datorită excesului de AGL
- scăderea metabolismului VLDL- ↓activităţii lipoproteinlipazei ( hipoinsuliemie )
- Funcție renală alterată (azotemie prerenală)
- Uree, creatinină plasmatice crescute (prin hipovolemie secundară deshidratării)
- Cetonurie prezentă
 Cetoacidoza diabetică
• Poate apărea chiar la debutul clinic al DZ de tip 1 (cetoacidoză diabetică “inaugurală”).

• Inițial, cetoacidoza metabolică poate fi compensată (pH plasmatic în limite normale)

prin intervenţia mecanismelor compensatoare:
- activitatea sistemelor tampon celulare şi extracelulare (ex. sistemul tampon
bicarbonat/acid carbonic )
- activitatea rinichiului:
- se elimină cantităţi crescute de valenţe acide
- se reabsorb cantităţi ↑ de bicarbonat;
- în condiţii de deshidratare severă, gradul de compensare renală este
redus datorită scăderii presiunii de perfuzie renală (filtrarea glomerulară şi reabsorbţia
tubulară scad);

Dacă excreția urinară de corpi cetonici este compromisă de deshidratare→cetoacidoza.

 Cetoacidoza diabetică
• Caracteristici clinice:

- Respiraţia Kussmaul: acidoza stimulează centrul respirator → hiperventilaţia

compensatorie (în vederea ↓ secundare a H2CO3)
- Mirosul de acetonă al respiraţiei (corp cetonic volatil, eliminat respirator)
- Compensarea respiratorie a acidozei metabolice –prin respirații profunde,
elaborate, cu miros „fructat” - poate duce la ↓pCO2 (+ alcaloza respiratorie
compensatorie).
- Simptome digestive (greaţă, vărsături, dureri abdominale - datorate stazei și
distensiei gastrice)
- Slăbiciune musculară datorită:
- catabolismului muscular (degradarea proteinelor musculare)
- pierderilor hidro-electrolitice
- Deshidratare (↓insulinei + ↑glucagonului →↓ utilizarea periferică a glucozei și
↑GNG care exacerbează hiperglicemia (250-600 mg/dL)→ diureza
osmotică)→hTA, tahicardie, uscăciunea mucoaselor și reducerea turgorului
cutanat
- Hipotermie – urmarea vasodilatației tegumentare, scăderii substratului energetic

Depleţia volemică determină eliberarea hormonilor de contrareglare, agravând

hiperglicemia.
 Cetoacidoza diabetică
Mecanisme compensatoare:
- activitatea sistemelor tampon celulare şi extracelulare
- activitatea rinichiului
- activitatea aparatului respirator:
- ↑concentraţiei plasmatice a H+ →(+) chemoreceptorii din centrii
respiratori bulbari→polipnee (↑ frecvenţei şi amplitudinii mişcărilor respiratorii) şi
hiperventilaţie alveolară
- În condiţii de cetoacidoză, ↑ eliminarea de CO2 (acid potenţial,
care împreună cu apa formează acid carbonic). Apare respiraţia acidotică (Kussmaul)
cu miros de acetonă (corp cetonic volatil, eliminat respirator).
 Cetoacidoza diabetică
decompensată
• Depășirea mecanismelor compensatoare, în condiţiile unei producţii permanent
crescute de corpi cetonici→ cetoacidoza diabetică decompensată (↓ pH-ul sanguin)
• Efectele negative ale acesteia, care pot explica apriţia comei diabetice
cetoacidotice sau chiar moartea pacientului, sunt:
• 1) ↓ tonusului vascular (acidoza scade afinitatea proteinelor contractile pentru
calciu) → hipotensiune arterială şi stază sanguină în circulaţia periferică (acidoza
induce vasodilataţie), cu ↓ întoarcerii venoase, a umplerii ventriculare şi ↓ debitului
cardiac (scăderea debitului cardiac → hipoperfuzie tisulară generalizată, inclusiv la
nivel cerebral);
• 2) ↓ contractilităţii miocardice → scăderea debitului cardiac (alături de
deshidratare, scăderea întoarcerii venoase şi tulburările electrolitice);
• 3) inhibiţia unor sisteme enzimatice → grave tulburări metabolice celulare,
inclusiv la nivel cerebral, amplificate de deshidratare (apa este mediul de reacţie al
proceselor biochimice);
 Cetoacidoza diabetică
decompensată
• 4) inhibiţia pompelor de Na/K, inclusiv la nivel cerebral, tulbură procesele
electrofiziologice; Na extracelular pătrunde în celule, iar K intracelular iese (hiponatremia şi
hiperpotasemia determină grave tulburări de ritm ce duc la scăderea debitului cardiac).

• Ca urmare a acestor efecte, cetoacidoza diabetică decompensată determină afectarea

severă a funcţiilor cerebrale, cu pierderea stării de conştienţă şi instalarea comei
cetoacidotice:
- ↓ pH-ului sanguin sub 7,20 şi/sau
- ↓ bicarbonatului plasmatic sub 10 mEq/l
- hiperglicemie

• Dispariţia senzaţiei de sete duce la accentuarea deshidratării globale (şoc hipovolemic).

 Aminoacizii cetogeni
• Eliberarea de aminoacizi cetogeni în catabolismul proteic agravează
statusul cetonic.
• Aminoacizii cetogeni
– Pot fi utilizați pentru sinteza de noi proteine
– după dezaminare secheletul carbonic al aminoacizilor se poate
oxida în condiții aerobe →sursă de energie
– după pierderea grupărilor amino (prin transaminare) se pot
transforma în α cetoacizi
• Înlăturarea grupării amino (prin transaminare) prezintă o verigă
importantă de legătură între metabolismul aminoacizilor și glucidelor.
• În acest proces sunt antrenați aminoacizii glicogeni (alanina, arginina,
cisteina, acidul aspartic, glicina, acidul glutamic, histidina, metionina,
prolina, serina, treonina, valina), care se transformă în glicogen sau
glucoză prin gluconeogenză printr-un șir de combinații chimice
intermediare ale ciclului Krebs.
Degradarea oxidativă a scheletului carbonic al aminoacizilor → intrarea în ciclul Krebs
prin:
1. Acetil-Co-A care se formează prin piruvat din cisteină, glicină, serină și treonină
2. Acetil-Co-A care se formează din acetoacetil-CoA (din leucină, lizină, fenilalanină,
tirozină și triptofan)
3. α-cetoglutarat, ce se sintetizează din prolină, histidină, arginină, ac glutamic și
glutamină
4. Succinil-Co-A care se formează din metionină, izoleucină și valină
5. Fumarat în care se înglobează 4 atomi carbonici ai fenilalaninei și tirozinei
6. Oxalo-acetat în care se includ asparagina și acidul aspartic
Prin gluconeogeneză care se desfășoară pe seama amnioacizilor glicogeni, organismul
obține circa 10-15% din energie.
 Coma hiperglicemică hiperosmolară
Complicație metabolică acută a DZ tip2

Caracterizată prin:
• Hiperglicemie (valori peste 600 mg/dl)
• Deshidratare extracelulară hipertonă (cu hipernatremie relativă)
• Hiperosmolalitate plasmatică ( > 330 mOsm/l) hiperglicemică și
hipernatremică
• Lipsa cetoacidozei (în majoritatea cazurilor corpii cetonici serici au
valori normale, cetonuria este sub 1mg/24 ore)
• Parametrii echilibrului acido-bazic
• - pH plasmatic > 7,25
• - HCO3- peste 15 mEq/l
- acidoză metabolică lactică: pH scăzut, nivel plasmatic crescut de
acid lactic →
– crește formarea de acid lactic (deshidratare → hipovolemie →
hipoperfuzie → hipoxie tisulară);
– scade eliminarea renală de acid lactic (hipovolemie → IR
funcţională).
 Coma hiperglicemică hiperosmolară

Cauze :
1. Deshidratare severă prin diureză osmotică

2. Lipsa compensării pierderilor urinare prin ingestie adecvată de lichide la

vârstnicii cu DZ (pe fond de: stres, infecţii, administrarea de diuretice sau steroizi,
perfuzii cu soluţii hipertone)

Caracteristici:
- Mortalitate crescută (vârstă mai avansată, boli severe asociate)
- Hiperglicemia şi deshidratarea survin târziu, dar sunt grave
- NU apare cetogeneză (eventual - cetonurie de foame) - poate apărea
acidoză metabolică medie (prin acidoză lactică sau retenţie de acizi organici)
 Coma hiperglicemică hiperosmolară

Apare la persoane cu DZ tip 2 neglijat terapeutic, cu semne de ateroscleroză.

• Ateroscleroza cerebrală →alterarea osmoreglării→ cu instalarea toleranţei ↑
pentru hiperosmolalitate (absenţa senzaţiei de sete).
• Pe acest fond, pot acţiona factorii declanşatori ai comei (factori care accentuează
deshidratarea hipertonă realizată prin pierderi de lichide hipotone).
• Deshidratarea → hiperosmolaritate plasmatică mixtă (hiperglicemică şi
hipernatremică) > 350 mOsm/L.

• Factori care pot accentua tendinţa la deshidratare sunt:

- boli febrile ( pierdere suplimentară de apă prin transpirație);
- medicamente cu acţiune hiperglicemiantă (corticosteroizii, diureticele etc) -
prin creșterea valorilor glicemice crește și glucozuria și se accentuează
efectul osmotic- poliurie;
- nerespectarea regimului hipoglucidic
 Coma hiperglicemică hiperosmolară
Prezența insulinei endogene în DZ de tip 2 suprimă lipoliza (care duce la producerea de
corpi cetonici și ulterior la cetoacidoză)

Insulinemia plasmatică este

- suficientă pentru (-) cetogenezei,
- insuficientă pentru prevenirea hiperglicemiei
↓utilizarea periferică a glucozei și din cauza modificărilor hemodinamice periferice, ca efect
al hiperosmolalităţii şi deshidratării

Hiperglicemia cronică→ diureza osmotică → deshidratare severă (mai ales la aceia

care nu se hidratează corespunzator- ex vârstnic cu AVC).
Absența simptomelor întarzie consultul până în momentul deshidratării severe cu
alterarea statusului mental.

Criterii de diagnostic:
- hiperosmolaritate plasmatică > 350 mOsm/L;
- hiperglicemie > 600 mg/dL (Glicemia uzual = 600- 1200 mg/dL);
- pH plasmatic > 7,25; HCO3- > 15 mEq/L;
- deshidratare masivă;
- absenţa cetozei.
 Coma hiperglicemică hiperosmolară

Poate apărea o acidoză metabolică prin hiperproducţie de acid lactic

- deshidratare →hipovolemie→ hipoperfuzie şi hipoxie tisulară
- ↓ eliminării renale de acid lactic (insuficienţă renală funcţională prin ↓
irigaţiei renale din cauza hipovolemiei).

Acidoza lactică severă contribuie la suferinţa cerebrală, în special prin (-) sistemelor
enzimatice neuronale şi poate duce la instalarea comei.
 Complicațiile cronice ale DZ
B. Complicaţii cronice
1. Complicaţii macrovasculare (macroangiopatia diabetică)
2. Complicaţii microvasculare (microangiopatia diabetică)
- retinopatie diabetică
- nefropatie diabetică
- neuropatie diabetică

!!!Complicaţiile cronice ale DZ pot fi prevenite dacă se corectează cauza lor esenţială,
hiperglicemia.

Hiperglicemia este factorul patogenic esenţial în apariţia leziunilor cronice diabetice

Menţinerea unei glicemii normale previne apariţia complicaţiilor cronice ale DZ şi
încetineşte evoluţia celor care au apărut.
 Complicațiile cronice ale DZ
• Efectele negative ale hiperglicemiei cronice din DZ pot fi explicate prin teoria
glucotoxicităţii.
• Conform acestei teorii, complicaţiile cronice ale DZ sunt consecinţa hiperglicemiei
persistente. Există unele argumente în sprijinul acestei teorii:
– leziunile vasculare din DZ au o gravitate direct proporţională cu nivelul şi durata
hiperglicemiei;
– leziunile degenerative cronice specifice DZ apar în diabetul spontan dar şi în
diabetul indus prin pancreatectomie totală sau în DZ experimental;
– transplantul unui rinichi normal la un pacient cu DZ şi hiperglicemie persistentă
este urmat de apariţia nefropatiei diabetice (dacă glicemia este menţinută în
limite normale, acest fenomen nu apare);
– transplantul unui rinichi cu nefropatie diabetică la un primitor fără DZ este urmat
de un grad de remisiune a leziunilor caracteristice nefropatiei diabetice
– leziunile specifice DZ nu apar în absenţa hiperglicemiei.
 Complicațiile cronice ale DZ

• Concluzie: hiperglicemia este factorul patogenic esenţial în apariţia leziunilor

cronice diabetice.
• Glucoza nu este un metabolit toxic.
• Efectele nocive ale hiperglicemiei se exercită prin amplificarea unor căi
metabolice anormale ce explică apariţia leziunilor cronice în DZ:
a) Activarea căii poliol
b) Calea activării proteinkinazei C
c) Adiția hexozelor la proteine - formarea PGA (produși de glicozilare avansată)
/AGE (advanced glycation end products)
d) Calea acidului glucuronic
e) Calea hexozaminelor
f) Creșterea producției de superoxid în mitocondrie
 Complicaţii macrovasculare
Macroangiopatia diabetică
- afectarea vaselor de calibru mare şi mijlociu în contextul tulburărilor
metabolice induse de deficitul de insulină ( și insulinorezistență)
- formarea plăcilor de aterom în exces la pacienții cu DZ
- → fenomene ischemice și hipertensiune arterială (HTA)
 Complicaţii microvasculare
a) Retinopatia diabetică (poate evolua până la orbire)
b) Nefropatia diabetică (→ insuficienţă renală)
b) Neuropatia diabetică (termică, tactilă, dureroasă, vegetativă etc)
 Mecanisme fiziopatologice

• Cele mai multe celule sunt capabile să reducă transportul glucozei intracelular
atunci când sunt expuse hiperglicemiei, astfel încât concentrația intracelulară a
glucozei rămâne constantă.
• Efectul hiperglicemiei asupra țesuturilor se referă la efectul asupra unui subset de
celule precum celulele endoteliale capilare din:
– retină
– glomerul renal
– vasa nervorum ale nervilor periferici.
• Celulele afectate de hiperglicemie nu pot limita pătrunderea glucozei în celulă.
Astfel, diabetul le afectează selectiv prin creșterea glucozei intracelular.
• Complicațiile sunt produse prin mecanisme care se petrec intracelular.
 1. Activarea căii poliol
• Calea poliol
– se focusează pe enzima aldoz-reductază care, în mod normal, are funcția de a
reduce aldehidele toxice din celulă pentru a inactiva alcooli.
– când concentrația intracelulară a glucozei este prea mare, aldoz-reductaza va
reduce glucoza ( consumând NADPH) la sorbitol care este apoi oxidat la
fructoză.
Consecințe:

1.NADPH este cofactor esențial pentru regenerarea glutationului redus ( antioxidant

intracelular). NADPH fiind consumat, se reduce nivelul de glutation redus.
Astfel, calea poliol crește succeptibilitatea stresului oxidativ intracelular.

2. ↑producţia de sorbitol şi fructoză ( osmotic active - difuzează greu prin

membranele celulare) → acumulare de apă, cu degenerescenţă hidropică şi moarte
celulară
1. Activarea căii poliol
 1. Activarea căii poliol
• Legătura între calea poliol şi fenomenul glicării proteinelor este evidenţiată în
glicarea colagenului, dar şi a altor proteine, de către fructoză.
• Rata glicării cu fructoză este de 7-8 ori mai rapidă decât cea a glicării cu glucoză.
2. Calea activării protein-kinazei C (PKC)
• ↑↑ Glucoza intracelulară
– crește sinteza diacilglicerol (DAG), care este un cofactor activator al
izoformelor clasice ale PKC
– Activează excesiv PKC, cu efecte precum:
 3. Adiţia hexozelor la proteine

• Iniţial este un fenomen reversibil (apar produşi de glicare precoce= baze Schiff şi
produşi Amadori) apoi devine ireversibil (numiţi produşi finali de glicare avansată-
AGE “advanced glycation end-products”).

• Unii dintre aceşti produşi sunt rezultatul unor reacţii care implică şi participarea
speciilor reactive de oxigen = produşi de glicoxidare.

• Glicarea (reacția Maillard) este o rețea complexă de reacții spontane, care apar în
mod natural, nonenzimatice.
• Inițierea reacției: o grupare carbonil a unui zahar redus (ex, glucoza, galactoza,
fructoza, manoza sau riboza) interacționează cu o grupare amino liberă (de obicei
aceasta fiind gruparea ɛ-amino a unui reziduu de lizină și gruparea α-amino a
capatului N-terminal a unei proteine) pentru a forma structurile numite baze
Schiff.
International Journal of Health Sciences, Qassim
University, Vol. 10, No. 2 (April-June 2016)
 3. Adiţia hexozelor la proteine
• Bazele Schiff suferă rearanjări pentru a forma produși Amadori și modificări
ulterioare de ciclizare pentru formarea AGE.
• Formarea AGE este însoțită de formarea unui număr de specii reactive de oxigen,
α-oxoaldehide, care reacționează cu proteinele și cu alte molecule biologice și le
alterează.
• AGE alterează celulele prin trei mecanisme:
1. Modificarea proteinelor intracelulare (inclusiv a celor implicate în reglarea
transcripției genice)
2. Modificarea matrix-ul extracelular, a semnalizării între matrix și celule→
disfuncție celulară.
3. Modificarea proteinelor plasmatice care se leagă de R-AGE →îi activează
→ ↑ citokine inflamatorii și factori de creștere →patologie vasculară.
 Efectele AGE
1. Modificarea proteinelor intracelulare și
inclusiv a celor implicate în reglarea
transcripției genice
2. AGE pot difuza în afara celulei și pot
modifica matrix-ul extracelular din jur,
cu modificarea semnalizării între matrix
și celule, conducând la disfuncție
celulară.
3. Pot altera aparatul enzimatic.
 Efectele AGE
4. AGE difuzează în torentul sanguin și
modifică proteinele plasmatice precum
albumina.

Proteinele circulante modificate (care vor

avea și timp de înjumătățire alungit și
imunogenicitate alterată) se leagă de R-AGE
și îi activează, cauzând producerea de
citokine inflamatorii și factori de creștere
care conduc la patologie vasculară.
 Efectele AGE
Unii dintre aceşti produşi sunt rezultatul unor reacţii care implică şi participarea
speciilor reactive de oxigen = produşi de glicoxidare.
Produşii de glicoxidare de la nivelul pereţilor vasculari- efect chemotactic asupra
monocitelor circulante → macrofage activate metabolic care eliberează:
- citokine;
- factori de creştere celulară (factori care induc proliferarea fibroblaştilor, celulelor musculare netede şi
celulelor endoteliale);
- specii reactive de oxigen.
Toate acestea întreţin procesul inflamator şi lezional de la nivelul peretelui vascular.

Macrofagele şi celulele endoteliale prezintă

receptori pentru AGE ( R-AGE).
Legarea AGE la nivelul R-AGE→ eliberarea
citokinelor, endotelinei-1 şi factorului tisular
(rol în activarea coagulării).
 Efectele AGE
• Modificarea glicoxidativă a colagenului vascular →↓ solubilităţii acestuia şi la (+)
formării reţelei de colagen (colagenul glicat este mai rezistent la acţiunea
colagenazelor). În aceste condiţii, peretele vascular devine mai rigid, cu apariţia
turbulenţelor în fluxul sanguin şi a HTA .
Aceste forţe mecanice induc microleziuni endoteliale şi contribuie la formarea plăcilor
de aterom.

Glicozilarea colagenului are loc și:

- la nivelul pielii (piele îngroşată şi cu leziuni trofice)
- la nivelul gingiilor (parodontopatia diabetică)
- la nivelul muşchilor şi tendoanelor (↓mobilitatea articulară şi capacitatea de efort
fizic)
- la nivelul cordului (cardiomiopatia diabetică)
 Efectele AGE

• Evoluţia complicaţiilor cronice caracteristice DZ, chiar în condiţiile în care glicemia

revine la valori normale, este denumită memorie hiperglicemică.
• Explicaţia acestui fenomen constă în continuarea pe termen lung a efectelor AGE
care s-au format (reacţie ireversibilă) în condiţii de hiperglicemie.

• Glicarea proteinelor plasmatice - favorizează trecerea lor în spaţiul extravascular

(→edem) sau în urina primară (→proteinurie).
Glicarea proteinelor plasmatice

Glicozilare Hb
cu ↑afinitate
pentro O2

Hematia
cedeaza greu O2
țesuturilor ( Stimulare glicoliza anaeroba in
hipoxie relativă) tesuturile insulinoindependente
↓
↑ sinteza acid lactic
↓

ARTERIOLO-
CAPILARODILATAȚI
E
 Glicarea hemoglobinei
• Glicarea hemoglobinei duce la ↑ afinităţii acesteia pentru oxigen (şi pt că ↓ 2,3-
disfosfoglicerat (DPG) eritrocitar, ca urmare a ↓ glicolizei eritrocitare în condiţiile
deficitului de insulină) → hipoxie (O2 plasmatic este cedat mai greu ţesuturilor)
• Hipoxia activează glicoliza anaerobă în ţesuturi insulino independente→↑
producţiei de acid lactic→ vasodilataţie şi ↑ permeabilităţii capilare→↓ fluxului
sanguin şi extravazarea plasmei.

Acestea conduc la ↑ vâscozităţii sanguine care:

- ↓ şi mai mult viteza de circulaţie în capilare, cu stază şi accentuarea
hipoxiei tisulare.
- favorizează agregabilitatea plachetară (amplificată şi de leziunile
endoteliale, inclusiv cele hipoxice), cu formare de microtrombi şi
posibilitatea apariţiei de necroze în diverse organe.
Efectele arteriolocapilarodilatației
 Glicozilarea proteinelor care conţin
acid sialic

Determină ↓ încărcăturii electronegative la nivel endotelial.

Consecinţe:
- ↓ fenomenul de respingere a albuminelor plasmatice electronegative
(proteinurie);
- ↑ adezivitatea plachetară şi a factorilor de coagulare plasmatici la nivelul
endoteliilor (formarea trombilor).
4.Calea acidului glucuronic
 Glicozilarea proteoglicanilor
• Proteoglicanii
– sunt componente ale structurilor vasculare, nervoase şi colagenice sintetizate
cu participarea glucozei.
– biosinteza lor depinde de nivelul glicemiei.
– sunt purtători de sarcini electrice negative. Modificarea apărută în “structura
electrică” tisulară şi endotelială are efecte negative asupra fenomenelor de
atracţie / respingere dintre molecule.
• Prin glicozilare se formeaza glicozaminoglicani (GAG) - rol în apariţia
complicaţiilor cronice în DZ.
• La nivelul glomerulului renal, această leziune electrică membranară poate
reprezenta substratul funcţional al albuminuriei.
 Glicozilarea proteoglicanilor
• Glicozaminoglicanii (GAG) sunt
– structuri lineare, înalt electronegative,
– polizaharide formate din - D-glucozamină sau galactozamină și reziduuri de
acid uronic de la acid D-glucuronic
– Exprimați de toate celulele (suprafață, matrix extracelular sau granule
intracelulare)

• Glicozaminoglicanii (condrotin sulfat, dermatan sulfat, heparan sulfat, keratan

sulfat , hyaluronic acid)- sunt intens hidrofili

• Proteoglican = GAG legat covalent de serine (-O) sau de reziduuri de asparginina

(N-)
 5. Creșterea activității căii
hexozaminelor
• Când glucoza este la nivel crescut
intracelular , cea mai mare parte
este metabolizată prin glicoliză
(glucozo-6 fosfat, apoi fructozo-6
fosfat, →calea glicolitică)

• O parte din fructozo-6-fosfat intră

pe o cale de semnalizare în care o
enzimă GFAT (glutamine:fructose-6
phosphate amidotransferaza)
convertește fructozo-6 fosfatul în
glucozamino-6 fosfat și, în final la
UDP (uridine difosfat) N-acetyl
glucozamină.
 5. Creșterea activității căii
hexozaminelor
• UDP (uridine difosfat) N-acetyl
glucozamină intră în contact cu
reziduri de serină și treonină ale
factorilor transcripționali și acest
lucru conduce la modificări în
expresia genelor

• Creșterea modificării factorului

transcripțional Sp1 conduce la
creșterea expresiei a transforming
growth factor-1 (TGF-1) și a
plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1)
 6.Creșterea producției de superoxid în
mitocondrie
• Sunt patru complexe de proteine în lanțul de transport mitocondrial al electronilor
- notate I, II, III și IV.
• Când glucoza este metabolizată pe calea acidului tricarboxilic, generează donori
de electroni, principalul fiind NADH, donor de electroni pentru complexul I.
• Alt donor de electroni generat este FADH2, format de către succinat
dehidrogenaza, care donează electroni complexului II.
 6.Creșterea producției de superoxid în
mitocondrie
• Electronii din aceste complexe sunt predate coenzimei Q și, de acolo, complexului
III, citocromul-C, complexul IV, și, în final oxigenului molecular pe care îl reduc la
apă. Transportul de electroni este reglat asfel încât să permită o reglare fină a
nivelului de ATP.
• În celulele cu nivel crescut de glucoză, o cantitate mai mare de glucoză este oxidată
cu introducerea mai multor donori de electroni (NADH și FADH2) în lanțul de
transport al electronilor. Transferul electronilor în complexul III este blocat ,
electronii fiind dați coenzimei Q, care va dona electronii oxigenului molecular
generând superoxid.
 Stres-ul oxidativ (compuşii oxidanţi)

• Fiziologic- în metabolismul normal apar radicali oxizi (oxigen atomic, H2O2, -OH)
care sunt rapid neutralizaţi de substanţe antioxidante naturale (vitaminele A, E şi
C- în DZ există c% tisulare ↓ ale acestora printr-un aport nutritiv dezechilibrat).

• În condiţii de hiperglicemie, este activat procesul de auto-oxidare a glucozei, cu

formare de radicali liberi -OH, foarte reactivi, care alterează:
- acizi nucleici (distrugere);
- lipide (peroxidare);
- proteine (fragmentare).
 Modificări hemoreologice şi de
hemostază
• În DZ există
-diversitate de condiţii de curgere a sângelui prin vase din cauza unor variaţii ale
debitelor locale şi unor modificări ale patului vascular.
- ↑vâscozitatea sângelui (dependentă de vâscozitatea plasmei, Ht, plasticitatea
hematiilor)

• Hematiile sunt mai rigide din cauza modificărilor membranare induse de

glicozilarea proteinelor, inclusiv a Hb.
• Modificarea factorilor de hemostază - patogenia complicaţiilor cronice
macrovasculare din DZ şi cuprinde:
- ↑ activităţii factorilor procoagulanţi;
- ↓ proprietăţilor antitrombotice;
- ↓ fibrinolizei.

• DZ este caracterizat de activarea plachetară și de formarea unei rețele compacte

de fibrină care este rezistentă la fibrinoliză ( scade permeația enzimelor
fibrinolitice în cheag)→risc de tromboză.
Mecanismele alterării cheagului în DZ

Kearney et al. Cardiovasc Diabetol (2017) 16:34

DOI 10.1186/s12933-017-0515-9
 Mecanismele alterării cheagului în DZ
• Fibrele subțiri de fibrină susțin cu o rată mai scăzută decât fibrele groase
generarea tPA mediată de plasmină și o rată mai scăzută de digestie a fibrinei de
către plasmină.
• Încorporarea crescută a antifibrinoliticelor în cheagurile compacte contribuie
suplimentar la rezistența acestora (!! Relația structură-liză este foarte complexă)
• Pacienții cu DZ tip 1 și 2 au rețea compactă de fibrină care determină un status
protrombotic și care se corelează cu controlul glicemic neadecvat

1. Nivelul fibrinogenului plasmatic

Nivelul ↑ de Fibrinogen influențează structura cheagului prin modularea
densității și rigidității rețelei din cauza creșterii numărului fibrelor și a
punctelor de legătură și ramificare. →Riscul ↑ de IMA se datorează creșterii
fermității trombului.
 Mecanismele alterării cheagului în DZ
2. Glicarea fibrinogenului de către glucoza circulantă - este proporțională cu
expunerea în timp.
Fibrinogenul glicat contribuie la creșterea rezistenței cheagului la fibrinoliză
dar și la o scădere a legării proteinelor fibrinolitice.
3. Generarea trombinei
• Diametrul fibrelor de fibrină scade cu creșterea nivelelor de trombină. Nivele mari
de trombină s-au raportat la pacienții cu DZtip 2 (Mecanismele sunt incomplet
elucidate)
• C% scăzute de trombină (<1 nM, <0.1 U/ml) → cheaguri formate din fibre groase,
lânoase.
• În cazul C% mari de trombină cheagurile sunt formate din fibre subțiri, bine
împachetate, care sunt rezistente la liză.
 Mecanismele alterării cheagului în DZ
3. Generarea trombinei ( -2-)
• În SCA, hiperglicemia este asociată cu creșterea generării trombinei la nivelul
leziunii vasculare și alterează caracteristicile trombului la pacienții cu sau fără
istoric de DZ.
• Prin controlul nivelului glicemic se reduce generarea trombinei.
• Pe de altă parte, tratarea agresivă a hiperglicemiei cu inducerea hipoglicemiei este
asociată cu creșterea formării trombinei și cu formarea unor cheaguri mai dense
de fibrină care prezintă rezistență la liză.
• Studiile efectuate atrag atenția asupra faptului că
– atât hiper cât si hipoglicemia reprezintă statusuri protrombotice.
– pacienții diabetici prezintă nivele crescute ale factorilor II,V,VII,VIII și X, cuplat
cu scăderea nivelului proteinei C
– creșterea generării trombinei la cei cu DZ tip 2 și cu toleranță alterată la
glucoză pare că se asociază cu adipozitatea centrală și cu inflamația și nu
neaparat cu nivelul glicemiei.
 Mecanismele alterării cheagului în DZ

4. Interacțiunea între proteinele inflamatorii și cele protrombotice

• Citokinele, mediatori importanți ai inflamației determină un risc crescut de
tromboză prin crearea unui mediu hipercoagulant și prin creșterea reactivității
plachetare
• Fracțiunea C3 a complementului, un reglator cheie a răspunsului inflamator, este
încorporată în cheag și modulează potențialul fibrinolitic.
https://pdb101.rcsb.org/global-health/diabetes-mellitus/monitoring/complications
https://www.fever.pk/complications-diabetes-mellitus/
 Bibliografie
1. International Textbook of Diabetes Mellitus, RA Defronzo & Co-2004- John Wiley &
Sons Ltd
2. Phase transitions in pancreatic islet cellular networks and implications for type-1
diabetes- I. J. Stamper & Co, Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. 2014 January ; 89(1):
012719
3. Joslin’s- Diabetes Mellitus, 13th Edition
4. Pathologic Basis of Disease (8th edition)- Robbins and Cotran, Saunders Elsevier, 2010
5. Diabetes and Atherosclerosis: Epidemiology, Pathophysiology, and Management-
Joshua A. Beckman, JAMA. 2002 ;287(19):2570-2581
6. Harrison's Principles of Internal Medicine, 18 th Edition
7. Medicină Internă , Bolile cardiovasculare – metabolice, sub redacția L. Gherasim, Ed
Medicală
8. Lippincotts Illustrated Reviews Biochemistry 5th edition, Richard A Harvey, 2011
9. Standards of Medical Care in Diabetes, American Diabetes Associatio, Jan 2018
http://care.diabetesjournals.org/content/41/Supplement_1
10. The Pathobiology of Diabetic Complications-A Unifying Mechanism- Michael
Brownlee, DIABETES, VOL. 54, JUNE 2005, 1615-25
11. The role of protein kinase C activation and the vascular complications of diabetes-
Das Evcimen N, King GL- Pharmacol Res 2007 Jun;55(6):498-510
12. Hypofibrinolysis in diabetes: a therapeutic target for the reduction of cardiovascular
risk- Kearney et al. Cardiovasc Diabetol (2017) 16:34
13. Glycated albumin: a potential biomarker in diabetes. FREITAS, PAC; EHLERT,
LR and CAMARGO, JL. Arch. Endocrinol. Metab. 2017, vol.61, n.3, pp.296-304.
14. Pathophysiology, 5th edition, Lee-Ellen Copstead, Jaquelyn Banasik, 2013