ANGINA INESTABLE ASOCIADA A VASOESPASMO SIN LESIONES CORONARIAS ATEROMATOSAS SIGNIFICATIVAS EN MUJERES NO ANCIANAS

Dr. Percy Nez J APMC y Dr. Antonio Jos Rodrguez

Del Servicio de Cardiologa del Centro Mdico Paitilla; Cardilogos Asociados de Panam.

RESUMEN: En este estudio se presentan los casos de cinco mujeres perimenopusicas que desarrollaron un sndrome clnico de Angina Inestable, asociado a cambios electrocardiogrficos importantes. En todos los casos se realiz una coronariografa; estos estudios mostraron arterias coronarias sin lesiones. La evolucin, bajo tratamiento adecuado, fue satisfactoria en los cinco casos. Este pequeo conjunto de pacientes comparte caractersticas clnicas similares. La edad promedio fue de 54 aos y en todos los casos la presentacin fue aguda. Ninguna de las pacientes tena antecedentes de enfermedad coronaria. Se enfatiza como factor de riesgo importante, comn a todos los casos, un considerable grado de estrs familiar y laboral, propio de la edad perimenopusica. Se describen la fisiopatologa, los aspectos clnicos y el tratamiento de la Angina Inestable. Revista Mdica Panam 2003, 28:(18-24). Palabras clave: Angina inestable, coronarias, mujeres perimenopusicas.

La angina inestable, tambin previamente denominada angina pre-infarto, angina in-crescendo, insuficiencia coronaria aguda o sndrome intermedio, se encuentra en el centro de este espectro. En 1991, en los Estados Unidos, se reportaron 570,000 admisiones hospitalarias con este diagnstico de salida, las cuales resultaron en 3.1 millones de das-hospital,(1) evidenciando que, entre los problemas cardiovasculares importantes, este sndrome es uno de los ms frecuentes. El propsito de este informe es el de presentar cinco casos de Angina Inestable en mujeres relativamente jvenes, en los cuales se document la ausencia de lesiones ateromatosas coronarias importantes. Tambin llamar la atencin sobre la similaridad de algunos aspectos clnicos presentes en estas pacientes y revisar brevemente los complejos meca-nismos patofisiolgicos interactuantes en esta situacin clnica: placa ateromatosa, agregacin plaquetaria, trombosis y vasoconstriccin. Para catalogar un paciente con el diagnstico de angina inestable debe tener ausencia de cambios electrocardiogrficos precisos de infarto, como tambin de cambios

enzimticos indicativos de necrosis detectables en la sangre. La definicin de Angina Inestable depende de la presencia de uno o ms de los siguientes aspectos de la historia: 1) Angina ms severa, prolongada o frecuente, superimpuesta sobre un patrn pre-existente de angina estable relacionada a ejercicio. 2) Angina de reciente aparicin la cual es desencadenada por ejercicio mnimo. 3) Angina en reposo. En algunos pacientes el episodio de angina inestable puede relacionarse a factores precipitantes obvios como puede ser el caso de anemia, fiebre, hipertiroidismo, medicamentos o drogas y arritmias, en particular fibrilacin atrial con respuesta ventricular alta. Estos casos se pueden denominar como Angina Inestable Secundaria. Aunque cabe dentro de las definiciones expuestas, es tambin importante diferenciar esta condicin del Sndrome de Angina Variante o Angina de Prinzmetal, caracterizado por angina en reposo, ocurrencia usualmente cclica y cambios electrocardiogrficos transitorios bastantes caractersticos, en particular elevacin

Presentado en reunin de la Academia en septiembre 2002.

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ST.(2,3) En este caso el factor primordial, si no exclusivo, es vasoespasmo. La Angina Inestable puede ser clasificada en relacin a varios aspectos clnicos: 1. En cuanto a su severidad: Severa, de iniciacin reciente y acelerada y Subaguda, sin episodios en las 48 horas previas. 2. En cuanto a sus circunstancias clnicas: en Secundaria (arriba mencionada), Primaria y Post infarto de miocardio. 3. En cuanto a la intensidad del tratamiento que ha estado recibiendo el paciente que la desarrolla: En ausencia de tratamiento, Bajo tratamiento para angina estable crnica (dosis conven-cionales de betabloqueadores y nitritos) y bajo tratamiento con dosis elevadas de estos medicamentos y de calcio-antagonistas, incluso nitroglicerina intravenosa.(4) El pronstico de esta condicin vara enormemente segn la presencia y la severidad de la enfermedad aterosclertica subyacente y probablemente es mucho mejor ahora (debido a la experiencia y las nuevas modalidades teraputicas disponibles) que lo que indican los hallazgos estadsticos de estudios previamente reportados. El sndrome de angina inestable y el infarto del miocardio estn bastante relacionados: Aproximadamente la mitad de los pacientes que infartan reportan haber tenido un prdromo no diagnosticado, altamente compatible con Angina Inestable. Sin embargo, slo la minora de los pacientes que se presentan con angina inestable y reciben tratamiento adecuado, desarrollan infartos. De Un registro de 811 pacientes admitidos en Hamilton, Ontario, la mortalidad hospitalaria fue del 1.5% en comparacin con el 17% para casos de infarto y la mortalidad a un ao fue del 9.2% en comparacin al 22.7%.(5) En el estudio TIMI II, de un registro inicial de 3,318 pacientes, el 22% requiri angioplasta, el 13% ciruga de revascularizacin, el 3% desarroll un infarto y el 2.4% falleci dentro de los primeros 40 das.(5)

Por otra parte, en Inglaterra, se document que en pacientes previamente admitidos por angina inestable, tratados y estabilizados, que se encontraban en espera de coronariografa electiva y posible angioplasta, el 57% desarroll un evento adverso (recurrencia del sndrome, infarto o muerte) en un perodo de seguimiento promedio de ocho meses.(6) Este hallazgo es una obvia indicacin de que, para fines de diagnstico, seleccin de tratamiento y pronstico, es prudente realizar coronariografas tan pronto se logre estabilizar al paciente, previamente a su egreso. Presentacin de casos CASO 1 Mujer de 60 aos, sin historia previa de enfermedad cardiovascular. Bajo terapia hormonal de reemplazo (THR), admitida por dolor precordial opresivo, prolongado, ocurrido la noche anterior a su admisin, asociado con cambios electrocardiogrficos. Factores de riesgo: historia familiar, hipercolesterolemia (leve), hipertensin (leve) y estrs laboral. Hallazgos de laboratorio: enzimas sricas seriadas normales. Glicemia normal. Colesterol 230. Angiografa: (durante la admisin) lesin no mayor del 40% en el tercio medio de la arteria descendente anterior. Sin espasmo inducible. Ventrculo: normal. Evolucin electrocardiogrfica: normalizacin de extensos cambios de la repolarizacin (predominantemente inversin simtrica de ondas T) en el trmino de un ao. Prueba de esfuerzo negativa a los 5 meses del evento. Tratamiento y evolucin a largo plazo: Verapamil, Mevinacor y Aspirina. Asintomtica. Tiempo de seguimiento: 5 aos. CASO 2 Mujer de 43 aos de edad, menstruante, sin historia previa de enfermedad cardiovascular. Admitida por episodios recurrentes de dolor precordial intenso y prolongado, sin relacin a actividad, de dos das de evolucin, en

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asociacin a cambios electrocardiogrficos. Factores de riesgo: estrs familiar y laboral. Hallazgos de laboratorios: sin elevacin de enzimas sricas seriadas. Glicemia y colesterol normales. Angiografa: (un mes despus de su admisin) irregularidades en la arteria descendente anterior. Sin espasmo inducible. Ventrculo normal. Evolucin electrocardiogrfica: elevacin ST en derivaciones anteriores, luego inversin de ondas T con eventual normalizacin en el trmino de un ao. Tratamiento y evolucin a largo plazo: Verapamil y Aspirina. Tiempo de seguimiento: 9 aos. Asintomtica. CASO 3 Mujer de 60 aos de edad, con antecedentes de arritmias supraventriculares benignas, bajo THR. Admitida va cuarto de urgencias por dolor precordial prolongado e intenso asociado a sudoracin y a cambios electrocardiogrficos. Factores de riesgo: Hipertensin arterial leve. Hipercolesterolemia. Estrs familiar. Hallazgos de laboratorio: sin elevacin de enzimas sricas seriadas (fraccionamiento de CPK). Glicemia normal. Colesterol 225. Angiografa: (durante la admisin) sin lesiones ateromatosas notorias. Se documenta espasmo inducido por las inyecciones de material de contraste o por el catter, en ambas arterias coronarias. Ventrculo: hipokinesia ntero-apical con fraccin de eyeccin estimada en 50%. Evolucin electrocardiogrfica: inicialmente, ondas T picudas en derivaciones precordiales, seguidas por prominente inversin de ondas T. Normalizacin en el trmino de 8 meses. Tratamiento y evolucin a largo plazo: Sensacin ocasional de palpitaciones. Sin nuevos episodios. Se documenta normalizacin de la funcin ventricular por Ecocardiografa. Medicamentos: Diltiazem, Nitritos, Aspirina, Simvastatina. Tiempo de seguimiento: 7 aos. CASO 4 Mujer de 58 aos, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Bajo THR. Admitida va cuarto de urgencias por dolor precordial in-

tenso de iniciacin sbita asociacin a cambios electrocardiogrficos. Factores de riesgo: historia familiar, hipercolesterolemia leve, estrs familiar. Hallazgos de laboratorio: sin elevacin de enzimas sricas seriadas. Troponina T negativa 2 veces. Glicemia normal. Colesterol 229. Angiografa: (durante la admisin) sin lesiones ateromatosas identificables. Sin espasmo inducible. Ventrculo: normal. Evolucin electrocardiogrfica: inversin simtrica de ondas T con normalizacin en el trmino de un ao. Tratamiento y evolucin a largo plazo: asintomtica. Recibi Clopidogrel inicialmente. Actualmente. Diltiazem, Simvastatina y Aspirina. CASO 5 Mujer de 50 aos de edad, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Menstruante. Admitida por episodios de dolor precordial intenso y asociado a sudoracin, ocurridos 14 das y nuevamente la noche antes de su admisin. Inicialmente sin cambios electrocardiogrficos. Factores de riesgo: Historia familiar, fumadora, hipercolesterolmica leve. Estrs familiar y laboral.Tiempo de seguimiento: 1.5 aos. Hallazgos de laboratorio: enzimas sricas seriadas normales. Troponina T negativa (2 veces). Glicemia normal. Colesterol 223. Angiografa: (durante la admisin) sin lesiones ateromatosas identificables. Sin espasmo inducible. Ventrculo: akinesia anterior. Fraccin de eyeccin estimada en 40% (normal de 55 a 75%). Evolucin electrocardiogrfica: ECG de admisin con inversin de ondas T en las derivaciones nterolaterales. Evoluciona con prominente inversin simtrica de ondas T. Normalizacin en el trmino de 3 meses. Tratamiento y evolucin a largo plazo: asintomtica. Recibi Clopidogrel inicialmente. Se documenta normalizacin de la funcin ventricular por ecocardiografa. En la actualidad bajo Verapamil, Simvastatina y Aspirina. Tiempo de seguimiento: 6 meses.

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Todas las pacientes presentaron una evolucin electrocardiogrfica caracterizada por cambios ST-T variables al inicio, marcada inversin de las ondas T a las 24-48 horas, como hallazgo saliente, y normalizacin completa en el trmino de seis meses aproximadamente (Figs. No. 1 a 5). La angiografa coronaria fue completamente normal en 2 de las 5 pacientes; evidenci placa

Figura N1: Caso N3: ECG tomado al momento de la admisin: Ondas T picudas en derivaciones precordiales.

Figura N2: Caso N3: ECG tomado ocho horas post admisin (da 1): Inversin de las ondas T en V1 a V3 y aplanamiento en V4 y V5.

Figura N3: Caso N3: ECG tomado 20 horas post admisin (da1): Marcada inversin de ondas T de V1 a V5.

COMENTARIOS Se ha presentado un pequeo conjunto de pacientes que comparten caractersticas clnicas muy similares aparte de su sexo y edad. La edad promedio fue de 54 aos. En todos los casos la presentacin fue aguda. Las pacientes no tenan antecedentes de enfermedad cardaca. De acuerdo a la clasificacin mencionada anteriormente, se pueden considerar como casos de angina inestable primaria, severa y en ausencia de tratamiento. En cuanto a factores de riesgo, se document hipercolesterolemia en 4 de las 5 pacientes, hipertensin en 2 de las 5, tabaquismo en 1 de las 5, historia familiar significativa en 3 de las 5, sedentarismo en las 5 pacientes, al igual que considerable Estrs familiar o laboral en las cinco pacientes. Los hallazgos de laboratorio se caracterizaron por ausencia de evidencia de necrosis miocrdica y por cifras moderadamente elevadas de colesterol.

Figura N4: Caso N3: ECG tomado 15 das post admisin. Persistencia de ondas T simtricas y prominentemente invertidas.

Figura N 5: Caso N3: ECG tomado 45 das post admisin. Normalizacin casi completa en los cambios de la onda T.

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nica obstructiva en 2 de las 5 pacientes y espasmo coronario inducido por inyeccin de contraste o introduccin de catter en uno de los cinco estudios (efectuados todos tras un mnimo de 24 horas de estabilizacin bajo Nitroglicerina por goteo intravenoso). La funcin ventricular segn la ventriculografa y en algunos casos mediante evaluacin ecocardiogrfica fue inicialmente anormal en 2 de las 5 pacientes, con eventual recuperacin a una funcin normal en todos los casos. La evolucin a largo plazo ha sido satisfactoria bajo tratamiento conCalcioantagonistas y Aspirina en la totalidad de las pacientes. Las particularidades salientes de este grupo
Tabla No. 1

a sexo), no tenan lesiones o tenan una lesin nica menor del 50% (8). En el mismo estudio, se llama la atencin sobre la mayor frecuencia con que ocurre la inversin prominente de las ondas T en personas del sexo femenino. El pronstico de estos pacientes es uniformemente favorable. El desarrollo de un sndrome coronario agudo es fcilmente comprensible en la mayora de los pacientes con Angina Inestable ya que, en dicha mayora, se asocia a enfermedad aterosclertica obstructiva. En cambio, en la particular minora de pacientes que presentan coronarias normales, como el grupo observado, la disminucin tanto del lumen como del flujo coronario, no ocurren en asociacin a obstrucciones mayores del 70% por placas fijas,sino que ocurren ms bien mediante vasoconstriccin y trombosis. La obstruccin puede ser total o sub-total y transitoria o permanente, pudiendo llegarse a producir necrosis o bien sntomas importantes, sin necrosis permanente, como en nuestra serie de casos. Con respecto a esta situacin, s debe hacerse nfasis en que el hallazgo de infartos bien definidos clnica y electrocardio-grficamente, en presencia de coronarias normales no es infrecuente, de manera que el resultado de este proceso no es necesariamente tan benigno y reversible como en nuestro grupo de pacientes. En este complejo evento fisiopatolgico intervienen mltiples factores que operan simultneamente: inestabilidad de la placa ateromatosa (ruptura o fisura), agregacin de plaquetas, trombosis y vasoconstriccin. Es sabido que las placas no obstructivas ni evidentes en estudios angiogrficos pueden romperse, agrietarse o erosionarse, debido a factores desencadenantes como pueden ser un aumento en los niveles de las catecolaminas circulantes o por vasoconstriccin o modificaciones geomtricas locales debidas a otros factores. Las placas ms susceptibles a ruptura usualmente tienen una capa fibrosa

No. de arterias afectadas con estenosis > 50% 0 1 2 3

Mujeres 21% 26% 24% 29%

Hombres 11% 24% 23% 42%

de pacientes con un evidente cuadro clnico de Angina Inestable son: A) El hallazgo de ausencia de lesiones coronarias obstructivas. B) La magnitud de los cambios electrocardiogrficos, en especial las prominentes inversiones de la onda T. C) El pronstico benigno a largo plazo. En un reciente estudio retrospectivo sobre sndromes coronarias agudos en ausencia de elevacin ST en el electrocardiograma(7) que incluy ms de 1,000 pacientes de ambos sexos, se informaron los siguientes hallazgos angiogrficos, los cuales indican que es mucho ms frecuente encontrar ausencia de lesiones importantes en las mujeres que en los hombres: En trminos de porcentajes, los hallazgos de este estudio son comparables a los del TIMI III-A, en el que el 14% de los pacientes incluidos con angina inestable (sin diferenciacin en cuanto

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Sin embargo, tambin el endotelio produce la Endotelina I, potente contribuyente a la vasoconstriccin. A su vez, hay formacin de plasmingeno y plasmina que contribuyen a la lisis del recin formado cogulo. Este conjunto de complejos fenmenos ocurren en forma simultnea y no pueden ser estudiados como eventos fisiopatolgicos aislados. Existe evidencia angiogrfica, angioscpica, patolgica y qumica de que estos mecanismos operan en la forma descrita(10) y que eventualmente se puede llegar a producir una trombosis parcial u oclusiva acarreando las consecuencias clnicas que se puedan derivar segn la magnitud y la duracin de la obstruccin (necrosis o isquemia transitoria). Por otra parte, los trombos no oclusivos formados en una placa inestable, pueden desprenderse y ser embolizados distalmente. En casos como los que hemos expuesto es obvio que el tratamiento a base de antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y nitritos (agudamente) ms la administracin crnica de estatinas y calcioantagonistas (crnicamente), inclinan la balanza de este delicado equilibrio biolgico a favor de una perfusin miocrdica adecuada. A continuacin se detallan las bases del tratamiento. Los nitritos producen relajacin de la musculatura lisa. Esta accin es independiente del tipo de inervacin de la musculatura y de la naturaleza de sus respuestas, bien sean adrenrgicas o colinrgicas. La accin ms prominente o marcada ocurre sobre el msculo liso vascular coronario y es probablemenete mediada a travs de los derivados del xido ntrico. La respuesta cardiovascular aguda ha sido tambin atribuida en parte a disminuciones en la precarga por venodilatacin y en la postcarga por relajacin muscular arterial perifrica. Los Calciantagonistas constituyen un grupo de medicamentos qumicamente heterogneos

(Dihidropiridinas, Fenilalkylaminas y Benzotiazepinas) que inhiben el movimiento del ion Ca ++ a travs de los canales lentos de las membranas de los msculos liso y cardaco. Su efecto, en mayor o menor grado es, por una parte, disminucin del tono vasomotor (postacarga) y por otra parte, la disminucin del inotropismo (precarga), mejorando oferta y disminuyendo demanda. Es importante mencionar que son los medicamentos de eleccin en los casos en que se ha demostrado o sospechado espasmo coronario importante(11). Tambin es importante mencionar que las Dihidropiridinas, en especial las de accin corta, se han asociado a una mayor incidencia de efectos adversos. Mientras no haya mayor informacin al respecto, se debe preferir el uso del Verapamil o el Diltiazem.(11) La Aspirina acta sobre las plaquetas inhibiendo la sntesis de Prostaglandinas mediante la acetilacin de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. Las plaquetas no sintetizan nuevas protenas, de modo que se mantienen inactivas durante su ciclo de vida de 8 a 11 das. La Ticlopidina y el Clopidogrel, son productos relativamente nuevos (se utiliz el clopidogrel en los dos ltimos casos tratados). Ambos medicamentos poseen un mayor efecto antiagregante que la Aspirina y un margen de seguridad aceptable.(13) Actan antagonizando los receptores ADP dentro de la plaqueta e impidiendo la activacin del receptor de superficie del complejo IIB/IIIA. Este ltimo complejo protico, acta a su vez sobre el fibringeno, y es necesario para establecer puentes de fibrina entre plaquetas y formar el grumo plaquetario inicial. En el ao de 1994 los inhibidores de las glicoprotenas IIB/IIIA hicieron su aparicin como parte del manejo moderno de los sndromes coronarios agudos. Estos agentes han mejorado el grado de seguridad y de xito en las intervenciones coronarias tipo angioplasta. Su mecanismo de accin es el de interferir con la agregacin inter-plaquetaria mediante la captura de este receptor. El prototipo y el ms ampliamente utilizado es el Abciximab. Los

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estudios EPIC y EPILOG con cerca de 5,000 pacientes, avalan la utilidad de este producto en el manejo de lso sndromes coronarios agudos. Posteriormente se desarrollaron otros inhibidores de los receptores IIB/IIIA ms especficos como el Tirofiban, el Eptifibatide y el Lamifiban. En cuanto al manejo agudo, en base a los

resultados del TIMI III-B,(14) se acepta incluso en los ms conservadores hospitales universitarios, que una vez estabilizado el paciente, mediante antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y nitritos, y en algunos casos, la iniciacin de inhibidores de receptores IIB/IIIA, se debe proceder a efectuar una coronariografa que permita la adecuada seleccin del mejor tratamiento a largo plazo.(15)

SUMMARY: Five cases of perimenopausal women who presented with Unstable Angina, associated with prominent electrocardiographic changes, are presented. In each of the cases a coronary angiogram was performed and revealed normal coronary arteries. The outcome and long term progress of all patients, under adequate therapy, has been satisfactory. This small group of patients share common clinical aspects. The average age was 54, in all cases the presentation was acute and none of the patients had previous history of coronary heart disease. Among the risk factors in all the cases were a high degree of stress at work and in the family environment, inherent to the perimenopausal age. The physiopathology, clinical aspects and the treatment of Unstable Angina are reviewed.

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